İmmünogenetik II

İmmünogenetik II
Dr. Nüket Yürür Kutlay
HLA polimorfizm-Hastalık birlikteliği
Hastalık
Ankilozan spondilit
Çöliak hastalığı
21-hirdoksilaz
yetmezliği
Hemokromotozis
DM tip1
Myastenia gravis
Narkolepsi
Romatoid artrit
SLE
HLA
B27
DR4
A3/Bw47/DR7
A3
DR3/4
B8
DR2
DR4
DR2/DR
Yakın yerleşim
Spesifik HLA ag ile çevresel
ag/patojene karşı gelişen Ab arasında
çapraz reaktivasyon
Otoimmün hastalık(Thücre
reseptör/ ag gelişim sürecindeki
hata)
PRİMER KALITSAL İMMÜN
YETMEZLİK HASTALIKLARI




Nadir
Ciddi morbitite ve mortalite
İzole ya da birliktelik gösterdiği
bulgular
Erken çocukluk


Açıklanamayan gelişme geriliği ve diare
Tekrarlayan bakteriyel, kronik ve fırsatcı
enfeksiyonlar

Açıklanamayan hepatosplenomegali
I a Doğal hümoral immünite bozukluğu

Komplement bozukluğu




C3 bakteri opsonozasyonunda anormallik
Komplement yolağının son aşamasında
sorun(membrana etki eden
birleşim)Neisseria +bakteriel enf
C1 inhibitör yetm.
MBL yetmezliği

MBL2 mutasyonu %5-10
C1 inh. bozukluğu






Klasik yolda uygun olmayan aktivasyon
Tip1: protein düzeyi düşük
Tip2: Protein yok
Hava yollarında yumuşak dokuda sıvı birikimi(larinx
ödemi) herediter angionörotik ödem OD
C1 inh kinin –bradikinin yolağını da kontrol eder.
Yokluğunda bradikinin birikiyor
Serum





C1 inh %5-30(normalin)
C4↧
C3 normal
Atakta taze donmuş plazma/pürifiye C1 inh infüzyonu
Uzun dönem önlem tedavisi; Atenue androjen
(danazol) ödemi basılar, C1 inh.,C4 ve C2 düzeyini↑
Homozigot C2 yetmezliği
 Cutanöz vaskülit
 Henoch-Schonlein
purpurası
 Seropozitif romatoid
artrit
 Poliartrit
 Membranoproliferatif
glomerülonefrit
 SLE
C4
 Normalde 2-6 gen
 İki kopya varsa SLE
riski artıyor
 Beş ve üzeri kopya varsa
SLE riski azalıyor
NF Κ B(Nuclear factor kappa B)
sinyal defekti

Uygun olmayan
aktivasyon:







Otoimmün artrit
Astma
Septik şok
AC fibrozis
Glomerülonefrit
Ateroskleroz
AIDS

İnhibisyonu



Doğrudan apopitozis
Anormal immun hücre
gelişimi
Hücre büyümesinde
gerilik
TLR yolağı

IKKg (Ikappakinaz
gamma) mutasyonu:



X e bağlı geçiş
Gelişme geriliği, diare,
tekrarlayan ülserasyon,
bronşektazi ile birlikte
res sis enf., cilt enf.
9ay-17yıl

IRAK4 yetmezliği



OR
Gram(+) bakteri+
mantar enf artışı
Yaş ilerledikçe tedavi
gereksinimi azalıyor.
Ib Doğal hücresel immünitede
bozukluk
Fagositoz



CGD(kronik granülomatöz hastalık)
Lökosit adezyon yetmezliği
Nötropeni
CGD(kronik granülomatöz hastalık)




X-bağlı/OR
Fagositoz işlev
bozukluğu
Tekrarlayan
bakteriyel/fungal
enf.
NADPH oksidaz
enzim kompleksinde
defekt
Lökosit adezyon yetmezliği
(LAD)





Deri ve mukozal
membranlarda
bakteriyel enfölümcül
İnflamasyonda bozukluk
Fagositik hücrlerde
defektif migrasyon
Enf.da/ profilaktik AB
tedavisi
Kİ transplantasyonu

Üç tipi var: Lökositoz



LAD1 ,OR,Lökosit
integrininde beta2
zinciri yok, neonatal
LAD2 ,OR, golgi
spesifik GDP fucose
tranporter
LAD3,?
Nötropeni






Heterojen, ciddi (nötrofil 0.5 109/L)
SCN1 OD/ sporadik  ELA2(elastaz)
SCN2 OD GF11(ELA2 hedefi)
SCN3(Kostmann hastalığı) OR HAX1
SCN4 OR  G6PC3
GSF3R (Granülosit koloni stimüle edici
faktör reseptör) geninde kazanılmış
mutasyon AML gelişme riski fazla
II Kazanılmış bağışıklık
bozuklukları

II a Humoral bağışıklık bozukluğu

•
•
•
•
Anormal Ig işlevi bakteriyel enf.
Bruton-tip agammaglobülinemi
Hiper-IgM sendromu
Hiper-IgE sendromu
Yaygın değişken immün yetmezlik(CVID)
Bruton-tip agammaglobülinemi







X-ressesif(nadiren OR)
Maternal IgG
Solunum sistemi ve deri  bakteriyel enf
B hücresine özgü trozin kinazda
mutasyonBhücresinden plazma hücresi
diferensiasyonu bozuluyor
Tanı: IG yetmezliği + B hücre yokluğu
AB, profilaktik İV immünglobülin
Akc yetm
Hiper-IgM Sendromu(HIGM)





HIGM1:X-ressesif
IgM düzeyi artmış, aynı zamanda IgD de
artabilir, öteki Ig’ler azalmış
CD40(TNFSF5) aktif T hücrede yüzey
molekülü kodlayan gende mutasyon ->
çalışmadığında “class switch”
mekanizması etkili olamıyor.
HIGM2:OR, CD40
HIGM3
Hiper-IgE Sendromu
(Job sendromu)





Heterojen (OD/OR)
Kronik egzema, staf . Enf
IgE artmış + eozinofili
Soğuk apse
Kaba yüz, anormal diş çıkışı, eklemlerde
hiper ekstensibilite, kemik kırıkları
II b Hücresel bağışıklık
bozukluğu

SCID(Severe combined
immunodeficiency)





Hümoral ve hücresel bağışıklık bozuk
Kİ transplantasyonu/ ex
X-bağlı ya da OR(SCID 1)
T hücre işlev, gelişim bozukluğu
X-bağlı sitokin reseptörün γ zincirinde
mutasyon

OR(SCID 1) / Swiss tip agammaglobülinemi


Genetik olarak heterojen
B +/ T

CD45 ---JAK yetmezliği
B -/ T

RAG1/2(Rekombinasyon aktive eden gen) yetmMatur IG
ve T hüc res. Bozukluğu
…..
SEKONDER/EŞLİK EDEN
İMMÜN YETMEZLİK



DiGeorge/Sedlackova Sendromu
Ataksia telenjektasia
Wiskott-Aldrich Sendromu
DiGeorge/Sedlackova Sendromu





T hücre sayısı azalmış
Anormal Ab üretimi
Timus (tam/parsiyel) yokluğu
Göreceli olarak hafif/yaşla düzelir
Kalp anomalisi, paratroid gland yokluğu
düşük serum kalsiyum düzeyi
22q11.2 delesyonu
3. ve 4. faringeal poş
anomalisi

Ataksia telenjektasia




OR
Serebeller ataksi
Telenjiektazi
Sinus ve pulmoner enf.



Serum IgA, IgG düzeyi azalmış
Kromozomal instabilite
Lösemi ve lenfoma riski artmış
Wiskott-Aldrich Sendromu






X ressesif(WASp )
Egzama, diare, trombositopeni, immün
yetmezlik(tekrarlayan enf.(bakteriyel)),
Genellikle serum IgM düzeyi düşük
Bozulmuş T hücre işlevi, sayısı azalmış
Kİ transplantasyon
Hemoraji/ B hücre malignitesi
Kan grupları



Eritrositlerdeki antijenik belirleyiciler
ABO
Rhesus
ABO kan grubu
Fenotip
Genotip
Ag
Ab
O
OO
-
Anti-A,B
A
AA, AO
antigen A
Anti-B
B
BB, BO
antigen B
AntiA
AB
AB
antigen A
antigen B
-




A, B, AB glykosiltransferaz
H antigenA ya da B ag
O allelde tek baz delesyonu
Sekresyon +/-
Rhesus kan grubu

Yakın ilişki üç set ag




Cc,Dd,Ee
Rh+D antigeni taşır
Rh- D antigeni yok
Rh- anne

Anti-D


İki tip Rh erit. membran polipeptid
İki gen:


D(homozigot delesyon  Rh(-))
C/E alternatif splicing
E tam boyutta ürün
 e tek nokta mutasyonu
 C kısa ürün
 c dört nokta mutasyonu
