ilaçların etkisini değiştiren faktörler

İLAÇLARIN ETKİSİNİ
DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Doç.Dr.Şahin YILDIRIM
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN
FAKTÖRLER


İlaçların vücuttaki etkisi çok çeşitli faktörler
tarafından değiştirilebilir. Bu faktörlerden bazıları
ilacın farmakokinetiğini bozmak suretiyle, onun
etki yerindeki konsantrasyonunu değiştirirler.
Diğer bazı faktörler ise ilacın farmakokinetiği
üzerinde bir değişme yapmaksızın hedef organ
veya hücrelerin cevap verme yeteneğini
değiştirir.
Vücut ağırlığı, dağılım hacmi ve
ilacın klerensi:

Vücut ağırlığına göre doz hesap ederken kişinin
gerçek ağırlığının değil, "yağsız" (ideal)
ağırlığının esas alınması uygun olur.

İlacın eliminasyonunun hızlı veya yavaş olması
onun kandaki ve etki yerindeki
konsantrasyonunun hızlı veya yavaş olarak
azalmasına yol açar. Eliminasyon hızını
belirleyen önemli bir parametre olan klerens
vücut ağırlığı fazla olanlarda, düşük ağırlıkta
olanlara göre daha fazladır.
Yaş

Yaşın ilaç etkisini değiştirmesi esas itibariyle,
yaşa göre vücut cüssesinin farklı olmasından ve
kısmen de "uç" yaşlarda (yenidoğan ve bebekler
ile yaşlılarda) daha belirgin olmak üzere, ilacın
eliminasyon hızının yasa göre değişkenlik
göstermesinden ileri gelir. Yenidoğan ve
bebeklerle eliminasyon mekanizmaları henüz olgunlamamışlardır, yaşlılarda ise etkinlikleri
azalmıştır.
Yaşlıların belirli bazı ilaçlara
karşı duyarlığı artmıştır





Uyku ilaçlarına (barbitüratlar gibi) ve anksiyolitik
ilaçlara (diazepam flunitrazepam, alprazolam vb.
gibi) duyarlık artmıştır.
Morfinin analjezik etkisi artmıştır.
Fenotiazinlere ve benzeri nöroleptik ilaçlara bağlı
ekstrapiramidal bozukluklar ve ortostatik
hipotansiyon yaşlılarda daha sık görülürler.
Antikolinerjik ilaçların santral etkilerine duyarlık
artmıştır.
Tiazid diüretiklerin yaptığı hipokalemi
Yaşlılarda etki yerinde ilaca
duyarlığın ve cevabın azalması

Beta-reseptörleri uyarıp kalp atış sayısını
artıran izoproterenol, yaşlılarda kalbi
daha az hızlandırır.
Absorpsiyon azalması ve eliminasyon
organlarının hastalıkları



Böbrek hastalıkları, ilaçların renal itrah
hızlarının azalması nedeniyle onların etkinliğinde
artmaya yol açar.
Karaciğer hastalıklarında ilaçların hepatik
klerensleri azalır.
Karaciğer bozukluğu bazı ön-ilaçların aktif
şekle dönüşümünü azaltacağından, bu ilaçların
karaciğer hastalarında etkisi azalmış olabilir.
Seks


İlaç metabolizmasının sekse bağlı olarak
değişimi konusunda insanlarda yapılan
incelemeler erkeklerle kadınlar arasında ilaçların
eliminasyon hızı bakımından ilaçların çoğu için
belirgin bir fark olmadığını ortaya koymuştur.
Kadınların antipirini erkeklere göre daha hızlı
elimine ettikleri saptanmıştır. Buna karşılık,
erkekler süksinilkolin, asetilkolin ve diğer bazı
kolin esterleri ile prokaini kadınlardan daha hızlı
inaktive ederler.
Çevresel faktörler ve diyet


Çevre kirlenmesine neden olan çeşitli
maddelerin, biyotransformasyon yapan enzimleri
etkileyerek ilaç etkisinde değişiklik yapması
mümkündür. Bu maddelerden tarımsal savaşım
aracı olarak kullanılan poliklorlu bifeniller, DDT ve
benzeri organik klorlu insektisidler, benzopiren
ve benzeri polisiklik aromatik hidrokarbonlar
belirli mikrozomal enzimleri indüklerler.
Bol proteinli diyetle beslenen insanlarda antipirin
ve teofilin'in metabolizmasının hızlandığı,
karbonhidrattan zengin diyetle beslenenlerde ise
yavaşladığı bulunmuştur.
Genetik faktörler

Genetik faktörler, bireylerde ilaçların eliminasyon
hızını, ilaç reseptörlerinin ve hedef
hücrelerdeki diğer yapıların niteliğini ve niceliğini
değiştirerek ilaç etkisinin bireyler arasında ve
etnik gruplar ve ırklar arasında değişkenlik
göstermesinde önemli rol oynarlar (Bu konuları
inceleyen farmakoloji dalı “farmakogenetik”).
Atopi

Bazı kimselerde ilaçlara bağlı tipik alerjik
reaksiyonlar, diğer kimselere göre daha sık
görülür. Bunların çoğu aynı zamanda bronşiyal
astım, saman nezlesi ve besin alerjisi gibi
patolojik durumları olan kimselerdir. Atopi
denilen bu durumun en önemli nedeni, böyle
kişilerin immünoglobülin E tipi antikor
oluşturmaya genetik predispozisyonlarının
bulunmasıdır.
Gebelik




Mide suyunun bileşiminin değişmesi ve midebarsak kanalının motilitesinin azalması sonucu
ilaçların absorpsiyonu gecikebilir ve azalabilir.
Karaciğerde biyotransformasyon yapan
enzimlerin etkinliği artar.
Böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı
artar.
Dolaşan kan ve interstisyel sıvı hacminin artması
ve fötüs içine dağılım nedeniyle ilaçların gerçek
ve sanal dağılım hacimleri artar.
Gebelik

Plazmada protein konsantrasyonunda giderek
artan bir şekilde meydana gelen azalma,
ilaçların proteine bağlanma oranını düşürür.
Biyolojik değişkenlik

Yukarıda sayılan ve ilaç etkisini değiştirdiği
belirtilen çeşitli faktörler bakımından aralarında
görünüşe göre fark bulunmayan insan veya
deney hayvanı po-pülasyonunda belirli bir dozda
ilaç verildiği zaman meydana gelen etkinin
derecesi bütün bireylerde aynı olmaz,
bireylerarası fark gösterir. Eğer oluşan etki hep
veya hiç şeklinde bir cevapsa (örneğin uyuma
gibi) ilaç optimal dozda verildiğinde,
populasyondaki bireylerin bir kısmında etki
oluşur, geri kalanlarda ise oluşmaz.
Kirallik (kiralite)

İlaçların çoğunun asimetrik bağ taşıyan karbon
atomu (kiral merkez) içermeleri nedeniyle R
(sağ) ve S (sol) izomerleri vardır.

Bazı ilaçların iki izomerinin farmakokinetik
ve/veya farmakodinamik özelliği farklı olur.
Bunun önemli bir nedeni ilaç metabolize eden
enzimlerin aktif noktasının ve özellikle ilaç
reseptörlerinin izomerlerden birine daha yüksek
afinite göstermesidir.
Tolerans, taşifilaksi, desensitizasyon


Bazı ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıkları
zaman, başlangıçtaki dozun etki şiddetinin
giderek azaldığı ve etki süresinin kısaldığı
görülür. Aynı tesiri idame ettirmek için dozu
gittikçe artırmak gerekir. Bu duruma tolerans adı
verilir.
Bir örnek opioid analjeziklerdir; bu ilaçların
kesintisiz bir şekilde yinelenerek verilmeleri
halinde ağrı kesici etkiyi idame ettirebilmek için
dozun giderek artırılması gerekir.
Tolerans, taşifilaksi, desensitizasyon

Aynı farmakolojik gruptan olan ilaçlardan birine
tolerans kazanan bir kimse, diğerine karşı da
tolerans kazanmıştır; buna çapraz-tolerans adı
verilir. Tipik bir örneği, alkoliklerin, alkol gibi
santral sinir sisteminin genel depresanı olan
uyku ilaçları, genel anestezikler ve anksiyolitik
ilaçlara tolerans gösterebilmeleridir.
Tolerans, oluşumuna göre;

Biyokimyasal veya farmakokinetik tolerans:
İlaç, yinelenen dozlarda sürekli verildiğinde,
kendini vücutta inaktive eden enzim sistemini
indükler (otoindüksiyon). Böylece ilacın
eliminasyonu zamanla giderek artar; plazmadaki
ilaç konsantrasyonu etkinliği giderek azalır.
Tolerans, oluşumuna göre;

Farmakodinamik veya hücresel tolerans:
Hücrenin ve reseptörlerin ilaca devamlı olarak
maruz kalmaları halinde hücrelerde o ilaca
adaptasyon gelişir. Böylece reseptörlerin sayısı
ve/veya ilaca duyarlığı ve diğer subselüler
yapıların ilaca cevap verme yeteneği giderek
azalır. Bu tür toleransta, ilacın belirli bir dozunun
plazmada sağladığı konsantrasyon düzeyinde bir
azalma olmaz.

Bazı ilaçlara karşı tolerans gelişmesinde her iki
mekanizma da geçerlidir (örneğin alkol,
barbitüratlar ve diğer bazı uyku ilaçlarına karşı
gelişen toleransta olduğu gibi). Diğer bazı
ilaçlara karşı gelişen tolerans ise esas itibariyle
hücresel tiptedir (morfin ve diğer opioid
analjezik ilaçlara ve amfetaminlere karşı gelişen
toleransta olduğu gibi).
Taşifilaksi

Toleransın çok çabuk oluşan bir şekli vardır ki,
buna taşifilaksi denilir. İn vivo koşullarda agonist
ilaçların verilmesi sırasında çabuk gelişen
tolerans yani akut tolerans için genellikle bu
deyim kullanılır. Dakikalar veya saatler içerisinde
oluşur.
Desensitizasyon

İn vitro ortamda çok kısa sürede
gelişen akut tolerenstır.
UYUNÇ

Uyunç, vücutta etki yapan, biyolojik bir faktör
değildir; fakat bulunmadığı takdirde, tedavinin
başarısızlıkla sonuçlanmasına neden olan önemli
bir faktör olduğu için buraya alınmıştır.
Farmakoloji yönünden uyunç (compliance),
hastanın, reçetede yazılan ilaçlar hakkında
hekim tarafından kendisine yapılan tavsiyelere
uyma isteği ve uyma derecesidir.

Aşağıdakilerden hangisi ilaçların etkisini
değiştiren faktörlerden değildir?
a)Tolerans
b)Yağsız vücut ağırlığı
c)Polimorfizm
d)Karaciğer yetmezliği
e)Uyunç

Yaşlılarda aşağıdakilerden hangisine karşı
duyarlılık azalmıştır?
a)Morfinin analjezik etkisine
b)Barbitüratların uyku yapıcı etkisine
c)İzoproterenolün taşikardi yapıcı etkisine
d)Antikolinerjiklerin santral etkisine
e)Tiazidlerin hipokalemi yapıcı etkisine

İlaçların uzun süre kullanımlarına bağlı
etkilerinin giderek azalmasına ne ad verilir?
a)Tolerans
b)Taşiflaksi
c)Desensitizasyon
d)Uyunç
e)Plasebo

Aşağıdakilerden hangisi gebelerde ilaçların
farmakokinetiğinde meydana gelen
değişiklerden değildir?
a)Sanal dağılım hacminde artma
b)Gerçek dağılım hacminde artma
c)Glomerüler filtrasyon hızında artma
d)Biyotransformasyon yapan enzimlerin
etkinliğinde artma
e)İlaçların proteine bağlanma oranında artma

Kadınlar aşağıdaki ilaçlardan hangisini
erkeklere göre daha hızlı metabolize eder?
a)Morfin
b)Antipirin
c)Asetilkolin
d)Prokain
e)Süksinilkolin

Alkolik bir hastanın normal bir hastaya
göre daha zor anesteziye girmesi
aşağıdakilerden hangisine örnektir?
a)Bireysel tolerans
b)Farmakokinetik tolerans
c)Biyokimyasal tolerans
d)Taşiflaksi
e)Çapraz tolerans