çocukluk çağı tüberkülozu tedavisi
advertisement
ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ Erkan ÇAKIR, Fazilet KARAKOÇ Giriş Tüberküloz (TB), tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir halk sağlığı problemidir. TB’un tedavi ve kontrolü için Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tüm dünyada acil durum ilan etmiştir ve çeşitli stratejiler ile hastalığın önüne geçilmeye çalışılmaktadır (1). TB tedavisinde temel nokta, incelenen kişinin TB enfeksiyonu ya da TB hastalığı olup olmadığının tespit edilmesidir. TB enfeksiyonunda (Latent TB) sadece profilaksi yeterliyken, hastalık durumunda tam tedavi uygulanması gerekmektedir (2-6). Çocukluk çağı TB tedavisi son 20 yılda önemli değişikliklere uğramıştır. 1980’li yılların başında önerilen tedavi süresi 12 ay ile 18 ay arasında değişmekteydi. Uzun tedavi rejimleri etkin olmasına rağmen, tedaviye uyumun yetersiz olmasından dolayı tedavi başarısızlıkları söz konusu olmaktaydı. Günümüzde yapılan çalışmalar, 6 aylık kısa süreli tedavi rejimlerinin TB’nin birçok formunda etkili olduğunu göstermiştir (7-10). Kısa süreli kemoterapi olarak adlandırılan bu rejimlerde esas, bakterisidal birkaç ilaçla yoğun tedavi programları uygulamak şeklinde olmaktadır (5,11,12). Çocukluk çağı TB’unda tedavinin mikrobiyolojik özellikleri Mikobakteriler yavaş üreyen ve uzun süreler vücutta dormant basil olarak kalabilen bakterilerdir. TB basili, metabolik olarak aktif bir basil olup, sadece üreme esnasında öldürülebilmektedir. Yetişkin akciğer TB’unda, metabolik olarak aktif ve hızlı üreme evresinde çok sayıda basil (Yaklaşık 109) içeren açık kaviteler bulunmaktadır. Basiller ayrıca kazeöz lezyonlar ve makrofajlar içinde de yer almaktadır. Çocuklarda ise, akciğer TB başlangıç (Primer) enfeksiyonundan sonra gelişir ve yetişkinlerdeki gibi kaviteli lezyonlar içermediğinden, çok az sayıda basil ile hastalık oluşmaktadır (13). 496 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 497 Mikobakterilerin, tedavi için önemli olan bir diğer biyolojik özellikleri de ilaçlara karşı direnç geliştirebilmeleridir. Mycobacterium tuberculosis’in (M.tb) ilaçlara karşı direnç gelişiminden, tek bir kromozom üzerinde toplanmış farklı ve çok sayıda genetik bölge sorumludur. Bu bölgeler birbiriyle ilişkili olmadığından, bir ilaca karşı direnç gelişimi diğerlerini etkilemez ve birbirinden bağımsız olarak birden çok ilaca direnç geliştirebilirler. Basiller arasında plasmide bağımlı direnç oluşumu söz konusu değildir. Büyük sayılarda TB basili olan bir popülasyonda, dirençli basiller bulunabilir ve rutin laboratuvar yöntemleri ile bu mutantlar tespit edilemediğinden, genel olarak basiller ilaca duyarlı gibi görünebilirler. Kaviteli akciğer TB olan yetişkinlerde, yüzlerce-binlerce, ilaç direnci olan mutant organizma bulunabilir. Kapalı kazeöz lezyonlarda ise, basil sayısı az olduğundan, mutant basil sayısı çok azdır veya hiç bulunmayabilir. Vücuttaki basil sayısı arttıkça, mutant basil sayısı da buna paralel olarak artmaktadır. TB, tek ilaçla tedavi edilmeye çalışıldığında, ilaca dirençli basiller üremeye devam edeceğinden hastalık tekrarlayacaktır. Birden çok ilaçla tedavide ise aynı anda tüm basillerin öldürülmesi ile hem hastalığın tekrarlaması önlenebilir, hem de ilaç direnci gelişiminin önüne geçilebilir. Basil yükü fazla olan TB hastalığında birden çok ilaç kullanımı zorunlu iken, basil sayısının az ve mutantların da yok veya çok az olduğu TB enfeksiyonu durumunda tekli koruyucu ilaç tedavisi başarıyla uygulanabilir (13-15). Çocuklarda birinci seçenek anti TB ilaçlar ve yan etkileri: Anti TB ilaçlar birbirlerinden farklı aktivite ve etki bölgelerine sahiptirler. Bakterisidal etki, ilacın M. tb basilini invitro olarak öldürmesidir. İzoniazid (H), rifampisin (RİF) ve etambutol (EMB) en fazla bakterisidal etkiye sahip ilaçlardır. Sterilize edici etki ise, ilacın basili insan vücudunda ve TB lezyonu içinde öldürmesi, aynı zamanda çok yavaş üreyen ve metabolizmasını yavaşlatmış basilleri de etkileyebilmesidir. RİF, H ve pirazinamid (Z) en güçlü sterilize edici etkiye sahip ilaçlardır. İlaçların 3. etkisi ise, diğer ilaçlara karşı direnç gelişiminin önlenmesi etkisi olup, H ve RİF diğer ilaçlara direnç gelişimini en iyi engelleyen ajanlardır. Z’nin ise böyle bir etkisi bulunmamaktadır. TB tedavisinin ilk yıllarında, H, streptomisin veya paraaminosalisilik asit ile kombine edilerek kullanılmıştır. Z, 1986 yılından sonra standart tedavilerde yer almıştır. Z’in özellikle tedavinin ilk 2 ayında, basillerin sterilizasyonunda önemli etkisi olduğu bilinmektedir RİF en son bulunan TB ilacıdır. RİF, çocuklarda, kapalı kazeöz lezyonlarda bulunan ve metabolik olarak aktif olan basiller üzerine önemli derecede etkili olduğundan anti TB tedavinin ana ilaçları arasında yerini almıştır (11,14). H, RİF ve Z çocuklarda anti TB tedavinin yapıtaşlarını oluşturmakta olup, bilinen bir ilaç direnci olmadığında her olguda kullanılmaktadırlar. H, oral alınabilen, beyin-omurulik sıvısı (BOS) dahil vücut sıvılarına iyi dağılan, karaciğerde (KC) metabolize edilip böbrekle atılan ve bakterisid etkisi olan bir ilaçtır. Çocuklarda hepatotoksik etkisi nadirdir (16). Besinlerle emilimi azaldığından yemekten yarım saat önce verilmelidir. RİF, vücut sıvılarına ve BOS’a iyi dağılan ve KC’de metabolize edilen, bakterisid etkili bir ilaçtır. Besinlerle emilimi azaldığından yemekten 498 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ yarım saat önce verilmelidir. Z, KC’de metabolize edilen, BOS’a iyi geçebilen, bakterisid bir ilaçtır. Z’in de besinlerle emilimi azaldığından yemekten yarım saat önce verilmelidir. Streptomisin böbrekle atılan, bakterisid etkili bir ilaçtır. Streptomisin, eskiden çok kullanılmakla birlikte, intramuskuler kullanım zorunluluğu olması, ototoksisite ve nefrotoksisite yapabilmesi nedeni ile günümüzde daha az kullanılmaktadır. EMB, bakterisidal olup, en önemli rolü ilaca dirençli mikroorganizmaların ortaya çıkışını engellemekdir. Yemeklerle emilimi değişmediğinden aç veya tok verilebilir. EMB, optik nörit ve renkli görmede bozukluk yapmasından dolayı uzun yıllar kullanımı sınırlı kalmış bir ilaçtır. TB tedavisinde muhtemel ilaç direnci şüphesi olduğunda, yetişkinlerde EMB’ün 4. ilaç olarak tedaviye eklenmesi neredeyse standart hale gelmiştir. Çocuklarda ise, EMB’ün göz toksisitesininin iyi izlenemeyeceği probleminden dolayı, kullanımdan kaçınılmaktadır. Yetişkinlerde, 30mg/kg üzeri dozlarda kullanıldığında %18 civarında optik toksisiteye neden olacağı belirtilmektedir. Toksisitenin dikkatlice izlenemediği durumlarda ise, EMB’ün 15mg/kg dozunda kullanılması önerilmektedir. EMB’ün çocuklarda kullanımının araştırıldığı bir metaanalizde, 16 çalışma incelenmiş ve bu çalışmaların hiçbirinde optik toksisiteye rastlanmadığı, 15-25mg/kg/gün dozunda EMB’ün güvenle kullanılabileceği belirtilmiştir (17,18). Sonuç olarak, EMB’ün çocuklarda da özellikle H direncinin yüksek olduğu ya da 4. ilaç kullanımının gerektiği durumlarda, göz toksisitesi izlenerek güvenle kullanılabilecek bir ilaç olduğu düşünülmektedir (2,5,12,19). İkinci seçenek anti TB ilaçlar Etiyonamid, kan-beyin bariyerini çok iyi geçebildiğinden, özellikle ilaç direnci olan TB menenjit vakalarında tercih edilebilir. Etiyonamid hepatotoksik bir ilaç olup, aynı zamanda H ile yapısal olarak benzerlik göstermektedir. H direnci olan vakalarda etiyonamid direnci de olabileceğinden kullanımı sınırlı tutulmalıdır. Florokinolonlar, yetişkinlerde, ilaç direnci söz konusu olduğunda tercih edilen en önemli 2. sıra anti TB ilaçlardan biridir. Çocuklarda ise, kıkırdak doku üzerindeki muhtemel büyümeyi baskılayıcı etkileri nedeni ile yaygın olarak kullanılmamaktadırlar. Dört hafta ve daha az kullanımlarda bu etkisinin olmadığını gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte ilaç direnci olan tüberkülozlu çocuklarda florokinolonların uzun süreli kullanımının güvenirliği tartışmalıdır. Birden çok ilaca dirençli olup, ikinci sıradaki diğer ilaçların elde edilemediği olgularda kullanımı önerilmektedir (2,5,12,14,20). Bir kinolon, bir parenterol ilaç (amikasin, kanamisin, kapreomisir), etyonamid, sikloserin, PAS ve diğer ilaçlarla dirençli TB tedavisi için kür sağlayıcı bir rejim oluşturulur. Dirençli TB tedavisi yapan bir merkeze danışılır. Anti TB ilaçların yan etkileri: H, R ve Z’in en sık ve en önemli yan etkileri hepatotoksisitedir. KC fonksiyon testlerinde normalin 3 katı veya başlangıç değerinin 5 katından fazla yükselme, ya da biluribinde yükselme olması hepatotoksisite olarak kabul edilir. Böyle bir durumda ilaçların tamamının hemen kesilmesi ve viral hepatitlerin araştırılması ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 499 uygun olacaktır. KC fonksiyon testleri normale döndükten sonra, ilaçların tümüne birden tam doz olarak başlanır. RİF’e bağlı olarak, hemolitik anemi, akut böbrek yetmezliği, trombositopenik purpura ve şok durumları gelişebilir ve bu durumlarda RİF kesilmeli ve bir daha verilmemelidir. Anti TB tedavi sırasında ilaçlara karşı gelişen hafif aşırı duyarlılık reaksiyonları cilt döküntüsü şeklinde görülür ve antihistaminiklerle tedavi edilmelidir. Stevens-Johnson sendromu şeklinde hipersensitivite reaksiyonu görüldüğünde, ilaçlar hemen kesilmeli ve steroidle tedavi yapılmalıdır. Z’e bağlı olarak gelişen artralji, ilacın kesilmesini gerektirmez ve asetil salisilik asit tedavisine iyi cevap verir (16,21,22). TB tedavisinde çocuklar için özel olan durumlar Çocukluk çağı TB’u çeşitli yönleri ile erişkin tipi TB’dan farklılıklar göstermektedir. Çocukluk çağı TB’u, primer enfeksiyonun bir komplikasyonu olarak gelişir ve tipik olarak daha az sayıda basil içeren kapalı kazeöz lezyonlardan oluşmaktadır. Genellikle yetişkin çağı TB’undaki gibi, çok sayıda basil içeren büyük kaviteli lezyonlar bulunmamaktadır. Tedavi sırasında sekonder direnç gelişimi, basil yükünün fazlalığı ile direkt ilgili olduğundan, çocukluk çağı TB’unda sekonder ilaç direnci gelişimi yetişkinlere göre daha azdır ve bu yüzden tedavi başarısızlığı daha nadir görülmektedir. Bununla birlikte, yaygın lezyonu olan çocuklarda ilaç direnci gelişebilmektedir. Çocukluk çağı TB’unda yaygın hastalık veya TB menenjit gibi, TB’un akciğer dışı tutulumları yetişkinlerden daha fazla görülmektedir. Bu durum, kullanılan anti TB ilaçların özellikle meninksler gibi vücut doku ve sıvılarına daha iyi geçebilme gerekliliğini zorunlu kılmaktadır. H, R, Z ve etiyonamid inflamasyon olan ya da olmayan meninkslere kolaylıkla geçebilirken, streptomisin ve EMB sadece inflamasyon varlığında meninkslerden geçebilmektedir. Yetişkin ve çocuklarda anti TB ilaçların farmakokinetiği de farklıdır. Çocuklar kilogram başına daha yüksek doz ilacı daha iyi tolere ederler ve daha az ilaç reaksiyonu geliştirirler, bu neden ile daha az sıklıkla tedavinin yarıda kesilmesi ya da tedaviye ara vermek gerekir. Bununla birlikte, yaygın enfeksiyonu ya da menenjiti olanlarda ilaç yan etkileri daha fazla ortaya çıkmakta, malnütrisyonlu çocuklarda da hepatotoksisite daha sık görülmektedir. Hepatitin klinik ve laboratuvar bulgularının görüldüğü hastalarda, başta viral ajanlar olmak üzere hepatite neden olabilecek diğer ajanların da araştırılması önerilmektedir (23,24). Çocuklarda TB tedavisinde karşılaşılan zorluklar TB tedavisinde kullanılan ilaçların, çocuklara uygun formülasyonlarının olmaması, fazla miktarda ilaç alımı gerekliliği, ilaçların tatlarının kötü olması ve gastrointestinal sistem (GİS) yan etkilerinin çok olmasından dolayı, tedavide zorluklarla karşılaşılmaktadır. H’in sıvı formları olmasına rağmen, ishal ve karın ağrısı gibi yoğun GİS şikayetlerine yol açtığından yaygın olarak kullanılmamaktadır. H’in şekerli maddeler içinde ezilerek verilmesi ilacın stabilitesini bozabilir. Bu konularda ailelere gerekli uyarı yapılmalıdır. RİF’in ise süspansiyon formları olmakla bir- 500 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ likte, ilacın homojen dağılımı ve stabilitesi hakkında kesin bilgi bulunmamaktadır. RİF’in ezilerek yoğurt, puding, bebek maması gibi yumuşak gıdalarla verilmesi sağlanabilir. TB tedavisinin önemi ve kesintiye uğratılmaması konusunda aileye yeterince bilgi verilmez ise, sadece ilaç kullanımının zorlukları nedeni ile tedavi bırakılmakta, geciktirilmekte ya da ara verilmektedir. Tedavideki ikinci zorluk tedaviye uyum olup, tedavi sürelerinin uzaması uyumu daha da kötüleştirmekte, tedavi süreleri kısaldığında ise uyum artmaktadır. Tedaviye uyumun gerekliliği ve hastalığın seyri başlangıçta aileye ayrıntılı olarak anlatılmalı, ortaya çıkabilecek yan etkiler belirtilmeli ve tedaviye ara verme ya da bırakma durumunda takip eden hekimin bilgilendirilmesi gerektiği vurgulanmalıdır. Son 20 yılda dünyada birçok ülke direk gözlem altında tedavi (DGT) uygulamasına geçmiştir. Tedaviye uyumsuzluk, sadece DGT tedavisi uygulanması ile aşılabilir ve tüm hastalara DGT uygulanmalıdır. Amerikan Toraks Derneği (ATD) TB kontrol ve tedavi rehberinde, çocuk ve adolesanların hiçbir şarta bağlı olmaksızın DGT altında tedavi edilmelerini önermektedir (25). DGT uygulanmasının TB tedavi başarısızlığını önlediği, nüks oranlarını ve ilaç direncini belirgin olarak azalttığı gösterilmiştir (7,26,27). DGT, halk sağlığı çalışanları, öğretmen, okul hemşiresi ya da görevlendirilmiş bir başka kişi tarafından hastanın ilaçlarını içtiğinin bizzat görülmesi ve ilaç içimi esnasında hastanın yanında bulunulması şeklinde uygulanmaktadır. Ayrıca DGT’de hastaya sosyal destek verilmekte, tedavi konusundaki eğitimler ve motivasyon, hastaların ilaçları daha düzenli almasını sağlamaktadır. DGT uygulanması, sağlık ekibi, hasta ve ailenin karşılıklı sorumluluğu paylaşımı ile daha başarılı olmaktadır (7,27). Tedaviye uyumu artırmak için, ilaçların uygun halde hazırlanması, ailenin ayda bir görülüp tedavinin sorgulanması, TB hastalığı ve ilaç toksisite bulgularının yazılı metinlerle aileye verilip uyarılarda bulunulması, aile veya çocuğa ilacını aldıktan sonra işaret koyup kontrol edebileceği tablolar hazırlanması, aile ve çocuğun uyum konusunda cesaretlendirilip ödüllendirilmesi gibi yardımcı olabilecek metodlar da kullanılmalıdır (7,24,26,27). Çocukluk çağında TB tedavisi Bu başlık altında çocuklarda, TB hastalığı tedavisi, latent TB tedavisi, konjenital TB tedavisi, aktif TB’lu anneden doğan bebeğe yaklaşım ve aktif TB’lu yetişkin ile temaslı çocuğa yaklaşım konuları ele alınacaktır. Ülkemizde TB hastalığı yaygın olarak görüldüğünden buna paralel olarak fazla sayıda çocuk TB hastası bulunmaktadır. Çocukluk çağı TB hastalığının tanısında basilin gösterilmesindeki yetersizlikten dolayı zorluklar yaşanabilmektedir. Klinik, radyolojik ve mikrobiyolojik olarak tanıda zorlanılan durumlarda ayırıcı tanı için ileri merkezlere sevk gerekebilmektedir. Komplike olmayan, çocukluk çağı TB hastalığının tedavisi bağlı bulunulan Verem Savaşı Dispanserlerinde devam edilebilir. Eğitim ve araştırma hastaneleri ile Üniversitelerde tanı alan TB hastaları mutlaka ilgili VSD’e gönderilmeli, hastaların takip ve tedavileri yine ilgili VSD ile birlikte yapılmalıdır. Tanının kesin koyulamadığı, ayırıcı tanının gerektiği durumlarda ise hastalar TB hastalığı ile ilgili uzmanlaşmış merkezlere gönderilmeli ve ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 501 sonrasında hastaların takibi yine ilgili VSD ile birlikte sürdürülmelidir. Çocukluk çağındaki çok ilaca dirençli TB hastalarının tedavisi ve takibi çok ilaca dirençli TB hastalığı konusunda deneyimli merkezlerle birlikte yapılmalıdır. Çocukluk çağında TB hastalığı tedavisi Çocuklarda son 20 yılda, tedavi süreleri, günlük ya da aralıklı tedavilerin karşılaştırması ve 3 ya da 4’lü tedavilerin etkinliği üzerine çalışmalar yapılmıştır. Çocuklarda hem kısa süreli ve günlük, hem de kısa süreli ve aralıklı tedavi rejimlerinin etkin olduğuna dair çalışmalar bulunmaktadır (7-10,28). 2 aylık H, R, Z ve devamında 4 aylık H ve R tedavisinin günlük uygulandığı bir hasta grubu ile, 2. ayın sonunda tedavinin haftada iki defa verildiği grubun karşılaştırıldığı bir çalışmada tedavi başarısı eşit bulunmuş, nüks ve tedavi başarısızlığı tespit edilmemiştir (8). Diğer bir çalışmada ise 2 aylık günlük tedaviyi takiben 4 aylık haftada iki doz uygulanan tedavi, 6 ay boyunca haftada 2 doz olarak uygulanan tedavi ile karşılaştırılmış, her iki tedavide de nüks gözlenmemiş ve tedavi etkinliği arasında fark bulunamamıştır (28). Ülkemizde Göçmen ve arkadaşlarının yaptığı, 2205 vakanın sunulduğu bir seride, hastaların %59’una günlük, %41’ine aralıklı tedavi uygulanmış, tedavi sonuçları iki grupta da olumlu bulunmuş, 5 vakada nüks tespit edilmiştir (9). Komplike olmayan akciğer ve akciğer dışı TB’da DSÖ, Amerikan Pediatri Akademisi (APA) ve ATD de 6 aylık kısa süreli tedaviyi önermektedir (2,25,29). Benzer şekilde ülkemizde de 6 aylık kısa süreli tedavi rejimi uygulanmaktadır (30). Yetişkinlerde, akciğer TB tedavisinde EMB 4. ilaç olarak çok sık kullanılmaktadır. Çocuklarda ise, göze toksik etkisi nedeni ile EMB kullanımı sınırlı kalmıştır. Fakat son yıllarda yapılan çalışmalarda, belirgin toksik etkinin gözlenmediği ve EMB’ün çocuklarda da güvenilir bir şekilde kullanılabileceği ileri sürülmüştür (17,18). APA H direncinin %4’ün üzerinde olduğu bölgelerde ya da temaslı yetişkin TB’lu hastanın H direncinin %4’ün üzerinde olduğu bölgeden gelmesi durumunda, çocuklara 4’lü ampirik TB tedavisi uygulanmasını önermektedir (29). ATD üst loblarda infiltrasyonlu, kaviteli, balgam çıkaran erişkin tipi TB olan ve klinik ve epidemiyolojik bulguları ile H direnci yüksek olduğu düşünülen hastalara 4 ilaçla tedavi önermektedir (25). DSÖ de yayma pozitif TB, yaygın parankim infiltrasyonu olan yayma negatif TB ve ciddi akciğer dışı TB olan hastalarda 4 ilaçla tedaviyi önermektedir (2,5,12). Ülkemizde yapılan ilaç direncine yönelik çalışmaların derlendiği bir metaanalizde, laboratuvar ve veri toplama özellikleri homojen olmasa da, genel olarak primer H direnci 1984-1989 yılları arasında %14,4, 1990-1995 yılları arasında ise %8,8 olarak bulunmuştur (31). Çocuklarda ilaç direncinin araştırıldığı bir diğer çalışmada ise, 60 çocuk hastada H direnci %6,7 olarak tespit edilmiştir (32). Ülkemizde de H direnci yüksek olduğundan çocukluk çağı TB hastalığı tedavisinde 4’lü ampirik ilaç kullanımı uygundur. Komplike olmayan, basit akciğer ve akciğer dışı TB hastalığında 6 aylık tedavi rejimleri yeterli olmakla birlikte, hastalığın ağır formlarında, altta yatan başka bir hastalık varlığında ya da ilaç direncinin olması durumunda tedavi 9-12 ay arasında klinik cevaba göre düzenlenmelidir (2,3,5,12,25,29,33,34). TB te- 502 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ Tablo 1. TB’da hastaneye yatırılarak tedaviyi gerektiren durumlar Ağır, ilerlemiş hastalık olması (Solunum sıkıntısı, miliyer ve yaygın TB, erişkin tipi kaviteli TB, pnömotoraks, plevral efüzyon, perikardit, masif hemoptizi, TB menenjit) - Altta yatan hastalığı olanlar (Diyabet, kronik böbrek yetmezliği, immün yetmezlik) - Tedaviye uyumsuz, kronik ve ilaç direnci olan olgular - Hepatotoksisite ve ciddi ilaç yan etkisi olanlar davisi, tedavi uyumu iyi olduğu ya da DGT ile ilaçlar verildiği sürece evde yapılabilir. Bazı klinik durumlarda ise yatarak tedavi etmek gerekli olabilmektedir (12,29) (Tablo 1). Akciğer dışı TB tedavisi ile ilgili çocukluk çağında yapılmış çok az çalışma bulunmaktadır. Elimizdeki bilgiler, genelde yetişkinler için yapılan çalışmalara göre verilmektedir. Bazı araştırmalarda, akciğer TB ile akciğer dışı TB beraber ele alınmış fakat ayrı ayrı çalışılmamıştır. Akciğer dışı TB’un birçok çeşidi akciğer TB gibi tedavi edilmekte ve genellikle 6 aylık tedavi rejimlerine iyi cevap vermektedir. Komplike olmayan akciğer dışı TB ve TB lenfadenit olgularında standart 6 aylık tedavilerin yeterli olacağı, miliyer TB, TB menenjit, konjenital TB ve kemik-eklem TB’unda ise 9-12 aylık tedavilerin gerektiği görüşü ağırlıktadır (2,3,5,12,25,29,35-41). Tablo 2’de DSÖ, APA ve ATD önerileri eşliğinde tedavi düzenlemesi sunulmuştur. İlaca dirençli TB hastalığı H direnci dünyanın değişik bölgelerinde %10-20 arasındadır ve giderek artış göstermektedir (42,43). Primer direnç, kişinin ilaç direnci olan mikroorganizma ile enfekte olması olarak tanımlanmakta olup çocuklarda görülen ilaç direnci çoğunlukla bu şekilde karşımıza çıkmaktadır. Sekonder direnç ise, ilaca direnci olan mutant basillerin tedavi sırasında dominant popülasyon haline gelmesi olarak tanımlanmaktadır. Sekonder ilaç direncinin ana sebepleri, hastanın tedavi uyumsuzluğu ve doktor tarafından yetersiz tedavi uygulanmasıdır. Tedavi rejimi içindeki bir ilacın eksik ya da düzensiz alınması, tümünün birden alınmamasından daha fazla ilaç direncine yol açmaktadır. Genel olarak çocuklardaki ilaç direnci, aynı toplumdaki yetişkinlerin ilaç direncini yansıtmaktadır. Eğer bir çocuğun, ilaç direnci olan vaka ile teması söz konusu ise, basilin üretilmesi ve ilaç direnci çalışılması büyük önem kazanmaktadır. Temaslı vakada ilaç direnci olduğu halde, çocukta tüm ilaçlara duyarlı basil ürediği görülebilmektedir. Bu durum, kısmi ilaç direnci olan yetişkinin, çocuğu, ilaçlara tam duyarlı basillerle enfekte etmesi ile açıklanabilmektedir. Bunu kesinleştirmenin tek yolu çocuktan yeterli kültürlerin elde edilebilmesidir. Çocuklarda ilaca dirençli TB hastalığı şüphesi olduğunda tedaviye en az 4 ilaç ile başlanmalı, kültürde üreme olur ise tedavi rejimi, duyarlı ilaçlara göre yeniden düzenlenmelidir. İlaç direnci olan vakalarda kesin tedavi rejimleri olmamakla birlikte, kişideki ilaç direnci durumuna göre kişisel ayarlamalara gidilmektedir. H direnci çoğunlukla düşük ya da orta düzeyde direnç olarak gözüktüğünden ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 503 (44), H direncinin bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda yüksek doz H (1520mg/kg) kullanımı düşünülmelidir (5,45). Tedavi başlangıcında H direncinin olduğu tahmin ediliyorsa yüksek doz H ile birlikte EMB’ü içeren 4’lü tedavi başlanmalıdır. Tedavi başlangıcından sonra H direnci tespit edilirse en az 2 yeni ilacın tedaviye eklenmesi gereklidir (5). Tekli R direncinde hasta H, Z, E ve florokinolon ile en az 12-18 ay tedavi edilmelidir (12). Z direnci tespit edildiğinde ise, 2 ay H, R ve E tedavisi ardından H ve R 9 aya tamamlanmalıdır. Çok ilaca dirençli TB hastalığında hasta, ilaç duyarlılık testi sonucuna göre en az 3-4 ve daha fazla sayıda duyarlı olduğu ilaçla tedavi edilmelidir. İlaç ilavelerinde kesinlikle tedaviye ilaç eklenmemeli, kür sağlayıcı rejim oluşturulmalıdır. Tedavi direkt gözetim altında sürdürülmeli ve düzenli kontroller yapılmalıdır. Tedavi kültürde negatifleşme olduktan sonra en az 18 ay daha devam ettirilmelidir (5,12,46,47). Steroidler Steroidler, TB’un çeşitli formlarında kullanılmaktadırlar. Konağın inflamatuar cevabının, iyileşmeyi baskıladığı ya da doku hasarına belirgin katkıda bulunduğu durumlarda, kortikosteroidlerin inflamatuar cevabı azaltarak fayda sağladığı düşünülmektedir. Kortikosteroidler, TB menenjitinde, vasküliti, inflamasyonu ve intrakranial basıncı azaltarak doku hasarını önler, serebral kan akımını artırır ve ilaçların beyin ve meninks dokusuna daha fazla geçmesine katkıda bulunur. Kortikosteroid kullanımının TB menenjitli hastalarda mortaliteyi ve uzun dönem sekelleri azalttığını gösteren çalışmalar mevcuttur (48-51). Hiler lenfadenopatilerin (LAP) bronşlara bası yaparak solunum sıkıntısı, lokalize amfizem, kollaps ya da atelektaziye neden olduğu durumlarda steroid tedavisi önerilir. Alveole-kapiller bloğun eşlik ettiği miliyer TB ve perikardiyal efüzyon gibi diğer akciğer dışı TB tutulumlarında da steroidlerin faydalı olduğu düşünülmektedir. Steroidlerin hangisinin daha etkin olduğuna dair kanıtlanmış bulgu bulunmamakla beraber, en çok kullanılan steroid prednizondur. Prednizon 1-2mg/kg dozunda, 6-8 hafta süre ile kullanılmalı ve 1-2 hafta içinde azaltılarak kesilmelidir (52-54) (Tablo 3). Tablo 2. Çocukluk çağında TB hastalığı tedavisi Hastalık grubu Başlangıç tedavisi Devam tedavisi - Komplike olmayan yayma negatif akciğer ve intratorasik TB, komplike olmayan akciğer dışı TB 2 ay HRZE* / günlük 4 ay HR/ günlük ya da haftada 2- 3 doz - Akciğerde yaygın infiltrasyonlar, yayma pozitif kaviteli akciğer TB 2 ay HRZE / günlük 4 ay HR/günlük ya da haftada 2- 3 doz - Tb menenjit, miliyer TB, kemik- eklem TB, konjenital TB - Çok ilaca dirençli TB 2 ay HRZE- S 7- 10 ay HR Kültür antibiyogram sonuçlarına göre en az 4-5 ilaçlı 12- 18 ay süreli tedavi H: İzoniazid, R: Rifampisin, Z: Pirazinamid, E:Etambutol, S:Streptomisin *Ülkemizde H direnci %4’ün üzerinde olduğundan 4’lü tedavi kullanımı gereklidir 504 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ Tablo 3. TB’da kortikosteroid kullanım endikasyonları Tüberkülozlu çocuğun takibi Tüberkülozlu çocuğun takibinde en önemli faktörler; tedaviye uyumun kontrolü, ilaç - Ağır miliyer TB kullanımına bağlı yan etkilerin izlenmesi ve - Endobronşial TB- Bronşa ileri derecede bası yapan LAP varlığı hastalığın kontrol altında olup olmadığının - TB menenjit takip edilmesidir. Hasta, tedaviye uyumun kontrolü için aylık olarak görülmeli ve tedavi aynı doktor tarafından düzenlenmelidir. Her vizitte ilaçlar kullanım şekli ve dozajları ile birlikte sorgulanmalıdır. - Perikard TB Çocuklarda ilaca bağlı toksik etki az olduğundan, altta yatan KC hastalığı olmayan, hepatotoksik başka ilaç kullanmayan hastalarda KC fonksiyon testlerinin rutin takibi gerekli değildir. Karın ağrısı, kusma, sarılık, döküntü gibi şikayetlerin varlığında gerekli incelemeler yapılmalıdır. Anti TB tedavi sonrasında KC fonksiyon testleri üst sınırın 2-3 katı veya başlangıç değerlerin 5 katına kadar yükselebilir ve diğer klinik bulgular eşlik etmediği sürece tedavinin kesilmesi gerekli değildir. KC enzimlerinde bu değerlerden daha fazla yükselme olması veya klinik şikayet olması durumunda ilaçlar kesilmeli, viral hepatit araştırılmalı, KC fonksiyon testleri normale döndükten sonra tüm ilaçlara yeniden başlanmalıdır. H antiepileptik ilaçların düzeyini değiştirebildiğinden, epilepsi hastaları ilaç düzeyleri açısından yakın takip edilmelidirler. Z kullanımına bağlı olarak orta derecede artralji ve miyalji ortaya çıkabilir ancak ilacın kullanımına devam edildiğinde genellikle bu etkiler ortadan kalkar. Tartı takibi TB tedavisi sırasında önemlidir. Kilo kaybı ya da büyüme persantillerinde azalma, tedavi uyumsuzluğunu ya da başarısızlığını gösterebilir (3,5,12,14,33). İntratorasik TB’da özellikle ilk aylarda, klinik iyileşme, radyolojik iyileşmeden önce olur, radyolojik düzelme aylar sonra ortaya çıkabilir. Çocuklarda, yeterli ve uygun tedaviye rağmen tedavinin ilk zamanlarında akciğer filminde kötüleşme görülebilir. Bu durumun çoğunlukla, ölen mikobakterilerden salınan ürünlerin intratorasik lenf nodlarındaki inflamatuar cevabı artırması ile oluştuğu düşünülmektedir. Bu yüzden, çocuklarda, tedavinin ilk dönemlerindeki akciğer filmindeki kötüleşmeler tedavi başarısızlığı olarak kabul edilmemelidir. Radyolojik iyileşme çok yavaş olduğundan, sık akciğer filmi takibine gerek yoktur. Tedavinin 1-2. ayında, anormal bir gelişim olup olmadığının kontrolü için akciğer filmi çekilebilir. Tedaviye uyumun iyi olduğu, klinikte kötüleşme olmayan hastalarda 6. aya kadar tekrar akciğer filmi çekmeye gerek yoktur. TB’da uygun tedaviye rağmen tedavi bitiminde akciğer filmlerinde tam düzelme görülmeyebilir ve tedavi bitiminden sonra da radyolojik düzelme devam edebilir. Bu yüzden tedavinin kesilmesi için tam olarak düzelmiş akciğer filmi şart değildir. Hastada klinik iyileşme olması durumunda, tedavi kesilmeli, 3-6 ay aralıklarla akciğer filmi normal ya da stabil olana kadar takibe devam edilmelidir (3,5,12,14,25,55). ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 505 Steroid tedavisi kullanmayan, klinik olarak ağır TB hastalığı olmayan ve aşılamaya karşı başka kontrendikasyonları olmayan TB’lu çocuklarda kızamık dahil tüm canlı aşılar yapılabilir (29). TCT pozitifliği olan çocuğa yaklaşım ve latent TB tedavisi TB basili ile karşılaşan çocuklarda oluşan enfeksiyon, latent olarak kalabileceği gibi, yaşa bağlı olarak, çeşitli oranlarda aktif TB hastalığa ilerleyebilmektedir. İlk 1 yaşta aktif hastalığa ilerleme riski yaklaşık %40 iken, 1-2 yaş arası %10-20, 2-5 yaş arası %5-10 oranında görülmekte, 5-10 yaş arası riskte azalma sözkonusu iken, adolesan çağda risk tekrar %10 düzeylerine yükselmektedir (56). Basilin vücuda girmesinden 6-8 hafta sonra, hastada TCT’de pozitif değer oluşmakta ve basil ile karşılaşıldığını göstermektedir. TCT pozitifliği, hastanın aşılı olup olmaması, altta yatan immünsüpresif hastalık varlığı veya ilaç tedavisi alıp almamasına göre değişiklikler gösterir. Aynı zamanda, TCT’de yanlış negatifliğe yol açacak durumların varlığı da gözden geçirilmelidir. BCG aşılaması TCT sonucunda artış yapmakla birlikte, test sonucundaki bu artışın aşıdan mı yoksa TB enfeksiyonundan mı kaynaklandığını tespit etmek güçtür. Hastada TB’lu erişkinle temas öyküsü, ailede TB varlığı, TB prevelansının yüksek olduğu ülkeden göç etmiş olma, yapılan BCG aşısının üzerinden uzun süre geçmiş olması gibi faktörler, test pozitifliğinin TB enfeksiyonundan kaynaklanmış olabileceği ihtimalini güçlendirmektedir (57,58). Herhangi bir nedenle yapılan TCT sonucu pozitif çıkan bir çocukta, TB hastalığı olup olmadığı araştırılmalı, aile taraması ile temas belirlenmeye çalışılmalıdır. Akciğer ve akciğer dışı TB bulguları açısından hikaye ve fizik muayene genişletilmelidir. Cilt, batın, kalp, akciğer, spinal kanal ve LAP muayenesi dikkatlice yapılmalıdır (11,14,24,29). Kilo kaybı tek başına TB hastalığının bulgusu olabilir. Hastada hikaye ve fizik muayene normal olsa da radyolojik olarak ön-arka ve yan akciğer filmleri değerlendirilmelidir. Bazı lenf nodları sadece yan filmde görülebileceği gibi, paratrakeal lenf nodları da sadece ön-arka akciğer filminde farkedilebilir. Akciğer filminde şüpheli bulgular varlığında ve diğer hastalıkların ayırıcı tanısının gerekli görüldüğü durumlarda, özellikte LAP’leri iyi gösterdiğinden bilgisayarlı tomografi çekilmesi yardımcı olabilmektedir (55,59). Hastada klinik ve radyolojik olarak TB hastalığı tespit edilmediğinde, latent TB enfeksiyonundan söz edilebilir ve hasta bu durumda profilaktik tedaviye alınmalıdır. Latent TB enfeksiyonu profilaksisi 35 yaşın altındaki tüm bireylere verilmelidir. Latent TB enfeksiyonu profilaksisinde esas olarak kullanılan ilaç H’tir. H profilaksisi, hastalık gelişimine karşı koruyuculuk sağlamaktadır. Bu koruyuculuğu artıran en önemli faktör ise, 6 aylık profilaksinin tamamlanmasıdır. H tedavisinin kısa süreli kesintiye uğraması durumunda tedaviye kaldığı yerden devam etmek yeterli olmaktadır. Tedavinin uzun süreli kesintiye uğraması durumunda ise, tedaviyi yeniden toplam 6 ay olacak şekilde tamamlamak gereklidir. Uygun yapılan bir profilakside koruyuculuk %90’lara kadar çıkmakta olup, bu da özellikle riskli gruplarda profilaksinin de DGT ile verilmesinin önemini artırmaktadır (3,29,60-62). 506 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ Latent TB enfeksiyonunda 6-9 aylık profilaksi süresinin etkili olduğu, HIV pozitiflerde ise sürenin 9 ay olması gerektiği vurgulanmaktadır. H profilaksisi günlük verilebileceği gibi, tedavide uyumsuzluk varsa DGT altında haftada 2 defa olacak şekilde de verilebilir (2,5,12,63-66). Ülkemizde latent TB enfeksiyonu tedavi süresi 6 ay olarak uygulanmaktadır (30). H direnci olduğunda veya yan etkilerinin tolere edilemediği durumlarda ise profilakside R kullanılabilir (5,12,67). Altı aylık profilaksinin, uzunluğundan dolayı uygulanamayacağı hastalarda, 3 aylık H ve R tedavisinin de etkin olduğu geniş katılımlı bir çalışma ile gösterilmiştir. H ve R beraber kullanıldığı bu çalışmada, 9 ay, 6 ay, 4 ay ve 3 aylık tedavi sürelerinin, TB hastalığını önlemede etkin olduğu, tedavinin iyi tolere edildiği ve semptom olmadıkça KC fonksiyonlarının takip edilmesine gerek olmadığı bildirilmiştir (68). Gebelerde latent TB enfeksiyonu tedavisi tartışmalıdır. H’in fetüse toksik etkisi tespit edilmemiş olmasına rağmen, tedaviye gebeliğin 3. ayından sonra başlanıp, 9 ay ilaç kullanılabileceği ya da annede HIV, bağışıklığı baskılayıcı durum, diabetes mellitus gibi hastalık yoksa profilaksinin doğum sonrasına ertelenmesi gerektiğini vurgulamaktadır. Emziren annelerde ise sütle geçen ilaç miktarı çok az olduğundan, profilaksi devam edilmeli fakat anne ve bebeğe pridoksin takviyesi yapılmalıdır (25). Çocuklarda H tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişimi yaklaşık %1 oranında bildirilmektedir. Fatal hepatotoksisite ise çok nadirdir. Ailelere bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik gibi durumların varlığında kliniğe müracaat etmeleri hatırlatılmalıdır. Hastada hepatotoksisite bulguları geliştiğinde, olaya neden olabilecek başka viral sebepler de gözden geçirilmeli, ilaç tedavisi kesilerek semptomların gerilemesi açısından hasta izlenmelidir (3) (Bkz. Tüberkülozlu çocuğun takibi). TB’lu anne bebeğine yaklaşım Annesinde aktif TB hastalığı bulunan bebek konjenital TB hastalığı açısından araştırılmalıdır. Bebeğe akciğer filmi, lomber ponksiyon yapılmalı, diğer vücut sıvılarından örnekler alınmalı ve TB hastalığı tespit edilirse 4’lü ilaç tedavisi başlanmalıdır. Tedavide H, R, Z ve streptomisin tercih edilmelidir, menenjit tespit edilirse ilave olarak steroid verilmelidir. Plasenta histolojik olarak incelenmeli ve kültüre gönderilmelidir. Bebekte konjenital TB hastalığı tespit edilmeyen durumlarda, anne bulaştırıcı TB olup yeterli tedavi almamışsa, bulaştırıcılık geçinceye kadar ayrı odalarda uyumaları önerilir ve bebeğe H profilaksisi başlanır ve 6. ayın sonunda BCG aşısı yapılır. Anne doğumdan önce 3-4 hafta süreli ilaç kullanmış, basil negatif ve semptomatik değilse bebeği ayırmaya gerek yoktur, koruyucu olarak emzirme sırasında annenin maske takması önerilebilir, 6 ay H profilaksisi uygulanır ve sonrasında BCG yapılır. Anne ve çocuğa pridoksin verilmelidir (69-73). ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 507 Aktif TB’lu yetişkin ile temaslı çocuğa yaklaşım Aktif TB’lu yetişkin ile teması olan her çocuğa TCT, fizik muayene ve iki yönlü akciğer filmi ile değerlendirme yapılmalı, çocuğun o anda TB hastalığı bulunup bulunmadığı tespit edilmelidir. Hastalık tespit edilmeyen tüm çocuklara profilaksi başlanmalı, profilaksi 6 aya tamamlanmalıdır (5,12,15,60,63). Ülkemizde yapılan bir çalışmada 15 yaş üzerine, aktif TB hastalığı ile temas sonrası profilaksi verilmediğinde %4,9 oranında hastalık oluştuğu, %13 oranında ise TCT testinde konversiyon oluştuğu tespit edilmiş, profilaksi alanlarda ise hastalık oluşmadığı görülmüştür (74). Sağlık Bakanlığı Verem Savaşı Daire Başkanlığı 35 yaş altındaki temaslı kişilere profilaksi verilmesini önermektedir (30). Koruyucu tedavilerin doğru bir şekilde verilmesi ve aşılama TB kontrolünde önemlidir. Çocuklara TB yetişkinlerden bulaştığından, çocukluk çağı enfeksiyon ve hastalıklarının tanınması ve tedavi edilmesi TB tedavi ve kontrolünün en önemli ayaklarından biridir. Aktif TB’lu bir yetişkinin tedavi edilmesi kadar, sıkı temas halinde olduğu çocuklarının enfeksiyon ve hastalık açılarından değerlendirilmesi, uygun tedavi ve koruyucu ilaçlarının doğru bir şekilde verilmesi de önem taşımaktadır. Benzer şekilde TCT pozitif olup TB enfeksiyon veya hastalığı geçirmekte olan çocuğun da, basil kaynağı olabilecek annesinin, babasının ve çevresindekilerin değerlendirilmesi gereklidir. Etkili anti TB tedavi alan bir erişkinin genelde 2-3 hafta içerisinde bulaştırıcılığı sona ermektedir. Öksürüğü kesilen ve 3 balgam yaymasında basil görülmeyen erişkinin bulaştırıcı olmadığı kabul edilir. Erişkin hasta tedaviye uyumsuz ise ve ilaç direnci olan suşlarla enfekte ise bulaştırıcılık çok daha uzun sürebilir. Normalde 12 yaşa kadar çocukluk çağı TB’unun bulaştırıcı olmadığı kabul edilmekle birlikte, yetişkin tip kaviteli akciğer TB olan, balgamda aside dirençli basil (ARB) pozitif olan, larenks tutulumu olup öksürüğü olan ve yaygın akciğer tutulumu olan çocuklarda etkin tedavi verilinceye kadar izolasyon gereklidir. Öksürüğü olmayan ve balgamda basil bulunmayan çocuklar normal odaya alınabilir (5,12,29,75). TB tedavisinde yeni yaklaşımlar Yetişkinlerde TB tedavisinde yeni kullanım alanına giren etkinliği gösterilmiş bazı ilaçlar olmasına rağmen çocuklarda bu konuda yeterli bilgi yoktur. Yeni kullanım alanına giren ilaçlardan biri olan rifabutinin, yarılanma ömrü uzundur ve haftada tek doz verilebilir (76,77). Yetişkinlerde yapılan çalışmalarda levofloksasin ve moksifloksasin gibi yeni kuşak kinolonların, TB’a karşı artmış etkinliği gösterilmiştir. Mevcut tedavi rejimleri çocuklar tarafından iyi tolere edilebildiğinden, bu ilaçların rutin kullanıma girmesi beklenmemekle birlikte, ilaç direnci artışı devam etmesi durumunda bu ilaçların önemi artacak görünmektedir (20,78,79). Çocuk ve yetişkin TB’u tedavisinde yeni atılım ve araştırmalar, ilaçların basili öldürmesinin yanında, vücudun basile karşı immün cevabını artırmaya yönelik 508 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ ilaçların da bulunması şeklinde olmaktadır. Son 10 yıl içerisinde M. tb’e karşı gelişen immün cevap hakkındaki bilgiler giderek artmıştır. M. tb’e karşı vücutta hücresel cevap ve sitokin düzeyleri artmaktadır. İlerde bulunacak bazı ilaçlar vücudun immün cevabını artırıcı özellikte olacaktır. Örneğin, talidomid ve pentoksifilin, mikobakteriyel ajanlarca yükseltilen tümör nekrotize edici faktörü düşürmektedirler. Bu ilaçların klinik çalışmaları devam etmektedir. İnterferon gama gibi bazı sitokin ve mediatörlerin doğrudan verilmesi konak cevabına katkıda bulunabilmektedir (80). BCG aşılaması BCG, TB enfeksiyonundan koruyucu etki göstermemekte, basilin yayılımını önleyerek, miliyer TB, TB menenjit gibi hayatı tehdit edici ağır formların ortaya çıkışını önlemektedir. TB’a karşı BCG aşısının, hastalık gelişimini önlemede etkin olmaması nedeniyle, başka aşı geliştirme çalışmaları da devam etmektedir. Protein-peptit aşıları, DNA aşıları, rekombinant ve immünodominant mikobakteri antijenlerine karşı aşılar halen faz 1 çalışmaları devam eden aşılar olup, klinik çalışmaları ve etkinlikleri üzerinde çalışılmaktadır. Yakın bir gelecekte TB’a karşı daha etkin ve koruyucu aşıların çıkması tüm dünyanın beklediği bir durumdur (81-83). Sonuç TB, halk sağlığını ilgilendiren en önemli sorunlardan biri olma özelliğini devam ettirmekte, sosyal kültürel ve ekonomik kötüleşme, göçler ve HIV enfeksiyonu nedeni ile insidansı ve ilaç direnci önümüzdeki yıllarda daha da artacak gözükmektedir. Çocuklarda, enfeksiyonun erken tanınması ve hastalıkların önlenmesi, ileride hastalık kaynağı olacak grubun da azalması anlamına gelecektir. Çocuklarda DGT hiçbir koşula bağlanmadan uygulanmalı, hasta kayıt ve izlemi büyük bir özenle yürütülmelidir. Ülkemizde hastalık insidansı yüksek olduğundan, koruyucu BCG aşılamasına devam edilmelidir. Aktif hastalıklı erişkinle temas halinde ise, hastalık araştırılmalı ve uygun tedavi ile koruyucu hekimlik çalışmaları yapılmalıdır. KAYNAKLAR 1. World Health Organization. WHO Tuberculosis Programme: framework for effective tuberculosis control 1994. WHO/TB/94.179. 2. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes, Third Edition. World Health Organization-Geneva, 2003. WHO/CDS/TB/2003.313. 3. Smith KC. Tuberculosis in children. Current Problems in Pediatrics 2001; 31: 5-30. 4. WHO. Global Tuberculosis Control. Communicable Diseases, World Health Organization, Geneva. 2000. WHO/CDS/TB/2000.275. 5. Marais BJ, Gie RP, Simon Schaaf H, et al Childhood Pulmonary Tuberculosis: Old Wisdom and New Challenges. Am J Respir Crit Care 2006;173:1078-90. 6. Marais BJ. Tuberculosis in children. Pediatr Pulmonol 2008;43:322-9. 7. Al-Dossary FS, Ong LT, Correa AG, Starke JR.: Treatment of childhood tuberculosis with a six month directly observed regimen of only two weeks of daily therapy. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 9-97. ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 509 Starke JR, Correa AG: Manegement of mycobacterial infection and disease in children. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 455-69. Göçmen A, Cengizlier R, Özçelik U, et al. Childhood tuberculosis: A report of 2205 cases Türk J Pediatr 1997; 39: 149-58. Varudkar BL. Short course chemotherapy for tuberculosis in children. Indian J Pediatr 1985, 52: 593-7. Mandalakas AM, Starke JR. Current Concepts of childhood tuberculosis. Semin Pediatr Infect Dis 2005; 16: 93-104. Stop TB Partnership Childhood TB Subgroup. Guidance for National Tuberculosis Programmes on the management of tuberculosis in children. Chapter 2: Anti-tuberculosis treatment in children.World Health Organization, Geneva, Switzerland. Int J Tuberc Lung Dis 2006;108:1205- 11. Lewinsohn DA, Gennaro ML, Scholvinck L, Lewinsohn DM. Tuberculosis immünology in children: diagnostic and therapeutic challenges and opportunuties. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 658-74. Starke JR. Childhood tuberculosis: treatment strategies and recent advances. Pediatr Respir Rev 2001; 2: 103-12. Inselman LS, Kendig EL. Other diseases with a prominent respiratory compenent: Tuberculosis. İn Chernick V, Boat FT, Kendig EL. Kendig’s disorders of the respiratory tract in children, Philedelphia, W .B. Saunders Company,1998: 883-919. Kopanoff DE, Snider DE, caras GJ. Isoniasid related hepatitis: a United States Public Health Service Cooperative Surveillance Study. Am Rev Respir Dis 1978; 117: 991-1001. Graham SM, Daley HM, Banerjee A, et al. Ethambutol in tuberculosis: time to reconsider. Arch Dis Child 1998; 79: 274-8. Trebucq A. Should ethambutol be recommended for routine treatment of tuberculosis in children? A review of the literature. Int J Tuberc Lung Dis 1997; 1: 12-5. World Health Organization. Ethambutol efficacy and toxicity. Literature review and recommendations for daily and intermittent dosage in children. WHO/HTM/TB/2006.365. Geneva, Switzerland: WHO, 2006. Gillespie SH, Kennedy N. Fluoroquinolones: a new treatment for tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 265-71. Ormerod LP, Horsfield N. Frequency and type of reactions to antituberculosis drugs: observations in routine treatment. Tuberc Lung Dis 1996; 77: 37-42. Yurdakul AS, Çalışır HC, Taci N, et al. Tüberküloz tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisite. Toraks Dergisi 2003; 4: 16-20. Feja K, Saiman L. Tuberculosis in children. Clin Chest Med 2005; 26: 295-312. Loeffler AM. Pediatric tuberculosis. Semin Respir Infect Dis 2003; 18: 272-91. American Thoracic Society/ Centers for Disease Control and Prevention/ Infectious Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit. Care Med 2003; 167: 603-62. Sass P, Cooper K, Robertson V. School based tuberculosis testing and treatment program: Comparing directly observed preventive theraphy with traditional preventive therapy. J. Public Health Manag Pract 1996; 2: 32-40. Weis SE, Slocum PC, Blais FX, et al. The effect of diterctly observed therapy on the rates of drug resistance and relapse in tuberculosis. N Engl J Med 1994; 330: 1179-84. Kumar L, Dhand R, Singh PD, et al. A randomised trial of fully intermittent vs: daily followed by intermittent short course chemotherapy for childhood tuberculosis. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 802-6. 510 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 29. American Academy of Pediatrics: Tuberculosis, in Pickering LK (ed): 2000 Red Book: report of the Commitee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL, American Academy of Pediatrics, 2000, pp 593-613. 30. Özkara Ş, Aktaş Z, Özkan S, Ecevit H. Türkiye’de Tüberkülozun kontrolü için Başvuru Kitabı, Verem Savaşı Daire Başkanlığı, Ankara, 2003. 31. Yolsal N, Malat G, Dişçi R, et al. Türkiye’de tüberküloz ilaçlarına direnç sorunun 19841989 ve 1990-1995 yılları için karşılaştırılması: Meta-analiz. Klimik Dergisi 1998; 11: 6-9. 32. Dilber E, Göçmen A, Kiper N, et al. Drug resistant tuberculosis in Turkish children. The Turk J Pediatr 2000; 42: 145-7. 33. Shingadia D, Novelli V. Diagnosis and treatment of tuberculosis in children. Lancet Infect Dis 2003; 3: 624-32. 34. Kabra SK, Rakesh Lodha, Seth V. Category based treatment of tuberculosis in children. Indian Pediatr 2004; 41: 927-37. 35. Jawahar MS, Sivasubramanian S, Vijayan VK, et al. Short course Chemotherapy for tuberculosis lymphadenitis in children. BMJ 1990; 301: 359-62. 36. Dutt KA. Short - course chemoyherapy for extrapulmonary tuberculosis: Nine years experience. Ann Intern Med 1986; 401: 7-12. 37. Maltezou HC, Spyridis P, Kafetzis DA. Extra-pulmonary tuberculosis in children. Arch Dis Child 2000; 83: 342-6. 38. Farinha NJ, Razali KA, Holzel H, et al. Tuberculosis of the central nervous system in children: a 20 year survey. J Infect 2000; 41: 61-8. 39. Carrol ED, Clark JE, Cant AJ. Non-pulmonary tuberculosis. Paediatr Respir Rev 2001; 2: 113-9. 40. Yaramis A, Gurkan F, Elevli M, et al. Central nervous system tuberculosis in children: a review of 214 cases. Pediatrics 998;102:E49. 41. Doganay M, Calangu S, Turgut H, et al. Treatment of tuberculous meningitis in Turkey. Scand J Infect Dis 1995;27:135-8. 42. WHO/IUATLD. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Geneva: World heath Organization, 2000. WHO/CDS/TB/2000/278. 43. WHO/IUATLD. Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Antituberculosis drug resistance in the world: third global report/ the WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance, 1999-2002. WHO/HTM/ TB/2004.343. 44. Schaaf HS, Shean K, Donald PR. Culture confirmed multidrug resistant tuberculosis: diagnostic delay, clinical features and outcome. Arch Dis Child 2003;88:1106-11. 45. Moulding TS. Should Isoniazid be used in retreatment of tuberculosis despite acquired isoniazid resistance? Am Rev Respir Dis 1981;123: 262-4. 46. Swanson DS, Jeffrey R, Starke JR. Drug-resistant tuberculosis in pediatrics. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 553-77. 47. Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 1993; 329: 784-91. 48. Girgis NI, Farid Z, Kilpatrick ME, et al. Dexamethasone adjunctive treatment for tuberculosis meningitis. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 179-83. 49. Kumarvelu S, Prasad K, Khosla A, et al. Randomized controlled trial of dexamethasone in tuberculosis meningitis. Tuberc Lung Dis 1994; 75: 203-7. ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 511 50. Schoeman J, Van Zyl LE, Laubscher J, et al. Effect of corticosteroids on intracranial pressure, computed tomographic findings, and clinical outcome with tuberculosis meningitis. Paediatrics 1997; 99: 226-31. 51. Prasad K, Singh MB. Corticosteroids for managing tuberculosis meningitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; (1):CD002224. 52. Nemir R, Cordova J, Vaziri F. Prednisone as an adjunt in the chemotherapy of lymph node-bronchial tuberculosis in childhood: a double-blinded study. Am Rev Respir Dis 1967; 95: 402. 53. Lee CH, Wang WJ, Lan RS, et al. Corticosteroids in the treatment of tuberculosis pleurisy: a double-blind, placebo controlled, randomized study. Chest 1988; 94: 1256-9. 54. Dooley DP, Carpenter JL, Rademacher S. Adjunctive corticosteroids theraphy for tuberculosis: a critical reappraisal of the literature. Clin Infect Dis 1997; 25: 872-87 55. Leung AN, Müller NL, Pineda PR, et al. Primary tuberculosis in childhood: Radiographic manifestations. Radiology. 1992; 182: 87-91. 56. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc lung Dis 2004; 8: 392-402. 57. Enarson DA. Use of tuberculin skin test in children. Pediatr Respir Rev 2004: 5SA: S135-S137. 58. Charnace G, Delacourt C. Diagnostic techniques in paediatric tuberculosis. Paediatr Respir Rev 2001; 2: 120-5. 59. Uzum K, Karahan OI, Doğan S, et al. Chest radiography and thoracic computed tomography findings in children who have family members with active pulmonary tuberculosis. Eur J Radiol 2003; 48: 258-62. 60. Bock NN, Metzger BS, Tapia JR, et al. A tuberculin screening and isoniazid preventive therapy program in an innercity population. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 295-300. 61. Iseman MD. Klinisyenler için Tüberküloz Kılavuzu. Çeviren: Ş. Özkara. Nobel Tıp Kitabevleri, 2002; 390. 62. Hsu KHK. Thirty years after isoniazid: its impact on tuberculosis in children and adolescents. JAMA 1984; 251: 1283-5. 63. American Thoracic Society: Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: S221-47. 64. Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immünocompetent adults ? Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 847-50. 65. Smieja MJ, Marchettie CA, Cook DJ, et al. Isoniazid for preventing tuberculosis in nonHIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001363. 66. International Union against Tuberculosis Committee on Prophylaxis. Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: five years of follow-up in the IUAT trial. Bull World Health Organ 1982;60:555-64. 67. Villarino ME, Ridzon R, Weismuller PC, et al. Rifampin preventive therapy for tuberculosis infection: Experience with 157 adolescents. Am J Crit Care Med 1997; 155: 1735-8. 68. Ormerod LP. Rifampicin and isoniazid prophylactic chemotherapy for tuberculosis. Arch Dis Child 1998; 53: 536-548. 69. Cantwell MF, Shehab ZM, Costello AM, Sands L et al. Brief report: Congenital tuberculosis. New Engl J Med 1994; 330: 1051-4. 512 ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜBERKÜLOZU TEDAVİSİ 70. Vallejo JG, Starke JR. Tuberculosis and pregnancy. Clin Chest Med. 1992; 13: 693-707. 71. Foo AL, tan KK, Chay OM. Congenital tuberculosis. Tuberc Lung Dis 1993; 74: 59-61. 72. Denby M, Banks J, Coody D, et al. Infant born to a mother with a positive tuberculin skin test-practise guiedlines. J Pediatr Health Care 1996; 10: 31-4. 73. Snider DE, Powel KE. Shold women taking antituberculosis dugs breastfeed? Arch Int Med. 1984; 144: 589-90. 74. Kolsuz M, Küçükkebapçı C, Demircan N. ve ark. Akciğer tüberkülozu olgularının yakın temaslılarının 6 aylık izlem sonuçları. Toraks Dergisi 2003; 4: 127-32. 75. Özkara Ş. Sağlık kurumlarında tüberküloz bulaşması ve alınması gereken önlemler. Toraks Dergisi. 2002; 38: 89-97. 76. Grassi C, Peona V. Use of rifabutin in the treatment of pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 1996; 22: S50-S54. 77. Blaschke TF, Skinner MH. The clinical pharmacokinetics of rifabutin. Clin Infect Dis 1996; 22: S15-S22. 78. Sander CC. Review of preclinical studies with ofloxacin. Clin Infect Dis 1991; 14: 526-38. 79. Fish DN, Chow AT. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet 1997; 32: 101-19. 80. Schluger NW, Rom WN. The host immüne response to tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 679-91. 81. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis: a metaanalysis of the puplished literatıre. JAMA 1994; 271: 698-702. 82. Rodriques LC, Diwan VK, Wheeler JG. Protective effect of BCG againts tuberculosis meningitis and miliary tuberculosis: a metaanalysis. Int J Epidemiol 1993; 22: 1154-8. 83. McMurray DN. Recent progress in the development and testing of vaccines againts human tuberculosis. Int J Parasitol 2003; 33: 547-54.
