02 Zeynep G lay

‹nfeksiyon Patogenezi
Zeynep GÜLAY
G‹R‹fi VE TEMEL TANIMLAR
‹nfeksiyon, patojen bir mikroorganizman›n konak koruyucu mekanizmalar›ndan kurtularak konak üzerinde veya dokular›nda yerleflmesi ve/veya ço¤almas›d›r. ‹nfeksiyon hastal›¤› ise infeksiyon sonucunda konak dokular›nda hasar
veya ifllev kayb› oluflmas› ve buna ba¤l› olarak yerel ya da sistemik belirtilerin
görülmesidir. ‹nfeksiyon ve hastal›k geliflimi, tek bir mikrobik özelli¤e ba¤l› olmay›p, kona¤a, mikroorganizmaya ve konak-mikroorganizma etkileflimine ait
birçok faktörle iliflkilidir.
Bir mikroorganizma hastal›k yapma yetene¤inde ise buna patojen ad› verilmektedir. Shigella türleri, Salmonella türleri, Neisseria gonorrhoeae gibi baz› mikroorganizmalar hemen her zaman patojen iken, baz›lar› ancak uygun
koflullar olufltu¤unda hastal›k yapmaktad›r. Bu son grup içerisinde f›rsatç› patojenler yer almaktad›r. F›rsatç› patojenler genellikle kiflinin normal flora elemanlar›d›r.
Virülans, bir mikroorganizma grubu veya türü içerisinde hastal›k oluflturma
yetene¤inin (patojenitenin) derecesini tan›mlamaktad›r. Genel olarak iki özelli¤i kapsamaktad›r: Mikroorganizman›n hastal›k bafllatabilme yetene¤i (infektivite) ve ortaya ç›kan hastal›¤›n fliddeti (derecesi). Bu özellikler göz önüne al›nd›¤›nda patojen bir tür içerisinde az, orta ve çok virulan sufllar bulunabilmektedir. Virülans kantitatif olarak de¤erlendirilebilir. Örne¤in, deney hayvanlar›n›n yar›s›n› öldürmek için gerekli mikroorganizma say›s› letal doz (LD)50; deney hayvanlar›n›n yar›s›nda infeksiyon oluflturmak için gerekli mikroorganizma say›s› ise infeksiyöz doz (ID)50 olarak adland›r›l›r. Bu de¤erler mikroorganizmalar aras›nda önemli ölçüde de¤iflkenlik gösterir. Bu de¤iflkenli¤in temel
nedeni mikroorganizman›n içerdi¤i virülans faktörleridir.
Normal mikrobik flora ve endojen infeksiyonlar
Normal flora, deri, orofarinks, burun, kolon, ön üretra, vajina gibi d›fl çevre
12
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
ile iliflkili vücut bölgelerinde sürekli olarak bulunan bakteri ve funguslar› tan›mlar (1,2). Buna karfl›l›k, iç organlar, kan, idrar, santral sinir sistemi gibi vücut
kompartmanlar› ise sterildir. Flora bakterileri, do¤umdan itibaren vücut boflluklar›na yerleflmeye bafllar. Konak yafl›, fiziksel özellikler ve özellikle antibiyotik tedavisine ba¤l› olarak baz› de¤ifliklikler olsa da bir süre sonra flora elemanlar› tekrar ayn› vücut bölgesine yerleflir. ‹nsan vücudundaki normal flora bakterileri Tablo I’de gösterilmifltir.
Tablo I. ‹nsan vücudundaki normal flora bakterileri
Vücut bölgesi
Önemli bakteri türleri
Deri
Staphylococcus epidermidis, difteroid basiller, α- ve
non-hemolitik streptokoklar; k›l foliküllerinde
Peptostreptococcus türleri, Propionibacterium acnes,
önemli kolonizan tür Staphylococcus aureus
Solunum yollar›
Burun: S. epidermidis, α- ve non-hemolitik
streptokoklar; önemli kolonizan tür Staphylococcus
aureus
Bo¤az: Viridans streptokoklar, Neisseria türleri,
S. epidermidis, difteroid basiller, Streptococcus
pneumoniae
Orofarinks-carina: Bo¤az floras›nda belirtilen türler
Gastrointestinal sistem
A¤›z: Viridans streptokoklar; dental plakta
Streptococcus mutans; difleti ceplerinde
Bacteroides türleri, Prevotella türleri, Porphyromonas
türleri, Fusobacterium nucleatum ve
Peptostreptococcus türleri.
Mide: Asiditeden dolay› g›dalarla al›nan az say›da
bakteri bulunabilir.
Duodenum: Lactobacillus spp, streptokoklar
Jejenum-Ileum: Enterobacteriaceae türleri;
Bacteroides spp.
Kolon: Bacteroides fragilis ve di¤er Bacteroides
türleri, Escherichia coli, Bifidobacterium,
Eubacterium, Fusobacterium türleri, Lactobacillus,
di¤er Enterobacteriaceae (Klebsiellae, Enterobacter
türleri), Clostridium türleri, enterokoklar, Gram negatif
nonfermentatif basiller
Vajina
Lactobacillus, E. coli ve grup B streptokoklar
(önemli kolonizan türler)
Üretra
S. epidermidis, difteroid basiller, streptokoklar,
çeflitli Gram negatif basiller
‹nfeksiyon Patogenezi
13
Normal flora, insan sa¤l›¤›n› 4 flekilde etkilemektedir (2,3):
1. Normal flora vücudun savunma mekanizmalar› aras›ndad›r. Flora elemanlar›, besin ö¤eleri ve ba¤lanma bölgeleri için patojenlerle yar›fl›r, ayr›ca
bakteriyosinleri ile patojenleri öldürür.
2. Baz› besin ö¤elerini, örne¤in K vitaminini sa¤lar.
3. Özellikle barsak flora bakterileri kona¤›n antikor repertuar›n›n gelifliminde
önemlidir.
4. Flora bakterileri normalde bulunduklar› vücut bölgesinden baflka bir yere
geçti¤inde veya kona¤›n ba¤›fl›kl›k sistemi bask›land›¤›nda infeksiyon oluflturabilir. Bu tip infeksiyonlar endojen infeksiyonlar olarak adland›r›l›r.
Bazen, normalde florada bulunmayan baz› bakteriler de floral› bölgelere yerleflebilirler. Bu mikroorganizmalar, geçici bir süre florada bulunduklar›ndan,
geçici flora olarak adland›r›l›rlar. E¤er bu geçici flora elemanlar›n›n o bölgede kal›fl› uzarsa, o zaman “kolonizasyon” dan söz edilir. Kültürlerde bir mikroorganizma üretildi¤inde, gerçek etkenin bulunabilmesi için normal flora ile
kolonizasyon ay›r›m›n›n yap›labilmesi gereklidir. Özellikle solunum yolu örneklerinde (bo¤az kültürü, balgam, trakeal sekret gibi) üreyen mikroorganizmalar›n patojen mi kolonizan m› oldu¤unun ay›r›m› güç olabilmektedir. Bazen
de kolonizasyon infeksiyonun ilk basama¤›n› göstermektedir. Örne¤in, hastane kökenli pnömonilerde Gram negatif basillerle orofaringeal kolonizasyonu
takiben, a¤›z ve üst solunum yollar› sekresyonlar›n›n aspirasyonu sonucunda
ayn› etkenlerle infeksiyon da geliflebilmektedir.
Ekzojen infeksiyonlar
Çevrede bulunan mikroorganizmalarla do¤rudan temas sonucu geliflen infeksiyonlard›r. Söz konusu mikroorganizmalar, havada, toprakta, suda, canl›
hayvanlarda, infeksiyonu olan di¤er insanlarda, tafl›y›c›larda bulunabilirler. Ekzojen infeksiyonlar geçmiflte çok s›k görülürken, günümüzde hijyen flartlar›,
afl›lama programlar› ve infeksiyon kontrol çal›flmalar›ndaki geliflmeye paralel
olarak oranlar›n›n azald›¤› izlenmektedir.
Baz› infeksiyonlar bir konaktan di¤erine geçerler. Bu durumda “bulafl›c›” hastal›ktan söz edilir. Örne¤in tüberküloz bir konaktan di¤erine infekte damlac›klar arac›l›¤›yla bulafl›r. Buna karfl›l›k bir besin zehirlenmesi tablosu olan botulizm bulafl›c› de¤ildir. Çünkü sadece botulinal toksini içeren g›dalar› yiyen kiflilerde görülür.
‹nfeksiyon olufltu¤u halde, hastal›k bulgular› yoksa “belirtisiz” veya “subklinik” infeksiyon oluflmufltur ve ancak antikor titrelerinin ölçümü ile tan›mlanabilir. Baz› infeksiyon etkenleri konak vücudunda “latent” kal›r. Bunlar, kona¤›n ba¤›fl›kl›k sisteminin bask›lanmas› gibi uygun bir durum olufltu¤unda yeniden üremeye bafllar, bir baflka deyiflle “reaktive” olurlar. Baz› infeksiyonlarda
14
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
konakta “kronik tafl›y›c›l›k” oluflabilir. Tafl›y›c›larda hastal›k belirtileri olsun
olmas›n, mikroorganizma üremeye devam etmektedir. Bu tip hastalar sürekli
olarak patojen mikroorganizmay› yayd›klar› için toplum sa¤l›¤› aç›s›ndan
önem tafl›maktad›rlar.
Bir infeksiyon belli bir bölgede (örne¤in bir sa¤l›k kurumunda) sürekli olarak
bulunuyor ise buna endemik infeksiyon ad› verilir. ‹nfeksiyon s›kl›¤› endemik
düzeyi aflarsa epidemiden; infeksiyon dünya yüzeyine yay›l›rsa pandemiden
söz edilir.
‹nfeksiyon patogenezi
Ekzojen etkenlerle infeksiyon geliflim süreci afla¤›daki gibi s›ralanabilir (1-4):
• Bulafl/mikroorganizma ile kona¤›n karfl›laflmas›,
• Deri veya mide asiditesi gibi do¤al savunma sistemlerinin geçilmesi,
• Konak hücrelerine tutunma,
• Tutunma bölgesinde ço¤alma ve kolonizasyon,
• Yerel veya sistemik olarak yay›l›m,
Tablo II. ‹nfeksiyon sürecinde konak-patojen etkilefliminin basamaklar›
(3)
Basamak
Mekanizma
Patojene yarar›
Kolonizasyon
S›kl›kla mikroorganizma
glikoproteinlerinin konak
proteinleri ile iliflkisi sonucu
konak hücrelerine ba¤lanma
Patojen için ilk girifl ve yerleflim
bölgesini oluflturur
‹nvazyon
Hedef organ, doku veya
dolafl›ma ulafl›lmas› için deri,
mukoza ve di¤er epitelyal
yüzeylerin geçilmesi
Patojenin kona¤a girmesini ve
ek besin maddeleri bulmas›n›
sa¤lar, baz› patojenler bu
mekanizma ile konak hücrelerine
yerleflerek konak ba¤›fl›k
yan›tlar›ndan korunurlar
Ço¤alma
Mikroorganizman›n ihtiyaç
duydu¤u biyokimyasal
faktörleri bulabilmesine ve
üreme h›z›na ba¤l› olarak, h›zl›
veya yavafl, hücre içi veya d›fl›
olabilir
Mikroorganizma konak savunma
sistemlerini alt edebilece¤i
say›lara ulafl›r
Yay›l›m
Mikroorganizma, virülans
faktörlerine ve biyolojik
özelliklerine ba¤l› olarak komflu
dokulara veya kan arac›l›¤›yla
sistemik olarak yay›labilir
Çok say›da bölgeyi infekte
ederek ek hastal›k bulgular›na
yol açar, birçok bölgeye birden
yay›ld›¤› için savunma
sistemlerinden kaç›fl kolaylafl›r
‹nfeksiyon Patogenezi
15
• Toksin üretimi ve/veya yang› yan›t›n›n uyar›lmas›yla hastal›k bulgular›n›n
ortaya ç›kmas›,
• 3-6. basamaklarda do¤al veya özgül ba¤›fl›k yan›tlar›n ortaya ç›kmas›,
• Konaktan at›l›m, yeni konaklara bulafl,
• Hastal›¤›n ilerlemesi veya iyileflmesi.
‹nfeksiyon süreci Tablo II’de özetlenmifltir. Etkenin endojen veya ekzojen olufluna, hastal›k yapma mekanizmas›na, infeksiyonun olufltu¤u bölgeye göre bu
basamaklarda de¤ifliklikler bulunmaktad›r. Örne¤in etken bir flora eleman›ysa
bulafl-kolonizasyon basamaklar› patogenezde yer almamaktad›r.
Bundan sonraki bölümde infeksiyon sürecindeki önemli basamaklar k›saca ele
al›nacakt›r.
Bulafl
Daha önce de belirtildi¤i gibi, baz› infeksiyonlar kiflinin kendi floras›ndan kaynaklanmakla birlikte bir ço¤u d›fl kaynaklardan bulafl yolu ile geliflmektedir (13). Patojenler konak vücudunu en s›k gastrointestinal sistem ve solunum sistemi arac›l›¤›yla terk eder. Bunun sonucunda yeni konaklara bulafl en s›k, d›flk› ile kontamine yiyecek veya içeceklerin al›nmas› (fekal-oral yol) veya infekte
damlac›klar›n solunmas› ile gerçekleflmektedir. Mikroorganizmalar ayr›ca, cinsel iliflki, do¤rudan temas, kan transfüzyonu, kontamine i¤neler veya vektörler arac›l›¤›yla da yeni konaklara geçebilir. Solunum yollar›, gastrointestinal
sistem (G‹S), genital sistem (GÜS) ve deri, patojenler için dört girifl kap›s›n›
oluflturur (Tablo III).
Kolonizasyon
‹nfeksiyon sürecindeki ikinci basamak mikroorganizman›n girifl kap›s›ndaki
do¤al engelleri geçerek, konak hücrelerine tutunmas› ve tutunma bölgesinde
kolonizasyonudur. ‹ntakt deriden girifl çok zor oldu¤u için mikroorganizmalar
vücuda genellikle mukozal yüzeylerden girerler. Kolonizasyon için mikroorganizman›n;
• Mukoza hücresine tutunabilecek flekilde yak›nlaflmas›,
• Mukus, siliyer hareket, G‹S ve GÜS mukozas›ndaki s›v› ak›m›na direnebilmesi,
• Büyüme ve ço¤alma için gerekli besinleri sa¤layabilmesi,
• Yerel konak savunma mekanizmalar›ndan kurtulabilmesi gereklidir.
Kolonizasyonda en kritik basamak, mikroorganizman›n mukozaya tutunabilecek kadar yaklaflmas›d›r. Trakeada mukosiliyer aktivite ve öksürük refleksi,
G‹S ve GÜS mukozas›nda peristaltizm ve s›v› ak›m›, mikroorganizmalar› mukoza ile iliflki kuramadan do¤al aç›kl›klara do¤ru sürükler. Bu nedenle, mukozalarda kolonizasyon oluflturabilme yetene¤indeki mikroorganizmalar yüzeyle-
16
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
Tablo III. Çeflitli patojen mikroorganizmalar için vücuda girifl bölgeleri (2)
Girifl kap›s›
Patojen
Yapt›¤› hastal›k
Solunum yollar›
Streptococcus pneumoniae
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
Mycobacterium tuberculosis
‹nfluenzae virüsleri
Rinovirüs
Epstein-Barr virüsü
Histoplasma capsulatum
Pnömoni
Menenjit
Menenjit ve pnömoni
Tüberküloz
Grip
So¤uk alg›nl›¤›
‹nfeksiyöz mononükleoz
Histoplazmoz
Gastrointestinal
sistem
Shigella dysenteriae
Salmonella typhi
Vibrio cholerae
Hepatit A virüsü
Poliovirüs
Helmintler
Dizanteri
Tifo
Kolera
Bulafl›c› sar›l›k
Poliomiyeliti
Barsak parazitozu
Deri
Clostridium tetani
Rickettsia türleri
Hepatit B ve C virüsü
Kuduz virüsü
Tricophyton rubrum
Plasmodium vivax
Tetanoz
Tifüs ve benekli atefller
Hepatit
Kuduz
Tinea pedis ve di¤er
dermatofitozlar
S›tma
Neisseria gonorrhoeae
Treponema pallidum
Chlamydia trachomatis
Candida albicans
Gonore
Sifiliz
Üretrit
Vajinit
Genital traktus
rinde konak hücre yap›lar›na ba¤lanan özel tutunma molekülleri tafl›rlar (5,6).
Bakterilerin mukozal yüzeylerle olan iliflkisi yak›nl›k derecesine göre;
1. Tutunma
2. Ba¤lanma (Adezyon)
3. ‹nvazyon
olarak s›n›fland›r›labilir. ‹lerleyen bölümlerde görülece¤i gibi, bu iliflkilerin sa¤lanabilmesi mikroorganizman›n birtak›m virülans faktörleri tafl›mas› ile ilgilidir.
Tutunma, bakterilerin mukozal yüzeye gevflek, ayr›labilir flekilde ba¤lanmas›d›r.
Bu ba¤lant›, mikroorganizma ile mukoza aras›ndaki nonkovalan ba¤lar (van der
Waals kuvvetleri, hidrojen ba¤lar›, iyonik ve hidrofobik ba¤lar) arac›l›¤›yla gerçekleflir. Bakteriyel hareket ve kemotaksiste tutunmaya katk›da bulunmaktad›r.
Adezyon, tutunmaya göre daha stabil, geri dönüflmeyen bir ba¤lant›y› anlatmaktad›r. Adezyon s›ras›nda, mikroorganizmada bulunan baz› özel yüzey ya-
‹nfeksiyon Patogenezi
17
p›lar› konak hücre yüzeyindeki moleküllere ligand-reseptör iliflkisi ile ba¤lan›r.
Genellikle bu ba¤lant›, bakteri yüzey proteinleri ile konak hücre membran›ndaki karbonhidrat molekülleri aras›nda oluflur. Bakteri yüzeyinde bulunan ve
bu ba¤lant›y› gerçeklefltiren yap›lar adezin olarak adland›r›l›r. Adezinler, protein, polisakkarit, lipoteikoik asit veya bunlar›n bilefliminden oluflabilir (5-8).
‹nvazyon: Mukozal yüzeye tutunma ve kolonizasyonu takiben yine uygun virülans faktörlerinin bulunmas› ile invazyon oluflabilir ve patojen bakteriler mukoza hücreleri içine girebilir. ‹nvazyon terimi bunun d›fl›nda bakterilerin derin
dokular ve organlara yay›l›m›n› anlatmak için de kullan›lmaktad›r. ‹nvazyon,
karmafl›k bir süreçtir ve mikroorganizma ürünlerinin konak hücrede sinyal iletimini etkilemesi ile gerçekleflir. Bu süreçte mikroorganizmaya ait invazyon
proteinleri, konak hücresinde protein kinazlar›n aktivasyonunu, proteinlerin
fosforilasyonunu, aktin polimerizasyonu ve hücre iskeletinde de¤iflimleri kapsayan bir dizi olay› uyarmaktad›r (1,9-12). Bunun sonucunda mikroorganizma
“profesyonel” fagositer hücreler olmayan mukoza epitel hücreleri taraf›ndan
hücre içine al›nmakta, böylelikle yeni besin kaynaklar›na ulaflt›¤› gibi, konak
ba¤›fl›k yan›t›ndan da korunmaktad›r. Salmonella typhi, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Histoplasma capsulatum, Leishmania donovanii, Brucella türleri gibi baz› mikroorganizmalar ise monosit/makrofaj serisi fagositer hücrelerin içinde yaflam›n› sürdürecek ve ço¤alacak flekilde bir yaflam stratejisi gelifltirmifllerdir.
Patojenin hücre içine al›nmas› ile fagozom içinde mikroorganizman›n parçalanmas› ile sonlanacak bir dizi olay bafllar. Fagositer hücrenin oksijen tüketiminde art›fl, miyeloperoksidaz sisteminin aktivasyonu ile hidrojen peroksit, süperoksit anyon ve di¤er reaktif oksijen ara ürünlerinin sentezi ile sonlan›r (oksidatif patlama). Bir sonraki basamakta; asit hidrolazlar, lizozim, defensinler
ve laktoferrin gibi bir dizi mikrobisidal etkinlikteki maddeyi içeren lizozomlar
fagozom ile birleflir. Bu enzimlerin ve reaktif oksijen ara ürünlerinin etkileriyle mikroorganizma öldürülür. Polimorfonükleer lökositler bu antimikrobik sistemlerin tümünü, makrofajlar ço¤unu, “profesyonel fagosit olmayan” hücreler ise sadece lizozomal enzimleri içerirler. “Fakültatif” hücre içi patojenler
olarak adland›r›lan invazif mikroorganizmalar fagositer hücrelerin mikrobisidal
etkinliklerinden kurtulmak ve hücre içinde yaflamlar›n› sürdürmek için çeflitli
mekanizmalar kullan›rlar (3,4,13,14):
1. Lizozom içermeyen hücrelerin (örne¤in eritrositlerin infeksiyonu [Örnek:
Plasmodium türleri])
2. Lizozom/fagozom füzyonundan önce fagozomdan kaç›fl (Örnekler: Trypanasoma, Rickettsiae)
3. Lizozom/fagozom füzyonunun engellenmesi (Örnekler: Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium leprae, Chlamydia türleri, Legionella pneumophila, Toxoplasma gondii)
18
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
4. Lizozomal enzimlerin etkisine dayan›kl›l›k (Örnekler: Yersinia pestis, Salmonella typhimurium, Leishmania türleri, Coxiella burnettii)
Öldürme sistemlerinden kurtulan mikroorganizmalar, sitoplazma, fagozom veya
fagolizozom içinde ço¤al›rlar. Bu arada, genellikle hücre hasarlanmas› en alt düzeydedir.
Hücre içi patojenlerin infeksiyon döngüsünü sa¤layabilmesi için ayr›ca konak hücresinden sal›nmas›, böylelikle yeni hücreleri infekte edebilmesi gereklidir.
Viral adezyon: Viral adezyon ve invazyon genellikle ayn› proteinlerce gerçeklefltirilir ve bu nedenle tek bir basamak gibi kabul edilebilir. Tutunma viral infeksiyon gelifliminde ilk basamak olup viral genomun sitoplazma içinde serbest kalmas› ve replikasyon bölgesine tafl›nmas› ile sonlan›r. Virüslerde de
hücre özgüllü¤ü, spesifik reseptörlerin varl›¤›na ba¤l›d›r. Nötralizan antikorlar,
adezinlerin aktif bölgesine ba¤lanarak viral adezyon ve invazyonu engelleyebilir. Bu nedenle, viral adezin aktif bölgelerinin ço¤u bir protein cebi (“kanyon”)
içinde saklanmaktad›r (3,6).
Ço¤alma ve yay›l›m
Baz› mikroorganizmalar mukozal yüzeyde kolonize olduktan sonra daha derin
dokulara gitmezler. Bu durumda genellikle mikroorganizma taraf›ndan sal›nan
toksinler patolojik etkiye neden olur. Bu tip mikroorganizmalara örnek olarak
Bordetella pertussis ve Vibrio cholerae verilebilir (1-4). Baz› mikroorganizmalar ise mukoza epitel hücrelerine tutunduktan sonra bu bariyeri geçerek daha derin dokulara ilerler. Bunlar subepitelyal dokuda ço¤almaya devam ederek doku hasar› olufltururlar. Daha invazif mikroorganizmalar ise daha derin
dokulara do¤ru ilerler ve son olarak kan dolafl›m›na ulafl›rlar. Bu tip mikroorganizmalar ise yayg›n infeksiyonlar olufltururlar. Mikobakteriler ve Brucella
türleri gibi baz› mikroorganizmalar ise tutunma ve invazyondan sonra RES
hücreleri içinde yaflamlar›n› sürdürürler.
Birçok mikroorganizma özel dokulara seçici olarak yerleflme e¤ilimindedir.
Örne¤in Neisseria meningitidis nazofarinkste kolonize olmas›na ra¤men,
kan dolafl›m› ve meninkslere ulaflarak menenjit tablosuna yol açar. Bakterilerin neden baz› dokular› hedefledi¤i tam olarak bilinmemekle birlikte, dokunun
bakteriler için özel tutunma bölgelerini veya ço¤alma için gerekli esansiyel
maddeleri içermesi ile aç›klanabilir (8,15).
Mikroorganizmalar›n sistemik yay›l›m› genellikle sistemik hastal›k bulgular› ile
gitmektedir. Ancak baz› sistemik bulgular yay›l›m olmaks›z›n da görülebilir. Örne¤in, difteri hastal›¤›nda Corynebacterium diphteriae, faringeal mukozada
‹nfeksiyon Patogenezi
19
yerleflip ökaryot hücrelerde protein sentezini engelleyen bir ekzotoksin üretir.
Mikroorganizma lokal olarak kald›¤› halde toksini kan dolafl›m› ile sistemik olarak da¤›l›r ve ulaflt›¤› de¤iflik hedef dokularda doku hasar›na yol açar (1).
Hastal›k oluflmas›
Hastal›k belirtileri, infeksiyon s›ras›nda oluflan hücre ve doku hasar›n›n bir sonucudur (1-4). Tablo IV’te infeksiyon s›ras›nda hücre hasar›na yol açan mekanizmalar özetlenmifltir. ‹lerleyen bölümlerde de görülece¤i gibi, infeksiyon sürecindeki hastal›k bulgular›n›n birço¤u konak yang› yan›t›n›n uyar›lmas›na
ba¤l›d›r (3,4,16-18). Ancak, virülan mikroorganizmalar›n doku hasar›na yolaçan ba¤›fl›k yan›tlar› uyarma kapasitesi, flora elemanlar›na k›yasla daha yüksektir (17).
Bakteriler iki genel mekanizma ile hastal›k olufltururlar:
Tablo IV. ‹nfeksiyon s›ras›nda hücre ve doku hasar›na yol açan
mekanizmalar (3)
Mikroorganizman›n
do¤rudan
hasar oluflturmas›
Konak ba¤›fl›k
yan›t›n›n hasar
oluflturmas›
Mekanizma
Örnekler
Toksin üretimi
Çeflitli etkiler (Bkz. Tablo VI)
Enzim üretimi
Staphylococcus aureus'un
proteazlar›, koagülaz› ve DNAazlar›
Apopitoz
HIV (CD4+ T lenfositler); Shigella
flexneri (makrofajlar)
Virüslerin oluflturdu¤u
sitopatik etkiler:
Hücre lizisi
Cytomegalovirus
Sinsityum oluflumu
Respiratuar Sinsityal Virüs
‹nklüzyon cisimleri
Kuduz (intrasitoplazmik); Herpes
(intranükleer; k›zam›k (hem
sitoplazmik hem intranükleer)
Transformasyon
‹nsan papilloma virüs tip 16
Sitotoksik T lenfositler ve
do¤al katil (NK) hücreler
K›zam›k döküntüleri
Otoimmünite
Akut romatizmal atefl (ARA)
Çabuk tip afl›r› duyarl›l›k
Helmint infeksiyonlar›ndaki deri
döküntüleri
Sitotoksik tipte afl›r›
duyarl›l›k
ARA eklem ve kardiyak tutulum
‹mmünkompleks hastal›¤›
Poststreptokoksik glomerülonefrit
Geç tip afl›r› duyarl›l›k
Tüberküloz granülomlar›
20
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
• Toksin yap›m›
• ‹nvazyon ve yang› yan›t›n›n uyar›m›
Toksin yap›m›: Bakteri toksinleri ekzotoksin ve endotoksin olarak iki s›n›fta incelenir (1-3). Bunlar aras›ndaki farklar Tablo V’te belirtilmifltir. Ekzotoksinler, bakteri hücresinden d›fl ortama sal›nan polipeptid yap›da maddelerdir. Bu toksinler, hedef dokular› ve etki mekanizmalar›na göre de¤iflen etkiler gösterirler. Ekzotoksinlerin etki mekanizmalar› Tablo VI’da özetlenmifltir. Endotoksinler ise Gram negatif hücre duvar›n›n bir parças› olan lipopolisakkaritlerdir. Endotoksin, mikroorganizma parçaland›¤›nda a盤a ç›kar ve
makrofajlar›n CD 14 reseptör molekülüne ya do¤rudan ya da önce serumdaki lipopolisakkarit ba¤layan protein (LPB) ile birlefltikten sonra ba¤lan›p
bu hücrelerden IL-1, IL-6, TNF-α gibi sitokinlerin sal›n›m›n› uyar›r. Bunun
sonucunda atefl, flok ve di¤er sistemik bulgular ortaya ç›kabilir (17,18). Ekzotoksin ve endotoksinler bakteri varl›¤› gerekmeksizin do¤rudan semptomlara yol açarlar.
Tablo V. Ekzotoksin ve endotoksinlerin özellikleri ve aralar›ndaki farklar
(2)
Özellik
Ekzotoksin
Endotoksin
Kaynak
Gram pozitif ve Gram
negatif bakteriler
Sadece Gram negatif (hücre
duvar›ndad›r)
Hücreden sal›n›m
Evet
Hay›r. Hücre parçalan›nca
a盤a ç›kar
Kimyasal yap›
Protein
LPS
Genler
Plazmid, faj
Kromozom
Toksik nitelik
Çok yüksek
Göreceli düflük (ekzotoksinlerin
birkaç yüz kat›)
Klinik etki
Özel de¤iflik etkiler
Atefl, flok
Etki mekanizmas›
De¤iflir (Bkz Tablo VI)
Proinflamatuar sitokinlerin
ve mediyatörlerin sal›n›m›
(TNF, IL-1, NO)
Antijenite
Yüksek
Düflük
Afl›
Toksoid afl›lar yap›labilir
Yok
Is›ya duyarl›l›k
Evet/60°C’de k›sa sürede
(stafilokok enterotoksinleri
hariç)
100°C, 1 saat
Hastal›k tablosu
Tetanoz, botulismus, difteri
Meningokoksemi, sepsis
Fagozomdan kaç›fl
Asit pH’da membranda por
aç›lmas›
Çeflitli hücre tipleri
Çeflitli hücre tipleri
Listeriolysin-O
Perfringolysin-O
Listeria
monocytogenes
Clostridium
perfringens
Süperantijenler
A-B tipi
toksinler
Doku nekrozu
Membranda por aç›lmas›
Çeflitli hücre tipleri
α-toksin
S. aureus
Atefl, deri
döküntüleri, toksik
flok benzeri sendrom
T lenfosit uyar›m›; IL-2, IL-1,
TNF sal›n›m›; LPS etkisini
art›rma
‹nce barsak hücreleri
T lenfositler,
makrofajlar
T lenfositler,
makrofajlar
Kolera toksini
Streptokokkal
pirojenik ekzotoksin
Toksik flok toksin–1
(TSST-1
Stafilokokkal
enterotoksinler)
Vibrio cholerae
Streptococcus
pyogenes
Staphylococcus
aureus
Pirojenik ekzotoksinle ayn›
Sulu ishal
Adenilat siklaz›n ADPribozilasyonu ile cAMP
düzeylerinde art›fl
Çeflitli hücre tipleri
Difteri toksini
Corynebacterium
diphteriae
Toksik flok
sendromu
Hücre ölümü, hücre
ifllevlerinin bozulmas›
EF-2’nin ADP-ribozilasyonu
ile protein sentezinin durmas›
Sinaptik ileti
Spastik paralizi
(tetanoz)
Gazl› gangren
Clostridium tetani Tetanospasmin
‹nhibitör transmitter sal›n›m›n›n
inhibisyonu
Fosfolipaz aktivitesi ile membran
bütünlü¤ünün bozulmas›
Septik flok
Membranda
hasar oluflturan
toksinler
Hedef hücrelerin ve kompleman›n›n aktivasyonu; IL-1,
TNF, kininlerin sal›n›m›
Makrofajlar, nötrofiller,
lenfositler, çözünür
mediyatörler
Endotoksin
Etki
Gram negatif
bakteriler
Mekanizma
Endotoksin
(LPS, lipid A)
Hedef(ler)
Toksin
Örnek patojen
Toksin tipi
TabloVI. Bakteriyel ekzotoksinler ve etki mekanizmalar› ile ilgili örnekler (3)
‹nfeksiyon Patogenezi
21
22
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
‹nvazif bakteriler ise, yerel olarak ço¤al›p k›zar›kl›k, ›s› art›fl›, ödem ve a¤r› olarak özetleyebilece¤imiz yang› bulgular›n›n ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›r. Yang› patogenezinde ba¤ dokusu komponentlerini parçalayan
hiyalüronidaz, kollajenaz, elastaz gibi bakteri enzimlerinin ve yine bakterinin fagositozdan korunmas›n› sa¤layan kapsül gibi yap›lar›n›n rolü bulunmaktad›r (1-3).
Bakteriler, piyojenik veya granülomatöz olmak üzere iki tip yang›sal yan›ta yol
açabilirler (fiekil 1). Piyojenik yang›da predominant hücreler nötrofillerdir.
Stafilokoklar, streptokoklar ve S. pneumoniae tuttuklar› dokuda bu tip yang›ya neden olan piyojen bakterilerdir. Granülamatöz yang›da ise mononükleer
hücreler (makrofajlar ve T lenfositler) predominantt›r. Bu kategorideki en
önemli tür M. tuberculosis olmakla birlikte di¤er mikobakteriler, L. pneumophila, Brucella türleri, L. monocytogenes ve H. capsulatum da benzer
histopatolojik de¤iflimlere yol açarlar. Günümüzdeki bilgilere göre bu tip yang›ya yol açan bir bakteri enzimi veya toksini bulunmamaktad›r. Ancak, bakteri antijenleri makrofajlar ve T lenfositlerinin ön planda oldu¤u hücresel ba¤›fl›k yan›t› uyarmaktad›r. Genel olarak granülomatöz yang›ya yol açan patojenler daha önce sözünü etti¤imiz “fakültatif” intraselüler patojenlerdir. Bu mikroorganizmalar karakteristik olarak monosit/makrofaj serisi hücrelere girip bu
hücrelerin öldürme mekanizmalar›ndan kaçmakta ve hücre içinde ço¤almaktad›r. Temizlenemeyen antijenin sürekli olarak hücresel ba¤›fl›k yan›t› uyarmas› ve sitokin sal›n›m›na yol açmas› ile de granülom, nekroz ve fibrozis geliflimi
ile giden bir yang› süreci oluflmaktad›r (19).
P‹YOJEN BAKTER‹LER
Bakteri-Antikor
kompleksleri
KLAS‹K
YOL
HÜCRE ‹Ç‹ BAKTER‹LER
Yard›mc› (CD4+)
T lenfositler
Bakteri yüzeyi
▼
▼
ALTERNAT‹F
YOL
IL-2, IFN γ
Kompleman aktivasyonu
C5a
C3a, C5a
▼
▼
Geç tip afl›r› duyarl›l›k
▼
Mediyatör sal›n›m›
(örn. histamin)
Nötrofil
kemotaksisi
▼
Makrofajlar ve T
lenfosit aktivasyonu
▼
Endürasyon ve eritem
▼
Proteazlar endotelde
hasar oluflturur
▼
Kapiller
permeabilite
artar (ödem)
▼
Vazodilatasyon
(ödem)
fiekil 1. Bakterilerin yang› yan›t›n› fark› mekanizmalarla uyarmas›.
‹nfeksiyon Patogenezi
23
Mikroorganizmalar ve ba¤›fl›k yan›t
‹nfeksiyon sürecinde konak ba¤›fl›k yan›t›n›n doku hasar› oluflturmas›
a. Sitotoksik T lenfositlerinin etkileri
Viral infeksiyonlara karfl› en etkili konak savunma mekanizmas› CD 8+ T
lenfositlerin sitotoksik aktiviteleri ile infekte hücreyi ortadan kald›rmas›d›r
(19). Bu hücreler, konak hücre yüzeyinde S›n›f I Büyük Doku Uygunluk
Kompleksi (Major Histocompatibility Complex; MHC) antijenleri ile birlikte
sunulan viral antijenleri tan›r ve gerek enzimleri arac›l›¤›yla gerekse apopitozu uyararak virüsle infekte hücreyi öldürür. Bu yan›t s›ras›nda doku hasar› ve hastal›k bulgular› da ortaya ç›kmaktad›r. Örne¤in, Hepatit B virüsü infeksiyonu s›ras›nda karaci¤er hücrelerinin ölümü ile hepatit bulgular›, k›zam›k virüsü infeksiyonu s›ras›nda infekte deri hücrelerinin ölümü ile k›zam›k
döküntüleri ortaya ç›kmaktad›r (3).
b. Otoimmünite
Özgül ba¤›fl›k yan›tlar›n önemli özelliklerinden biri “kendine ait” ve “yabanc›”
ay›r›m›n› yapabilmesidir (19). Otoimmün reaksiyonlar, bu kural› bozan ve
“kendi proteinlerine (antijenlerine)” karfl› geliflen ba¤›fl›k yan›tlar› tan›mlamaktad›r. Baz› mikroorganizmalar otoimmün süreçleri tetikleyerek doku hasar›n›n
ortaya ç›kmas›na neden olurlar. ‹nfeksiyon s›ras›nda otoimmün süreçlerin geliflmesinin nedenleri aras›nda,
• Mikroorganizma yap›lar› ile konak proteinlerinin antijenik benzerli¤i,
• Konak antijenlerinin infeksiyon nedeniyle de¤iflmesi,
• Normal olarak ba¤›fl›kl›k sistemi hücreleri ile karfl›laflmayan konak antijenlerinin, infeksiyon s›ras›nda bu hücrelerle karfl›laflt›klar› kompartmanlara
geçmesi, say›labilir. Örne¤in, Grup A beta-hemolitik streptokok farenjiti
sonras›nda akut romatizmal atefl geliflimi, streptokok antijenleri ile sinovyal membran ve kalp kas› antijenlerinin benzerli¤inden ve streptokoklara
karfl› oluflan antikorlar›n bu antijenik benzerlikten dolay› konak dokular›n›
hasarlanmas›ndan kaynaklanmaktad›r. Yine, ›s› flok proteinleri (heat shock
protein; Hsp) ökaryot ve prokaryotlarda yap›sal olarak çok benzer olduklar› için bunlara karfl› oluflan antikorlar ve T lenfositleri, herhangi bir stres
nedeniyle Hsp eksprese eden konak hücrelerini hasarlayarak otoimmün
süreçlere yol açabilmektedir.
c. Afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar›
Afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar›, konak ba¤›fl›kl›k sisteminin bir antijene (örne¤in,
bir infeksiyon etkenine) karfl› gelifltirdi¤i, kona¤a zarar verecek kadar yüksek
düzeydeki ba¤›fl›k yan›t› tan›mlamaktad›r (19). Bu yan›tlar dört tiptedir:
• Tip I (çabuk tip) afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar›; antijenin, mast hücrelerine Fc reseptörleri arac›l›¤›yla tutunmufl olan IgE moleküllerine ba¤lanmas› ve bunun
24
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
sonucunda mast hücrelerinden vazoaktif maddelerin sal›nmas› ile geliflen ve
antijen ile karfl›laflmadan sonraki birkaç dakika içinde ortaya ç›kan yan›tlard›r.
• Tip II (sitotoksik) afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar›; IgG izotipindeki antikorlar›n
hücre yüzey antijenlerine ba¤lanmas› ve kompleman sistemi ya da Fc reseptörü tafl›yan NK hücreleri gibi antikor arac›l›kl› efektör sistemleri uyarmas› hücre lizisine yol açmas›yla giden treaksiyonlard›r.
• Tip III (immünkompleks arac›l›kl›) afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar›; antijen-antikor komplekslerinin, hücre veya doku yüzeyine çökmesi ve bunun sonucunda kompleman yolunun aktivasyonu ile geliflir. ‹mmünkompleksler en
s›k böbrek glomerülleri, eklemler ve derideki kapillerlerde bulunurlar. Bu
bölgelerde kompleman sisteminin uyar›lmas› ile damar geçirgenli¤i de¤iflir,
nötrofil göçü meydana gelir ve yang› yan›t›n›n ortaya ç›kmas› ile doku hasar› geliflir. Örne¤in, s›tma hastal›¤› s›ras›nda bu tip yan›tlara ba¤l› olarak
glomerülonefrit görülebilmektedir.
• Tip IV (geç tip) afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar›; antijen ile karfl›laflt›ktan en az
48 saat sonra ortaya ç›kt›¤› için bu flekilde adland›r›lm›flt›r. Bu tepkimede
aktive yard›mc› T lenfositler ve sitokinleri ile bu sitokinlere yan›t veren monosit/makrofaj serisi hücreler ve sitotoksik T lenfositler rol oynar. Tip IV
afl›r› duyarl›l›k reaksiyonuna yol açan antijenik uyar›m›n uzun sürdü¤ü, antijenin dokudan temizlenemedi¤i durumlarda (örne¤in tüberküloz gibi kronik intraselüler infeksiyonlar), histopatolojik olarak granülomlar›n olufltu¤u
izlenir. Geç tip afl›r› duyarl›l›k tepkimesi ve granülom oluflumu mikobakteriyel infeksiyonlardaki doku hasar›na yol açmaktad›r. Benzer flekilde, klamidyal ›s› flok proteinlerine karfl› geliflen geç tip afl›r› duyarl›l›k, trahom
hastal›¤›n›n klinik bulgular›na neden olmaktad›r.
d. Toksik/septik flok geliflimi
Toksik flok ve septik flok çeflitli infeksiyon hastal›klar›n›n seyrinde görülebilen
ve hipotansiyon, ço¤ul organ yetmezli¤i, yayg›n damar içi p›ht›laflmas›, deri
döküntüleriyle giden sendromlar› tan›mlamaktad›r. Lipopolisakkarit, peptidoglikan, teikoik asit, lipoteikoik asit, süperantijenik etkili toksinler gibi çeflitli bakteri yap› ve ürünleri bu tablolara yol açabilmektedir. fiok geliflim süreci
oldukça karmafl›k olmakla birlikte makrofajlardan yüksek düzeyde sal›nan yang›sal sitokinlerin (özellikle TNF-α ve IL-1) ve nitrik oksitin bu tabloda önemli
rol oynad›¤› bilinmektedir (fiekil 2). (16,18,20,21)
Mikroorganizmalar›n konak savunma sistemlerinden kaçmas›
‹nfeksiyöz etkenlere karfl› savaflan savunma sistemlerinin etkinli¤ine ra¤men,
patojen mikroorganizmalar insanlarda hastal›k oluflturabilmektedir. Bunun
için mikroorganizmalar›n konak savunma sistemlerinden kaçabilmesi gereklidir. Mikroorganizmalar›n konak savunma sistemlerinden kaç›fl yollar› Tablo
VII’de gösterilmifltir.
‹nfeksiyon Patogenezi
25
Endotoksin; Gram (+)
bakteri teikoik asiti ve
peptidoglikan
IL-2
▼
▼
▼
Makrofaj
▼
TNF-α ve IL-1
▼
IL-4, IL-6
▼
Sekonder sitokinler sal›n›r
▼
Vasküler geçirgenlik artar;
pulmoner hipertansiyon
▼
Organ hipoperfüzyonu;
Kapiller s›z›nt› sendromu
▼
fiOK ve ÖLÜM
fiekil 2. Septik flok geliflimi
Ayr›ca, baz› mikroorganizmalar konak ba¤›fl›k yan›t›n› bask›layabilmektedir (3,22,23). Bunlara örnek olarak, HIV’in ba¤›fl›kl›k sisteminin temel
hücreleri olan CD4+ T lenfositleri, makrofajlar› ve dendritik hücreleri infekte ederek ifllevlerini bozmas› verilebilir. K›zam›k virüsü de hem B hem
de T hücreleri infekte ederek ba¤›fl›kl›k sisteminin bask›lanmas›na yol açmaktad›r. Bunun sonucu olarak k›zam›k geçirenlerde, latent infeksiyonlar›n (örne¤in tüberküloz) reaktivasyonu görülebilmektedir. Özellikle hücre
içine yerleflen baz› patojen mikroorganizmalar, yard›mc› T lenfositlerinin
TH1 yönüne farkl›laflmas›n› sa¤layan ve bu nedenle hücresel ba¤›fl›k yan›t için önemli olan IL-12 sal›n›m›n› engelleyerek veya inhibitör bir sitokin olan TGF-β sal›n›m›n› art›rarak hücresel ba¤›fl›kl›¤› bask›layabilmektedir (22).
26
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
Tablo VII. Mikroorganizmalar›n konak savunma sistemlerinden kaç›fl yollar›
Mekanizma
Örnekler
Fagositoz ve kompleman
sisteminden kaç›fl
Kemotaksisin inhibisyonu
Streptococcus pyogenes'in C5a peptidaz›
Fagositer hücrenin öldürülmesi
Staphylococcus aureus'un lökosidini ve α-toksini
Fagositozun engellenmesi
Kapsül varl›¤› (ör. S. pneumoniae)
LPS O antijen de¤iflimleri
IgG ile kaplanma (S. pyogenes ve S. aureus)
M proteini (Streptococcus pyogenes)
Fagositer hücre içinde yaflam›n
sürdürülmesi
Fagolizozom oluflumunun engellenmesi
(M. tuberculosis, Chlamydia türleri)
Fagolizozomdan kaç›fl (Listeria monocytogenes)
Lizozomal ürünlere direnç (Salmonella
typhimurium, Coxiella burnetii)
Antijenik özelli¤ini de¤ifltirme
Influenzae A virüsünde antijenik "shift" ve "drift"
Tolerans
Prenatal infeksiyonlar
‹mmün sistemin bask›lanmas›
Lenfositlerin öldürülmesi
HIV infeksiyonunda CD4+ T lenfositlerin ölümü
Antikorlar›n parçalanmas›
Haemophilus influenzae'nin IgA proteaz›
Sitokin yan›tlar›n›n de¤ifltirilmesi
IL-12 sal›n›m›n›n azalmas›
TGF-β yap›m›n›n art›r›lmas›
IL-10 sal›n›m›n›n sürekli olmas›
HIV, k›zam›k virüsü, Leishmania türleri,
H. capsulatum
M. tuberculosis
HCV kronikleflmesi
Ba¤›fl›kl›k sistemince
ulafl›lamayan bölgelere
yerleflme
Arka kök ganglionlar›nda latent infeksiyon
(Herpes simpleks virüsü)
‹nfeksiyona karfl› konak yan›t›n›n sonuçlar›
‹nfeksiyon ve yang› geliflimi sonucunda hastal›k bulgular› ortaya ç›kar (2,3).
K›zar›kl›k, ödem, ›s› art›fl›, a¤r› ile giden klasik yerel yang› bulgular›na genellikle atefl, üflüme-titreme, bafl a¤r›s›, halsizlik, kas a¤r›lar›, ifltahs›zl›k gibi sistemik belirtiler efllik eder. Bu yerel ve sistemik yan›tlar›n geliflim mekanizmalar›
benzerdir ve IL-1, IL-6, TNF-α, PG E2 gibi arac› moleküllerin sal›n›m›na ikincil olarak görülmektedir. Bu arac› moleküllerin çok yüksek düzeyde sal›n›m›
halinde, flok ve organ yetmezlikleri ile giden sepsis sendromu da geliflebilir
(17,18,21).
Bir infeksiyon hastal›¤›n›n dönemleri
‹nfeksiyon patogenezine paralel olarak bir infeksiyon hastal›¤›nda dört dönem
söz konusudur:
‹nfeksiyon Patogenezi
27
1. ‹nkübasyon süresi: Patojenin al›nmas›ndan ilk bulgular›n ortaya ç›k›fl›na
kadar olan süredir.
2. Prodromal dönem: Nonspesifik baz› belirtilerin görüldü¤ü (ör. atefl, k›r›kl›k, ifltahs›zl›k vb) dönemdir.
3. Özgül hastal›k dönemi: Bu dönemde, infeksiyon hastal›¤› için tipik baz›
bulgular ortaya ç›kmaktad›r.
4. ‹yileflme dönemi: Hastal›¤›n bitti¤i ve kona¤›n yavafl yavafl normal fizyolojik durumuna döndü¤ü dönemdir.
‹yileflme döneminden sonra mikroorganizma konak vücudundan tamamen temizlenebilir veya baz› kiflilerde infeksiyon etkeni latent olarak hücre ve dokularda kalabilir; baz› hastalarda ise tafl›y›c›l›k oluflabilir.
Mikrobik patojenitenin belirleyicileri: virülans faktörleri
Mukozal yüzeylerin kolonizasyonu, penetrasyonu ve infeksiyon geliflimi için
mikroorganizmalar›n bu aflamalar› kolaylaflt›ran baz› özelliklere sahip olmas›
gereklidir (1). Patojen mikroorganizmalar›n hastal›k yapabilmelerini kolaylaflt›ran bu özelliklerine virülans faktörleri ad› verilmektedir. Tüm patojen mikroorganizmalar infeksiyon sürecinin çeflitli basamaklar›nda etkili virülans özellikleri tafl›malar›na ra¤men, bunlar en iyi bakterilerde karakterize edilmifltir.
Bu k›s›mda bakteriyel virülans faktörlerine k›saca de¤inilecektir.
Bakteriyel virülans faktörleri
• Kolonizasyonu kolaylaflt›ran faktörler
• Kona¤a zarar veren faktörler (agresinler)
olarak iki k›s›mda incelenmektedir.
Kolonizasyonu kolaylaflt›ran faktörler
a. Adezinler
Daha önce de belirtildi¤i gibi, kolonizasyon için mikroorganizman›n öncelikle
mukozaya tutunmas› ve mukus, siliyer hareket, s›v› ak›m› ile sürüklenmeye direnebilecek ölçüde s›k› olarak ba¤lanmas› gereklidir. Bu s›k› tutunma (adezyon) süreci, adezin olarak adland›r›lan bakteri yüzey yap›lar›n›n konak hücre
yüzeyindeki reseptörlerine ba¤lanmas›n› içermektedir (1,5,6). Adezinler aras›nda bakteri yüzey proteinleri, polisakkaritler (ör. kapsül veya glikokaliks), lipoteikoik asit say›labilir. Adezinler yap›lar›na göre;
1. Fimbriyal adezinler
2. Nonfimbriyal protein yap›da adezinler
3. Karbonhidrat ve lipid yap›daki adezinler olmak üzere üç grupta incelenir.
Fimbriyal adezinler; bakteri hücresinden d›flar› do¤ru uzanan fimbriae (pilus;
kirpik) yap›s›ndaki adezinlerdir. Bunlar, pilin ad› verilen protein alt ünitelerinden oluflmufltur. Bunun yan› s›ra, karbonhidrat, fosfat, lipid molekülleri de içer-
28
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
mektedir. Fimbriyal adezinler, konak hücrede glikolipid/glikoproteinlere ba¤lan›rlar. Gram negatif bakterilerde daha iyi karakterize edilmifllerdir. Örne¤in E.
coli’nin Tip1 (mannoz duyarl›), P ve S (UPEC sufllar›n›n mannoz dirençli fimbriyalar›) fimbriyalar› ile V. cholerae fimbriyal adezinleri örnek olarak say›labilir.
Nonfimbriyal protein yap›s›ndaki adezinler; fimbriya görünümünde olmayan, d›fl membran proteinleri veya bakteri yüzeyine ba¤l› kalan salg› proteinlerini kapsayan adezinlerdir. Bunlar, genellikle konak hücre proteinleri veya karbonhidrat moleküllerine ba¤lan›rlar. B. pertussis’in silli epitele tutunmay› sa¤layan iki salg› proteini, filamentöz hemaglütinin ve pertussis toksin, bu
tip adezinlere örnek olarak verilebilir. Bunlar siller ile bakteri aras›nda bir köprü oluflturmaktad›r. Enteropatojenik E. coli (EPEC) sufllar› da intestinal epitel
hücreleri ile yak›n ba¤lant›y› nonfimbriyal adezinleri arac›l›¤›yla sa¤lamaktad›r.
Karbonhidrat veya lipid yap›daki adezinler; bu tip adezinlere örnek olarak, negatif yüklü polisakkarit yap›s› ile bakterilerin mukozal yüzeylerde mikrokoloniler oluflturarak üremesini sa¤layan glikokaliks veya kapsül, verilebilir.
Pseudomonas aeruginosa’n›n mukoid olmayan sufllar›, fimbriyalar› arac›l›¤›yla solunum yolu mukozas›na tutunurken, mukoid sufllar özellikle trakeadaki siliyer epitel hücrelerine ba¤lanmaktad›r. Ayr›ca, S. pyogenes’in lipoteikoik asit
molekülleri adezin ifllevi görerek mikroorganizman›n orofarinks epitelindeki
fibronektin moleküllerine ba¤lanmas›n› sa¤lamaktad›r.
b. Motilite/kemotaksis: Bakterinin s›v› ak›fl yönünün aksine giderek mukozal yüzeye ulaflmas›n› sa¤lamaktad›r.
Kona¤a zarar veren faktörler (agresinler)
Konak mukozal yüzeyleri ve dokular›nda yaflamlar›n› sürdürebilmek ve ço¤alabilmek için mikroorganizmalar konak savunma mekanizmalar›ndan korunabilmeli ve ayr›ca bu çevrede k›s›tl› miktarlarda bulunan gerekli besin maddelerini sa¤layabilmelidir. Bu amaçlara hizmet eden mikroorganizma yap› ve ürünlerine agresin ad› verilmektedir. Afla¤›da çeflitli bakteriyel agresinler ve bunlarla ilgili baz› örnekler belirtilmifltir (1,8,24,25).
• Sideroforlar: Demir eldesi için üretilen küçük moleküllerdir. Kendilerini üreten
bakterilere göre enterobaktin (Enterobactericeae ailesi), mikobaktin (Mycobacterium türleri), gonobaktin (Neisseria gonorrhoeae) gibi adlar al›rlar.
• Konak hücre savunmas›ndan kaç›fl› sa¤layan faktörler.
a. Kapsül; bakteri hücre yüzeyi ile fagositer hücrelerin temas›n› engelleyerek veya bakteri yüzey moleküllerini gizleyerek, fagositozu engeller. Baz› bakteri kapsülleri ise konak dokusuna benzer yap›da olduklar› için immünojenik olmayabilir (örne¤in E. coli K1’in siyalik asit kapsülü gibi).
Kapsülleri önde gelen virülans mekanizmalar› olan bakteriler aras›nda
Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus
‹nfeksiyon Patogenezi
29
influenzae tip b, Klebsiella pneumoniae, grup B beta-hemolitik streptokoklar say›labilir.
b. LPS O zincir de¤ifliklikleri; Gram negatif bakteri d›fl membran›ndaki oligosakkarit yan zincirlerinin çok uzun olmas›, alternatif yoldan aktive
olan kompleman komponentlerinin hücre yüzeyine temas etmesini,
böylelikle opsonizasyonu ve bakterinin öldürülmesini engellemektedir.
c. Salg›sal IgA proteaz›; mukozal yüzeylerdeki s IgA moleküllerini parçalayarak bakteri kolonizasyonunu kolaylaflt›r›r. Neisseria gonorrhoeae, N.
meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae, IgA proteaz› üreten patojenler aras›ndad›r.
d. Opsonizasyona engel olacak yüzey yap›lar›; Staphylococcus aureus’un
protein A ad›ndaki yüzey molekülü ve S. pyogenes’in protein G’si IgG
moleküllerini Fc k›sm›ndan ba¤lar. Böylelikle hem opsonizasyonu engeller hem de konak proteinleri ile kamuflaj› sa¤lar.
e. Fagositoza zorlama ve konak hücresinde kalarak ba¤›fl›kl›k sisteminden
kaçmay› sa¤layan faktörler; Yersinia enterocolitica, Shigella türleri,
Salmonella typhimurium gibi baz› patojenler, profesyonel fagosit olmayan baz› hücrelerin aktin polimerizasyonunu sa¤layarak kendilerini
fagositoza zorlayacak özel invazyon proteinleri yaparlar. Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Brucella türleri ve Listeria monocytogenes gibi fakültatif intraselüler patojenler ise makrofajlar
içerisinde yaflamlar›n› sürdürerek konak ba¤›fl›k yan›tlar›ndan kaçarlar.
f. Fagositoz sonras› öldürülmeye direnci sa¤layan faktörler; baz› agresinler fagositozdan sonra fagolizozom oluflmas›n› veya miyeloperoksidaz etkinli¤ini
engelleyerek ifllev görürler. Örne¤in, amonyak sal›n›m› Helicobacter pylori’nin fagolizozom içindeki asit pH’dan etkilenmemesini sa¤lamaktad›r. Mikobakteriyel sülfolipidler fagolizozom füzyonuna ve dolay›s›yla bakterinin
öldürülmesine engel olmaktad›r. Listeria monocytogenes ve Staphylococcus aureus’un katalaz ve süperoksit dismutaz enzimleri fagositer hücrelerdeki miyeloperoksidaz aktivitesinden korunmada etkili olmaktad›r.
• Kona¤a zarar veren faktörler:
a. Toksinler; endo ve ekzotoksinler
b. Hidrolitik enzimler; hyaluronidaz, proteazlar, elastaz hücre d›fl› matriks
proteinlerini y›kan bakteri enzimleridir. Konak proteinlerinin y›k›m› ile
invazyon kolaylafl›r, doku hasar› ve yang› bulgular› oluflur. Deoksiribonükleazlar ise püyü eriterek, yay›l›m› kolaylaflt›r›r. Hidrolitik enzimler ayr›ca bakteriye ek besin maddeleri sa¤lar.
c. Otoimmün yan›t› uyaran bakteri ürünleri; Bunlar aras›nda,
Bakteriyel ›s› flok proteinleri (Türler aras›nda korunmufl dizgilere karfl› oluflan
antikorlar stresli konak hücrelerine de ba¤lan›p bunlar›n lizisine yol açabilir);
Süperantijenler (B7-CD28 iliflkisi olmad›¤› için lenfositlerin apopitoz ile ölümüne neden olur);
30
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
Çapraz reaksiyon veren antijenler (örne¤in Streptococcus pyogenes, kalp kas› dokusu ile moleküler yap› benzerli¤i nedeniyle Tip II afl›r› duyarl›l›k reaksiyonuna neden olur), say›labilir.
Solunum sistemi infeksiyonlar› patogenezi
Pnömoni, akci¤er parankiminin iltihab›d›r. Çeflitli faktörler pnömoniye yol
açabilse de bunlar aras›nda infeksiyöz nedenler ön s›rada gelmektedir.
Etkenlerin akci¤erlere ulaflmas› için çeflitli yollar mevcuttur. Bunlar aras›nda,
infekte aerosollerin solunmas›, üst solunum sistemi mukozas›n›n potansiyel
patojenlerle kolonizasyonu ve kolonizan bakterileri tafl›yan nazofaringeal sekresyonlar›n aspirasyonu, hematojen yol ile vücudun baflka bir yerindeki infeksiyon oda¤›ndan etkenin akci¤erlere tafl›nmas› ve di¤er yap› ve organlardaki
infeksiyonun akci¤erlere komfluluk yoluyla yay›lmas› say›labilir. Akci¤erler bu
davetsiz misafirleri gaz al›flveriflini bozabilecek gereksiz bir yang›sal yan›ttan
kaç›narak temizlemelidir (26,28).
Akci¤erleri potansiyel patojenlerden korumada, özgül olmayan (do¤al) mekanik, hücresel ve kimyasal faktörler ile özgül (kazan›lm›fl) ba¤›fl›k yan›tlar iflbirli¤i içindedir. Bu direnç mekanizmalar›ndan herhangi birinde bir defekt bulunmas›, solunum yolu infeksiyonlar›na e¤ilimi art›rmakta ve tekrarlayan veya
kronik akci¤er infeksiyonlar›n›n geliflimine yol açmaktad›r. Bunun yan› s›ra,
kona¤›n karfl›laflt›¤› potansiyel patojenler ve bunlar›n virülans (hastal›k yapabilme derecesi) özellikleri de akci¤er infeksiyonlar›n›n patogenezinde bilinmesi gereken noktalard›r.
Bu nedenle, bu bölümde solunum yollar› ve akci¤erlerin savunma mekanizmalar› ve patojenlerin bunlar› yenmek için kulland›klar› virülans faktörleri ele al›narak pnömoni patogenezinin gözden geçirilmesi amaçlanm›flt›r.
Solunum sisteminin savunma mekanizmalar›
Solunum yolu epiteli, solunan hava ile al›nan potansiyel patojenlerin ilk temas
yüzeyini oluflturmaktad›r. Ancak, bu mikroorganizmalar›n solunum yolu epiteline kolonizasyonu ve akci¤er infeksiyonu oluflturmalar› oldukça nadir bir durumdur. Bunun nedeni solunum sisteminde bakterileri temizlemeye yönelik
do¤al ve özgül birçok mekanizman›n yer almas›d›r (29-32). Alveollerdeki gaz
de¤iflim yüzeyleri ile tafl›y›c› hava yollar› aras›nda yap›sal ve ifllevsel farkl›l›klar
bulundu¤u için bu bölgelerde bulunan savunma sistemleri de birbirinden de¤ifliktir. Solunum sisteminin do¤al ve özgül koruyucu sistemleri Tablo VIII’de
özetlenmifltir.
a. Mekanik engeller: Solunum sisteminin do¤al savunma mekanizmalar›
aras›nda yer alan bir dizi fiziksel engeli tan›mlamaktad›r. Bunlar aras›nda:
‹nfeksiyon Patogenezi
31
Tablo VIII. Solunum sisteminin savunma mekanizmalar›
Yerleflim
Savunma mekanizmas›
Üst solunum yollar›
Nazofarinks
Nazal k›llar
Üst solunum yollar›n›n anatomik yap›s›
Mukosiliyer aktivite
Salg›sal IgA
Tükürük
Epitel hücrelerinin dökülmesi
Normal flora bakterileri ve bakteriyel interferens
pH
Kompleman faktörleri
Orofarinks
Tafl›y›c› hava yollar›
Trakea ve bronfllar
Öksürük ve epiglottik refleks
Hava yollar›n›n dar aç›yla dallanmas›
Mukosiliyer aktivite
‹mmünglobülin üretimi (IgG ve IgA)
Alt solunum yollar›
Terminal hava yollar› ve alveol
Alveol s›v›s› (sürfaktan, fibronektin, immünglobülin, kompleman, serbest ya¤ asitleri,
laktoferrin ve transferrin)
Alveoler makrofajlar ve sitokinleri (TNF-α, IL-1,
IL-6, IL-8)
Nötrofil lökositler
Hücresel ba¤›fl›k yan›t
• Filtrasyon
• Bronkopulmoner sistemin anatomik özellikleri (s›k dallanma, dallanma
sonras› bronfllar›n yönünde de¤iflim)
• Solunum yolu epitel hücrelerinin sürekli olarak yenilenmesi
• Epitel yüzeyinde tükürük ve mukus ak›m›
• Üst solunum yollar›n›n kal›c› floras›
• Mukosiliyer aktivite ve öksürük refleksi,
say›labilir.
Epitel hücrelerinin sürekli yenilenmesi, tükürük ve mukus ak›m›, normal flora
bakterilerinin besin maddeleri ve ba¤lanma bölgeleri için di¤er mikroorganizmalarla yar›flmas›, potansiyel patojenlerin solunum yolu epiteline kolonizasyonunu engellemektedir.
Filtrasyon üst solunum yollar›ndan bafllar. On mikrometreden büyük partiküller, nazal k›llar taraf›ndan tutulur. Burun sekresyonlar› ve hapfl›r›k refleksi de
tutulan partiküllerin d›flar› at›lmas›n› sa¤lar. Solunum sisteminin dallanan yap›s› özellikle ay›r›m bölgelerinde 5-10 µm büyüklü¤ündeki partiküllerin çökmesini sa¤lamaktad›r.
32
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
Solunum yollar› boyunca çöken partiküller ve mikroorganizmalar, mukus ve
siliyer hareket iflbirli¤i ile at›l›r. Tafl›y›c› hava yollar›n› kaplayan mukus, içerdi¤i immünglobülin A ve musin ad› verilen kompleks glikoproteinler yard›m›yla
bakterilerin epitel yüzeyine ulaflmadan tutulmas›n› sa¤lar. Mukus içinde tutulan partiküller ve mikroorganizmalar siliyer hareket ile orofarinkse do¤ru itilir.
Silli epitel hücreleri burnun 2/3 arka bölümünden nazofarinkse ve trakean›n
proksimalinden terminal bronfliyollere kadar tüm solunum yollar›n› kaplamaktad›r. Siliyer aktivite birçok faktörden etkilenebilmektedir. Örne¤in, so¤uk ve
kuru hava, sigara duman› sil hareketini bozmakta ve mukus transport h›z›n›
azaltmaktad›r. Ayr›ca solunum yolu patojenleri olan Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae ve baz› virüsler silyuma toksik maddeler üretebilmektedirler.
Orofaringeal sekresyonlar›n ve di¤er maddelerin aspirasyonuna karfl› en önemli mekanik engeller glottis ve öksürük refleksidir. Öksürük s›ras›nda h›zl› bir inspirasyonu takiben glottis kapanmakta ve intratorasik bas›nç 50 mm- Hg üzerine ç›kt›¤›nda patlay›c› tarzda bir ekspirasyonla aç›lmaktad›r. Bu s›rada oluflan hava ak›m› mukus ve içindeki partikülleri yuta¤a do¤ru iter. Mukusun çok visköz
oldu¤u kistik fibrozis, sekresyonlar›n afl›r› miktarda oldu¤u kronik bronflit, sil hareketinin bozuk oldu¤u primer siliyer diskinezi gibi mukosiliyer aktivitenin bozuk
oldu¤u durumlarda öksürük refleksi daha da önem kazanmaktad›r. Yap›sal veya
nörolojik bir nedenle öksürük refleksi veya glottis kapanmas› ile ilgili bir ifllev bozuklu¤u olmas›, alt solunum yollar›n›n kontaminasyonu riskini art›r›r. Örne¤in,
endotrakeal tüp uygulanmas› glottisin kapanmas›n› engelleyerek bakterilerin alt
solunum yollar›na ulaflmas›n› sa¤lamaktad›r (27,28).
Mekanik direnç faktörlerini bozan ve alt solunum yollar› infeksiyonlar›na e¤ilimi art›ran çeflitli hastal›klar Tablo IX’da gösterilmifltir.
b. Fagositoz: Befl mikrometreden küçük partiküller genellikle tafl›y›c› hava
yollar›ndaki mekanik engelleri geçip terminal bronfliyoller ve alveollere ulaflabilirler. Pnömoni etkeni bakteriler ve mikobakteriler bu aç›dan uygun büyüklüktedir. Bu nedenle akci¤erlerin steril ortam›n› korumak için ek savunma faktörlerine gerek vard›r. Bunlardan ilki do¤al ba¤›fl›k yan›tlar aras›nda yer alan
fagositozdur.
Fiziksel engellerden geçip gaz de¤iflim yüzeylerine ulaflan infeksiyöz ajanlar›n
ilk karfl›laflt›¤› savunma hücresi alveoler makrofajd›r. Bu hücreler fagositoz
ile mikrobisidal etkinlik göstermelerinin yan› s›ra, sitokin üretebilme ve antijeni iflleyip T lenfositlerine sunabilme özellikleri bulundu¤u için yang› ve özgül
ba¤›fl›k yan›tlar›n gelifliminde de rol oynamaktad›r. Alveoler makrofajlar her
gün çok say›da yabanc› materyali temizlemektedir, ancak çok fazla say›da veya çok virülan mikroorganizmalarla karfl›lafl›ld›¤›nda ürettikleri sitokinler ara-
‹nfeksiyon Patogenezi
33
c›l›¤›yla nötrofil lökositleri yard›ma ça¤›rabilirler.
Fagositoz dört basamakta gerçekleflmektedir:
• Kemotaksis
• Mikroorganizman›n tutulmas› (Ba¤lanma)
• Mikroorganizman›n hücre içine al›nmas›
• Mikroorganizman›n öldürülmesi
Kemotaksis, hücrelerin yabanc› partiküle do¤ru hareket etmesidir. Makrofajlar solunum yollar›n› kaplayan mukus içerisinde hareket etme yetene¤inde
olan hücrelerdir. Makrofaj göçünü uyaran faktörler aras›nda mikroorganizmaya ait yap›lar, kemotaktik sitokinler (kemokinler), kompleman komponentleri (özellikle C5a) ve alveol s›v›s›ndaki surfaktan proteini (Sp) A say›labilir. Alveoler makrofaj olay yerine ulaflt›ktan sonra, fagosite edece¤i mikroorganizmaya ba¤lanmal›d›r. Bu süreç makrofajlar›n tafl›d›¤› ve mikroorganizma
yüzey antijenlerine karfl› olan reseptörler arac›l›¤›yla gerçekleflir. Örne¤in
makrofaj CD 14 molekülü arac›l›¤›yla Gram negatif bakterilerin d›fl membran
yap›s›ndaki lipopolisakkarit (LPS) moleküllerine ba¤lanmaktad›r. Ortamda
immünglobülin (Ig) G veya kompleman›n C3b komponenti gibi opsoninlerin
bulunmas› ba¤lanma sürecini ve dolay›s›yla fagositozu büyük ölçüde art›rmaktad›r.
Mikroorganizman›n hücre içine al›nmas› iki ayr› süreç ile gerçekleflebilir. Bunlardan ilki olan fagositoz, ATP-ba¤›ml› bir süreç olup fagositer hücrenin yalanc› ayaklar (psödopod) arac›l›¤›yla partikülü çevrelemesi ve hücre içine almas› ifllemini kapsamaktad›r. Hücre içine al›m›n di¤er tipi ise endositozdur. Bu
süreç, enerji gerektirmemekte ve mikroorganizman›n makrofaj membran›ndaki klaritin ile kapl› bölgelere ba¤lanmas› ve sonra da hücre içine al›nmas› ile
gitmektedir. Mikroorganizma bu süreçlerden hangisi ile al›n›rsa al›ns›n, sitoplazmada fagozom ad› verilen vakuollerin içinde hapsedilmifl olarak bulunur.
Mikroorganizman›n öldürülmesi ve parçalanmas› için, fagozomun asit hidrolazlar içeren lizozomlarla birleflmesi gereklidir. Bunun yan› s›ra, makrofajlar öldürme sürecinde reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri de olufltururlar. Bu
ürünler yabanc› mikroorganizmay› öldürmenin yan› s›ra doku hasar› da oluflturmakta ve yang› sürecini uyarmaktad›r. Ancak kan monositleri ile k›yasland›¤›nda alveoler makrofajlar›n reaktif ara ürün oluflturabilme kapasitesi daha
düflüktür. Bu fark›n alt solunum yollar›na zarar verebilecek olan yang› sürecini azaltmaya yönelik oldu¤u düflünülmektedir.
Alveoler makrofajlar akci¤erleri her gün karfl›lafl›lan az say›da mikroorganizmadan koruyabilmektedir. Ancak Mycobacterium türleri, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes gibi baz› mikroorganizmalar makrofaj
içerisinde canl› kalabilme ve üreyebilme yetene¤indedir. Bunlar›n temizlenebilmesi için mutlaka özgül hücresel ba¤›fl›k yan›t›n devreye girmesi gereklidir.
34
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
Yard›mc› T lenfosit (TH) kaynakl› bir sitokin olan interferon (IFN) -ϒ alveoler
makrofaj›n hücre içi patojenleri öldürme yetene¤ini art›r›r.
Terminal hava yollar›na ulaflan mikroorganizmalar› temizlemede yetersiz kalmas› halinde alveoler makrofaj, bir dizi mediyatör arac›l›¤›yla nötrofil lökositlerin pulmoner kapillerlerden alveol bofllu¤una gelmesini uyararak akut yang›sal yan›t› bafllatmaktad›r. Nötrofillerin göç sürecini uyaran makrofaj kökenli
maddeler aras›nda kompleman komponentleri (C3a, C5a), lökotrien B4 gibi
arasidonik asit metabolitleri, interlökin (IL)-8, makrofaj inflamatuar protein
(MIP) ve di¤er kemokinler say›labilir (18). Alveoler makrofajlar ayr›ca, proinflamatuar sitokinler olarak adland›r›lan IL-1, IL-6 ve TNF-α üretimi ile yang›sal yan›ta katk›da bulunurlar. Bu sitokinlerin, sal›nan sitokin miktar›na ba¤l›
olarak yerel ve sistemik etkileri vard›r. Yerel etkiler aras›nda en önemlisi, endotel hücrelerini uyarmalar› ve bu hücrelerin dokuya nötrofil göçü için gerekli adezyon moleküllerini eksprese etmelerini sa¤lamalar›d›r. Sistemik olarak
ise, atefl, karaci¤erden akut faz reaktanlar›n›n sal›n›m›, eritrosit sedimantasyon h›z›nda artma gibi etkiler söz konusudur.
Nötrofil lökositler de fagositoz sürecinde görev almaktad›r. Normal koflullar
alt›nda bu hücreler akci¤erlerde az say›da bulunur, ancak yukar›da da belirtildi¤i
gibi kompleman komponentleri, IL-8 ve di¤er kemokinler (GRO-α, β ve ϒ gibi),
lökotrien B4, mikroorganizma yüzey antijenleri (formil-metiyonil-lösil peptidler,
LPS) gibi kemoatraktanlar›n varl›¤›nda, yang› nedeniyle endotel yüzeyinde eksprese edilen adezyon moleküllerine tutunarak alveol kapillerlerinden dokuya geçer. Uyar› bölgesine geldiklerinde, bakteri yüzey antijenlerine veya opsoninlere
özgül reseptörleri ile mikroorganizmalara ba¤lanarak fagosite eder. Nötrofillerin
sitoplazmik granüllerinde mikroorganizmalar› öldürme özelli¤inde birçok madde
bulunmaktad›r. Bunlar aras›nda defensinler, lizozim ve serin proteazlar say›labilir. Yine granül içeri¤indeki NADPH oksidaz ve miyeloperoksidaz enzimleri ise
solunumsal patlama olay›n› gerçeklefltirmektedir. Solunumsal patlama sonunda
aralar›nda süperoksit anyon (O-2), hidrojen peroksit (H2O2), hidroksil radikali
(OH-) ve singlet oksijenin (-1O2) yer ald›¤› reaktif oksijen ara ürünleri ile hipokloröz asit (OCl-) gibi güçlü oksidan maddeler yap›lmakta ve mikrobisidal etki göstermektedir. Özellikle yang›l› dokuda anaerobik koflullar olufltu¤unda oksidatif
öldürme mekanizmalar› yan› s›ra, defensinler, katepsinler, lizozim gibi bakteri
membran›n› veya hücre duvar›n› parçalayan ya da laktoferrin gibi ortamdaki demiri uzaklaflt›ran non-oksidatif öldürme mekanizmalar› da devreye girerek patojenin temizlenmesine katk›da bulunmaktad›r. Yang›sal yan›t›n ideal sonucu, patojenin ortadan kald›r›lmas›, yang›n›n sona ererek normal fizyolojik ifllevlere ve
sa¤l›k durumuna geri dönülmesidir. Buna karfl›n yang›sal yan›t›n çok fliddetli oldu¤u durumlarda, yukar›da say›lan ürünlerin ve yine nötrofil granül içeri¤inde
bulunan kollajenaz ve asit hidrolazlar gibi enzimlerin katk›lar›yla doku hasar›
oluflmakta ve hastal›k bulgular› ortaya ç›kmaktad›r.
‹nfeksiyon Patogenezi
35
Fagositoz ile ilgili ifllev bozukluklar› da çeflitli infeksiyonlara ve bu arada akci¤er infeksiyonlar›na karfl› e¤ilimi art›rmaktad›r (Tablo IX).
c. Özgül olmayan biyokimyasal engeller: Üst ve alt solunum yollar›nda bulunan hücreler, do¤rudan mikrobisidal etki gösteren ya da patojenlerin
fagositlerce ortadan kald›r›lmas›n› kolaylaflt›ran bir dizi antimikrobik madde
Tablo IX. Solunum yolu infeksiyonlar›na e¤ilimi art›ran konak savunma
faktörü defektleri
Direnç mekanizmas›
Defekt
Do¤umsal
Edinsel
Nöromüsküler hastal›klar
Uyuflturucular
Bilinç durumunda bozulma
Toraks ve üst kar›n
bölgesini ilgilendiren
ameliyatlar
b. Mukosiliyer aktivitede
bozukluk
Primer siliyer diskinezi
Kistik fibrozis
Ast›m
Kronik bronflit
‹nfeksiyon (mikoplazmal,
viral)
Fagositer hücre defektleri
Kronik granülamatöz
hastal›k
Chediak-Higashi sendromu
Lökosit adezyon bozuklu¤u
(Tembel lökosit sendromu)
Nötropeni
Nonspesifik biyokimyasal
savunma faktörleri
Kistik fibroziste de¤iflen
elektrolit dengesi ve
defensinlerin ifllev yitimi,
C3 eksikli¤i
Alfa-1 antitripsin eksikli¤i
Hücresel ba¤›fl›k yan›t ile
ilgili defektler
fiiddetli kombine
ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i
DiGeorge sendromu
Wiskott-Aldrich sendromu
Ataksi telanjiektazi
Hodgkin hastal›¤›
‹mmünsüpresif tedavi
(kortikosteroidler,
siklosporin)
AIDS
Salg›sal ba¤›fl›k yan›t ile
ilgili defektler
X ile iliflkili hipogamaglobülinemi
IgA eksikli¤i
IgG alt s›n›f üretim
bozukluklar›
Hiper IgM sendromu
Kortikosteroid tedavisi
Multipl miyelom
Kronik lenfositik lösemi
Nefrotik sendrom
Mekanik direnç mekanizmalar›n›n bozuklu¤u
a. Öksürük refleksinin
bozulmas›
36
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
üreterek akci¤erlerin steril ortam›n›n korunmas›na katk›da bulunurlar. Bu
maddeler aras›nda, lizozim, kompleman, fibronektin, transferrin, laktoferrin,
defensinler, katelisidinler, sürfaktan proteinleri ve afla¤›daki bölümde özgül
ba¤›fl›k yan›t içinde görece¤imiz IgA ve IgG say›labilir (Tablo X).
Tablo X. Solunum yollar›n›n savunmas›nda görevli s›v›sal faktörler (31)
Faktör
Antimikrobik aktivite
Üreten hücre
Lizozim
Bakteri peptidoglikan›n› parçalayarak
bakterileri öldürmek
Seröz hücreler, AM,
PNL
Kompleman
Bakteri membran hasar›
Mikroorganizmalar›n opsonizasyonu
(C3b)
Kemotaksis (C5a)
AM, Tip II pnömosit,
fibroblastlar
‹mmünglobülin
A ve G
Toksin /virüs nötralizasyonu
Mikroorganizmalar›n yüzeye
tutunmas›n›n engellenmesi
Opsonizasyon (IgG)
Kompleman aktivasyonu (IgG)
B lenfositler/plazma
hücreleri
Fibronektin
Opsonizasyon
Bakteriyel aderans›n engellenmesi
(Gram negatifler için)
Kemotaksis uyar›m›
Sitokin sal›n›m›n›n uyar›lmas›
AM, fibroblast, epitel
hücreleri
Laktoferrin
Bakterilerin aglütinasyonu ve
öldürülmesi
PNL uyar›m›n›n, motilitesinin ve
öldürme etkinli¤inin art›r›lmas›
Demirin tutularak mikroorganizma
taraf›ndan kullan›m›n›n engellenmesi
Seröz hücreler
PNL
Transferrin
Demirin tutularak mikroorganizma
taraf›ndan kullan›m›n›n engellenmesi
Akci¤er d›fl› kaynaklar
LPS ba¤layan
protein
LPS’ye ba¤lanma,
LPS arac›l›kl› sitokin yan›t›n›n
art›r›lmas›
Akci¤er d›fl› kaynaklar
Defensinler
(α ve β)
Mikroorganizma membran
geçirgenli¤inin art›r›lmas›
PMN adezyonunun art›r›lmas›
Kompleman aktivasyonu
Sitokin ve kemokin üretiminin
uyar›lmas›
Epitelyal hücreler
PNL
Katelisidinler
Bakterilerin öldürülmesi
Epitel hücreleri
Kollektinler
(sürfaktan
protein A ve D)
Mikroorganizma adezyonunun
engellenmesi
Fagositozun art›r›lmas›
Kemotaksis uyar›m›
Tip II pnömosit
‹nfeksiyon Patogenezi
37
d. Özgül (kazan›lm›fl) ba¤›fl›k yan›tlar: Do¤al savunma sistemlerini aflmay› baflaran bir patojene karfl› özgül s›v›sal (humoral) ve hücresel ba¤›fl›k yan›tlar geliflmesi pulmoner savunman›n son basama¤›n› oluflturmaktad›r. Özgül
ba¤›fl›k yan›tlar alveoler makrofajlar›n ve/veya bronfl epiteli ve akci¤er parenkiminde bulunan dendritik hücrelerin yerel lenf dü¤ümlerine göç ederek mikroorganizma antijenlerini CD4+ (yard›mc›) T lenfositlerine (TH) sunmas› ile bafllamaktad›r. Bundan sonra, yard›mc› T lenfositler ürettikleri sitokinlerle yine lenf
dü¤ümünde bulunan B lenfositlerinden antikor yap›m›n› uyarabildikleri gibi,
CD8+ (sitotoksik) T lenfositlerini (STL) veya di¤er effektör hücreleri uyararak
hücresel ba¤›fl›k yan›tlar› bafllatabilir. Lenf dü¤ümünde özgül antijenleri ile uyar›lan ve say›ca ço¤alan TH ve STL klonlar› kan dolafl›m›na geçerek kemokinler ve hücresel adezyon molekülleri arac›l›¤›yla infeksiyon bölgesine gelir ve ifllevlerini burada da sürdürürler. Yeni antijenle karfl›laflma sonucunda ayr›ca haf›za T ve B hücreleri de geliflerek, ayn› patojenle tekrarlayan karfl›laflmalarda
daha çabuk ve daha etkin bir ba¤›fl›k yan›t oluflmas›nda görev al›r.
Ba¤›fl›k yan›tlar›n a¤›rl›kl› olarak hücresel mi yoksa s›v›sal m› olaca¤› T lenfositler d›fl› hücrelerden sal›nan sitokinler, patojenin hücre içi veya hücre d›fl›
oluflu, kona¤›n genetik yap›s›, antijenin dozu gibi de¤iflik faktörlere ba¤l›d›r.
Yard›mc› T lenfositler ürettikleri sitokinlere göre TH1 ve TH2 olarak iki alt
gruba ayr›l›rlar: TH1 lenfositler, IL-2 ve IFN-ϒ üreterek hücresel ba¤›fl›k yan›tlarda rol oynarken, TH2 hücreler antikor yap›m›n› art›ran IL-4, IL-5 ve TH1
yan›tlar›n› azaltan IL-10 gibi sitokinler üretirler.
Lenfositler akci¤erlerde bronfl mukozas› alt›nda ve bölgesel lenf dü¤ümlerinde
bulunur. Özellikle silli epitelden terminal hava yollar› ve alveol epiteline geçifl
bölgelerinde submukozada lenfositlerin topland›¤› görülür. Bu lenfositler respiratuar bronfliyollerin bafllad›¤› bölgeden itibaren efferent lenf damarlar› arac›l›¤›yla bölgesel lenf dü¤ümlerine gider. Böylelikle kan ve lenf dolafl›m› arac›l›¤›yla doku ve lenf dü¤ümleri aras›nda sürekli bir T lenfosit trafi¤i bulunur. Bu
durum lenfositlerin özgül antijenler ile karfl›laflabilmesi için gereklidir. Özgül
ba¤›fl›k yan›tlar hücresel veya s›v›sal olabilmektedir.
Hücresel ba¤›fl›k yan›t da iki flekilde ortaya ç›kar:
1. Makrofaj ve TH1 aktivasyonu ile giden geç tip afl›r› duyarl›l›k
2. Sitotoksisite
Geç tip afl›r› duyarl›l›k, mikobakteriler, Legionella pneumophila ve Listeria
monocytogenes gibi hücre içine yerleflme e¤ilimindeki mikroorganizmalara
karfl› ortaya ç›kan yan›tt›r (13,14,19). Ayr›ca sarkoidoz patogenezinde de rol
oynad›¤› düflünülmektedir. Bu tip yan›t›n temel hücreleri, IFN-ϒ salg›layan
TH1 lenfositlerince uyar›lm›fl makrofajlard›r. Tipik histolojik görünümü ise,
kronik sitokin sal›n›m› ile flekil de¤ifltirmifl makrofajlardan ibaret olan epiteloid histiositler ve bunlar› çevreleyen lenfositlerden oluflan granülom dokusudur.
38
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
‹kinci tip hücresel yan›t sitotoksik T lenfositlerin infekte hücreyi öldürmesi ile
gitmektedir. Bu, özellikle viral infeksiyonlara karfl› savunmadaki temel yan›tt›r. STL ayr›ca tümör hücrelerine karfl› ba¤›fl›k sürveyansta da rol al›r.
Hücresel ba¤›fl›kl›¤›n bozuldu¤u baz› hastal›klar Tablo XI’de belirtilmifltir. T
lenfositlerin ayr›ca B lenfosit uyar›m›nda da önemli rolü bulundu¤u için genellikle bu tablolar s›v›sal ba¤›fl›kl›¤›n da bozulmas› ile gitmektedir. Hücresel ba¤›fl›kl›k sisteminde yetmezlik bulunan hastalarda özellikle atipik mikobakteriler, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii ve sitomegalovirüs gibi f›rsatç› patojenlerin oluflturdu¤u akci¤er infeksiyonlar›na e¤ilim artmaktad›r.
Tablo XI. Solunum yollar› patojenlerinin konak savunma sistemlerinden
kaç›fl yollar›
Mikrobik strateji Mikroorganizma
Siliyer aktivitenin
bozulmas›
Pseudomonas aeruginosa
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Mediatör/mekanizma
Fenazin pigmentlerinin toksik etkisi
Pnömolizin etkisi
Düflük molekül a¤›rl›kl› bir peptid
Virüsler (influenza, k›zam›k)
Siliyer harabiyet
P. aeruginosa
S. pneumoniae
H. influenzae
Bordatella pertussis
Piyosiyanin
Pnömolizin
LPS
Trakeal sitotoksin
Mukus içeri¤ine
tutunma
H. influenzae, P.aeruginosa
Pili
Mukus
penetrasyonu
ve aderans
‹nfluenza virusu
Viral nöraminidaz
Yang› gelifliminin
inhibisyonu
H. influenzae
Kültür filtratlar› nötrofil göçünü önler
Fagositer hücrede viral antijen ekspresyonu hücrelerin ba¤›fl›kl›k sistemi
taraf›ndan y›k›m›na neden olur.
Virüsler
Ba¤›fl›kl›k
sisteminden
kaç›fl
Legionella pneumophila
Mycobacterium tuberculosis
Chlamydia türleri.
Virüsler
‹nfluenza virüsü
Fagositer hücre içinde sa¤ kalma
Solunum yolu epitel hücreleri içine
yerleflme ve konak yan›tlar›ndan
gizlenme
Lenfoid hücrelerde apopitozun
uyar›lmas› ve lenfopeni
‹nfeksiyon Patogenezi
39
S›v›sal ba¤›fl›k yan›t antijene karfl› özgül antikor yap›m› ile gider ve klasik
yoldan kompleman aktivasyonu, antikora ba¤›ml› hücresel sitotoksisite, toksin ve virüs nötralizasyonu gibi antikor arac›l›kl› yan›tlar› kapsar. Bu yan›tta
B lenfositler görev almaktad›r. B lenfositler, solunum yolu sekresyonlar›nda
bulunan IgA, IgG ve IgE’nin sal›n›m›ndan sorumludur. Solunum yolunun de¤iflen bölgelerinde hakim antikor izotipi farkl›d›r. Burun, orofarinks ve tafl›y›c› hava yollar›nda salg›sal IgA yo¤undur ve virüs nötralizasyonu, bakterilerin
epitele tutunmas›n›n engellenmesi gibi görevleri bulunmaktad›r. Alveol bofllu¤unda ise hakim izotip IgG’dir ve özellikle opsonizasyon sa¤lamaktad›r.
Sonuç olarak, akci¤erler ve solunum yollar›n› infeksiyonlardan korumak için
karmafl›k bir savunma sistemi geliflmifltir. Do¤al yan›tlar esas olarak hava yollar›na çöken yabanc› partiküllerin ve alveole ulaflan bakterilerin temizlenmesinden
sorumluyken, özgül yan›tlar virülan kapsüllü bakteriler, virüslar ve makrofaj içinde canl› kalabilen mikroorganizmalar›n temizlenmesinde rol oynamaktad›r.
Mikroorganizmalar›n savunma sistemlerinden kaçmas›
Patojen mikroorganizmalar›n normal savunma mekanizmalar›n›n etkilerini
önleyen bir dizi virülans faktörü bulunmaktad›r (1-4,6,8,24). Bunlar Tablo
XI’de özetlenmifltir. Bir çok bakteri ve virüs siliyer hareketi, dolay›s›yla solunum yollar›n›n temizlenmesini engeller (4). Yine baz› bakteriler tafl›y›c› hava
yollar›ndaki salg›sal Ig A’y› parçalayacak proteazlara sahiptir. Bir di¤er grup
bakteri ise hücre içinde kal›p ço¤alarak konak yan›t›ndan kaçar. Bu son grup
içerisinde Mycobacterium, Nocardia, ve Legionella türleri say›labilir.
Akut pnömoni patogenezi
Mikroorganizmalar›n terminal hava yollar›na ulaflmas›
Girifl bölümünde de belirtildi¤i gibi potansiyel patojenler, infekte damlac›klar›n
solunmas›, kontamine orofaringeal sekresyonlar›n aspirasyonu, nadiren de hematojen yol veya komflu bir yap›dan yay›l›mla solunum yollar›na ulaflabilir.
Bunlar aras›nda ön s›rada geleni orofaringeal sekresyonlar›n aspirasyonudur
(26-28,33). Asl›nda sa¤l›kl› bireylerde de özellikle uyku s›ras›nda bu tip sekresyonlar›n aspirasyonu söz konusudur. Ancak hastan›n bilinç durumunda bir de¤ifliklik olmas› halinde bu oran çok artmakta ve alt solunum yollar›na ulaflan
mikroorganizma say›s› do¤al savunma mekanizmalar›n›n kapasitesini aflabilmektedir. Bu durumda sa¤l›kl› bireylerde etken olarak pek görülmeyen bakterilerle infeksiyon söz konusu olmaktad›r. Sa¤l›kl› bir bireyde infeksiyon geliflmesi için ise, genellikle mikroorganizman›n virülans›n›n (hastal›k yapabilme kapasitesi) yüksek olmas› gereklidir. Daha önce de belirtildi¤i gibi potansiyel patojenlerin aspirasyonla alt solunum yollar›na ulaflmas›nda ilk basamak, solunum
yollar›n›n potansiyel patojen ile kolonizasyonudur. Kolonizasyon ve bunu takip
eden infeksiyon sürecinde bakterinin önce solunum yolu epiteline tutunmas› ve
s›k› olarak yap›flmas› (adezyonu), sonra da tutundu¤u bölgedeki do¤al veya öz-
40
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
gül savunma elemanlar›ndan kurtulmas› gereklidir. Bütün bu basamaklar›n gerçekleflmesi, mikroorganizman›n uygun virülans faktörlerini tafl›mas› ile mümkündür. Solunum sistemi patojenlerinin ço¤u, konak savunmas›n› bozacak ve
kolonizasyonu kolaylaflt›racak adezyon molekülleri, pilus, ekzotoksinler ve salg›sal IgA’y› parçalayan proteazlar tafl›maktad›r. Bunun yan› s›ra kona¤›n ba¤›fl›k yan›tlar›nda veya mekanik defans faktörlerinde bulunan bir defekt, mikroorganizma kolonizasyonunu ve akci¤erlere ulaflmas›n› kolaylaflt›rmaktad›r.
Hastal›¤a ba¤l› olarak, normal üst solunum yollar› flora bakterilerinin a¤›z ve üst
solunum yollar›na tutunmas›n› sa¤layan fibronektin düzeylerinde azalma ve di¤er lektin tabiat›ndaki moleküllerin ekspresyonu, potansiyel patojen mikroorganizmalar›n buraya kolonize olmas›n› sa¤lamaktad›r (27,28,32). Bu mekanizman›n özellikle yatan hastalarda Gram negatif basillere ba¤l› pnömoni gelifliminde
önemli oldu¤u belirtilmektedir. Yo¤un bak›m hastalar›nda yat›fl süresi uzad›kça
üst solunum yollar› floras›n›n de¤iflti¤i ve normal bireylerde çok nadiren görülen
Gram negatif Enterobacteriaceae üyelerinin ve nonfermentatif basil kolonizasyonunun artt›¤› görülmektedir. Tabii bu tip hastalarda ayr›ca, glottis kapanmas›n› engelleyen endotrakeal tüp uygulanmas› ve normal flora elemanlar›n› azaltan genifl spektrumlu antibiyotik kullan›m› gibi ek faktörler de bulunmaktad›r.
Daha önce de görüldü¤ü gibi, epiglottik refleks ve öksürük refleksi, mukosiliyer transport sistemi, alt solunum yollar›n›n dallanan yap›s› nedeniyle, çap› 5
hatta 2 µm ve daha büyük olan partiküller üst solunum yollar› ve tafl›y›c› hava
yollar›nda temizlenmektedirler.
Teorik olarak, çap› 2 µm’den küçük partiküller ve bunlar›n içerdi¤i mikroorganizmalar ise terminal hava yollar› ve alveollere ulaflabilirler. Burada her biri
etkin birer opsonin olan sürfaktan proteinleri, fibronektin, kompleman komponentleri ve IgG’nin de yard›m›yla alveoler makrofajlar taraf›ndan fagosite
edilerek ortadan kald›r›l›rlar. Ayr›ca alveol s›v›s› içindeki do¤rudan mikrobisidal etki gösteren lizozim, serbest ya¤ asitleri, defensinler, katyonik peptidler
ve demir ba¤layan proteinler de gaz de¤iflim yüzeylerine ulaflan mikroorganizmalar›n temizlenmesine katk›da bulunurlar. Alveoler makrofajlar günlük hayatta karfl›lafl›lan mikroorganizmalar›n ço¤unu öldürebilme kapasitesindedir.
Ancak mikroorganizma say›s› alveoler makrofajlar›n kapasitesini aflacak kadar
çoksa ya da mikroorganizma bafledilemeyecek kadar virülan ise (örne¤in P.
aeruginosa), makrofajlar ve hasarlanan epitel hücrelerinden sal›nan IL-8 ve
proinflamatuar sitokinlerin, nötrofillerin ve monositlerin akci¤erlere gelmesini
sa¤lar. Böylelikle, mikroorganizma ürünlerinin de katk›s›yla, yerel yang› reaksiyonu ve bunun boyutuna göre hastal›k bulgular› geliflir.
Yang› geliflimi
Genel olarak, hastal›k bulgular› dokularda mikroorganizmalar›n bulunmas›n›n
‹nfeksiyon Patogenezi
41
de¤il, infeksiyona karfl› verilen ba¤›fl›k yan›t ve bunun oluflturdu¤u doku hasar›n›n bir sonucudur. Daha önceki bölümlerden de anlafl›laca¤› gibi ayn› durum
akci¤er infeksiyonlar› için de geçerlidir. Yabanc› oldu¤u alg›lanan mikroorganizmalar, kompleman komponentleri, p›ht›laflma faktörleri, immünglobülinler
gibi s›v›sal faktörler ve mast hücreleri, nötrofiller, makrofajlar, NK hücreler, T
lenfositleri gibi hücreler taraf›ndan tan›n›r. Bu durum birçok mediyatörün, sitokinin ve kemokinlerin üretimi ile sonlanan bir zincirin bafllamas›na neden
olur. Mediyatörler vasküler geçirgenlik ve kan ak›m›n› art›r›p, endotel hücrelerinde nötrofillerin tutunmas›n› ve dokuya göçünü sa¤layacak adezyon moleküllerinin ekspresyonuna neden olur. Böylelikle nötrofiller infeksiyonu temizlemek için dokuya göç ederler. Ço¤unlukla bu süreç klinik yang› bulgular› ortaya ç›kmadan mikroorganizmalar›n ortadan kald›r›lmas› ile sonlan›r. Ancak
fliddetli durumlarda yang›sal süreç patolojik süreçlere dönüflerek organ yetmezlikleri, flok ve ölüme yol açabilir. Hafif ve a¤›r infeksiyon tablolar›nda sal›nan mediyatörler ayn›d›r, ancak düzeyleri birbirinden farkl›d›r. Bir bakteri infeksiyonundaki konak yan›t› patojenin virülans› ile do¤ru orant›l›d›r. Virülans›
yüksek bakteriler ayn› zamanda fliddetli akut bulgulara ve uzun süreli etkilere
yol açarlar. Hem virülan bakteriler hem de flora bakterileri yang› yan›t›n› uyarabilecek yap›lar tafl›malar›na karfl›n sadece patojenler güçlü bir yang› yan›t›na yol açmaktad›r. Bunun nedenleri tam aç›k olmamakla birlikte, patojen ve
kommensal bakterilerdeki benzer moleküllerin kimyasal yap› farkl›l›klar›n›n
önemli olabilece¤i bildirilmektedir.
Mikroorganizmalar yang› yan›t›n› uyarabilen birçok biyolojik aktif molekül tafl›rlar (Tablo XII). Bunlara örnek olarak, Gram negatif bakterilerin d›fl membTablo XII. Yang› yan›t›n› uyaran mikroorganizma ürünleri (18)
Mikroorganizma grubu
Uyar›c› yap›/ürün
Gram negatif bakteriler
Lipopolisakkarit
Peptidoglikan
Porin proteinleri
Lipoproteinler, lipopeptidler
Lipid A
Pili
Gram pozitif bakteriler
Ekzotoksinler
Peptidoglikan
Lipoteikoik asit ve teikoik asit
Mikobakteriler
Lipoarabinomannan
Mikoarabinogalaktan
Peptidoglikan
Funguslar
Mannoproteinler
Beta-glukan
42
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
ran yap›s›nda bulunan lipopolisakkaritler (endotoksin), Gram pozitif bakterilerin hücre duvar›nda yer alan teikoik asit, yine Gram pozitif bakterilerin süperantijen niteli¤indeki ekzotoksinleri ve mikobakterilerin lipoarabinomannan
molekülleri say›labilir (16,18).
Sürecin normalden patolojik olana de¤ifliminde mikroorganizman›n özellikleri kadar konak faktörleri de rol oynamaktad›r. Örne¤in, altta yatan bir baflka
hastal›¤› veya infeksiyonu olanlarda afl›r› bir yan›t ç›kma e¤ilimi daha fazlad›r.
Akut yang›sal yan›t›n klinik özellikleri
Yang›n›n dört temel klinik bulgusu vard›r. Bunlar, a¤r›, k›zar›kl›k, ›s› art›fl› ve
ödeme ba¤l› fliflliktir (3,4,19). fiifllik ve a¤r›ya ikincil olarak ayr›ca ifllev yitimi
de görülmektedir. Bakterilerin dokuya girifli ile oluflan doku hasar› ve makrofajlar, mast hücreleri ve epitel hücrelerinden sal›nan sitokinlerin etkileri ile
kan ak›m› ve damar geçirgenli¤i artar ve dokuya nötrofiller toplan›r. Akut
yang›da dokuda hakim hücre tipi nötrofil lökositlerken, antijenin dokudan
temizlenemedi¤i kronik yang› tablosunda önde gelen hücrelerin mononükleer hücreler (lenfositler ve monosit/makrofajlar) oldu¤u izlenir.
Yang›sal yan›t›n basamaklar›
a. Kompleman sisteminin aktivasyonu: Alt solunum yollar›na ulaflan
mikroorganizma alveol s›v›s› ile kaplan›r ve kompleman sistemi aktive olur.
Aktivasyon;
i) Alternatif yolda yer alan C3’ün bakteri yüzey polisakkaritlerine ba¤lanmas›,
ii) Kollektinler ailesinden olan sürfaktan proteinleri A ve D’nin C2 komponentini kesmesi,
iii) Özgül IgG varl›¤›nda klasik kompleman yolunun uyar›lmas› ile gerçekleflebilmektedir.
Kompleman sisteminin aktivasyonu s›ras›nda a盤a ç›kan C3a ve C5a molekülleri mast hücrelerini uyararak, bu hücrelerden yerel damarlara etkili vazoaktif ürünlerin sal›n›m›na neden olur. C5a, ayr›ca nötrofiller için kemotaktik
özellik tafl›maktad›r. Aktivasyon s›ras›nda a盤a ç›kan C3b ise mikroorganizmalar› opsonize ederek fagositozun etkinli¤ini art›r›r.
b. Proinflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin sal›n›m›
Alveoler makrofajlar›n patojen mikroorganizmay› fagosite etmesi ve uyar›lmas› ile proinflamatuar (yang›y› artt›r›c› nitelikteki) sitokinler olan TNF-α, IL-1 ve
IL-6 sal›nmaktad›r. Daha önce de belirtildi¤i gibi, bu sitokinlerin yerel ve sistemik etkileri vard›r ve bu etkiler doza ba¤›ml› olarak görülmektedir (1618,20,21). Proinflamatuar sitokinlerin sistemik etkileri fiekil 1’de gösterilmifltir. Bu etkiler akut pnömoni tablosunda görülen sistemik bulgular›n birço¤unu
da içermektedir. Yerel etkileri aras›nda en önemlisi vasküler endotel hücrele-
‹nfeksiyon Patogenezi
43
ri üzerinde nötrofil göçünü sa¤layacak adezyon moleküllerinin eksprese edilmesini uyarmalar›d›r. Makrofajlardan sal›nan bir di¤er sitokin de IL-8’dir. IL8, nötrofiller için kemoatraktan özellikte bir sitokin oldu¤u için kemokin olarak da adland›r›lmaktad›r (17).
Akut yang›sal yan›t›n önde gelen hücreleri alveoler makrofajlar, nötrofiller ve
mast hücreleri olmakla birlikte, mikroorganizmalar›n temas yüzeyini oluflturan
epitel hücreleri de salg›lad›klar› sitokinlerle yang› geliflimine katk›da bulunurlar. Örne¤in patojen mikroorganizman›n hücre yüzeyine tutunmas›, solunum
sistemi epitel hücrelerinden IL-8 ve di¤er kemokinlerin (MCP-1, MIP 1 ve 2,
RANTES, GRO α, β ve ϒ) sal›n›m›n› uyarmaktad›r.
c. Mast hücrelerinin uyar›m›
Kompleman›n C3a ve C5a komponentlerinin mast hücrelerini uyararak bu
hücrelerin degranülasyonuna yol açt›klar›ndan söz edilmiflti. Mast hücrelerinden sal›nan granüllerde bulunan mediyatörler, yang›sal tepkimelerde görülen
vazodilatasyon ve k›zar›kl›k, kapiller geçirgenlikte artma ve ödem, ayr›ca a¤r›
gibi belirtilerin ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›r.
d. Nötrofillerin alveol bofllu¤una göç etmesi
Normal olarak nötrofil lökositler pulmoner kapiller damarlar içerisinde
yer almaktad›r. Kompleman komponentleri, kemokinler, LPS, fMLP gibi mikrobik ürünler ve mast hücre kökenli lökotrienler gibi kemoatraktan maddelerin varl›¤›nda parenkim içine göç ederler. Göç s›ras›nda ilk
aflama, nötrofillerin endotel yüzeyine tutunup yavafllamalar›d›r. Bu
aflama, nötrofil yüzeyinde bulunan L-selektin arac›l›¤›yla uyar›lm›fl endotel yüzeyinden eksprese edilen MadCAM-1, glyCAM-1 gibi adezyon
moleküllerine tutunmas› ile gerçekleflir. ‹kinci aflamada nötrofiller yüzey
integrinleri ile endotel yüzeyine s›k›ca tutunurlar ve endotel aral›klar›ndan dokuya geçerler. Bu sürece diapedez ad› verilir. Bu geçifl s›ras›nda nötrofiller enzimleri arac›l›¤›yla kapiller bazal membran› parçalad›klar› için dokuya plazma s›z›fl›n› art›r›rlar. Hatta di¤er kan hücrelerinin
(örne¤in eritrositlerin) dokuya geçmesine neden olurlar. Doku içine geçen nötrofiller uyarana do¤ru yönelip daha önce tarif edilen süreçlerle
bakteriyi fagosite ederler.
Yang› s›ras›nda doku hasar› oluflmas›
Yang› s›ras›nda nötrofillerin endotel bazal membranlar›n› parçalamalar›, makrofajlar ve lökositlerden sal›nan reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri, lizozomal enzimler ve proteazlar›n etkisi ile konak dokusu da zarar görmektedir.
Yang›, apopitoz, pnömoni iliflkisi
Apopitoz, hücre içi genlerce düzenlenen, bir baflka deyiflle “programlanm›fl”
44
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
hücre ölümüdür (34). Bu olay dokunun genel yap›s›n› korumakta ve embriyonik dokular›n flekillenmesinden, HIV infeksiyonundaki CD4+ T hücrelerinin ölümüne kadar fizyolojik ve patolojik birçok süreçte görev almaktad›r.
Akci¤er dokusu incelendi¤inde, burada da hücresel komponentlerin sürekli
olarak yenilendi¤i görülebilir (35). Bu süreç, hücre ölümünü ve yeni hücrelerin bunlar›n yerini almas›n› içermektedir. Hava yollar› ve alveolde bulunan
epitel hücreleri sürekli olarak hava yolu ile tafl›nan çevresel stres faktörlerine
aç›kt›r. ‹nfeksiyon etkenleri ve bunlar›n uyard›¤› yang› yan›t› da bu stres etkenleri aras›nda yer almaktad›r. Akci¤er hücreleri hasar oluflturan bu faktörlere karfl› hücre ölümünün tetiklenmesini kontrol edip yaflam›n› sürdürebilir
veya apopitozun uyar›lmas› ile ölebilir ve komflu hücreler ço¤alarak bu kayb›
yerine koyabilir. Hücresel düzeyde incelendi¤inde asl›nda akci¤er infeksiyonlar›ndaki temel sürecin de yaflam ve ölüm dengesinden ibaret oldu¤u görülmektedir. Bu durum infekte hücrelerin temizlenmesi için önemliyken, kontrolsüz olarak olufltu¤unda eriflkin solunum s›k›nt›s› sendromu (ARDS) gibi yaflam› tehdit edici boyuttaki ifllev ve yap› bozulmalar›na da yol açabilmektedir
(36).
Solunum yolu infeksiyonlar› de¤erlendirildi¤inde, genel olarak makrofajlarca
fagosite edildikten sonra hücre içinde yaflam›n› sürdürebilen etkenler (M. tuberculosis, Chlamydia pneumoniae, CMV gibi) sözkonusu ise patojeni bar›nd›ran hücrenin apopitozu kona¤›n lehine olmaktad›r (37,38). Buna karfl›l›k, özellikle hücre d›fl› patojenlerin nötrofiller gibi savunma hücrelerinde apopitozu indüklemeleri konak için zararl›d›r (35,39). Mikroorganizmalar, apopitoz sürecini etkileyebilmektedir (35-40). Örne¤in influenza virüsü infeksiyonlar›nda bronfl, bronfliyol ve alveol epitel hücrelerinin apopitoz ile öldü¤ü görülür. Bu etkinin Fas ligand› (Fas L) ile %50 yap›sal homoloji tafl›yan viral NS1
proteininden kaynakland›¤› düflünülmektedir. ‹nfluenza virüsü ayr›ca lenfoid
hücrelerde de apopitozu tetikleyerek kendisine karfl› ba¤›fl›k yan›tlar› bask›lamaktad›r (Tablo XI).
Yang› s›ras›nda makrofajlardan sal›nan TNF-α ile makrofajlar, nötrofiller ve
aktive T lenfositlerinden sal›nan Fas L, Fas reseptörü arac›l›¤›yla apopitozu tetiklemekte ve bu reseptörleri tafl›yan hücrelerin ölümüne neden olmaktad›r.
Yine yang› s›ras›nda oluflan reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri de apopitozu uyarmaktad›r. Dolay›s›yla, akci¤er infeksiyonu seyrinde yang›n›n ve sitokin düzeylerinin afl›r› olmas› halinde apopitoz arac›l›kl› hücre ölümü de akci¤er dokusundaki hasar› art›rmaktad›r.
Akci¤er dokusunda yang› = akut pnömoni
Akut pnömonide geliflen yang›sal yan›t da akut yang›n›n klinik özelliklerini tafl›maktad›r. Akci¤er dokusunda yang› geliflimi ile kapiller konjesyon, yang›
hücrelerinin infiltrasyonu, alveollere fibrinöz eksüda doluflu, doku hasar› ile ka-
‹nfeksiyon Patogenezi
45
rakterize olan pnömoni histopatolojisi ortaya ç›km›fl olur. Hastada ise, sitokinlerin etkisi ile atefl, alveollere lökosit ve s›v› toplanmas› nedeniyle matite ve
dinlemekle raller, yang›l› bölgede ventilasyon-perfüzyon oran›n›n bozulmas› ile
hipoksemi, siyanoz, takipne gibi tipik pnömoni bulgular› saptan›r (33).
Özellikle pnömokoksik pnömonide yukar›da say›lan yang› geliflim basamaklar› ile ilgili olarak akci¤erlerde dört hastal›k evresi görülmektedir.
i) Konjesyon: ‹lk 12-24 saatte görülen vazodilatasyon ve ödeme ba¤l›d›r.
ii) K›rm›z› hepatizasyon: Konjesyona ba¤l› k›rm›z›l›¤›n yan› s›ra, alveol içine
s›zan fibrinöz eksüda ve hücre infiltrasyonu nedeniyle akci¤er sertleflmifl
olup karaci¤eri hat›rlatmaktad›r.
iii) Gri hepatizasyon: 3-4. günlerdeki fibrin ve artm›fl lökositlere ba¤l› görünümdür.
iv) Rezolüsyon: Makrofajlar›n ölü hücreler ve fibrinden oluflan debrisi temizleme evresidir.
Kronik yang› ile seyreden akci¤er infeksiyonlar›
Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Coxiella burnetii, çeflitli funguslar gibi baz› mikroorganizmalar ise
alveoler makrofajlar içerisinde ölmeden kalabilme ve ço¤alabilme yetene¤indedirler. Bu tür mikroorganizmalarla geliflen infeksiyonlar›n seyrinde, kronik
yang› tablosunda görülen mononükleer hücrelerden zengin bir infiltrasyon,
bazen de granülom oluflumu görülmektedir. Bu tablolar›n iyileflmesi özgül ba¤›fl›kl›k sonucunda TH1 lenfositlerin ve makrofajlar›n uyar›lmas› ile mümkündür. Yine virüsler tipik interstisyel inflamasyon ile karakterize pnömoni tablolar›na yol açar. Viral infeksiyonlar›n temizlenmesi için ise yerel interferon sal›n›m› ile birlikte özgül STL yan›t› gereklidir (19).
SONUÇ
Akut, kronik, tipik veya atipik olsun, tüm pnömoni tablolar›nda patojenin temizlenmesi ve iyileflme yönüne mi, yoksa infeksiyonun ilerlemesi ve hastal›k
bulgular›n›n a¤›rlaflmas› yönüne mi gidilece¤i bakteri-alt solunum yollar› epiteli-konak savunma faktörleri aras›ndaki iliflkiye ve uygun bir konak yan›t›na
ba¤l›d›r. Yang›, mikroorganizmalar›n temizlenmesi için gerekli bir süreçtir.
Ancak mikroorganizmalardan kurtulman›n bedeli akci¤er dokusunun hasarlanmas›d›r. Yang›sal yan›t›n ideal sonucu patojen mikroorganizman›n temizlenmesi ve normal doku fizyoloji ve histolojisine geri dönülmesidir. Ancak kona¤a ve mikroorganizmaya ait faktörler nedeniyle bu her zaman mümkün olmayabilir ve ölüme kadar giden tablolar geliflebilir.
Kaynaklar
1. Salyers AA, Whitt DD. Bacterial pathogenesis: a molecular approach.1st ed. Washington
DC: ASM Press, 1994.
46
Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›
2. Levinson W, Jawetz E. Medical Microbiology and immunology. 4th ed. Stanford: Appleton
and Lange, 1996: 20-23
3. Menno KK, Pechere JC. Nature and pathogenicity of microorganisms. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. 1st ed. London: Mosby Comp., 1999: 1.1-1.26
4. Keusch GT. Host responses to infection. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. 1st ed. London: Mosby Comp., 1999: 2.1-2.20
5. Huttgren SJ, Abraham S, Capanon M et al. Pilus and nonpilus adhesins; assembly and function in cell recognition. Cell 1993; 73:887-901.
6. Petri AW Jr, Mann BJ. Microbial adherence. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). 4th
ed. New York: Churchill- Livingstone, 1995: 11-19.
7. Gaasha W, Svenmerholm AM. Colonization factors of human enterotoxigenic Escherichia
coli (ETEC). Trends Microbiol 1996; 4: 444-52.
8. Koneman EW, Allen JD, Janda WM, Schreckenberger PC, Winn WC. Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. 5th ed. Philedelphia: Lippincott, 1997: 2-43.
9. Siebers A, Finlay BB. M cells and the pathogenesis of mucosal and systemic infections.
Trends Microbiol 1996; 4: 22-8.
10. Menard R, Dehio C, Sansonetti PJ. Bacterial entry into epithelial cells: the paradigm of Shigella. Trends Microbiol 1996; 4: 220-6.
11. Sanders MC. Tails from the hall of infection: actin -based motility of pathogens. Trends Microbiol 1996; 4: 211-3.
12. Kocks C, Marchaud JB, Gouin E et al. The unrelated proteins Act A of Listeria monocytogenes and Ics A of Shigella flexneri are sufficient to confer actin-based motility Listeria innocua and Escherichia coli, respectively. Mol Microbiol 1995; 18: 413-23.
13. Russel DG. Of microbes and macrophages: entry, survival and persistence. Curr Opin Immunol 1995; 7: 479-84.
14. Clemens DL. Characterization of the Mycobacterium tuberculosis phagosome. Trends Microbiol 1996; 4: 113-8.
15. Huang SH, Jong AY. Cellular mechanisms of microbial proteins contributing to invasion of
the blood-brain barrier. Cell Microbiol 2001; 3: 277-87.
16. Hersh D, Weiss J, Zychlinsky A. How bacteria initiate inflammation: aspects of the emerging story. Curr Opin Microbiol 1998; 1: 43-48.
17. Svanborg C, Godely G, Hedlund M. Cytokine responses during mucosal infections: role in
disease pathogenesis and host defence. Curr Opin Microbiol 1999; 2: 99-105.
18. Heumann D, Glauser MP, Calandra T. Molecular basis of host-pathogen interaction in septic shock. Curr Opin Microbiol 1998; 1: 49-55.
19. Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology. 4th ed.London: Mosby Company, 1998.
20. Vincent JL. Microvascular endothelial dysfunction: a renewed appreciation of sepsis pathophysiology. Crit Care Med 2001; 5 Suppl 2: S1-5.
21. Grover R, Zaccardelli D, Colice G et al. An open-label dose escalation study of nitric oxide
synthase inhibitor, N(G)-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) in patients with septic
shock. Crit Care Med 1999; 27: 913-22.
22. Mosser DM, Karp CL. Receptor mediated subversion of macrophage cytokine production
by intracellular pathogens. Curr Opin Immunol 1999;11:408-11.
23. Delpuech O, Goillou DB, Rubinstein E et al. The hepatitis C virus (HCV) induces a long-term
increase in interleukin-10 production by human CD4+ T cells (H9). Eur Cytokine Netw
2001; 12: 69-77.
24. Hewlett EL. Toxins and other virulence factors. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds).
4th ed. New York: Churchill- Livingstone, 1995: 11-19.
‹nfeksiyon Patogenezi
47
25. Gross A. the biological significance of bacterial encapsulation. Curr Top Microbiol Immunol
1990; 15:87-95.
26. Baldwin DR, McFarlane JT. Community-acquired pneumoniae. In: Armstrong D, Cohen J
(eds). Infectious Diseases1st ed. London: Mosby Comp., 1999: 27.1-27.10
27. Kollef MH. Epidemiology and risk factors for nosocomial pneumonia. Clinics in Chest Medicine 1999; 20: 653-70.
28. Young PJ, Ridley SA. Ventilator associated pneumoniae: diagnosis, pathogenesis, prevention. Anesthesia 1999; 54: 1183-97.
29. Diamond G, Legarda D, Ryan LK. The innate immune response of the respiratory epithelium. Immunol Rev 2000; 173: 27-38.
30. DeLong P, Kotloff RM. An overview of pulmonary host defence. Semin Roentgenol 2000;
34: 118-23.
31. Zhang P, Summer WR, Bagby GJ, Nelson S. Innate immunity and pulmonary host defense.
Immunol Rev 2000; 173: 39-51.
32. Mason CM, Nelson S. Pulmonary host defenses: implications for therapy. Clinics in Chest
Medicine 1999; 20: 475—88.
33- Donowitz GR, Mandell GL. Acute pneumoniae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds).
4th ed. New York: Churchill- Livingstone, 1995: 619-37.
34. Green DR, Reed JC. Mitochondria and apoptosis. Science 1998; 281: 1309-12.
35. Behnia B, Robertson K, Martin WJ. Lung infections: role of apoptosis in host defense and
pathogenesis of disease. Chest 2000; 117: 1171-7.
36. Matute-Bello G, Liles WC, Radella IIF et al. Neutrophil apoptosis in the acute respiratory
distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1969-77.
37. Fan T, Lu H, Hu H et al. Inhibition of apoptosis in chlamydia-infected cells: blockade of
mitochondria cytochrome c release and caspase activation. J Exp Med 1998; 187: 487-96.
38. Oddo M, Renno T, Attinger A et al. Fas-ligand induced apoptosis of infected human macrohages reduces the viability of intracellular Mycobacterium tuberculosis. J Immunol 1998;
160: 5448-54.
39. Zychinsky A, Renny B, Menard R et al. Ipa B mediates macrophage apoptosis induced by
Shigella flexneri. Mol Microbiol 1994; 11: 619-27.
40. Young LS, Dawson CW, Eliopoulos AG. Viruses and apoptosis. Br Med Bull 1997; 53(3):
509-21.