01 kunye yeni - Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi
advertisement
Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2012-3, Sayfa 69-78 J‹NEKOLOJ‹K KANSERLERDE FERT‹L‹TEY‹ KORUMA STRATEJ‹LER‹ Dr. Özgür Öktem, Dr. Bülent Urman Kanser tedavisinde kullan›lan kemoterapi ilaçlar› ve radyasyonun üreme sistemi üzerine olan olumsuz etkileri bilinmektedir. Bu etkilerin en belirgin klinik yans›mas› erken ve kal›c› over yetmezli¤i ile geliflen prematür menopozdur. Son y›llarda yeni tedavi modalitelerine ba¤l› olarak hastalar›n sa¤ kal›m süreleri artmakta ve bunun sonucunda hastalar ve ebeveynleri için hastan›n fertilitesinin korunmas› artan önem kazanmaktad›r. Bu makalede jinekolojik kanserlerde fertiliteyi koruyucu cerrahi seçenekler ve yard›mc› üreme teknikleri hakk›nda güncel bilgiler sunulacakt›r. Uterin korpus tümörleri en s›k görülen tümörlerden biri olup meme, akci¤er ve kolorektal tümörlerden sonra 4. en s›k görülenlerdir (1). Bayanlarda tüm yafl gruplar› dahil edildi¤inde over tümörleri akci¤er, meme, kolo-rektal ve pancreas tümörlerinden sonra en s›k 5. ölüm sebebidir (1). 20 yafl›n alt›nda ilk befle giren jinekolojik kanser bulunmazken (Lösemi, beyin, endokrin, kemik ve yumuflak doku tümörleri), 20-39 yafl aras›nda serviks kanserleri meme kanserini takiben 2. s›rada yer almaktad›r. 40-59 yafl aras› grupta over kanseri 4. s›rada, 60-79 yafl grubunda 5. s›rada yer almaktad›r. Mortalite jinekolojik kanserin türüne KANSER EP‹DEM‹YOLOJ‹S‹ Kanser günümüzde tüm dünyada en büyük halk sa¤l›¤› sorunlar›ndan biridir. Her y›l milyonlarca genç eriflkin ve çocuk kanser tan›s› almaktad›r. Örne¤in Birleflik Devletlerde her y›l ortalama 1.5 milyon yeni kanser vakas› görülmekte olup bunlar›n yar›s›ndan fazlas› bayand›r. Jinekolojik kanserler önemli bir yere sahiptir. 40 yafl›n›n alt›nda bayanlarda en s›k görülen kanserler meme, akci¤er ve bronfl, kolon ve rectum, lösemi-lenfoma ile serviks kanseridir. 40 yafl›n alt›nda bayanlarda invazif kanser tan›s› alma olas›l›¤› %2 dir. 60 yafl›n alt›nda bu oran %9’a ç›kmaktad›r (1). Tablo 1 hasta yafl›na göre jinekolojik kanserlerin da¤›l›m›n› göstermektedir (SEER verisi: Surveillance, Epidemiology and End Results; Amerikan Kanser Enstitüsü; http://seer.cancer.gov). Tablo 1—Jinekolojik Kanserlerin Yafla Spesifik ‹nsidanslar› (SEER verisi 1997-2001) Yafl Korpus Uteri (%) Over (%) Serviks (%) <20 0 0.7–1.4 0 20–24 0 1.6 1.5 25–29 1.2 1.9 6.6 30–34 2.9 2.9 11.3 35–39 6.4 5.4 12.7 40–44 12.9 9.2 14.6 45–49 24.0 16.6 14.9 SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results; Amerikan Kanser Enstitüsü Gelifl tarihi: 26/10/2011 Kabul tarihi: 10/11/2011 Amerikan Hastanesi Kad›n Sa¤l›¤› Merkezi, ‹stanbul ‹letiflim: Dr. Özgür Öktem Amerikan Hastanesi Kad›n Sa¤l›¤› Merkezi Güzelbahçe Sokak No: 20, 34365 Niflantafl›, ‹STANBUL Tel: 0212 444 37 77 E-Posta: ozgurok@amerikanhastanesi.org 69 70 ÖKTEM ve Ark. göre y›llar içinde farkl›l›k göstermektedir. 1970’lerde over karsinomunda 5 y›ll›k yaflam süresi %37’den 2004 y›l›nda %46’ya ç›km›flt›r. 1991-2005 y›llar› aras›nda over karsinomundan ölüm h›z› %9.36 l›k bir gerileme ile yüzbinde 9.51’den 8.62’ye düflmüfltür. Buna karfl›n uterin korpus tümörlerinde ölüm h›z› pek de¤iflmemifl ayn› y›l aral›klar›nda sadece %1.91 azalma göstermifltir.5 y›ll›k sa¤ kal›m oran›da 1970-2000 y›llar› aras› %88 ile %84 aras› seyretmifltir. Serviks tümörleri incelendi¤inde 5 y›ll›k sa¤ kal›m ayn› zaman diliminde %70’den %73’e ç›km›flt›r. Ölüm h›z› incelendi¤inde servik kanserinin di¤er jinekolojik tümörlerden öne ç›kan bir özelli¤ide ölüm h›z›ndaki dramatik azal›flt›r. 1991-2005 y›llar› aras›nda %30.66’lik bir azalma ile tüm kanser türleri içinde mide kanserinden sonra ikinci en fazla ölüm h›z›nda azalma gösteren tümör olmufltur (1). TÜRK‹YEDE KANSER ‹STAT‹ST‹KLER‹ Ülkemizdede kanser hastal›klar›n›n çok önemli bir sa¤l›k sorunu oldu¤una flüphe yoktur. 05.01.2006 Tarihinde toplanan Sa¤l›k Bakanl›¤› Epidemiyoloji ve Kanser Kay›t Alt Dan›flma Kurulunda Aktif Kanser Kay›tç›l›¤› yapan 14 ilden 8 ilin kanser verilerinin yay›nlanmas›na karar verilmifltir. Bu iller Ankara, Antalya, Samsun, Erzurum, Trabzon, ‹zmir, Edirne ve Eskiflehir dir. 2005 y›l›nda Türkiye nüfusu 72 milyon 65 bin olarak belirlenmifltir. Bu 8 ilin toplam nüfusu 14,273,465 olarak hesaplanm›fl olup toplam nüfuzun yaklafl›k %20’sini temsil etmektedirler. Bu oran sa¤l›kl› bir istatistik vermek için yeterli gibi görülmektedir. Buna göre 1999-2005 y›llar› aras›nda kanser insidans› yaklafl›k 100 binde 58’den 100 binde 173’e ç›km›flt›r. Kad›nlarda en fazla görülen 10 kanser türü içinde over kanserleri 7. s›rada (%6.04) iken bunu 9. s›rada endometriyum (%5.38) ve 10. s›rada serviks (%5.31) takip etmektedir.Y›llar içinde tüm illerden bilgi ak›fl› sa¤land›kça daha sa¤l›kl› ve güncel kanser verilerine ulafl›lacak gibi görünmektedir. Jinekolojik kanser tan›s› alan üreme ça¤›ndaki pek çok hasta baflta belirtildi¤i gibi uzun süreler yaflabilir duruma gelmesi bu hastalar›n fertilitelerinin korunmas› ve çocuk sahibi olma isteklerininde dikkate al›nmas› gereklili¤ini beraberinde getirmifltir. Bu hastalar için baz› tedavi seçenekleri belirmifltir. Ancak flu belirtilmelidir ki bu yaklafl›mlar›n güvenilirli¤i konusunda hala k›s›tl› bilgi mevcut olup standart tedaviler de¤illerdir. SERV‹KS KARS‹NOMU Serviks karsinomunun tedavisi basit veya radikal histerektomi ve/veya pelvik radyasyondur. Fertilite koruyucu ifllemler olarak bu hastalara hastal›klar›n›n evresine ve tipine göre eksizyonel kon biopsi, radikal abdominal trakelektomi ve radikal vajinal histerektomi uygulanabilir. Bu ifllemlerin uygun olmad›¤› hastalarda over transpozisyonu bir di¤er seçenektir. Asl›nda 40 yafl›n›n alt›nda di¤er flekilde radikal histerektomiye gidecek hastalar›n yaklafl›k yar›s›n›n fertilite koruyucu ifllemler için aday olabilece¤i bildirilmektedir (2). Lenfovasküler boflluk invazyonun olmad›¤› (LVSI) evre 1A1 (≥3 mm stromal invazyon, mikroinvaziv) serviks kanseri olgular›nda lenf nodu durumuna bakmadan eksizyonel servikal kon biopsisi uygulanabilir. Pelvik lenf nodu metastaz› riski bu hastalarda %0.8 iken, stromal invazyonun >3 mm oldu¤u veya lenfovasküler tutulumun oldu¤u olgularda pelvik lend nodu tutulumu riski %8 e kadar ç›kmaktad›r (3). Lezyonu tamamen ç›kart›lan vakalar›n yaklafl›k %5 inde rezidüel mikroinvaziv kanserler bildirilmektedir (4). Bununla beraber evre 1A1 ve LVSI bulunmayan 200 vakal›k bir seride 117 ayl›k ortalama takip sonras› hastal›k rekürrensi görülmemifltir (5). Endoservikal marjinlerin ve küretaj›n negatif olmas› önemlidir. E¤er pozitif ise %10 oran›nda hastal›¤›n vre 1A2 olma riski mevcuttur (4). Bu hastalarda daha genifl bir cerrahi yap›lmas› gerekir kon biopsi uygun de¤ildir. Hastal›¤› daha yayg›n olanlarda standart tedavi radikal histerektomi ve pelvik-paraaortik lenf nodu diseksiyonu veya pelvik radyasyonla beraber platinum kemoterapisidir. Her iki tedavi metoduda fertiliyeti ortadan kald›racakt›r. Bu hastalar›n baz›lar› abdominal (RAT) veya vajinal radikal trakelektomi (RVT) için aday olabilirler. Lenf nodlar›n›n durumy de¤erlendirilir ve uterus ile overler korunabilir. RVT ilk defa 1987 y›l›nda Daniel Dargent taraf›ndan uygulanm›flt›r (6). Hastalar›n dikkatli seçimi tam bir jinekolojik muayene, preoperatif koloposkopi ve MR görüntüleme yap›lmas› zorunldur. Tümör boyu, stromal invazyonun derinli¤i, histolojisi, diferansiyasyonu ve LVSI olup olmad›¤› mutlak belirlenmelidir. Çocuk sahibi olmak isteyen genç hastalarda tümör servikse s›n›rl› ve çap› 2 cm’den küçük ise RVT uygulanabilir. Frozen sonucu ≥8 mm serbest marjin var ise cerrahi bitirilir ve kalan servikse kal›c› serklaj sütürü konulur. Marjin <5mm alt›nda ise eksizyon geniflletilir. fia- J‹NEKOLOJ‹K KANSERLERDE FERT‹L‹TEY‹ KORUMA STRATEJ‹LER‹ yet marjin pozitif ise radikal histerektomiye geçilir. RVT için gerekli flartlar Tablo 2’de sunulmufltur. Serviksin nöroendokrin tömürleri nadir görülür ve agresiftirler, dolay›syla RVT için uygun de¤ildirler. RVT sonras› gebelikler bildirilmifltir. Tablo 3’de görüldü¤ü üzere hastalar› yaklafl›k yar›s›nda gebelik elde edilmifltir. Ancak bunlar›n yaklafl›k yar›s› terme kadar gidebilmifltir (%46). Gebelik kay›plar› (%35) ve preterm do¤umlar (%19) genel populasyona göre yüksek görünmektedir. Bunun olas› sebebleri aras›nda gebeli¤i tutacak mekanik destek ve enfeksiyondan koruyacak do¤al servikal bariyerin olmay›fl›, serklaja ba¤l› subklinik enfeksiyonlar say›labilir (7). Overler en radyosensitif organlardan biridir. Radyasyona ba¤l› over hasar› ve kal›c› over yetmezli¤i riski hastan›n yafl›, ald›¤› radyasyon dozu ve ne s›kl›kla verildi¤ine ba¤l› olarak de¤iflir (8). 40 yafl ve alt›nda 20 Gray (9) kal›c› over yetmezli¤i oluflturmaya yetmektedir (8). Servik karsinomunda ise teleterapi ile verilen doz 50Gy dir. Overlerin pelvis d›fl›na transpoze edilmesi 40 seneyi aflk›n bir sredir uygulanmaktad›r. Etkinli¤i konusunda hala tart›flmalar mevcuttur transpoze edilen over ve port yerlerinde metastaz ihtimali de göz önünde bulundurulmal›d›r (10-11). Tablo 4 over transpozisyonu içi uygun hasta seçim kriterlerini göstermektedir. Over fonksiyonu bir seri- Tablo 2—RVT için Uygun Hasta Kriterleri Kriterler Biopsi ile do¤rulanm›fl servikal skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom veya adenoskuamöz karsinom Nöroendokrin histoloji olmamal› Fertilitenin korunma iste¤i FIGO evre 1A1 ve LVSI; 1A2 veya 1B1 Lezyon boyu <2cm ekzofitik ise <3cm Uzak metaztaz yok Kolposkopide s›n›rl› endoservikal tutulum Hastal›k derecesi preop MR görüntüleme ile de¤erlendirilmifl olmal› Vajinal histerektomi için uygun aday Yeterli servikal uzunluk (≥2cm) Lenf nodu metastaz› yok de 12 hastadan sadece 4 tanesinde korunurken (%33) (11), en büyük serilerden olan 95 vakal›k bir çal›flmada radikal histerektomi sonras› transpoze edilen overlerde hastalar›n 79 unde %83) foksiyon korunmufltur (12). Postoperatif dönemde radyoterapi uygulanmas› over fonksiyonlar›n› olumsuz etkilemifltir. Örne¤in radyoterapi gerekmeyen 11 hastan›n tamam›nda over fonksiyonlar› korunurken, intravajinal Tablo 3—RVT Sonras› Gebelikler Çal›flma n Gebelik deneyen hasta say›s› Covens et al. (48) 32 12 4(31) 5 2 (40) 0 3(60) Shepherd et al (49) 26 13 8 (62) 14 5 (36) 7 (50) 2 (14) Burnett et al (50) 19 19 3 (16) 3 1 (33) 1 (33)a 1 (33) Schlaert et al (51) 10 10 4 (40) 4 2 (50)b 1 (25) 1 (25) Mathevet et al (52) 95 43 34 (79) 56c 22 (39)d 5 (9) 29 (52) Bernardini et al (53) 80 39 18 (46) 22 4 (18) 6 (27) 12 (55) Total 214 137 71 (52) 104 36 (35) 20 (19)e 48 (46) a24. Gebe kalan hasta say›s› n (%) Total gebelik Kay›p n (%) Preterm do¤um n (%) Term do¤um n (%) gebelik haftas›nda sezaryen ile do¤um ve 26. gebelik haftalar›nda 2 kay›p cRVT esnas›nda muhtemel 3 hamilelik d3 elektif gebelik sonland›r›lmas› ve 2 ektopik gebelik eCanl›do¤anlar aras›nda prematurite oran› 20/68 (%29). b24 71 72 ÖKTEM ve Ark. Tablo 4—Over Transpozisyonu için Uygun Hasta Seçim Kriterleri • Pelvik radyasyon ve/veya histerektom gerektiren bir jinekolojik malignite • Yafl<40 • Serviks kanseri <3cm • Servikse s›n›rl› servikal kanser • Lenfovasküler alan tutulumu yok • Alt uterin segment tutulumu yok • Tümörün yayg›nl›¤› MR ile do¤rulanm›fl brakiterapi alan 59 hastan›n 53 ünde (%90) ve external-beam radyoterapi ve intravajinal brakiterapiyi beraber alan 15 hastan›n sadece 15’inde (%60) over fonksiyonlar› sa¤lam kalm›flt›r. Genel olarak 40 yafl›n›n alt›nda pelvik maligniteler için pelvik radyoterapi gereken hastalarda laparoskopik over transpozisyonu sonras› %90 oran›nda over fonksiyonunun korundu¤u soylenebilir (13). ‹lk serilerde böbrek alt polü ile çekum ve sigmoid kolonun posterioruna yerlefltirilirken parakolik bofllu¤a transpoze edildi¤inde daha iyi sonuçlar al›nmaya bafllanm›flt›r. Over transpozisyonu sonras› canl› do¤umlar bildirilmifltir. Bir seride intact uterusu olan ve pelvik radyoterapi alan 37 hastan›n 12’sinde (%37) transpozisyon sonras› 2 y›ll›k takipte 18 gebelik bildirilmifl olup ço¤u spontan gebeliklerdir (14). Servikal kanser histerektomi yap›lan ve pelvik radyasyona maruz kalan hastalardaover transpozisyonu sonras› yard›mc› üreme teknikleri ile overler stimule edilerek tafl›y›c› anneler kullan›larak canl› do¤umlarda bildirilmifltir (15-16). Transpoze edilen overlerde hastal›k metastaz›, nüksü ve benign kist oluflumlar› bildirilmifltir. Özellikler hastal›k nüksü görülen vakalar›n LVSI bulunan olgularda yüksek oldu¤u bilinmelidir (17). ENDOMETR‹AL KARS‹NOM Endometrial karsinomlar›n %35’i premenopozal bayanlarda görüldü¤ü düflünülürse bu olgular›n bir k›sm›nda fertilite koruyucu ifllemlere ihtiyaç duyulaca¤› anlafl›l›r. Genç yaflta görülenvakalr›n %25’i polikistik over sendromludur (18). Çok nadiren 25 yafl alt›nda da endometrial kanser görülmektedir. Endometrial kanser geliflen genç hastalarda hiperöstrojenizm, obesite ve karbonhidrat metabolizmas› bozuklukluklar› bulunmaktad›r (7). Endmoetrial kanserli genç hastalar›n büyük k›sm›nda histolojik tip iyi differansiye adenokarsinom olup östrojen reseptörü genellikle pozitifdir ve ya myometrial invazyon yoktur veya çok azd›r (18). Erken evre endometrial kanserin standart tedavisi total abdominal histerektomi, bilateral salfingo-ooforektomi, pelvik ve para-aortik lenf nodu örneklemesi ve baz› vakalarda adjuvan tedavidir. Full term gebelik flans› veren konservatif yaklafl›mlar hastalar›n ancak az bir k›sm›nda mümkün olmaktad›r. Tümörün histolojisi, derecesi, myometrial invazyonun derinli¤i ve LVSI konservatif yaklafl›m önermeden önce dikkatle gözden geçirilmelidir. Konservatif tedavi öncesi D&C ve MR inceleme yap›lmas› elzemdir. Ofis endometiyal örnekleme histerektomi yap›lacak olgularda yeterli iken konservatif yaklafl›m düflünülen her vakada D&C flartt›r. Tümörün derecesinin yükselme riski ofis örneklemede %26 iken D&C de %10’dur. Üstelik D&C sonras› rezidüel hastal›k kalmam›fl olma olas›l›¤› %10 iken ofis örneklemede bu oran %2 dir (19). Myometrial invazyonu derinli¤i en iyi kontrastl› MR görüntüleme ile mümkündür. Progesteron Tedavisi Tüm hürmonal yaklafl›mlar tümörlerin estrojen, progesteron ve GnRH reseptör ekspresyonlar›na dayanmaktad›r.Endometrial karsinomu konservatif tedavisi yüksek doz medroksiprogesteron asetat ile hormonal tedavidir. ‹lk serilerde iyi diferansiye adenokarsinomlarda %24’e varan normale dönüfl oran› bildirilmifltir (20). Progestajenler içinde en s›k kullan›lanlar megestrol asetat 40-160mg/gün, medroksiprogesteron asetat 200-600 mg/gün dür. Serilerde yan›t oran› atipik kompleks hiperplazide %83-94, adenokarsinomda %57-75 aras›ndad›r (18, 21). Hastal›¤›n regresyonu için ortalama gerekli süre 9 ay civar›nda olmufl ve her 3-6 ayda D&C ile hastalar yak›n takip edilmifllerdir (21). Bir di¤er seride 13 hasta yaklafl›k ortalam 82 ayl›k takipte ortalam 3.5 ayda tedaviye yan›t vermifl ve bu hastalar›n 6 s› ortalama 40 ayda nüks etmifltir. Bu hastalardan 9 canl› do¤um gerçekleflmifl ve gebelik olan hiçbir hastada nüks izlenmemifltir (22). Atipik hiperplazide %13 nüks riski varken adenokarsinomda bu risk %11-50 aras›nda de¤iflmektedir (18). Baz› araflt›rmac›lar tedavi süresini 1 seneye kadar uzatsada uzun progesterone tedavilerinde flebit riskinin artt›¤› bilinmelidir. Literaturde endometrial hiperplazi ve adenokarsinomlar›n progesteron ile J‹NEKOLOJ‹K KANSERLERDE FERT‹L‹TEY‹ KORUMA STRATEJ‹LER‹ tedavisi sonras› gebelikler bildirilmektedir. Belirtilmelidir ki, senkronize over ve uterin korpus tümörlerinin insidans› önceki san›ld›¤›n›n aksine oldukça yüksektir (%16-29). 45 yafl›n alt›nda bu oran %29 iken daha yafll› olanlarda %4.6 olarak bildirilmektedir (18). Nulliparite over tümörleri için oldu¤u kadar endometrial karsinom içinde ba¤›ms›z bir risk faktörüdür. Dolay›s›yla konservatif tedavi uygulanan endometrial kanser olgular›nda overler yak›n takip edilmelidir. Progesteron Salan Rahim ‹çi Araçlar Sistemik progesteron tedavisini tolere edemeyen hastalarda progesteron salan rahim içi araçlar alternatif olabilir. Bununla beraber iyi differansiye endometrial adenokarsinom FIGO evre 1A da etkinli¤i tam kan›tlanmam›flt›r. Kullan›m› ve baflar›l› oldu¤una dair vaka serileri (23) yan›nda tedaviye yan›t vermeyen ve myometrial invazyon geliflen vakalardabildirilmifltir (24). Sonuç olarak endometrial karsinomlar›n hormonal tedavisi konusunda standart olmufl güvenilir bir yaklafl›m henüz mevcut de¤ildir. Kullan›lacak progesteron türevlerinin hangilerinin ne dozda kullan›laca¤›, ne s›kl›kla ve hangi flekilde hastal›lar›n takip edilece¤i gibi sorular henüz yan›tlanmad›¤›ndan standard vir tedavi flemas› yoktur. Üstelik rezidüel invaziv hastal›k riski olas›l›¤› da hat›rda bulundurulmal›d›r. GnRH Agonistleri GnRH agonistleri ile endometrial kanserin tedavisi hakk›ndan yeterince güvenilir veri henüz yoktur. Anektodal vaka bildileri ile iyi diferansiye adenokarsinomda 3 ayl›k GnRH tedavisi ile hastal›¤›n geriledi¤i bildirilmifltir (25). Yak›n zamanlarda yap›lan invitro çal›flmalarda GnRH agonist II’nin insan endometrial kanser hücrelerini apoptozise u¤ratt›¤› gsterilmiflsede (26), GnRH analoglar›n›n endometrial kanserlerin konservatif tedavsinde henüz ispatlanm›fl bir etkinliklerine dair vaka sunumlar› d›fl›nda genifl çal›flma bulunmamaktad›r.Uzun süreli GnRH tedavisi ile oluflacak kemik kayb›n›n önlenmesinde kullan›lan add-back tedavilerin (tibolone gibi) etkileride henüz bilinmemektedir. Aromataz ‹nhibitörleri Aromataz inhibitörleri (Letrozol) meme kanseri hastlar›n›n primer tedavisi yan›nda fertilite koruyucu 73 bir yaklafl›m olarak over stimulasyonu ve yard›mc› üreme teknikleri ile embryo ve oosit dondurma amaçl›da kullan›lmaktad›r (27-28). Endojen östrojen düzeyi aromataz enzimi inhibe edildi¤inden çok yükselmemekte ve do¤al siklusa yak›n seyretmektedir. Endometral adenokarsinomlu 3 olguda letrozol ile over stimulasyonu yap›larak ortalama siklus bafl›na 4.8 ± 1.7 embryo elde edilmifl ve hastalardan birinde tafl›y›c› anneye nakledilerek üçüz gebelik sa¤lanm›fl di¤er hastalar›n embryolar› ise dondurularak saklanm›flt›r (29). Aromataz inhibitörlerinin endometrial karsinonum konservatif tedavisinde etkinlik ve güvenilirli¤i konusunda hala yeterli veri bulunmamaktad›r. OVER KARS‹NOMU Epitelyal Over Karsinomlar Epitelyal over karsinomlar› bayanlarda 5. en s›k kanserden ölüm sebebi ve 2. en s›k görülen jinekolojik kanserdir. As›l postmenopozal dönemin bir hastal›¤› olsada vakalar›n %3-17’si 40 yafl›n›n alt›ndaki bayanlarda görülmektedir (30). Hastal›¤›n standard tedavisi total abdominal histerektomi, bilateral salfingo-ooforektomi, omentektomi, pelvik ve paraaortik lenf nodu diseksiyonu, peritoneal biopsi ve bat›n ve pelvis y›kama s›v›s› al›nmas›d›r. Hastal›¤›n evresi ve histolojik tipine göre adjuvan tedavi düflünülebilir. ‹yi diferansiye seröz, müsinöz, endometrioid veya mezonefrik karsinomada flayet tümör tek tarafl›, iyi kapsüllü, adhezyonsuz ve ascites veya over d›fl› yay›l›m bulgusu yoksa unilateral salfingo-ooforektomi düflünülebilir. Ancak evre I seröz tümörlerin %33, müsinöz tümörlerin ise %15 oran›nda bilateral olma olas›l›¤› göz önünde bulundurularak karfl› overde dikkatlice izlenmelidir (31). Pelvik ve para-aortik lenf nodlar› palpe edilmelidir. Ancak nadir de olsa grade I over tümörleri retroperitona metastaz yapabilmektedir. Konservatif olarak tedavi edilen 52 Evre I epitelyal over karsinom olgusunda (42 evre IA ve 10 IC) ortalama 68 ayl›k takipte 5 ve 10 y›ll›k sa¤ kal›m oranlar› s›ras› ile %98 ve %93 olmufltur (32). Bu hastalar›n büyük k›sm› adjuvan kemoterapi almam›flt›r. Toplam 5 hasta nüks geliflmifl olup 4 ü evre IA bir tanesi evre IC dir Nükslerin 3 tanesi kontralateral overde geliflmifltir. Bir di¤er seride 62 epitelyal over karsinom olgusunda (39 evre IA, 2 evre IB, 21 evre IC, 1 evre IIB, 1 evre IIIA ve1 evre IIIC; 74 ÖKTEM ve Ark. 48 hasta platinum kemoterapisi alm›fl) 56 yal›k ortalama takipte 11 hastada nüks geliflmifltir (33). Toplam 22 hastada term gebelik olmufl ve konjenital anomali izlenmemifltir Konservatif tedavi uygulanan 56 hasta ile daha radikal ifllem uygulanan 43 hastada 7 y›ll›k takipte nüks oran› benzer olarak bildirilmifltir (konservatif tedavi uygulananlarda %9 iken daha radikal ifllem uygulananlarda %12) (34). Histoloji grade nüks riski ile korelasyon göstermektedir. Örne¤in grade I tümörlerde nüks riski %3.6 iken grade II ve II tümörlerde bu oran s›ras›yla %17 ve %21 olarak bulunmufltur (34). Düflük Malign Potansiyelli (Borderline) Tümörler Düflük malign potansiyelli (borderline) tümörler epitelyal over tümörleri olup desrüktif stromal invazyonun olmay›fl›, genç yaflta görülme, daha uzun sa¤ kal›m ve erken evrede yakalanma gibi özellikler tafl›rlar. Over tümörlerinin %10-15 ini oluflturan bu tümör genelde reprodüktif dönemde görülürler ve %90 gibi yüksek bir 5 y›ll›k sa¤ kal›m oran›na sahiptirler (35). Hastal›¤›n standard tedavisi total abdominal histerektomi, bilateral salfingo-ooforektomi, peritoneal sitoloji, omentektomi, elvik ve paraaortik lenf nodu örneklemesidir. Ancak daha az agresif yap›s› sebebiyle fertilite koruyucu cerrahi arzu eden hastalarda unilateral salfingo-ooforektomi veya kistektomi düflünülebilir. Nüks riski konservatif yaklafl›mda histerektomiye göre daha yüksek bulunsada (%0-33 aras›) ölüm riskinin ayn› olmas› ve nükslerin kurtarma operasyonunun baflar›l› olmas› konservatif yaklafl›m›n uygun vakada yap›labilece¤inin göstermektedir (18). Radikal cerrahi, adneksektomi ve kisteltomi sonras› tümör nüks oranlar› s›ras›yla %5.7, 15.1 ve 36.3 olarak bildirilmektedir (36). Kistektomi sonras› nüks riskini yüksek bulup baz›lar› unilateral adneksektomiyi önermektedir. Asl›nda 2 yaklafl›m›n k›yasland›¤› çal›flmalarda her iki ifllem sonras› %12-17 aras›nda benzer nüks riski bullunmufltur (18). Non-invazif peritoneal implantlar› bulunan olgularda nüks riski %8-33 (ortalama %20) ve mortalite %0-17 (ortalama %7) iken invaziv implanti olanlarda rekürrens (%0-83 aras› ortalama %39) ve mortalite (0-67%ve ortalama %28) daha yüksektir (37-38). 360 hastal›k yeni bir seride ise ortalam 70 ayl›k takipte fertilite koruyucu cerrahi uygulanan 184 hasta ve radikal ifllem yap›lan 176 hasta k›yas- land›¤›nda nüks riski benzer (%4.9 ile %5.1) bulunmufltur. Yine hastalar›n hastal›ks›z sa¤ kal›m oranlar›da benzer olup nüksler kalan overde geliflmifl olsada ikinci bir kurtarma cerrahisi ile baflar› ile rezeke edilmifllerdir. Fertilite koruyucu cerrahi uygulanan grupta toplam 34 term gebelik elde edilmifltir (39). Malign Germ Hücreli Tümörler Malign germ hücreli over tümörleri tüm over malignitelerinin %5’ini olufltururlar ve genelde üreme ça¤›ndaki bayanlarda görülürler. Yaklafl›k %80’i 30 yafl ve alt›ndaki bayanlarda görülür ve %70-75’i evre I düzeyindedir (40). Bu tümörler disgerminom ve non-disgerminom olarak ayr›l›rlar. Non-disgerminom tümörler aras›nda endodermal sinüs tümörü, immatür teratomlar, miks germ hücreli tümörler, koryokarsinomlar, emryonel karsinomlar ve poliembryomalar vard›r.1980’lerin ortas›nda evre IA disgerminom d›fl›nda fertilite koruyucu cerrahi ve takibinde kemoterapi erken evre ve seçilmifl ileri evre germ hücreli tümörlerin tedavisinde standart olmufltur. Yaflam süreleri radikal tedaviden farkl› olmam›flt›r (18). Üstelik ileri evre tümörlerde bile karfl› overde hastal›k genelde bulunmad›¤›ndan fertilite koruyucu cerrahi düflünülebilir Bu konuda yap›lm›fl az say›da çal›flmalardan birinde 74 hasta ortalama 52.1 ay konservatif cerrahi sonras› takip edilmifl ve 47 hasta adjuvan kemoterapi alm›flt›r. Sonuçta gebelik girifliminin 19 u baflar›l› olmufl (%95) ve 14 malformasyonsuz canl› do¤um gerçekleflmifltir (41). Kemoterapi germ hücreli tümörlerin tedavisinde ayr›lmaz bir öneme sahiptir. Bleomisin, etoposide ve cisplatin en s›k kullan›lan kombinasyondur ileri evre tümörlerde ≥%75, erken evre tümörlerde ≥%95 sa¤kal›m oranlar› bildirilmektedir. Önemli bir nokta da kemoterapi sonras› kemoterapi sonras› gebeliklerde malformasyon riskinin artabilece¤idir. Örne¤in bir seride 169 germ hücreli tümörü bulunan hastalardan konservatif cerrahi ve postoperatif kemoterapi uygulanan 81 tanesinden 20 tanesi gebelik denemifl ve 16 s› baflarm›flt›r (%80). Kemoterapi almayan grupta ise %100 oran›nda gebelik izlenmifltir. Kemoterapi grubunda toplam 41 gebeli¤in 3 tanesinde malformasyon izlenirken kemoterapi almayan gruptaki 14 gebelikten sadece birinde malformasyon tespit edilmifltir (42). J‹NEKOLOJ‹K KANSERLERDE FERT‹L‹TEY‹ KORUMA STRATEJ‹LER‹ J‹NEKOLOJ‹K KANSERLERDE FERT‹L‹TE KORUYUCU ‹fiLEMLER OLARAK YARDIMCI ÜREME TEKN‹KLER‹ Hasta için uygun fertilite koruyucu tekni¤i de¤erlendirilirken mutlaka hastan›n yafl›, tedavi tipi, tan›s›, partneri olup olmad›¤› ve kanserin overe metastaz olas›l›¤›na ba¤l› olarak çeflitli fertilite koryucu teknik opsiyonlar› vard›r. Bunun yan› s›ra hastalar›n kanser tedavisini geciktirmeden over stimulasyonu için zaman› olup olmad›¤› da önem arz etmektedir. Embriyo Dondurma Kanser tedavisinden önce yeterli zaman› olan ve partneri olan hastalar için embriyo kryoprezervasyonu en yerleflmifl tekniktir. Embriyo kryprezervasyonu yaklafl›k 20 y›ld›r IVF te artan embriyolar›n sonra tekrar kullan›labilmesi amac› ile kullan›lmaktad›r. ‹fllemin avantaji tek bir over stimulasyon (IVF) siklusu ile birden fazla embriyo elde edilip dondurulabilmektedir. Bu sayede birden fazla gebelik giriflimine imkan vermektedir. Dondurulup çözülen embriyo bafl›na canl› gebelik oran› %34 e kadar ç›kmaktad›r. Tipik bir IVF siklusu 10-14 günlük bir süreye ihtiyaç vard›r ve endojen östrojen yap›m› do¤al siklusla k›yasland›¤›nda onlarca kat artmaktad›r. Bu östrojene duyarl› olan meme kanseri ve endometriyal karsinom gibi vakalarda arzu edilen bir durum de¤ildir. Bu gibi hastalarda aromataz inhibitörleri (Letrozol) meme kanseri hastlar›n›n primer tedavisi yan›nda fertilite koruyucu bir yaklafl›m olarak over stimulasyonu ve yard›mc› üreme teknikleri ile embryo ve oosit dondurma amaçl›da kullan›lmaktad›r (27-28). Endometrial adenokarsinomlu 3 olguda letrozol ile over stimulasyonu yap›larak ortalama siklus bafl›na 4.8 ± 1.7 embryo elde edilmifl ve hastalardan birinde tafl›y›c› anneye nakledilerek üçüz gebelik sa¤lanm›fl di¤er hastalar›n embryolar› ise dondurularak saklanm›flt›r (29). Aromataz inhibitörlerinin endometrial karsinonum konservatif tedavisinde etkinlik ve güvenilirli¤i konusunda hala yeterli ver bulunmamaktad›r. Di¤er jinekolojik malignitelerde jinekolojik ve dahiliye onkoloji uzmanlar› ile eflzamanl› konsultasyonlar yap›larak uygun hastalara embriyo dondurma metodu önerilebilir. Oosit Dondurma 1986 y›l›nda oosit kryoprezervasyonu ile insanda bildirilen ilk vakan›n ard›ndan, bu güne kadar bu 75 yöntemle yaklafl›k 1000 kadar canl› do¤um bildirilmifltir. Oosit kryoprezervasyonu özellikle genç adolesanlar, partneri olmayan bayanlar, veya donor veya partnerinin spermi ile oositlerinin fertilize olmas›n› istemeyen bayanlar için uygun bir yöntemdir. Ama bu yöntemle de hala hastalara ovaryan stimulasyon uygulanmas› gerekmekte ve bunun uygulanmas› için kanser tedavisinde gecikmenin göze al›nmas› gerekmektedir. American Society for Reproductive Medicine (ASRM) taraf›ndan bu yöntem deneysel bir fertilite prezervasyon yöntemi olarak kabul edilmektedir. Çünkü bu yöntem embriyo kryoprezervasyonu ile karfl›laflt›r›l›nca oosit kryoprezervasyonu ile gebelik oranlar› düflük seyretmektedir. Bunun temel nedeni primordiyal foliküller ile k›yaslan›nca matur oositler metafaz 2 evresindedir ve kryo hasar için çok daha hassast›r. ‹¤ciklerin metafaz 2 evresinde iyice genifllemifl olmas› ve düflük s›cakl›kta hasara daha hassas olmas›, büyük çap, yüksek su oran›, nispeten geçirgen olmayan zona pellusidas› olmas› gibi özelliklerin matür oositi kryo hasara daha hassas hale getirmesi say›labilir (43). Bir meta-analize göre ortalama dondurulan oosit bafl›na canl› gebelik ihtimali %2 civar›ndad›r (44). Dondurulmam›fl taze oosit bafl›na canl› gebelik oran›n›nda %5 civar›nda oldu¤u düflünülürse dondurma ifllemi d›fl›nda baflka faktörerinde düflük canl› gebelik oranlar›na sebep olabilece¤ini belirtmek yanl›fl olmaz. Embriyo dondurmada oldu¤u gibi oosit dondurma ifllemide over stimulasyonu ve 10-14 günlük bir sürece ihtiyaç göstermektedir. Evli olmayan ve fertilitesi tehlikede olan genç jienkolojik kanser hastas› bayanlarda e¤er östrojen sensitif bir tümör ise aromataz inhibitörleri ile; de¤ilse konvansiyonel stimulasyon teknikleri ile oositler toplan›p donduralarak saklanabilir. Over Dokusu Dondurma Efli veya partneri olmayan, embriyo ve oosit dondurma için zaman› olmayan veya bir kontrendikasyonu bulunan hastalar ile pediatrik yafl grubundaki hastalarda tek fertilite koruyucu seçenektir. Primordiyal foliküller birinci mayoz bölünmenin profaz›n›n diploten safhas›nda bulunan oositler içermektedir ve primordiyal foliküller ovaryan korteks te bulunmaktad›r. Primordial foliküller dondurma ve çözme ifllemi ile ilgili hasara geliflimsel olarak daha ileri foliküllerden daha dayan›kl›d›r. Bunun nedeni 76 ÖKTEM ve Ark. primordiyal foliküllerin yüksek yüzey/volüm oran›na, düflük metabolik oranlar›na sahip olmas› ve zona pellusidan›n ve metafaz i¤ci¤inin olmamas›na ba¤l›d›r (45). Bu alandaki en önemli limitasyonlarda biri transplante edilen over dokusunun damar ba¤lant›s›n›n olmamas›d›r. Her ne kadar prmordiyal foliküller dondurma ve çözme ifllemine dayan›kl› olsalarda %7’si de dondurma ve çözme ifllemleri s›ras›nda kaybedilir. As›l kay›p transplantasyondan sonraki ilk iskemi s›ras›nda olur ve neredeyse foliküllerin 2/3’ü kaybedilir. Bu sebeple over rezervi düflük olan ve 33-35 yafl›n›n üzerindeki bayanlar›n yafla ba¤l› olarak primordiyal folikül rezervi azald›¤› için bu prosedür için iyi adaylar de¤illerdir. Kortikal parçalar›n›n büyüklü¤ü di¤er bir önemli faktördür. Hala daha parçalar›n dondurulmas› için optimum doku büyüklükleri bilinmemesine ra¤men afl›r› ince doku kesitleri al›nmas›n›n dokudaki primordiyal folikül rezervini azaltabilece¤i ve küçük parçalar›n transplantasyonda kullan›m›n›n kolay olmayabilece¤i düflünülmektedir. Over doku parçalar›n›n transplantasyonu için 2 temel yaklafl›m vard›r. Dondurulmufl çözülmüfl over dokusu ortotopik olarak ovaryan fossan›n pelvik peritonuna veya rezidüel overin kortexine yerlefltirilebilir veya heterotopik ön kol veya abdominal duvarda dahil çeflitli subkutan noktalara transplante edilir (45). fiuana kadar ortotopik transplantasyondan sonra canl› gebelikler bildirilmifltir (46-47). Over dokusu transplantasyonundan sonra en büyük risk over içinde gizli kalm›fl kanserin yeniden vücuda inokule olmas›d›r. Dolay›s›yla overe metastaz ihtimalinin yüksek oldu¤u olgular yan›nda overin kendi tümörleri de bu ifllem için çok uygun olamayabilir. Özellikle bilateralite ihtimali bulunan epitelyal over tümörleri (seröz tip gibi) karfl› over normal bile olsa tümör potansiyeli olabilece¤i hastaya belirtilmelidir. Sonuç olarak jinekolojik kanserlerde yard›mc› üreme teknikleri kullan›larak kabul edilmifl standart bir fertilite koruyucu yaklafl›m yoktur. Hastan›n yafl›, over rezervi, jinekolojik kanserin tipi, evresi, yayg›nl›¤› östrojen sensitivitesi gibi fakötler göz önünde bulundurularak en uygun seçenek hastaya sunulmal› ve günümüz flartlar›nda en baflar›l› metodun embriyo dondurma oldu¤u, oosit ve over dokusu dondurman›n ise hala deneysel kabul edildi¤i bilinmeli ve hastalara bu yönde bilgiler verilmelidir. KAYNAKÇA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al., Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009; 59: 225-49. Sonoda, Y, Abu-Rustum, N R, Gemignani, M L, et al., A fertility-sparing alternative to radical hysterectomy: how many patients may be eligible? Gynecol Oncol 2004; 95: 534-8. Benedet, J L and Anderson, G H, Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996; 87: 1052-9. Roman, L D, Felix, J C, Muderspach, L I, et al., Risk of residual invasive disease in women with microinvasive squamous cancer in a conization specimen. Obstet Gynecol 1997; 90: 759-64. Ueda, M, Ueki, K, Kanemura, M, et al., Conservative excisional laser conization for early invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 231-4. Dargent, D and Mathevet, P, (Radical laparoscopic vaginal hysterectomy). J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1992; 21: 709-10. Leitao, M M, Jr. and Chi, D S, Fertility-sparing options for patients with gynecologic malignancies. Oncologist 2005; 10: 613-22. Oktem, O and Oktay, K, Preservation of menstrual function in adolescent and young females. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 237-43. Van Trappen, P O, Gyselman, V G, Lowe, D G, et al., Molecular quantification and mapping of lymph-node micrometastases in cervical cancer. Lancet 2001; 357: 15-20. Dursun, P, Ayhan, A, Yanik, F B, et al., Ovarian transposition for the preservation of ovarian function in young patients with cervical carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 2009; 30: 13-5. Anderson, B, LaPolla, J, Turner, D, et al., Ovarian transposition in cervical cancer. Gynecol Oncol 1993; 49: 206-14. Morice, P, Juncker, L, Rey, A, et al., Ovarian transposition for patients with cervical carcinoma treated by radiosurgical combination. Fertil Steril 2000; 74: 743-8. Bisharah, M and Tulandi, T, Laparoscopic preservation of ovarian function: an underused procedure. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 367-70. Morice, P, Thiam-Ba, R, Castaigne, D, et al., Fertility results after ovarian transposition for pelvic malignancies treated by external irradiation or brachytherapy. Hum Reprod 1998; 13: 660-3. Azem, F, Yovel, I, Wagman, I, et al., Surrogate pregnancy in a patient who underwent radical hysterectomy and bilateral transposition of ovaries. Fertil Steril 2003; 79: 1229-30. Giacalone, P L, Laffargue, F, Benos, P, et al., Successful in vitro fertilization-surrogate pregnancy in a patient with ovarian transposition who had undergone chemotherapy and pelvic irradiation. Fertil Steril 2001; 76: 388-9. J‹NEKOLOJ‹K KANSERLERDE FERT‹L‹TEY‹ KORUMA STRATEJ‹LER‹ 17. Morice, P, Haie-Meder, C, Pautier, P, et al., Ovarian metastasis on transposed ovary in patients treated for squamous cell carcinoma of the uterine cervix: report of two cases and surgical implications. Gynecol Oncol 2001; 83: 605-7. 18. Liou, W S, Yap, O W, Chan, J K, et al., Innovations in fertility preservation for patients with gynecologic cancers. Fertil Steril 2005; 84: 1561-73. 19. Daniel, A G and Peters, W A, 3rd, Accuracy of office and operating room curettage in the grading of endometrial carcinoma. Obstet Gynecol 1988; 71: 612-4. 20. Bokhman, J V, Chepick, O F, Volkova, A T, et al., Adjuvant hormone therapy of primary endometrial carcinoma with oxyprogesterone caproate. Gynecol Oncol 1981; 11: 371-8. 21. Randall, T C and Kurman, R J, Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol 1997; 90: 434-40. 22. Gotlieb, W H, Beiner, M E, Shalmon, B, et al., Outcome of fertility-sparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer. Obstet Gynecol 2003; 102: 718-25. 23. Montz, F J, Bristow, R E, Bovicelli, A, et al., Intrauterine progesterone treatment of early endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 651-7. 24. Dhar, K K, NeedhiRajan, T, Koslowski, M, et al., Is levonorgestrel intrauterine system effective for treatment of early endometrial cancer? Report of four cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2005; 97: 924-7. 25. Jadoul, P and Donnez, J, Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma. Fertil Steril 2003; 80: 1315-24. 26. Wu, H M, Cheng, J C, Wang, H S, et al., Gonadotropinreleasing hormone type II induces apoptosis of human endometrial cancer cells by activating GADD45alpha. Cancer Res 2009; 69: 4202-8. 27. Oktay, K, Hourvitz, A, Sahin, G, et al., Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3885-90. 28. Azim, A A, Costantini-Ferrando, M, and Oktay, K, Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer: a prospective controlled study. J Clin Oncol 2008; 26: 2630-5. 29. Azim, A and Oktay, K, Letrozole for ovulation induction and fertility preservation by embryo cryopreservation in young women with endometrial carcinoma. Fertil Steril 2007; 88: 657-64. 77 30. Duska, L R, Chang, Y C, Flynn, C E, et al., Epithelial ovarian carcinoma in the reproductive age group. Cancer 1999; 85: 2623-9. 31. McHale, M T and DiSaia, P J, Fertility-sparing treatment of patients with ovarian cancer. Compr Ther 1999; 25: 144-50. 32. Schilder, J M, Thompson, A M, DePriest, P D, et al., Outcome of reproductive age women with stage IA or IC invasive epithelial ovarian cancer treated with fertility-sparing therapy. Gynecol Oncol 2002; 87: 1-7. 33. Park, J Y, Kim, D Y, Suh, D S, et al., Outcomes of fertility-sparing surgery for invasive epithelial ovarian cancer: oncologic safety and reproductive outcomes. Gynecol Oncol 2008; 110: 345-53. 34. Zanetta, G, Chiari, S, Rota, S, et al., Conservative surgery for stage I ovarian carcinoma in women of childbearing age. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 1030-5. 35. Crispens, M A, Borderline ovarian tumours: a review of the recent literature. Curr Opin Obstet Gynecol 2003; 15: 39-43. 36. Morice, P, Camatte, S, El Hassan, J, et al., Clinical outcomes and fertility after conservative treatment of ovarian borderline tumors. Fertil Steril 2001; 75: 92-6. 37. Gershenson, D M, Silva, E G, Tortolero-Luna, G, et al., Serous borderline tumors of the ovary with noninvasive peritoneal implants. Cancer 1998; 83: 2157-63. 38. Gershenson, D M, Silva, E G, Levy, L, et al., Ovarian serous borderline tumors with invasive peritoneal implants. Cancer 1998; 82: 1096-103. 39. Park, J Y, Kim, D Y, Kim, J H, et al., Surgical management of borderline ovarian tumors: The role of fertilitysparing surgery. Gynecol Oncol 2009; 113: 75-82. 40. Gershenson, D M, Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 1581-90. 41. Low, J J, Perrin, L C, Crandon, A J, et al., Conservative surgery to preserve ovarian function in patients with malignant ovarian germ cell tumors. A review of 74 cases. Cancer 2000; 89: 391-8. 42. Zanetta, G, Bonazzi, C, Cantu, M, et al., Survival and reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors. J Clin Oncol 2001; 19: 1015-20. 43. Oktem, O and Oktay, K, Fertility preservation for breast cancer patients. Semin Reprod Med 2009; 27: 486-92. 44. Oktay, K, Cil, A P, and Bang, H, Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis. Fertil Steril 2006; 86: 70-80. 45. Oktay, K and Oktem, O, Ovarian cryopreservation and transplantation for fertility preservation for medical indications: report of an ongoing experience. Fertil Steril 2010; 93: 762-8. 46. Donnez, J, Dolmans, M M, Demylle, D, et al., Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004; 364: 1405-10. 78 ÖKTEM ve Ark. 47. Meirow, D, Levron, J, Eldar-Geva, T, et al., Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005; 353: 318-21. 48. Covens, A, Shaw, P, Murphy, J, et al., Is radical trachelectomy a safe alternative to radical hysterectomy for patients with stage IA-B carcinoma of the cervix? Cancer 1999; 86: 2273-9. 49. Shepherd, J H, Mould, T, and Oram, D H, Radical trachelectomy in early stage carcinoma of the cervix: outcome as judged by recurrence and fertility rates. BJOG 2001; 108: 882-5. 50. Burnett, A F, Roman, L D, O’Meara, A T, et al., Radical vaginal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy for preservation of fertility in early cervical carcinoma. Gynecol Oncol 2003; 88: 419-23. 51. Schlaerth, J B, Spirtos, N M, and Schlaerth, A C, Radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine preservation in the treatment of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 29-34. 52. Mathevet, P, Laszlo de Kaszon, E, and Dargent, D, (Fertility preservation in early cervical cancer). Gynecol Obstet Fertil 2003; 31: 706-12. 53. Bernardini, M, Barrett, J, Seaward, G, et al., Pregnancy outcomes in patients after radical trachelectomy. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 1378-82.
