tüberküloz tedavisinde güncel yaklaşım

AKCİĞER
TÜBERKÜLOZU
Dr. SEFA L. ÖZŞAHİN
“Mycobacterium tuberculosis
(M.tuberculosis, M.bovis, M.africanum)
 kronik
 granülomatöz
 nekrotizan
BASİL
TB basilini kim buldu?
ne zaman buldu?
Robert Koch
 1882

M.tuberculosis








yavaş ürer (15-20 st de kendini eşler)
aside/alkole dirençlidir (AARB)
hücre duvarında bol lipid bulunur
aerobdur
kapsülsüz
kirpiksiz
sporsuz
hareketsiz
M.tuberculosis
+4o de haftalarca
-70o de yıllarca canlı kalır
ama
+60o de 20 dk da ölür
mikroskopi
mikroskopide basilin görülebilmesi
için
ml’de 5-10 bin basil olması gerekir
mikroskopi
Ziehl-Nelseen boyama
yağlı immersiyon x100 büyütme
uzunluğu 2-3 mikron
eni 0,2-0,3 mikron
kırmızı - pembe
çubuk
mikroskopi
yağlı immersiyon
Karanlık alan
mikroskopi
M.tuberculosis, auramine boyası, karanlık alan mikroskopisi
Floresan mikroskopi (auramine boyama)
elektron mikroskopi
***
 Mikroskopisi
için yollanan numune
olanak varsa mutlaka kültüre
ekilmelidir
 Olanak
varsa mutlaka ilaç duyarlılık
testi yapılmalıdır
TB basili için kültür ortamları

Lowenstein-Jensen

Middlebrook

BACTEC

Mycobacterium Growth Indicator Tube (MGIT)

Septi-check bottle
TB basili için kültür

L-J besiyerinde 3-8 haftada

BACTEC yöntemi ile 8-14 günde
tanı konur
L-J besi yerinde M.tuberculosis kolonisi
L-J besi yerinde M.tuberculosis kolonisi
***
TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI
BAKTERİYOLOJİKTİR
Dünya nüfusunun
1/3’ü infekte
her yıl
9 milyon yeni hasta
3 milyon ölüm
yıllık infeksiyon riski (YİR)

bir toplumda TB basili ile henüz
infekte olmamış kişilerin bir yıl içinde
infekte olma olasılığıdır
yıllık infeksiyon riskindeki değişim hızı
%10 azalma iyi
%5 azalma kötü
infeksiyon havuzu
BCG’siz olup PPD pozitif olan bireylerdir
bu havuzdan her yıl %0’de 1-3 hasta
çıkar
1905
İstanbul
birinci sıradaki ölüm nedeni
tüberküloz
1927-Verem Savaş Dernekleri
1950’ler- Devlet
1953-UNICEF
1982 tüberküloz prevalansı
%0’de 3,6
TÜRKİYE’DE
12-15 milyon infekte kişi olduğu tahmin
edilmektedir.


Her yıl en az 12 000
En çok 45 000
kişi TB hastası olacak demektir.
BULAŞMA
Bulaşma
M.tuberculosis
solunum yolu ile bulaşır
damlacık çekirdeği
0,5-3 mikron
1-3 basil
Bulaştırıcılık
kaynak olgunun ARB müspet olması
 basil yükünün fazlalığı
 çok öksürmesi
 bol balgam çıkarması
 kaviteli TB olması

Bulaştırıcılık
Havalandırma yetersizliği
 Güneş ışığı, UV ışık yokluğu
 Kaynağa yakın olma

Bulaştırıcılık
Diğer hastalıkların bulunması
 Hastalığa/basile dirençlilik (önceki

hastalık, profilaksi, BCG, tb dışı mikobakteri inf vb)

Basil kaynağı ile geçirilen süre
bulaştırıcığı önlemenin en etkin yolu
hastaya tedavi başlanmasıdır
bulaştırıcılık ortalama 2hf da
kaybolur
Hastanede bulaştırıcılık
İzolasyon
 Öksürürken mendil
 Maske
 Ziyaret yasağı
 Balgam çıkarma açık havada
 UV
 Havalandırma
 HEPA filtresi

infeksiyon ayrı bi şey
hastalık ayrı bi şey
İNFEKSİYON
eksojen reinfeksiyon
%5
bulaştırıcı TB hastası
ile temas
hastalık
primer hastalık
infeksiyon yok
infeksiyon
%95
%5
latent
infeksiyon
%90
hastalık
gelişmez
primer infeksiyon
bir kişinin klinik/radyolojik bulgu
olmaksızın
TCT müspet hale gelmesidir
primer infeksiyondan sonra;

%5 oranında primer tüberküloz gelişir

5 yıldan sonra da bir %5’inde daha
tüberküloz gelişir (sekonder TB)
infekte kişilerin %10’u hayatlarının bir
döneminde hasta olurlar
PATOGENEZ
TB hücre içi bir infeksiyondur
basille savaşta konakçının başlıca
silahları
makrofajlar ve T lenfositlerdir
hücre aracılıklı bağışıklık
basil


virülansı düşük ise makrofaj
tarafından yok edilir
virülansı yüksek ise makrofaj içinde
çoğalır
Makrofaj - M.tuberculosis
1.
M.tuberculosis’in makrofaja bağlanması
2.
Fagozom – lizozom füzyonu
3.
Mikobakteriyel çoğalmanın durdurulması,
basilin öldürülmesi
4.
Diğer immün hc.lerin bölgeye gelmesi
5.
Mikobakteriyel antijenlerin T lenfositlere
sunulması (tanıtılması)
Makrofaj - M.tuberculosis

Basilin makrofaja bağlanmasını
kompleman reseptörleri (CR1, CR2, CR3,
CR4) ve mannoz reseptörleri (MR) sağlar

Mikobakteriyel glikoprotein LAM tarafından
sağlanır

PGE2 ve IL-4 kolaylaştırır, IFN- zorlaştırır
Makrofaj - M.tuberculosis

Lizozomal enzimlerce basilin
öldürülebilmesi için fagolizozom füzyonu
gerekir

Mikobakteriyel sülfatidler bu füzyonu
engellerler
Makrofaj - M.tuberculosis

ROI (reaktif oksijen ara ürünleri) (H2O2)

RNI (reaktif nitrojen ara ürünleri) (NO)
TNF-
 IFN-
 Makrofaj apopitozu (bcl-2 downregulation)

DOĞAL İMMÜNİTE

IL-12

Nramp

Nötrofiller, NK hc.ler, / hc.ler, / hc.ler

GM-CSF, basilin nötrofillerce fagositozunu 
(natural resistance associated macrophage protein)
EDİNSEL İMMÜN YANIT
HUMORAL İMMÜN YANIT

M.tuberculosis bir hc içi paraziti
olduğundan serum komponentleri basile
ulaşamaz, dolayısı ile koruyucu rol
oynayamazlar

Çeşitli mikobakteriyel antijenlerin ve
bunlara karşı oluşan antikorların tespiti
tanısal amaçla kullanılabilir
EDİNSEL İMMÜN YANIT
HÜCRESEL İMMÜN YANIT
CD4+ T hc (MHC class ll ile…)
 CD8+ T hc (MHC class l ile…)

CD4+ T hc  IFN-  makrofaj basili…..
 CD8+ T hc  IFN-, IL-4

HÜCRESEL İMMÜN YANIT

Th1 hc.ler  IL-2, IFN-

Th2 hc.ler  IL-4, IL-5, IL-10
EDİNSEL İMMÜN YANIT
 makrofajlar
basilin bazı antijenik yapılarını
MHC Class ll genleri ile kodlayarak
T helper (CD4+) lenfositlere sunarlar
CD4+ T lenfositler
IL-2 üreterek monoklonal çoğalırlar
 IFN-, TNF-, GM-CSF üreterek;





inaktif durumdaki makrofajları
B lenfositleri ve
CD8+ (sitotoksik/supresör) T hc lerini aktive
ederler
hafıza CD4+ T hc lerini oluştururlar
gecikmiş tip aşırı duyarlılıkta;
CD4+
CD8+
doğal öldürücü (natural killerNK)hc ler
rol oynar
SİTOKİNLER








IL-12*
TNF- *
IL-1*
IL-2
IL-4
IL-6
IL-10*
TGF-*
TÜBERKÜLOZ PATOGENEZİ
insanla basil arasındaki
savaştır
gecikmiş tip aşırı duyarlılık
hücre aracılıklı bağışıklık
1.Evre, başlangıç evresi, (1.hf)
basil  alveol
 akciğerlerin orta-alt zonlarının
periferine yerleşir
 kapiller dilatasyon + mononükleer hc

alveoler (aktive olmamış) makrofajlar
basillerin %90’ını yok ederler
2.Evre (ortak yaşam ve basillerin logaritmik
çoğalması, 2.-3.hf)
virülan basiller hc içinde çoğalırlar
 hücreyi parçalayıp ortama saçılırlar
 yine yeni monositler gelir

— GRANÜLOM
oluşmaya başlar
— lenfo-hematojen yayılım olur
3.Evre (bağışıklık yanıtı, 3.hf )





hücre aracılıklı bağışıklık
geç tip aşırıduyarlılık
basil sayısı
geç tip aşırıduyarlılık basil yüklü
makrofajları ve çevre dokuyu harab eder;
granülomların merkezinde kazeöz nekroz
odağı oluşur
TCT pozitifleşir
GRANÜLOM (TÜBERKÜLOM)



epiteloid hc ler, Langhans tipi dev hc ler
dışta monositler, lenfositler
en dışta fibroblastlar
ortada kazeifikasyon varsa
yumuşak tüberkül
yoksa  sert tüberkül
kazeifiye granülom
akciğer
karaciğer
kazeöz odakta
basil çoğalamaz
(hipoksi, pH, toksik yağ asitleri vb)
ölen ölür
kalanlara dormant basiller denir
4.Evre
doku hasarına neden olan
gecikmiş tip aşırı duyarlılık
ve
hücre aracılıklı bağışıklık yanıtlarının
karşılıklı etkileşimi
5.Evre, likefaksiyon ve kavite oluşumu
basil sayısı:
solid lezyonda 102-104
kavitede 107-109
basil kavitede ilk kez hücre dışında
çoğalmaya başlar
KLİNİK
Primer TB (Çocuk TB)
risk faktörleri
malnütrisyon
 inf.lar (kızamık, kabakulak, HIV)
 immünosupresif tedavi

Primer TB belirtileri
Bir yaşın altında %40-50
 Bir yaşın üstünde %80-95
ASEMPTOMATİKTİR

Ateş
 Öksürük
 Kilo kaybı
 Gece terlemesi
 Hışıltılı solunum, nefes darlığı

Gohn odağı
orta-alt zonlardaki pnömonik lezyon
Gohn odağı
+
LAP

primer komplex
Primer TB tanısında;

bulaştırıcı bir hasta ile temas
öyküsü

akciğer grafisinde;
primer kompleks ve/veya LAP

TCT pozitifliği
primer tüberkülozun komplikasyonları
Lokal
- ilerleyici primer TB
- havayolu obstrüksiyonu
- obstrüktif pnömoni
- obstrüktif amfizem
- atelektazi
- bronkostenoz
- plevral effüzyon
- bronşektazi
primer tüberkülozun komplikasyonları
GTAD’a bağlı

eritema nodozum

fliktenüler konjunktivit
primer tüberkülozun komplikasyonları
sistemik

miliyer TB

menenjit TB
Sekonder TB- Postprimer TB
endojen
reaktivasyon
eksojen
reinfeksiyon
Primer infeksiyonda lenfo-hematojen yolla yayılan
basiller;




uzun kemiklerin epifizleri
böbrek korteksi
lenf bezleri
özellikle akciğerlerin apekslerine yerleşirler
ve
çoğalmadan yıllarca canlı kalırlar...
risk faktörleri
-
-
silikozis
- Hodgkin, lenfoma, lösemi
Kİ pnomokonyozu
- HIV infeksiyonu
kortikosteroid kullanımı - diabetes mellitus
immünosup. ted.
- gastrektomi, jejunoileal bypass
alkolizm
- üremi, KBY, hemodiyaliz
madde bağımlılığı
- canlı virüs aşısı
gebelik
- malabsorbsiyon sendromları
ileri yaş
-sigara tiryakiliği
baş-boyun kanserleri
Vücut ağırlığının düşük olması
Postprimer TB belirtileri
Genel belirtiler







Ateş
Gece terlemesi
Halsizlik
İştahsızlık
Kilo kaybı
Bulantı/kusma
Menstürasyon bozukluğu
Postprimer TB belirtileri
Lokal belirtiler
Öksürük
 Balgam
 Hemoptizi
 Nefes darlığı
 Göğüs ağrısı
 Ses kısıklığı

Sekonder TB komplikasyonları









hiponatremi
pnömatosel
pnömotoraks
bronkoplev. fistül
ampiyem
plörezi
larinks TB
GİS TB








poliartrit
bronkostenoz
havayolu obst.
bronşektazi
harap akc
aspergilloma
komp.amfizem
kor pulmonale
ARDS
***
TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI
BAKTERİYOLOJİKTİR
TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI
Yayma
 Teksif (Homojenizasyon)


Kültür
akciğer tüberkülozu düşünülen olgularda
balgam tetkiki yapmak gerekir
balgam (üç gün arka arkaya)

hipertonik tuzlu su inhalasyonu

mide suyu

bronkoskopi
insanda hastalık yapan TB dışı mikobakteriler






M.avium complex

M.kansasii

M.marinum

M.szulgai

M.simiae
M.xenopi
M.malmolense
M.genavense
M.fortuitum complex
M.haemophilum
insanda hastalık yapan TB dışı mikobakteriler

HIV/AIDS olgularının %4’ünde tüberküloz
dışı mikobakteri infeksiyonu gelişir.
Çoğu (%97)
Mycobacterium avium complex
(MAC)
TÜBERKÜLİN CİLT TESTİ
TCT
Tüberkülin Cilt Testi
(purified protein derivative=PPD)
tüberküloz basil kültürü filtresinden protein
presipitasyonu ile izole edilir
tüberküloz basilin belirli antijenik bileşenlerinin,
tüberküloz basili ile infekte olan kişilerde geç tip
aşırı duyarlılık reaksiyonu yapmasıdır
Tüberkülin Cilt Testi
 hücre
aracılıklı bağışıklığı değil
geç tip aşırı duyarlılığı gösterir
 hastalığı
gösterir
değil infeksiyonu
Tüberkülin Cilt Testi
0,1ml (5TÜ PPD)
sol kola
intra dermal
48-72 st
TCT kime yapılmaz?

TB geçirdiği veya anti-TB aldığı biliniyorsa

geçmişte TCT’nde büllü reaksiyon olmuşsa

aşırı yanıklar veya ekzema varsa

son bir ayda kızamık, kabakulak gibi inf.
geçirmişse ya da canlı virüs aşısı yapılmışsa
TCT, uygulama, değerlendirme
TCT, uygulama, değerlendirme
Tüberkülin Cilt Testi
Tüberkülin Cilt Testi

kaynak olgunun temaslılarının taranmasında,

çocuklarda yapılan taramalarda,
(PPD+ çocukların aileleri araştırılır)

epidemiyolojik araştırmalarda,
kullanılır
TCT, Değerlendirme

0-4mm
her halükârda negatiftir

5-9mm
şüphelidir (test tekrarlanır*)

BCG’siz kişilerde >10mm pozitif

BCG’li kişilerde >15mm pozitif
(*Bağışıklığı baskılanmış kişilerde 5mm pozitif
kabul edilir)
TCT yanlış negatiflik








İnfeksiyonlar (viral, bakteriyel, mantar)
Canlı virüs aşıları
Metabolik bozukluklar (örn.KBY)
Protein düşüklüğü
Lenfoid organ hst.ları
İlaçlar
Yaş (yenidoğan, yaşlılar)
Stress (yanık, cerrahi vb)
TCT yanlış negatiflik
Uygunsuz depolama (ısı,ışık)
 Uygunsuz sulandırma
 Kimyasal denatürasyon
 Kontaminasyon
 Adsorpsiyon (yapışma)

TCT yanlış negatiflik
Çok az antijen enfeksiyonu
 Cilt altına enjeksiyon
 Enjektöre çekildikten sonra geç
uygulama
 Diğer cilt testlerine yakın zamanda test
yapılması

TCT yanlış negatiflik
Deneyimsiz okuyucu
 Bilinçsiz hatalar, bias
 Kayıt hataları

TCT ile TB tanısı konulamaz
TCT ile TB tanısı konulamaz
TCT (+)liği, sadece kişinin TB basili ile
karşılaşmış olduğunu gösterir
AŞI
BACILLE CALMETTE-GUERIN
BCG
BCG
safralı-gliserinli patates-230 kültür
 virulansı azaltılmış canlı aşı
 ısıya-ışığa dayanıksız

infeksiyondan korumaz
 basilin lenfo-hematojen yayılımını önler

BCG
İNFEKSİYONDAN KORUMAZ
BCG

Sol omuza deltoid üzerine

İntradermal

½ dizyem (0-12ay)

1 dizyem (0,1ml)
BCG

5-6mm papül oluşur; 20-30 dk.da kaybolur

Daha önce basil ile karşılaşmamış kişide 3-4
hf sonra nodül oluşur

Nodül kızarır, 6.hf.ya doğru hafif akıntı olur
8.hf.da kabuk bağlar


1-2 hf. sonra da kabuk düşer; skar kalır,
yaşam boyu kaybolmaz.
BCG
Komplikasyonları
aksiller/servikal LAP-apse
 erken aşı reaksiyonu*


lupus vulgaris, sistemik tüberküloz, osteomiyelit, diffüz
lenfadenit, hepatosplenomegali,
genitoüriner lezyonlar
BCG
YAPILMAZ







Kızamık salgını sırasında
Ateşli hastalık
İmmün yetmezlik
TB hastalık geçirenler
Deri hastalığı olanlar
Kortikosteroid tedavi görenler
TCT pozitif olanlar
BCG
TÜRKİYE’DE

Doğumdan iki ay sonra
İlköğretim 1.sınıfta
(BU YILDAN İTİBAREN YAPILMAYACAK!!

TEŞEKKÜR EDERİM
Dr.SEFA L. ÖZŞAHİN
cp: 0 532 464 28 87
iş: 219 13 00 – 21 11
ev: 226 33 26
e-mail: sozsahin@cumhuriyet.edu.tr