179-190 pnımoni patogenezi

İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190
Pnömoni Patogenezi
Dr. Zeynep GÜLAY
Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, İZMİR
İnfeksiyon, patojen bir mikroorganizman›n konak
koruyucu mekanizmalar›ndan kurtularak konak üzerinde veya dokular›nda yerleşmesi ve/veya çoğalmas›d›r. İnfeksiyon hastal›ğ› ise infeksiyon sonucunda
konak dokular›nda zede veya işlev kayb› oluşmas› ve
buna bağl› olarak yerel ya da sistemik belirtilerin görülmesidir. İnfeksiyon ve hastal›k gelişimi, tek bir
mikrobiyal özelliğe bağl› olmay›p, konağa, mikroorganizmaya ve konak-mikroorganizma etkileşimine
ait birçok faktörle ilişkilidir.
Ekzojen etkenlerle infeksiyon gelişim süreci aşağ›daki gibi s›ralanabilir:
• Bulaş/mikroorganizma ile konağ›n karş›laşmas›,
• Deri veya mide asiditesi gibi doğal savunma sistemlerinin geçilmesi,
• Konak hücrelerine tutunma,
• Tutunma bölgesinde çoğalma ve kolonizasyon,
• Yerel veya sistemik olarak yay›l›m,
• Toksin üretimi ve/veya yang› yan›t›n›n uyar›lmas›yla hastal›k bulgular›n›n ortaya ç›kmas›,
• Üçüncü-alt›nc› basamaklarda doğal veya özgül bağ›ş›k yan›tlar›n ortaya ç›kmas›,
• Konaktan at›l›m, yeni konaklara bulaş,
• Hastal›ğ›n ilerlemesi veya iyileşmesi.
Etkenin endojen veya ekzojen oluşuna, hastal›k yapma mekanizmas›na, infeksiyonun oluştuğu bölgeye
Pathogenesis of Pneumonia
Anahtar Kelimeler: Pnömoni, patogenez, infeksiyon
Key Words: Pneumonia, pathogenesis, infection
göre bu basamaklarda değişiklikler bulunmaktad›r.
Örneğin; etken bir flora eleman›ysa bulaş-kolonizasyon basamaklar› patogenezde yer almamaktad›r.
PNÖMONİ PATOGENEZİ
Pnömoni, akciğer parankiminin iltihab›d›r. Çeşitli
faktörler pnömoniye yol açabilse de bunlar aras›nda
infeksiyöz nedenler ön s›rada gelmektedir.
Genel olarak sağl›kl› bireylerde ortaya ç›kan ve sağl›k kurumlar›yla ilişkili olmayan pnömoniler toplum
kökenli pnömoni; hastanede yatan hastalarda ortaya
ç›kan pnömoniler ise hastane kökenli (nozokomiyal)
pnömoni olarak adland›r›lmaktad›r. Bu iki tip pnömoni aras›nda etyoloji, etken mikroorganizmalar›n
alt solunum yollar›na ulaşma süreci ve hastalardaki
risk faktörleri aç›s›ndan farklar bulunmakla birlikte
mikroorganizmalar akciğerlere ulaşt›ktan sonraki
hastal›k patogenezi benzerdir.
Pnömoni ve diğer alt solunum yolu infeksiyonlar›
tüm dünyada önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olarak karş›m›za ç›kmaktad›r. Yeni tedavi yöntemlerine ve antimikrobiyal ajanlara rağmen, pnömoninin hastane veya toplum kökenli olmas›na, konağa ait faktörlere (yaş, bağ›ş›kl›k durumu, altta yatan hastal›k vb.) ve patojenin özelliklerine (gram-negatif, gram-pozitif, aside dirençli, virülans özellikleri vb.) göre farkl› olmakla birlikte mortalite %5-60
aras›nda değişebilmektedir.
Solunum yolu infeksiyonlar›, potansiyel patojen
mikroorganizmalar›n solunum epiteli yüzeyine ulaşmas›n›, kolonize olmas›n› ve yerel savunma mekanizmalar›ndan kaçarak infeksiyon oluşturmas›n› gerektirmektedir.
179
Gülay Z
Etkenlerin akciğerlere ulaşmas› için çeşitli yollar
mevcuttur. Bunlar aras›nda, infekte aerosollerin solunmas›, üst solunum sistemi mukozas›n›n potansiyel
patojenlerle kolonizasyonu ve kolonizan bakterileri
taş›yan nazofarengeal sekresyonlar›n aspirasyonu,
hematojen yolla vücudun başka bir yerindeki infeksiyon odağ›ndan etkenin akciğerlere taş›nmas› ve diğer
yap› ve organlardaki infeksiyonun akciğerlere komşuluk yoluyla yay›lmas› say›labilir. Akciğer bu davetsiz misafirleri gaz al›şverişini bozabilecek gereksiz bir yang›sal yan›ttan kaç›narak temizlemelidir.
Akciğeri potansiyel patojenlerden korumada, özgül
olmayan (doğal) mekanik, hücresel ve kimyasal faktörler ile özgül (kazan›lm›ş) bağ›ş›k yan›tlar iş birliği
içindedir. Bu direnç mekanizmalar›ndan herhangi birinde bir defekt bulunmas›, solunum yolu infeksiyonlar›na eğilimi artt›rmakta ve tekrarlayan veya kronik
akciğer infeksiyonlar›n›n gelişimine yol açmaktad›r.
Bunun yan› s›ra, konağ›n karş›laşt›ğ› potansiyel patojenler ve bunlar›n virülans (hastal›k yapabilme derecesi) özellikleri de akciğer infeksiyonlar›n›n patogenezinde bilinmesi gereken noktalard›r.
Bu nedenle, bu bölümde solunum yollar› ve akciğerin savunma mekanizmalar› ve patojenlerin bunlar›
yenmek için kulland›klar› virülans faktörler ele al›narak pnömoni patogenezinin gözden geçirilmesi
amaçlanm›şt›r.
Solunum Sisteminin Savunma Mekanizmalar›
Solunum yolu epiteli, solunan havayla al›nan potansiyel patojenlerin ilk temas yüzeyini oluşturmaktad›r.
Ancak bu mikroorganizmalar›n solunum yolu epiteline kolonizasyonu ve akciğer infeksiyonu oluşturmalar› oldukça nadir bir durumdur. Bunun nedeni solunum sisteminde bakterileri temizlemeye yönelik
doğal ve özgül birçok mekanizman›n yer almas›d›r.
Alveollerdeki gaz değişim yüzeyleri ile taş›y›c› hava
yollar› aras›nda yap›sal ve işlevsel farkl›l›klar bulunduğu için bu bölgelerde bulunan savunma sistemleri
de birbirinden değişiktir. Solunum sisteminin doğal ve
özgül koruyucu sistemleri Tablo 1’de özetlenmiştir.
a. Mekanik engeller: Solunum sisteminin doğal savunma mekanizmalar› aras›nda yer alan bir dizi fiziksel engeli tan›mlamaktad›r. Bunlar aras›nda;
• Filtrasyon,
• Bronkopulmoner sistemin anatomik özellikleri (s›k
dallanma, dallanma sonras› bronşlar›n yönünde değişim),
Tablo 1. Pulmoner savunma mekanizmalar›.
Yerleflim
Savunma mekanizmas›
Üst solunum yollar›
Nazal k›llar
Nazofarenks
Üst solunum yollar›n›n anatomik yap›s›
Mukosiliyer aktivite
Salg›sal IgA
Tükürük
Orofarenks
Epitel hücrelerinin dökülmesi
Normal flora bakterileri ve bakteriyel interferans
pH
Kompleman faktörleri
Tafl›y›c› hava yollar›
Öksürük ve epiglottik refleks
Trakea ve bronfllar
Hava yollar›n›n dar aç›yla dallanmas›
Mukosiliyer aktivite
‹mmünglobulin üretimi (IgG ve IgA)
Alt solunum yollar›
Alveol s›v›s› (sürfaktan, fibronektin,
Terminal hava yollar› ve alveol
immünglobulin, kompleman, serbest ya¤ asitleri, laktoferrin ve transferrin)
Alveoler makrofajlar ve sitokinleri
(TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8)
Nötrofil lökositler
Hücresel ba¤›fl›k yan›t
TNF: Tümör nekroz faktörü, IL: ‹nterlökin.
180
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190
• Solunum yolu epitel hücrelerinin sürekli olarak yenilenmesi,
• Epitel yüzeyinde tükürük ve mukus ak›m›,
• Üst solunum yollar›n›n kal›c› floras›,
• Mukosiliyer aktivite ve öksürük refleksi say›labilir.
Epitel hücrelerinin sürekli yenilenmesi, tükürük ve
mukus ak›m›, normal flora bakterilerinin besin maddeleri ve bağlanma bölgeleri için diğer mikroorganizmalarla yar›şmas›, potansiyel patojenlerin solunum
yolu epiteline kolonizasyonunu engellemektedir.
Filtrasyon üst solunum yollar›ndan başlar. 10
µm’den büyük partiküller, nazal k›llar taraf›ndan tutulur. Burun sekresyonlar› ve hapş›r›k refleksi de tutulan partiküllerin d›şar› at›lmas›n› sağlar. Solunum
sisteminin dallanan yap›s› özellikle ayr›m bölgelerinde 5-10 µm büyüklüğündeki partiküllerin çökelmesini sağlamaktad›r.
Solunum yollar› boyunca çöken partiküller ve mikroorganizmalar, mukus ve siliyer hareket iş birliğiyle
at›l›r. Taş›y›c› hava yollar›n› kaplayan mukus, içerdiği IgA ve müsin ad› verilen kompleks glikoproteinler
yard›m›yla bakterilerin epitel yüzeyine ulaşmadan
tutulmas›n› sağlar. Mukus içinde tutulan partiküller
ve mikroorganizmalar siliyer hareket ile orofarenkse
doğru itilir. Silli epitel hücreleri burnun 2/3 arka bölümünden nazofarenkse ve trakenin proksimalinden
terminal bronşiyollere kadar tüm solunum yollar›n›
kaplamaktad›r. Siliyer aktivite birçok faktörden etkilenebilmektedir. Örneğin; soğuk ve kuru hava, sigara duman›, sil hareketini bozmakta ve mukus transport h›z›n› azaltmaktad›r. Ayr›ca, solunum yolu patojenleri olan Haemophilus influenzae, Mycoplasma
pneumoniae ve baz› virüsler siliyotoksik maddeler
üretebilmektedir.
Orofarengeal sekresyonlar›n ve diğer maddelerin aspirasyonuna karş› en önemli mekanik engeller, glottis ve öksürük refleksidir. Öksürük s›ras›nda, h›zl› bir
inspirasyonu takiben glottis kapanmakta ve intratorasik bas›nç 50 mmHg’n›n üzerine ç›kt›ğ›nda patlay›c›
tarzda bir ekspirasyonla aç›lmaktad›r. Bu s›rada oluşan hava ak›m› mukus ve içindeki partikülleri yutağa
doğru iter. Mukusun çok visköz olduğu kistik fibrozis, sekresyonlar›n aş›r› miktarda olduğu kronik
bronşit, sil hareketinin bozuk olduğu primer siliyer
diskinezi gibi mukosiliyer aktivitenin bozuk olduğu
durumlarda öksürük refleksi daha da önem kazanmaktad›r. Yap›sal veya nörolojik bir nedenle öksürük
refleksi veya glottis kapanmas›yla ilgili bir işlev bozukluğu olmas›, alt solunum yollar›n›n kontaminas-
yonu riskini artt›r›r. Örneğin; endotrakeal tüp uygulanmas› glottisin kapanmas›n› engelleyerek bakterilerin alt solunum yollar›na ulaşmas›n› sağlamaktad›r.
Mekanik direnç faktörlerini bozan ve alt solunum
yollar› infeksiyonlar›na eğilimi artt›ran çeşitli hastal›klar Tablo 2’de gösterilmiştir.
b. Fagositoz: 5 µm’den küçük partiküller genellikle
taş›y›c› hava yollar›ndaki mekanik engelleri geçip
terminal bronşiyoller ve alveollere ulaşabilir. Pnömoni etkeni bakteriler ve mikobakteriler bu aç›dan
uygun büyüklüktedir. Bu nedenle akciğerlerin steril
ortam›n› korumak için ek savunma faktörlerine gerek
vard›r. Bunlardan ilki doğal bağ›ş›k yan›tlar aras›nda
yer alan fagositozdur.
Fiziksel engellerden geçip gaz değişim yüzeylerine
ulaşan infeksiyöz ajanlar›n ilk karş›laşt›ğ› savunma
hücresi alveoler makrofajd›r. Bu hücreler fagositoz
ile mikrobisidal etkinlik göstermelerinin yan› s›ra, sitokin üretebilme ve antijeni işleyip T-lenfositlerine
sunabilme özellikleri bulunduğu için yang› ve özgül
bağ›ş›k yan›tlar›n gelişiminde de rol oynamaktad›r.
Alveoler makrofajlar her gün çok say›da yabanc› materyali temizlemektedir, ancak çok fazla say›da veya
çok virülan mikroorganizmalarla karş›laş›ld›ğ›nda
ürettikleri sitokinler arac›l›ğ›yla nötrofil lökositleri
yard›ma çağ›rabilir.
Fagositoz dört basamakta gerçekleşmektedir;
• Kemotaksis,
• Mikroorganizman›n tutulmas› (bağlanma),
• Mikroorganizman›n hücre içine al›nmas›,
• Mikroorganizman›n öldürülmesi.
Kemotaksis, hücrelerin yabanc› partiküle doğru hareket etmesidir. Makrofajlar solunum yollar›n› kaplayan mukus içerisinde hareket etme yeteneğinde olan
hücrelerdir. Makrofaj göçünü uyaran faktörler aras›nda mikroorganizmaya ait yap›lar, kemotaktik sitokinler (kemokinler), kompleman komponentleri
(özellikle C5a) ve alveol s›v›s›ndaki sürfaktan proteini (Sp) A say›labilir. Alveoler makrofaj olay yerine
ulaşt›ktan sonra, fagosite edeceği mikroorganizmaya
bağlanmal›d›r. Bu süreç makrofajlar›n taş›d›ğ› ve
mikroorganizma yüzey antijenlerine karş› olan reseptörler arac›l›ğ›yla gerçekleşir. Örneğin; makrofaj
CD14 molekülü arac›l›ğ›yla gram-negatif bakterilerin d›ş membran yap›s›ndaki lipopolisakkarid (LPS)
moleküllerine bağlanmaktad›r. Ortamda IgG veya
kompleman›n C3b komponenti gibi opsoninlerin bulunmas› bağlanma sürecini ve dolay›s›yla fagositozu
büyük ölçüde artt›rmaktad›r.
181
Gülay Z
Tablo 2. Solunum yolu infeksiyonlar›na eğilimi art›ran konak savunma faktörü defektleri.
Defekt
Direnç mekanizmas›
Do¤umsal
Edinsel
Mekanik direnç mekanizmalar›n›n bozuklu¤u
a. Öksürük refleksinin bozulmas›
Nöromusküler hastal›klar
b. Mukosiliyer aktivitede bozukluk
Primer siliyer diskinezi
Uyuflturucular
Bilinç durumunda bozulma
Toraks ve üst kar›n bölgesini ilgilendiren ameliyatlar
Kistik fibrozis
Ast›m
Kronik bronflit ‹nfeksiyon (mikoplazmal, viral)
Fagositer hücre defektleri
Nonspesifik biyokimyasal savunma faktörleri
Kronik granülomatöz hastal›k
Chediak-Higashi sendromu
Lökosit adezyon bozuklu¤u
(tembel lökosit sendromu)
Kistik fibroziste de¤iflen
elektrolit dengesi ve
defensinlerin ifllev yitimi,
Nötropeni
C3 eksikli¤i
Alfa-1 antitripsin eksikli¤i
Hücresel ba¤›fl›k yan›t ile ilgili defektler
fiiddetli kombine
immünyetmezlik
DiGeorge sendromu
Wiskott-Aldrich sendromu
Ataxia telangectasia
Hodgkin hastal›¤›
‹mmünsüpresif tedavi (kortikosteroidler, siklosporin)
AIDS
Salg›sal ba¤›fl›k yan›t ile ilgili defektler
X ile iliflkili
hipogamaglobulinemi
IgA eksikli¤i
IgG alt s›n›f üretim bozukluklar›
Hiper IgM sendromu
Kortikosteroid tedavisi
Multipl miyeloma
Kronik lenfositik lösemi
Nefrotik sendrom
Mikroorganizman›n hücre içine al›nmas› iki ayr› süreç ile gerçekleşebilir. Bunlardan ilki olan fagositoz,
ATP-bağ›ml› bir süreç olup fagositer hücrenin yalanc› ayaklar (psödopod) arac›l›ğ›yla partikülü çevrelemesi ve hücre içine almas› işlemini kapsamaktad›r.
Hücre içine al›m›n diğer tipi ise endositozdur. Bu süreç, enerji gerektirmemekte ve mikroorganizman›n
makrofaj membran›ndaki klaritin ile kapl› bölgelere
bağlanmas› ve sonra da hücre içine al›nmas›yla gitmektedir. Mikroorganizma bu süreçlerden hangisiyle
al›n›rsa al›ns›n, sitoplazmada fagozom ad› verilen
vakuollerin içinde hapsedilmiş olarak bulunur.
Mikroorganizman›n öldürülmesi ve parçalanmas›
için, fagozomun asit hidrolazlar içeren lizozomlarla
birleşmesi gereklidir. Bunun yan› s›ra, makrofajlar
182
öldürme sürecinde reaktif oksijen ve nitrojen ara
ürünleri de oluşturur. Bu ürünler yabanc› mikroorganizmay› öldürmenin yan› s›ra doku zedesi de oluşturmakta ve yang› sürecini uyarmaktad›r. Ancak kan
monositleri ile k›yasland›ğ›nda alveoler makrofajlar›n reaktif ara ürün oluşturabilme kapasitesi daha düşüktür. Bu fark›n alt solunum yollar›na zarar verebilecek olan yang› sürecini azaltmaya yönelik olduğu
düşünülmektedir.
Alveoler makrofajlar akciğerleri her gün karş›laş›lan
az say›da mikroorganizmadan koruyabilmektedir.
Ancak Mycobacterium türleri, Legionella pneumophilia, Listeria monocytogenes gibi baz› mikroorganizmalar makrofaj içerisinde canl› kalabilme ve üreyebilme yeteneğindedir. Bunlar›n temizlenebilmesi
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190
için mutlaka özgül hücresel bağ›ş›k yan›t›n devreye
girmesi gereklidir. Yard›mc› T-lenfosit (Th) kaynakl› bir sitokin olan interferon (IFN)-γ alveoler makrofaj›n hücre içi patojenleri öldürme yeteneğini artt›r›r.
Terminal hava yollar›na ulaşan mikroorganizmalar›
temizlemede yetersiz kalmas› halinde alveoler makrofaj bir dizi mediatör arac›l›ğ›yla nötrofil lökositlerin pulmoner kapillerden alveol boşluğuna gelmesini
uyararak akut yang›sal yan›t› başlatmaktad›r. Nötrofillerin göç sürecini uyaran makrofaj kökenli maddeler aras›nda kompleman komponentleri (C3a, C5a),
lökotrien B4 (LTB4) gibi araşidonik asit metabolitleri, interlökin (IL)-8, makrofaj inflamatuvar protein
(MIP) ve diğer kemokinler say›labilir. Alveoler makrofajlar ayr›ca, proinflamatuvar sitokinler olarak adland›r›lan IL-1, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF)α üretimiyle yang›sal yan›ta katk›da bulunur. Bu sitokinlerin, sal›nan sitokin miktar›na bağl› olarak, yerel ve sistemik etkileri vard›r. Yerel etkiler aras›nda
en önemlisi, endotel hücrelerini uyarmalar› ve bu
hücrelerin dokuya nötrofil göçü için gerekli adezyon
moleküllerini eksprese etmelerini sağlamalar›d›r.
Sistemik olarak ise, ateş, karaciğerden akut faz reaktanlar›n›n sal›n›m›, eritrosit sedimentasyon h›z›nda
art›ş, kemik iliğinde lökosit yap›m›nda ve nötrofil say›s›nda art›ş; sitokin ve sekonder mediatör [örnek;
nitrik oksit (NO)] sal›n›m›n›n çok fazla olmas› halinde vazodilatasyon, vasküler geçirgenlikte art›ş, pulmoner hipertansiyon, organ perfüzyonunda bozulma
ve şok gelişimi gibi etkiler söz konusudur.
Nötrofil lökositler de fagositoz sürecinde görev almaktad›r. Normal koşullar alt›nda bu hücreler akciğerlerde az say›da bulunur, ancak yukar›da da belirtildiği gibi kompleman komponentleri, IL-8 ve diğer
kemokinler (örnek; GRO-α,β ve γ), LTB4, mikroorganizma yüzey antijenleri (örnek; formil-metionillösil peptidler, LPS) gibi kemoatraktanlar›n varl›ğ›nda, yang› nedeniyle endotel yüzeyinde eksprese edilen adezyon moleküllerine tutunarak alveol kapillerlerinden dokuya geçer. Uyar› bölgesine geldiklerinde, bakteri yüzey antijenlerine veya opsoninlere özgül reseptörleri ile mikroorganizmalara bağlanarak
fagosite ederler. Nötrofillerin sitoplazmik granüllerinde mikroorganizmalar› öldürme özelliğinde birçok madde bulunmaktad›r. Bunlar aras›nda defensinler, lizozim ve serin proteazlar say›labilir. Yine granül içeriğindeki NADPH oksidaz ve miyeloperoksidaz enzimleri ise solunumsal patlama olay›n› gerçekleştirmektedir. Solunumsal patlama sonunda aralar›nda, süperoksit anyon (O-2), hidrojen peroksit
(H2O2), hidroksil radikali (OH-) ve singlet oksijen (1O )’in yer ald›ğ› reaktif oksijen ara ürünleri ile hi2
pokloröz asit (OCl-) gibi güçlü oksidan maddeler yap›lmakta ve mikrobisidal etki göstermektedir. Özellikle yang›l› dokuda anaerobik koşullar oluştuğunda
oksidatif öldürme mekanizmalar› yan› s›ra, defensinler, katepsinler, lizozim gibi bakteri membran›n› veya hücre duvar›n› parçalayan ya da laktoferrin gibi
ortamdaki demiri uzaklaşt›ran nonoksidatif öldürme
mekanizmalar› da devreye girerek patojenin temizlenmesine katk›da bulunmaktad›r. Yang›sal yan›t›n
ideal sonucu, patojenin ortadan kald›r›lmas›, yang›n›n sona ererek normal fizyolojik işlevlere ve sağl›k
durumuna geri dönülmesidir. Buna karş›n yang›sal
yan›t›n çok şiddetli olduğu durumlarda, yukar›da say›lan ürünlerin ve yine nötrofil granül içeriğinde bulunan kollajenaz ve asit hidrolazlar gibi enzimlerin
katk›lar›yla doku zedesi oluşmakta ve hastal›k bulgular› ortaya ç›kmaktad›r.
Fagositoz ile ilgili işlev bozukluklar› da çeşitli infeksiyonlara ve bu arada akciğer infeksiyonlar›na karş›
eğilimi artt›rmaktad›r (Tablo 2).
c. Özgül olmayan biyokimyasal engeller: Üst ve alt
solunum yollar›nda bulunan hücreler, doğrudan mikrobisidal etki gösteren ya da patojenlerin fagositlerce
ortadan kald›r›lmas›n› kolaylaşt›ran bir dizi antimikrobiyal madde üreterek akciğerlerin steril ortam›n›n
korunmas›na katk›da bulunur. Bu maddeler aras›nda,
lizozim, kompleman, fibronektin, transferrin, laktoferrin, defensinler, katelisidinler, sürfaktan proteinleri ve aşağ›daki bölümde özgül bağ›ş›k yan›t içinde
göreceğimiz IgA ve IgG say›labilir (Tablo 3).
d. Özgül (kazan›lm›ş) bağ›ş›k yan›tlar: Doğal savunma sistemlerini aşmay› başaran bir patojene karş› özgül s›v›sal (hümoral) ve hücresel bağ›ş›k yan›tlar gelişmesi pulmoner savunman›n son basamağ›n›
oluşturmaktad›r. Özgül bağ›ş›k yan›tlar alveoler
makrofajlar›n ve/veya bronş epiteli ve akciğer parankiminde bulunan dendritik hücrelerin yerel lenf düğümlerine göç ederek mikroorganizma antijenlerini
CD4+ (yard›mc›) T-lenfositlerine (Th) sunmas›yla
başlamaktad›r. Bundan sonra, yard›mc› T-lenfositler
ürettikleri sitokinlerle yine lenf düğümünde bulunan
B-lenfositlerinden antikor yap›m›n› uyarabildikleri
gibi, CD8+ (sitotoksik) T-lenfositlerini (STL) veya
diğer efektör hücreleri uyararak hücresel bağ›ş›k yan›tlar› başlatabilir. Lenf düğümünde özgül antijenleri ile uyar›lan ve say›ca çoğalan Th ve STL klonlar›
kan dolaş›m›na geçerek kemokinler ve hücresel
adezyon molekülleri arac›l›ğ›yla infeksiyon bölgesi-
183
Gülay Z
Tablo 3. Solunum yollar›n›n savunmas›nda görevli s›v›sal faktörler.
Faktör
Antimikrobiyal aktivite
Üreten hücre
Lizozim
Bakteri peptidoglikan›n› parçalayarak bakterileri öldürmek
Seröz hücreler, AM, PNL
Kompleman
Bakteri membran zedesi
Mikroorganizmalar›n opsonizasyonu (C3b)
Kemotaksis (C5a)
AM, Tip II pnömosit, fibroblastlar
IgA ve IgG
Toksin/virüs nötralizasyonu
Mikroorganizmalar›n yüzeye tutunmas›n›n engellenmesi
Opsonizasyon (IgG)
Kompleman aktivasyonu (IgG)
B-lenfositler/plazma hücreleri
Fibronektin
Opsonizasyon
Bakteriyel aderans›n engellenmesi (gram-negatifler için)
Kemotaksis uyar›m›
Sitokin sal›n›m›n›n uyar›lmas›
AM, fibroblast, epitel hücreleri
Laktoferrin
Bakterilerin aglutinasyonu ve öldürülmesi
Seröz hücreler
PNL uyar›m›n›n, motilitesinin ve öldürme etkinli¤inin artt›r›lmas›
PNL
Demirin tutularak mikroorganizma taraf›ndan kullan›m›n›n engellenmesi
Transferrin
Demirin tutularak mikroorganizma taraf›ndan kullan›m›n›n engellenmesi Akci¤er d›fl› kaynaklar
LPS ba¤layan protein
LPS’ye ba¤lanma,
LPS arac›l›kl› sitokin yan›t›n›n artt›r›lmas›
Akci¤er d›fl› kaynaklar
Defensinler (α ve β)
Mikroorganizma membran geçirgenli¤inin artt›r›lmas›
PNL adezyonunun artt›r›lmas›
Kompleman aktivasyonu
Sitokin ve kemokin üretiminin uyar›lmas›
Epitelyal hücreler
PNL
Katelisidinler
Bakterilerin öldürülmesi
Epitel hücreleri
Kollektinler
Mikroorganizma adezyonunun engellenmesi
Fagositozun artt›r›lmas›
Kemotaksis uyar›m›
Tip II pnömosit
(sürfaktan protein A ve D)
AM: Alveoler makrofaj, PNL: Polimorfonükleer lökosit, LPS: Lipopolisakkarid.
ne gelir ve işlevlerini burada da sürdürür. Yeni antijenle karş›laşma sonucunda ayr›ca haf›za T ve B hücreleri de gelişerek, ayn› patojenle tekrarlayan karş›laşmalarda daha çabuk ve daha etkin bir bağ›ş›k yan›t oluşmas›nda görev al›r.
Bağ›ş›k yan›tlar›n ağ›rl›kl› olarak hücresel mi yoksa
s›v›sal m› olacağ› T-lenfositler d›ş› hücrelerden sal›nan sitokinler, patojenin hücre içi veya hücre d›ş›
oluşu, konağ›n genetik yap›s›, antijenin dozu gibi değişik faktörlere bağl›d›r. Yard›mc› T-lenfositler ürettikleri sitokinlere göre Th1 ve Th2 olarak iki alt gruba ayr›l›r: Th1 lenfositler, IL-2 ve IFN-γ üreterek
hücresel bağ›ş›k yan›tlarda rol oynarken, Th2 hücreler antikor yap›m›n› artt›ran IL-4, IL-5 ve Th1 yan›tlar›n› azaltan IL-10 gibi sitokinler üretir.
184
Lenfositler akciğerlerde bronş mukozas› alt›nda ve
bölgesel lenf düğümlerinde bulunur. Özellikle silli
epitelden terminal hava yollar› ve alveol epiteline geçiş bölgelerinde submukozada lenfositlerin topland›ğ› görülür. Bu lenfositler respiratuar bronşiyollerin
başlad›ğ› bölgeden itibaren efferent lenf damarlar›
arac›l›ğ›yla bölgesel lenf düğümlerine gider. Böylelikle kan ve lenf dolaş›m› arac›l›ğ›yla doku ve lenf
düğümleri aras›nda sürekli bir T-lenfosit trafiği bulunur. Bu durum lenfositlerin özgül antijenleri ile karş›laşabilmesi için gereklidir.
Özgül bağ›ş›k yan›tlar hücresel veya s›v›sal olabilmektedir.
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190
Hücresel bağ›ş›k yan›t da karş›m›za iki şekilde ç›kar;
1- Makrofaj ve Th1 aktivasyonu ile giden geç tip aş›r› duyarl›l›k,
2- Sitotoksisite.
Geç tip aş›r› duyarl›l›k, mikobakteriler, L. pneumophilia ve L. monocytogenes gibi hücre içine yerleşme
eğilimindeki mikroorganizmalara karş› ortaya ç›kan
yan›tt›r. Ayr›ca, sarkoidoz patogenezinde de rol oynad›ğ› düşünülmektedir. Bu tip yan›t›n temel hücreleri, IFN-γ salg›layan Th1 lenfositlerince uyar›lm›ş
makrofajlard›r. Tipik histolojik görünümü ise, kronik
sitokin sal›n›m› ile şekil değiştirmiş makrofajlardan
ibaret olan epiteloid histiyositler ve bunlar› çevreleyen lenfositlerden oluşan granülom dokusudur.
İkinci tip hücresel yan›t sitotoksik T-lenfositlerin infekte hücreyi öldürmesiyle gitmektedir. Bu, özellikle
viral infeksiyonlara karş› savunmadaki temel yan›tt›r. STL ayr›ca, tümör hücrelerine karş› bağ›ş›k sürveyansta da rol al›r.
Hücresel bağ›ş›kl›ğ›n bozulduğu baz› hastal›klar
Tablo 2’de belirtilmiştir. T-lenfositlerin ayr›ca Blenfosit uyar›m›nda da önemli rolü bulunduğu için
genellikle bu tablolar s›v›sal bağ›ş›kl›ğ›n da bozulmas›yla gitmektedir. Hücresel bağ›ş›kl›k sisteminde
yetersizlik bulunan hastalarda özellikle atipik mikobakteriler, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii ve sitomegalovirüs gibi f›rsatç› patojenlerin oluşturduğu akciğer infeksiyonlar›na eğilim artmaktad›r.
S›v›sal bağ›ş›k yan›t antijene karş› özgül antikor yap›m› ile gider ve klasik yoldan kompleman aktivasyonu, antikora bağ›ml› hücresel sitotoksisite, toksin
ve virüs nötralizasyonu gibi antikor arac›l›kl› yan›tlar› kapsar. Bu yan›tta B-lenfositler görev almaktad›r.
B-lenfositler, solunum yolu sekresyonlar›nda bulunan IgA, IgG ve IgE’nin sal›n›m›ndan sorumludur.
Solunum yolunun değişen bölgelerinde hakim antikor izotipi farkl›d›r. Burun, orofarenks ve taş›y›c› hava yollar›nda salg›sal IgA yoğundur ve virüs nötralizasyonu, bakterilerin epitele tutunmas›n›n engellenmesi gibi görevleri bulunmaktad›r. Alveol boşluğunda ise hakim izotip IgG’dir ve özellikle opsonizasyon
sağlamaktad›r.
Sonuç olarak; akciğerler ve solunum yollar›n› infeksiyonlardan korumak için karmaş›k bir savunma sistemi gelişmiştir. Doğal yan›tlar esas olarak hava yollar›na çöken yabanc› partiküllerin ve alveole ulaşan
bakterilerin temizlenmesinden sorumluyken, özgül
yan›tlar virülan kapsüllü bakteriler, virüsler ve makrofaj içinde canl› kalabilen mikroorganizmalar›n temizlenmesinde rol oynamaktad›r.
MİKROORGANİZMALARIN SAVUNMA
SİSTEMLERİNDEN KAÇMASI
Patojen mikroorganizmalar›n normal savunma mekanizmalar›n›n etkilerini önleyen bir dizi virülans
faktörü bulunmaktad›r. Bunlar Tablo 4’te özetlenmiştir. Birçok bakteri ve virüs siliyer hareketi, dolay›s›yla solunum yollar›n›n temizlenmesini, engeller.
Yine baz› bakteriler taş›y›c› hava yollar›ndaki salg›sal IgA’y› parçalayacak proteazlara sahiptir. Bir diğer grup bakteri ise hücre içinde kal›p çoğalarak konak yan›t›ndan kaçar. Bu son grup içerisinde Mycobacterium ve Legionella spp. say›labilir.
AKUT PNÖMONİ PATOGENEZİ
Mikroorganizmalar›n Terminal Hava Yollar›na
Ulaşmas›
Giriş bölümünde de belirtildiği gibi, potansiyel patojenler infekte damlac›klar›n solunmas›, kontamine
orofarengeal sekresyonlar›n aspirasyonu, nadiren de
hematojen yol veya komşu bir yap›dan yay›l›mla solunum yollar›na ulaşabilir. Bunlar aras›nda ön s›rada
geleni orofarengeal sekresyonlar›n aspirasyonudur.
Asl›nda sağl›kl› bireylerde de özellikle uyku s›ras›nda bu tip sekresyonlar›n aspirasyonu söz konusudur.
Ancak hastan›n bilinç durumunda bir değişiklik olmas› halinde bu oran çok artmakta ve alt solunum
yollar›na ulaşan mikroorganizma say›s› doğal savunma mekanizmalar›n›n kapasitesini aşabilmektedir.
Bu durumda sağl›kl› bireylerde etken olarak pek görülmeyen bakterilerle infeksiyon söz konusu olmaktad›r. Sağl›kl› bir bireyde infeksiyon gelişmesi için
ise, genellikle mikroorganizman›n virülans›n›n yüksek olmas› gereklidir. Daha önce de belirtildiği gibi
potansiyel patojenlerin aspirasyonla alt solunum yollar›na ulaşmas›nda ilk basamak, solunum yollar›n›n
potansiyel patojen ile kolonizasyonudur. Kolonizasyon ve bunu takip eden infeksiyon sürecinde bakterinin önce solunum yolu epiteline tutunmas› sonra s›k›
olarak yap›şmas› (adezyonu), sonra da tutunduğu
bölgedeki doğal veya özgül savunma elemanlar›ndan
kurtulmas› gereklidir. Bütün bu basamaklar›n gerçekleşmesi, mikroorganizman›n uygun virülans faktörlerini taş›mas›yla mümkündür. Solunum sistemi
patojenlerinin çoğu, konak savunmas›n› bozacak ve
kolonizasyonu kolaylaşt›racak adezyon molekülleri,
pilus, ekzotoksinler ve salg›sal IgA’y› parçalayan
proteazlar taş›maktad›r. Bunun yan› s›ra konağ›n bağ›ş›k yan›tlar›nda veya mekanik defans faktörlerinde
bulunan bir defekt mikroorganizma kolonizasyonunu
ve akciğerlere ulaşmas›n› kolaylaşt›rmaktad›r.
185
Gülay Z
Tablo 4. Solunum yollar› patojenlerinin konak savunma sistemlerinden ka盺 yollar›.
Mikrobiyal strateji
Mikroorganizma
Mediatör/mekanizma
Siliyer aktivitenin bozulmas›
Pseudomonas aeruginosa
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Virüsler (influenza, k›zam›k)
Fenazin pigmentlerinin toksik etkisi
Pnömolizin etkisi
Düflük molekül a¤›rl›kl› bir peptid
Siliyer harabiyet
P. aeruginosa
S. pneumoniae
H. influenzae
Bordatella pertussis
Piyosiyanin
Pnömolizin
Lipopolisakkarid
Trakeal sitotoksin
Mukus içeri¤ine tutunma
H. influenzae, P. aeruginosa
Pili
Mukus penetrasyonu ve aderans
‹nfluenza virüsü
Viral nöraminidaz
Yang› gelifliminin inhibisyonu
H. influenzae
Virüsler
Kültür filtratlar› nötrofil göçünü önler
Fagositer hücrede viral antijen ekspresyonu
hücrelerin ba¤›fl›kl›k sistemince
harap edilmesine neden olur
Ba¤›fl›kl›k sisteminden kaç›fl
Legionella pneumophilia
Mycobacterium tuberculosis
Chlamydia spp.
Virüsler
Fagositer hücre içinde sa¤kalma
‹nfluenza virüsü
Hastal›ğa bağl› olarak, normal üst solunum yollar›
flora bakterilerinin ağ›z ve üst solunum yollar›na tutunmas›n› sağlayan fibronektin düzeylerinde azalma
ve diğer lektin tabiat›ndaki moleküllerin ekspresyonu, potansiyel patojen mikroorganizmalar›n buraya
kolonize olmas›n› sağlamaktad›r. Bu mekanizman›n
özellikle yatan hastalarda gram-negatif basillere bağl› pnömoni gelişiminde önemli olduğu belirtilmektedir. Yoğun bak›m hastalar›nda yat›ş süresi uzad›kça
üst solunum yollar› floras›n›n değiştiği ve normal bireylerde çok nadiren görülen gram-negatif Enterobacteriaceae üyelerinin ve nonfermentatif basil kolonizasyonunu artt›ğ› görülmektedir. Tabi bu tip hastalarda ayr›ca, glottis kapanmas›n› engelleyen endotrakeal tüp uygulanmas› ve normal flora elemanlar›n›
azaltan geniş spektrumlu antibiyotik kullan›m› gibi
ek faktörler de bulunmaktad›r.
Daha önce de gördüğümüz gibi, epiglottik refleks ve
öksürük refleksi, mukosiliyer transport sistemi, alt
solunum yollar›n›n dallanan yap›s› nedeniyle, çap› 5
hatta 2 µm ve daha büyük olan partiküller üst solunum yollar› ve taş›y›c› hava yollar›nda temizlenmektedir.
186
Solunum yolu epitel hücreleri içine yerleflme
ve konak yan›tlar›ndan gizlenme
Lenfoid hücrelerde apopitozun uyar›lmas› ve lenfopeni
Teorik olarak, çap› 2 µm’den küçük partiküller ve
bunlar›n içerdiği mikroorganizmalar ise terminal hava yollar› ve alveollere ulaşabilir. Burada her biri etkin birer opsonin olan sürfaktan proteinleri, fibronektin, kompleman komponentleri ve IgG’nin de
yard›m›yla alveoler makrofajlar taraf›ndan fagosite
edilerek ortadan kald›r›l›r. Ayr›ca, alveol s›v›s› içindeki direkt mikrobisidal etki gösteren lizozim, serbest yağ asitleri, defensinler, katyonik peptidler ve
demir bağlayan proteinler de gaz değişim yüzeylerine ulaşan mikroorganizmalar›n temizlenmesine katk›da bulunur. Alveoler makrofajlar günlük hayatta
karş›laş›lan mikroorganizmalar›n çoğunu öldürebilme kapasitesindedir. Ancak mikroorganizma say›s›
alveoler makrofajlar›n kapasitesini aşacak kadar çoksa ya da mikroorganizma başedilemeyecek kadar virülansa (örneğin; Pseudomonas aeruginosa), makrofajlar ve zedelenen epitel hücrelerinden sal›nan IL-8
ve proinflamatuvar sitokinler nötrofillerin ve monositlerin akciğerlere gelmesini sağlar. Böylelikle, mikroorganizma ürünlerinin de katk›s›yla, yerel yang›
reaksiyonu ve bunun boyutuna göre hastal›k bulgular› gelişir.
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190
Toplum kökenli pnömonilerin önde gelen etkeni olan
Streptococcus pneumoniae, öncelikle nazofarenkste
kolonize olmaktad›r. Bu kolonizasyonda bakteriyel
nöraminidazlarla epitel hücre yüzeyindeki siyalik
asit moleküllerinin ortadan kald›r›lmas› rol oynamaktad›r. Kolonizasyonu takiben pnömokoklar aerosollerin aspirasyonu ile alt solunum yollar›na ilerler.
Burada hücre yüzeyindeki galaktoz-β [1,4(6)]-Nasetil galaktozamin moleküllerine bağlan›r. Bu bağlant›
epitel hücrelerinin baz› pnömokok bakterilerinin invazyonunu kolaylaşt›racak yeni reseptörler eksprese
etmesine neden olur. Pnömokoklar bunlara ve çeşitli
ökaryotik hücre proteinlerine tutunma kapasitesindedir. Bu ökaryot yüzey proteinleri aras›nda platelet
aktive edici faktör (PAF) reseptörü, salg›sal IgA ve
kompleman komponentleri say›labilir. Bu bağlant›larda pnömokok yüzey proteinlerinden CbpA rol oynamaktad›r.
Yang› Gelişimi
Genel olarak, hastal›k bulgular› dokular›m›zda mikroorganizmalar›n bulunmas›n›n değil, infeksiyona
karş› verilen bağ›ş›k yan›t ve bunun oluşturduğu doku zedesinin bir sonucudur. Daha önceki bölümlerden de anlaş›lacağ› gibi ayn› durum akciğer infeksiyonlar› için de geçerlidir. Yabanc› olduğu alg›lanan
mikroorganizmalar, kompleman komponentleri, p›ht›laşma faktörleri, immünglobulinler gibi s›v›sal faktörler ve mast hücreleri, nötrofiller, makrofajlar, natural killer hücreler, T-lenfositleri gibi hücrelerince
tan›n›r. Bu durum birçok mediatörün, sitokinin ve
kemokinlerin üretimi ile sonlanan bir zincirin başlamas›na neden olur. Mediatörler vasküler geçirgenlik
ve kan ak›m›n› artt›r›p, endotel hücrelerinde nötrofillerin tutunmas›n› ve dokuya göçünü sağlayacak
adezyon moleküllerinin ekspresyonuna neden olur.
Böylelikle nötrofiller infeksiyonu temizlemek için
dokuya göç eder. Çoğunlukla bu süreç klinik yang›
bulgular› ortaya ç›kmadan mikroorganizmalar›n ortadan kald›r›lmas› ile sonlan›r. Ancak şiddetli durumlarda yang›sal süreç patolojik süreçlere dönüşerek organ yetersizlikleri, şok ve ölüme yol açabilir.
Hafif ve ağ›r infeksiyon tablolar›nda sal›nan mediatörler ayn›d›r, ancak düzeyleri birbirinden farkl›d›r.
Bir bakteri infeksiyonundaki konak yan›t› patojenin
virülans› ile doğru orant›l›d›r. Virülans› yüksek bakteriler ayn› zamanda şiddetli akut bulgulara ve uzun
süreli etkilere yol açar. Hem virülan bakteriler hem
de flora bakterileri yang› yan›t›n› uyarabilecek yap›lar taş›malar›na karş›n sadece patojenler güçlü bir
yang› yan›t›na yol açmaktad›r. Bunun nedenleri tam
aç›k olmamakla birlikte, patojen ve kommensal bak-
terilerdeki benzer moleküllerin kimyasal yap› farkl›l›klar›n›n önemli olabileceği bildirilmektedir.
Mikroorganizmalar yang› yan›t›n› uyarabilen birçok
biyolojik aktif molekül taş›r. Bunlara örnek olarak,
gram-negatif bakterilerin d›ş membran yap›s›nda bulunan LPS’ler (endotoksin), gram-pozitif bakterilerin
hücre duvar›nda yer alan peptidoglikan ve teikoik
asit, yine gram-pozitif bakterilerin süperantijen niteliğindeki ekzotoksinleri ve mikobakterilerin lipoarabinomannan molekülleri say›labilir.
Pnömokoklar, gram-pozitif bakterilerin geliştirdiği
yang› aç›s›ndan model olarak kullan›lan bakterilerdir. Pnömokok hücre duvar›nda CD14 ve Toll benzeri reseptörler arac›l›ğ›yla monosit/makrofaj serisi
hücreleri uyar›p yang›sal sitokinlerin (TNF-α, IL-1β,
IL-6, IL-8) sal›n›m›n› uyaran birçok yap› bulunmaktad›r. Bunlar aras›nda, peptidoglikan, özellikle antibiyotik tedavisinde aç›ğa ç›kan disakkarid peptidler,
kolin-teikoik asit ve kolin-lipoteikoik asit say›labilir.
Bunlardan son ikisi kollektinleri (örneğin; C1q, CRP
ve sürfaktan protein A ve D) bağlama özelliğindedir.
Böylelikle pnömokoksik infeksiyonlarda klasik
kompleman yolu aktive olmaktad›r. Bu moleküller
fosforil kolin taş›malar› nedeniyle, PAF reseptörünün doğal ligand›na benzerler ve bu reseptör arac›l›ğ›yla da hücrelere bağlan›r ve uyar›rlar. Pnömokok
hücre duvar›nda koline bağl› olarak bulunan ve özellikle bakteri adezyonunda rol oynayan 12 protein bulunmaktad›r. Bunlar aras›nda PspA (koruyucu antijen), LytA (otolizin), CbpA (adezin)’n›n pnömokok
infeksiyonlar›n›n patogenezinde önemli olduğu gösterilmiştir. Pnömokoklar›n yegane ekzotoksini pnömolizindir. Bu molekül hücre d›ş›na sal›nmaz, ancak
bakteri otolizinin, konak savunma faktörlerinin veya
antibiyotiklerin etkisiyle bakteri hücresi parçaland›ğ›nda aç›ğa ç›kar. Pnömolizin tüm ökaryot hücrelere
toksiktir. Hücre membranlar›nda porlar açar. Bunun
d›ş›nda, kompleman› aktive etmek, yang›sal sitokin
yap›m›n› uyarmak, siliyer hareketi durdurmak, nötrofil bakterisidal etkinliğini bozmak gibi etkileri bulunmaktad›r. Pnömokoklar ayr›ca H2O2 (hidrojen
peroksit) üretmektedir ve bu küçük molekül, kanl›
agarda alfa hemoliz oluşturmas›n›n yan› s›ra, in vivo
ortamda hücre zedesine katk›da bulunur. Pnömokoklar›n, epitel, endotel veya lökositlere tutunmas› ve
hücre içine girmesi birçok hücre yan›t›n› uyarmaktad›r. Bunlar aras›nda kemokin/sitokin sal›n›m›, p›ht›laşma ve kompleman yollar›n›n aktivasyonu say›labilir. Kemokinlerin ve diğer kemotaktik faktörlerin
(C5a, PAF gibi) etkisi ile nötrofil lökositler bölgeye
toplan›r. Bu yang›sal yan›t, bakterilerin temizlenme187
Gülay Z
sini sağlarken aşağ›daki bölümlerde anlat›lan doku
zedesine yol açar. Bu arada pnömokoklar›n parçalanmas› sonucunda pnömolizin aç›ğa ç›kmaktad›r. Pnömolizin ve H2O2 doğrudan sitotoksik etkilerinin yan› s›ra, şok gelişiminde önemli bir vazoaktif mediatör olan NO yap›m›n› uyar›r. Dolay›s›yla, pnömokoklar›n ölümü de yang›n›n ve konak doku zedesinin
art›ş›na neden olmaktad›r. Bu nedenle pnömokoksik
menenjit tedavisinde antibiyotiklere ek olarak, yang›
yan›t›n› azaltacak uygulamalar›n sekel gelişimini
azaltt›ğ› gösterilmiştir. Günümüzde benzer tedavilerin pnömonide de uygulanmas› için araşt›rmalar sürmektedir.
Sürecin normalden patolojik olana değişiminde, mikroorganizman›n özellikleri kadar konak faktörleri de
rol oynamaktad›r. Örneğin; altta yatan bir başka hastal›ğ› veya infeksiyonu olanlarda aş›r› bir yan›t ç›kma
eğilimi daha fazlad›r. Pnömokoklar›n tek baş›na bir
dokuda bulunmas› yang› oluşmas› için yeterli değildir. Fare modellerinde tamamen sağl›kl› bir dokuda
yang› oluşturmas› için 100.000 pnömokok/mL gerekirken, eğer öncesinde proinflamatuvar bir sinyal
oluşmuşsa ayn› yang› yan›t› 10 bakteri ile gelişmektedir. Bu sinyal bir proinflamatuvar (yang›sal) sitokin (örneğin; IL-1, TNF) ya da klinik olarak bir viral
infeksiyon taraf›ndan sağlanmaktad›r.
Akut yang›sal yan›t›n klinik özellikleri: Yang›n›n
dört temel klinik bulgusu vard›r. Bunlar; ağr›, k›zar›kl›k, ›s› art›ş› ve ödeme bağl› şişliktir. Şişlik ve ağr›ya ikincil olarak ayr›ca işlev yitimi de görülmektedir. Bakterilerin dokuya girişiyle oluşan doku zedesi
ve makrofajlar, mast hücreleri ve epitel hücrelerinden sal›nan sitokinlerin etkileri ile kan ak›m› ve damar geçirgenliği artar ve dokuya nötrofiller toplan›r.
Akut yang›da dokuda hakim hücre tipi nötrofil lökositlerken, antijenin dokudan temizlenemediği kronik
yang› tablosunda önde gelen hücrelerin mononükleer
hücreler (lenfositler ve monosit/makrofajlar) olduğu
izlenir.
Yang›sal yan›t›n basamaklar›:
a. Kompleman sisteminin aktivasyonu: Alt solunum
yollar›na ulaşan mikroorganizma alveol s›v›s› ile kaplan›r ve kompleman sistemi aktive olur. Aktivasyon;
• Alternatif yolda yer alan C3’ün bakteri yüzey polisakkaridlerine bağlanmas›,
• Kollektinler ailesinden olan sürfaktan proteinleri A
ve D’nin C2 komponentini kesmesi,
• Özgül IgG varl›ğ›nda klasik kompleman yolunun
uyar›lmas› ile gerçekleşebilmektedir.
188
Kompleman sisteminin aktivasyonu s›ras›nda aç›ğa
ç›kan C3a ve C5a molekülleri mast hücrelerini uyararak, bu hücrelerden yerel damarlara etkili vazoaktif ürünlerin sal›n›m›na neden olur. C5a, ayr›ca nötrofiller için kemotaktik özellik taş›maktad›r. Aktivasyon s›ras›nda aç›ğa ç›kan C3b ise mikroorganizmalar› opsonize ederek fagositozun etkinliğini artt›r›r.
b. Proinflamatuvar sitokinlerin ve kemokinlerin sal›n›m›: Alveoler makrofaj›n patojen mikroorganizmay› fagosite etmesi ve uyar›lmas› ile proinflamatuvar
(yang›y› artt›r›c› nitelikteki) sitokinler olan TNF-α,
IL-1 ve IL-6 sal›nmaktad›r. Daha önce de belirtildiği
gibi, bu sitokinlerin yerel ve sistemik etkileri vard›r
ve bu etkiler doza bağ›ml› olarak görülmektedir. Bu
etkiler akut pnömoni tablosunda görülen sistemik
bulgular›n birçoğunu da içermektedir. Yerel etkileri
aras›nda en önemlisi ise, vasküler endotel hücreleri
üzerinde nötrofil göçünü sağlayacak adezyon moleküllerinin eksprese edilmesini uyarmalar›d›r. Makrofajlardan sal›nan bir diğer sitokin de IL-8’dir. IL-8,
nötrofiller için kemoatraktan özellikte bir sitokin olduğu için kemokin olarak da adland›r›lmaktad›r.
Akut yang›sal yan›t›n önde gelen hücreleri alveoler
makrofajlar, nötrofiller ve mast hücreleri olmakla
birlikte, mikroorganizmalar›n temas yüzeyini oluşturan epitel hücreleri de salg›lad›klar› sitokinlerle yang› gelişimine katk›da bulunur. Örneğin; patojen mikroorganizman›n hücre yüzeyine tutunmas›, solunum
sistemi epitel hücrelerinden IL-8 ve diğer kemokinlerin (MCP-1, MIP 1 ve 2, RANTES, GRO α, β, γ)
sal›n›m›n› uyarmaktad›r.
c. Mast hücrelerinin uyar›m›: Kompleman›n C3a ve
C5a komponentlerinin mast hücrelerini uyararak, bu
hücrelerin degranülasyonuna yol açt›klar›ndan söz
edilmişti. Mast hücrelerinden sal›nan granüllerde bulunan mediatörler, yang›sal tepkimelerde görülen vazodilatasyon ve k›zar›kl›k, kapiller geçirgenlikte artma ve ödem, ayr›ca ağr› gibi belirtilerin ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›r.
d. Nötrofillerin alveol boşluğuna göç etmesi: Normal
olarak nötrofil lökositler pulmoner kapiller damarlar
içerisinde yer almaktad›r. Kompleman komponentleri, kemokinler, LPS, fMLP gibi mikrobiyal ürünler
ve mast hücre kökenli lökotrienler gibi kemoatraktan
maddelerin varl›ğ›nda parankim içine göç eder. Göç
s›ras›nda ilk aşama nötrofillerin endotel yüzeyine tutunup yavaşlamalar›d›r. Bu aşama nötrofillerin yüzeylerindeki L-selektin arac›l›ğ›yla uyar›lm›ş endotel
yüzeyinde eksprese edilen MadCAM-1, glyCAM-1
gibi adezyon moleküllerine tutunmas› ile gerçekleşir.
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190
İkinci aşamada nötrofiller yüzey integrinleri ile endotel yüzeyine s›k› olarak tutunur ve endotel aral›klar›ndan dokuya geçer. Bu sürece diapedez ad› verilir. Bu geçiş s›ras›nda nötrofiller enzimleri arac›l›ğ›yla kapiller bazal membran› parçalad›klar› için dokuya plazma s›z›ş›n› art›r›r, hatta diğer kan hücrelerinin
(örneğin; eritrositlerin) dokuya geçmesine neden
olur. Doku içine geçen nötrofiller uyarana doğru yönelip daha önce tarif edilen süreçlerle bakteriyi fagosite eder.
Yang› s›ras›nda doku zedesi oluşmas›: Yang› s›ras›nda nötrofillerin endotel bazal membranlar›n› parçalamalar›, makrofajlar ve lökositlerden sal›nan reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri, lizozomal enzimler ve proteazlar›n etkisi ile konak dokusu da zarar görmektedir.
Yang›, apopitoz, pnömoni ilişkisi: Apopitoz, hücre
içi genlerce düzenlenen, bir başka deyişle “programlanm›ş” hücre ölümüdür. Bu olay dokunun genel yap›s›n› korumakta ve embriyonik dokular›n şekillenmesinden, HIV infeksiyonundaki CD4+ T-hücrelerinin ölümüne kadar fizyolojik ve patolojik birçok süreçte görev almaktad›r. Akciğer dokusu incelendiğinde, burada da hücresel komponentlerin sürekli
olarak yenilendiği görülebilir. Bu süreç, hücre ölümünü ve yeni hücrelerin bunlar›n yerini almas›n›
içermektedir. Hava yollar› ve alveolde bulunan epitel
hücreleri sürekli olarak hava yolu ile taş›nan çevresel
stres faktörlerine aç›kt›r. İnfeksiyon etkenleri ve bunlar›n uyard›ğ› yang› yan›t› da bu stres etkenleri aras›nda yer almaktad›r. Akciğer hücreleri zede oluşturan bu faktörlere karş› hücre ölümünün tetiklenmesini kontrol edip yaşam›n› sürdürebilir veya apopitozun uyar›lmas›yla ölebilir ve komşu hücreler çoğalarak bu kayb› yerine koyabilir. Hücresel düzeyde incelendiğinde asl›nda akciğer infeksiyonlar›ndaki temel sürecin de yaşam ve ölüm dengesinden ibaret olduğu görülmektedir. Bu durum infekte hücrelerin temizlenmesi için önemliyken, kontrolsüz olarak oluştuğunda erişkin akut solunum s›k›nt›s› sendromu gibi yaşam› tehdit edici boyuttaki işlev ve yap› bozulmalar›na da yol açabilmektedir.
Solunum yolu infeksiyonlar› değerlendirildiğinde,
genel olarak makrofajlarca fagosite edildikten sonra
hücre içinde yaşam›n› sürdürebilen etkenler söz konusu ise patojeni bar›nd›ran hücrenin apopitozu konağ›n lehine olmaktad›r. Buna karş›n, özellikle hücre
d›ş› patojenlerin nötrofiller gibi savunma hücrelerinde apopitozu indüklemeleri konak için zararl›d›r.
Mikroorganizmalar, apopitoz sürecini etkileyebilmektedir. Örneğin; influenza virüs infeksiyonlar›nda
bronş, bronşiyol ve alveol epitel hücrelerinin apopitoz ile öldüğü görülür. Bu etkinin Fas ligand› (Fas L)
ile %50 yap›sal homoloji taş›yan viral NS1 proteininden kaynakland›ğ› düşünülmektedir. İnfluenza virüsü ayr›ca lenfoid hücrelerde de apopitozu tetikleyerek kendisine karş› bağ›ş›k yan›tlar› bask›lamaktad›r.
Yang› s›ras›nda makrofajlardan sal›nan TNF-α ile
makrofajlar, nötrofiller ve aktive T-lenfositlerinden
sal›nan Fas L, Fas reseptörü arac›l›ğ›yla apopitozu
tetiklemekte ve bu reseptörleri taş›yan hücrelerin
ölümüne neden olmaktad›r. Yine yang› s›ras›nda oluşan reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri de apopitozu uyarmaktad›r. Dolay›s›yla, akciğer infeksiyonu
seyrinde yang›n›n ve sitokin düzeylerinin aş›r› olmas› halinde apopitoz arac›l›kl› hücre ölümü de akciğer
dokusundaki zedeyi artt›rmaktad›r.
Akciğer Dokusunda Yang› = Akut Pnömoni
Akut pnömonide gelişen yang›sal yan›t da akut yang›n›n klinik özelliklerini taş›maktad›r. Akciğer dokusunda yang› gelişimi ile, kapiller konjesyon, yang›
hücrelerinin infiltrasyonu, alveollere fibrinöz eksüda
doluşu, doku zedesi ile karakterize olan pnömoni histopatolojisi ortaya ç›km›ş olur. Hastada ise, sitokinlerin etkisi ile ateş, alveollere lökosit ve s›v› toplanmas› nedeniyle matite ve dinlemekle raller, yang›l›
bölgede ventilasyon-perfüzyon oran›n›n bozulmas›
ile hipoksemi, siyanoz, takipne gibi tipik pnömoni
bulgular› saptan›r.
Özellikle pnömokoksik pnömonide yukar›da say›lan
yang› gelişim basamaklar› ile ilgili olarak akciğerlerde dört hastal›k evresi görülmektedir.
• Konjesyon: İlk 12-24 saatte görülen vazodilatasyon
ve ödeme bağl›d›r.
• K›rm›z› hepatizasyon: Konjesyona bağl› k›rm›z›l›ğ›n yan› s›ra, alveol içine s›zan fibrinöz eksüda ve
hücre infiltrasyonu nedeniyle akciğer sertleşmiş ve
karaciğeri hat›rlatmaktad›r.
• Gri hepatizasyon: Üçüncü-dördüncü günlerdeki
fibrin ve artm›ş lökositlere bağl› görünümdür.
• Rezolüsyon: Makrofajlar›n ölü hücreler ve fibrinden oluşan debrisi temizleme evresidir.
Sonuç olarak; akut, kronik, tipik veya atipik olsun,
tüm pnömoni tablolar›nda patojenin temizlenmesi ve
iyileşme yönüne mi, yoksa infeksiyonun ilerlemesi
ve hastal›k bulgular›n›n ağ›rlaşmas› yönüne mi gidileceği bakteri-alt solunum yollar› epiteli-konak savunma faktörleri aras›ndaki ilişkiye ve uygun bir konak yan›t›na bağl›d›r. Yang›, mikroorganizmalar›n
temizlenmesi için gerekli bir süreçtir. Ancak mikro189
Gülay Z
organizmalardan kurtulman›n bedeli akciğer dokusunun zedelenmesidir. Yang›sal yan›t›n ideal sonucu
patojen mikroorganizman›n temizlenmesi ve normal
doku fizyoloji ve histolojisine geri dönülmesidir. Ancak konağa ve mikroorganizmaya ait faktörler nedeniyle bu her zaman mümkün olmayabilir ve ölüme
kadar giden tablolar gelişebilir.
KAYNAKLAR
1.
Salyers AA, Whitt DD. Bacterial pathogenesis: A molecular approach. 1st ed. Washington DC: ASM Press, 1994.
2. Levinson W, Jawetz E. Medical Microbiology and
Immunology. 4th ed. Stanford: Appleton and Lange,
1996: 20-23.
3. Menno KK, Pechere JC. Nature and pathogenicity of
microorganisms. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. 1st ed. London: Mosby Comp.,
1999: 1.1-1.26
4. Keusch GT. Host responses to infection. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. 1st ed.
London: Mosby Comp., 1999: 2.1-2.20
5. Koneman EW, Allen JD, Janda WM, Schreckenberger PC, Winn WC. Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, 1997: 2-43.
6. Russel DG. Of microbes and macrophages: Entry,
survival and persistence. Curr Opin Immunol 1995;
7: 479-84.
7. Hersh D, Weiss J, Zychlinsky A. How bacteria initiate inflammation: Aspects of the emerging story.
Curr Opin Microbiol 1998; 1: 43-8.
8. Svanborg C, Godely G, Hedlund M. Cytokine responses during mucosal infections: role in disease pathogenesis and host defence. Curr Opin Microbiol 1999;
2: 99-105.
9. Heumann D, Glauser MP, Calandra T. Molecular
basis of host-pathogen interaction in septic shock.
Curr Opin Microbiol 1998; 1: 49-55.
10. Grover R, Zaccardelli D, Colice G, et al. An open-label dose escalation study of nitric oxide synthase inhibitor, N(G)-methyl-L-arginine hydrochloride
(546C88) in patients with septic shock. Crit Care
Med 1999; 27: 913-22.
190
11. Mosser DM, Karp CL. Receptor mediated subversion
of macrophage cytokine production by intracellular
pathogens. Curr Opin Immunol 1999;11:408-11.
12. Baldwin DR, McFarlane JT. Community-acquired
pneumoniae. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. 1st ed. London: Mosby Comp., 1999:
27.1-27.10
13. Kollef MH. Epidemiology and risk factors for nosocomial pneumonia. Clin Chest Med 1999; 20: 653-70.
14. Diamond G, Legarda D, Ryan LK. The innate immune response of the respiratory epithelium. Immunol
Rev 2000; 173: 27-38.
15. DeLong P, Kotloff RM. An overview of pulmonary
host defence. Semin Roentgenol 2000; 34: 118-23.
16. Zhang P, Summer WR, Bagby GJ, Nelson S. Innate
immunity and pulmonary host defense. Immunol Rev
2000; 173: 39-51.
17. Mason CM, Nelson S. Pulmonary host defenses: Implications for therapy. Clin Chest Med 1999; 20: 475--88.
18. Matute-Bello G, Liles WC, Radella IIF, et al. Neutrophil apoptosis in the acute respiratory distress
syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:
1969-77.
19. Young LS, Dawson CW, Eliopoulos AG. Viruses and
apoptosis. Br Med Bull 1997; 53: 509-21.
20. Gosink K, Tuomanen E. Streptococcus pneumoniae: Invasion and inflammation. In: Fischetti AV, Novick RP,
Ferreti JJ, Portnoy DA, Rood JI (eds). Gram Positive
Pathogens. 1st ed. Washington DC: ASM Press, 2000.
21. Kadioglu A, Andrew PW. The innate immune response to pneumococcal lung infection: The unlold story.
Trends Immonol 2004; 25: 143-9.
22. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005.
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. Zeynep GÜLAY
Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji
Anabilim Dal›
İZMİR