Lipid metabolizması bozuklukları

Lipid metabolizması
bozuklukları
Dr. Mustafa ALTINIŞIK
ADÜTF Biyokimya AD
2009
Sağlıklı bir erişkinin kan plazmasında 8-10 saatlik
açlıktan sonra total olarak %400-700 mg kadar
lipid bulunur. Bunun ¼’ü trigliserid, %140-200 mg’ı
kolesterol ve %160 mg kadarı fosfolipiddir ki
bunlar lipoproteinlerin içeriğinde bulunurlar
Plazmadaki kolesterolün 2/3’ü yağ asitleriyle
esterleşmiştir, 1/3’ü serbest haldedir
Kan lipid düzeyi lipidemi veya lipemi olarak ifade
edilir: Normolipidemi, hiperlipidemi,
hipolipidemi tanımlanır.
Hiperkolesterolemi ile ateroskleroz ve dolayısıyla
koroner kalp hastalığı arasında ilişki olduğu
bilinmektedir. Düz kas hücrelerinde kolesterol
esterlerinin birikmesiyle arteriyel duvarlarda
aterosklerotik plaklar gelişir
Serum total kolesterolünün genel olarak 200
mg/dL’den düşük olması aterosklerotik kalp
hastalığı için düşük riski, 200-240 mg/dL arasında
olması orta riski, 250 mg/dL’den yüksek olması
yüksek riski ifade eder
Kan total kolesterolü yemekten 1-2 saat sonra
artmaya başlar. 4-5 saat sonra %10-20 oranında
artarak maksimal düzeye erişir, 12-16 saat sonra
açlık düzeyine iner
Yağlı diyet kolesterol emilimini artırır, bitki sterinleri
ise kolesterol emilimini azaltırlar
Doymuş yağ asidleri plazma kolesterol düzeyini
yükselterek ateroskleroza neden olabilirler.
Doymamış yağ asidleri ise kolesterol emilimini ve
sentezini azaltıp yıkılımını artırarak plazma
kolesterolünü normal sınırlarda tutarlar
İnsülin eksikliğinde lipoliz sonucu kanda serbest
yağ asidleri artar. Serbest yağ asidlerinin 
oksidasyon ile yıkılması sonucu bol miktarda
asetil-KoA oluşur. Asetil-KoA’lar da pentoz fosfat
yolunda üretilen NADPH’lerin yetersiz olması
nedeniyle yağ asidi biyosentezi yerine daha az
NADPH gerektiren kolesterol sentezine sapar ve
kan total kolesterol düzeyi artar
Tiroid hormonlarının olasılıkla 17. karbona bağlı
yan kolun oksidasyonunu artırmak suretiyle
kolesterol yıkılımını hızlandırdığı bilinmektedir.
Hipertiroidide hipokolesterolemi saptanır,
hipotiroidide ise hiperkolesterolemi saptanır
Östrojenler LDL’lerin yıkılımını artırarak
hipokolesterolemik etki oluştururlar
Glukokortikoidler, büyüme hormonu ve adrenalin,
lipolizi artırmak suretiyle hiperkolesterolemik etki
oluştururlar
Serum LDL-kolesterol ve HDL-kolesterol
düzeylerindeki değişmeler, aterosklerotik kalp
hastalığı riski bakımından serum total kolesterol
düzeylerinden önemlidir
Serum LDL-kolesterol düzeyinin %130 mg’dan
düşük olması aterosklerotik kalp hastalığı için
düşük riski, %130-160 mg arasında olması orta
riski, %160 mg’dan yüksek olması yüksek riski
ifade eder
Serum HDL-kolesterol düzeyinin %45 mg’dan
yüksek olması aterosklerotik kalp hastalığı için
düşük riski, %35-45 mg arasında olması orta riski,
%35 mg’dan düşük olması yüksek riski ifade eder
Aterosklerotik kalp hastalığı riskinin belirlenmesi
için bazı oranlar daha değerlidir
LDL-kolesterol/HDL-kolesterol oranının 3’ten
küçük olması aterosklerotik kalp hastalığı için
düşük riski, 3-4 arasında olması orta riski, 4’ten
büyük olması yüksek riski ifade eder
Total kolesterol/HDL-kolesterol oranının erkekte
3,8’den kadında 3,1’den küçük olması
aterosklerotik kalp hastalığı için düşük riski,
erkekte 3,8-5,9 arasında kadında 3,1-4,6 arasında
olması orta riski, erkekte 5,9’dan kadında 4,6’dan
büyük olması yüksek riski ifade eder
Lipid metabolizması bozuklukları şu şekilde
sınıflandırılabilir:
Dislipidemiler (dislipoproteinemiler): Serum
lipoprotein düzeylerinin yüksek veya düşük olduğu
durumlar
Lipid depo hastalıkları (lipidozlar)
Lipidlerin vücuttaki anormal dağılımı
(lipodistrofiler)
Yağ asidi metabolizması bozuklukları
Dislipidemiler (dislipoproteinemiler):
Hiperlipidemiler (hiperlipoproteinemiler) ve
hipolipidemiler (hipolipoproteinemiler) olmak üzere
iki alt sınıfa ayrılırlar
Hiperlipoproteinemiler, LDL ( lipoprotein)
artışıyla veya HDL (α lipoprotein) artışıyla
karakterize dislipoproteinemilerdir
Dünya sağlık örgütü (WHO, World Health
Organization) tarafından da benimsenen
Fredrickson ve Lees sınıflamasına göre primer
hiperlipoproteinemiler altı sınıfa ayrılırlar
-Tip I hiperlipoproteinemi
-Tip IIa hiperlipoproteinemi
-Tip IIb hiperlipoproteinemi
-Tip III hiperlipoproteinemi
-Tip IV hiperlipoproteinemi
-Tip V hiperlipoproteinemi
Tip I hiperlipoproteinemi: Lipoprotein lipaz
eksikliğine bağlı olduğu kabul edilir. Resesif
kalıtılır. Nadir olarak ve 10 yaşından önce görülür.
Serum koyu bulanıktır; bir gece buz dolabında
bekletildiğinde üstte kalın krema tabakası oluşur
alt kısım berraktır
Özellikle trigliserid yüksektir, kolesterol normal
veya yüksek olabilir
Klinik olarak karın ağrısı ve hepatosplenomegali
vardır
Ateroskleroz riski düşüktür
Tedavi için yağ ve karbonhidrat kısıtlanır
Tip IIa hiperlipoproteinemi: Lipoprotein yıkılımı
azlığına bağlanmaktadır. Dominant olarak kalıtılır.
Nispeten nadir olarak ve çocuklukta görülür
Serum berraktır; bir gece buzdolabında
bekletildiğinde de berraktır
Trigliserid normaldir, kolesterol yükselmiştir
Klinik olarak ksantomlar saptanabilir
Ateroskleroz riski yüksektir
Tedavi için kolesterol ve doymuş yağ kısıtlanır
Tip IIb hiperlipoproteinemi: Lipoprotein sentezi
artışına bağlanmaktadır. Dominant olarak kalıtılır.
Tip IIa hiperlipoproteinemiden daha az olarak ve
çocuklukta görülür
Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında
bekletildiğinde her tarafında yaygın bulanıklık olur
Trigliserid ve kolesterol düzeyi artmıştır
Klinik olarak ksantomlar saptanabilir
Ateroskleroz riski yüksektir
Tedavi için kolesterol ve doymuş yağ kısıtlanır
Tip III hiperlipoproteinemi: Lipoprotein yıkılımı
azalmasına bağlanmaktadır. Dominant olarak
kalıtılır. Tip IIb hiperlipoproteinemiden daha sık
olarak ve 40-50 yaşlarında görülür
Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında
bekletildiğinde üstte krema tabakası ve altta
bulanıklığın durduğu görülür
Trigliserid ve kolesterol artmıştır
Klinik olarak ksantomlar, karbonhidrat intoleransı,
hiperürisemi saptanır
Ateroskleroz riski vardır
Tedavi için kilo verme, diyette doymamış yağ asidi
ve az kolesterol önerilir
Tip IV hiperlipoproteinemi: Lipoprotein
sentezinde artma ve yıkılışında azalmaya
bağlanmaktadır. Dominant kalıtılır. Nispeten sık
olarak ve erişkinlerde görülür
Serum bulanıktır; bir gece buz dolabında
bekletildiğinde üstte krema tabakası oluşmaz,
fakat bulanıklık kalır
Endojen trigliseridler artmıştır, kolesterol artmış
veya normal olabilir
Klinik olarak şişmanlık, karbonhidrat intoleransı,
çoğu kez diyabetes mellitus, hiperürisemi saptanır.
Ateroskleroze predispozedirler
Tedavi için kilo verme önerilir, karbonhidrat ve alkol
kısıtlanır
Tip V hiperlipoproteinemi: Şilomikron yıkılımının
azalması, VLDL sentezinin artıp yıkılımının
azalmasına bağlanmaktadır. Dominant kalıtılır. Sık
olarak erişkinlerde görülür
Serum bulanıktır; bir gece buz dolabında
beklediğinde üstte ince bir krema tabakası ve altta
bulanıklık olur
Trigliserid düzeyi yüksektir, kolesterol düzeyi
normal veya yüksek olabilir
Klinik olarak şişmanlık, karın ağrısı,
hepatosplenomegali, karbonhidrat intoleransı ve sık
olarak diyabetes mellitus, hiperürisemi vardır
Ateroskleroz riski düşüktür
Tedavi için kilo verme önerilir, karbonhidrat, alkol ve
yağ kısıtlanır
Sekonder hiperlipoproteinemiler çeşitli
nedenlerle ortaya çıkar
-Obezitede Tip IV
-Aşırı alkol alımında Tip IV ve Tip V
-Diabetes mellitusta Tip IIb, Tip IV ve Tip V
-Hipotiroidide Tip IIa, Tip IIb ve Tip III
-Nefrotik sendromda Tip IIa, Tip IIb, Tip IV ve Tip V
hiperlipoproteinemi görülebilir
Dislipoproteinemiler, ortaya çıkış
mekanizmalarına göre de sınıflara ayrılırlar
-Ekzojen lipoprotein metabolizması bozuklukları
-Endojen lipoprotein metabolizması bozuklukları
-Ekzojen ve endojen lipoproteinlerin taşınması ile
ilgili bozukluklar
-LDL kolesterol düzeyinin azaldığı bozukluklar
-Ters kolesterol taşınması ile ilgili bozukluklar
-Lp (a) düzeyi yüksekliği
Ekzojen lipoprotein metabolizması
bozuklukları, Şilomikronların dolaşımdan
uzaklaştırılamaması ile ilgilidir.
Lipoprotein lipaz (LPL) eksikliği ve Apo CII
eksikliğine bağlı olarak Tip I hiperlipoproteinemi
gelişir
Endojen lipoprotein metabolizması
bozuklukları, VLDL’nin aşırı üretilmesi ile ilgili ve
LDL’nin dolaşımdan uzaklaştırılaması ile ilgili
olabilir
VLDL’nin aşırı üretilmesi ile ilgili endojen
lipoprotein metabolizması bozukluklarından
-Familyal hipertrigliseridemi, Tip IV
hiperlipoproteinmiye uyar
-Familyal kombine hiperlipidemi, Tip IIa, Tip IIb ve
Tip IV hiperlipoproteinmiye uyar
LDL’nin dolaşımdan uzaklaştırılamaması ile
ilgili endojen lipoprotein metabolizması
bozukluklarından
-Familyal hiperkolesterolemi, Tip IIa
hiperlipoproteinmiye uyar
-Familyal defektif Apo B100,Tip IIa
hiperlipoproteinmiye uyar
Ekzojen ve endojen lipoproteinlerin taşınması
ile ilgili bozukluklardan
-Disbetalipoproteinemi, Tip III
hiperlipoproteinmiye uyar
-Hepatik lipaz eksikliği,Tip III
hiperlipoproteinmiye uyar
LDL’yi metabolize eden hücrelerin lizozomlarında
kolesterol ester hidrolaz yetersizliği sonucu
gelişen bir hastalık Wolman hastalığıdır
Wolman hastalığında LDL klirens hızı azaldığından
hiperkolesterolemi görülür. Koroner kalp hastalığı
riski artmıştır
Hepatik lipaz eksikliğinde VLDL artıklarının
temizlenmesinde kusur vardır. Çok seyrek görülür
Hastalarda ksantoma bulunur ve koroner kalp
hastalığı riski artmıştır
LDL-kolesterol düzeyinin azaldığı bozukluklar;
-Abetalipoproteinemi (Akantositoz)
-Hipobetalipoproteinemi
-Homozigot hipobetalipoproteinemidir
Abetalipoproteinemi (Akantositoz), nadir
görülen otozomal resesif bir hastalıktır
Plazmada LDL yoktur. HDL düşüktür. Apo B
yokluğu nedeniyle şilomikron ve VLDL de
bulunmaz. Serum kolesterol düzeyi 50 mg/dL’den
trigliserid düzeyi 15 mg/dL’den düşüktür
Bağırsak ve karaciğerde trigliserid birikir.
Malabsorpsiyon, mental retardasyon ve büyüme
geriliği görülür
Ters kolesterol taşınması ile ilgili bozukluklar;
-Familyal hipoalfalipoproteinemi
-Apo A1mutasyonları
- Ailesel aalfalipoproteinemi (Tangier hastalığı)
-LCAT eksikliği (Balık gözü hastalığı)
-Hiperalfalipoproteinemi (Kolesterol ester
transfer protein eksikliği)dir
Familyal hipoalfalipoproteinemi, genetik olarak
ortaya çıkmakla beraber diğer hastalıklara
sekonder olarak da sıklıkla ortaya çıkar
HDL düşüktür
Koroner kalp hastalığı riski artmıştır
Familyal aalfalipoproteinemi (Tangier
hastalığı), otozomal resesif bir genle taşınır
Heterozigot fenotiplerde görülüyor
Plazmada HDL yoktur. Plazma kolesterolü 120
mg/dL’nin altındadır. Trigliseridler normal veya hafif
yüksek, LDL azalmıştır. Apo AI ve AII düşüktür
Retiküloendotelyal organlarda kolesterol esterleri
birikir. Tonsiller büyüktür
Anormallikler çoğunlukla serebrovasküler
karakterdedir
Lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT)
eksikliği (Balık gözü hastalığı), hastanın
gözlerinin bir balık gözü gibi buğulu hal almasına
sebep olan ciddi kornea opasiteleri ile
karakterizedir
HDL’nin çoğu HDL3 halindedir; kolesterolü
yakalama ve esterleştirme fonksiyonu
gösteremezler
HDL-kolesterol ve Apo AI düzeyleri genelde
normalin %5-10’u arasındadır
Çeşitli hücrelerde serbest kolesterol birikir
Hiperalfalipoproteinemi, kolesterol ester transfer
proteini (CETP) eksikliğinde ortaya çıkar
HDL belirgin şekilde artmıştır. LDL ve LDL-C
azalmıştır
Apo A1 ve AII yüksektir
Plazma berrak, kolesterol normal veya hafif
yüksektir; trigliserid normaldir
Elektroforezde α-bandı artmıştır
Bu kişilerde koroner kalp hastalığı (KKH) riski
düşüktür
Östrojen, alkol, heparin, niasin etkisiyle oluşan
Sekonder hiperalfalipoproteinemi de
tanımlanmıştır. menapozdan önce kadınlarda,
vejeteryenlerde, koşucularda görülebilir
Bir hiperlipoproteineminin hangi sınıftan olduğunu
belirlemek için birinci basamak olarak total
kolesterol (T Kol) ve trigliserid (TG) düzeyleri
değerlendirilir. İkinci basamakta LDL kolesterol
düzeyi değerlendirilir. Üçüncü ve son basamakta
lipoprotein elektroforezi değerlendirilir. Serumun
4oC’de 16 saat bekletilmesi sonucunda alacağı
görüntü de bir hiperlipoproteineminin sınıfını
belirlemek için yararlı bilgiler sağlar
Lipid depo hastalıklarının (sfingolipidozlar)
pekçok çeşidi bilinmektedir:
Gangliozid lipidozisi (Tay-Sachs hastalığı)
Sulfatid lipidozisi (Metakromatik lökodistrofi)
Serebrozid lipidozisi (glukozil seramid
lipidozis-GAUCHER hastalığı)
Sfingomiyelin lipidozisi (Niemann-Pick
hastalığı)
Glikolipid lipidozisi (Fabry hastalığı)
Gangliozid lipidozisi (Tay-Sachs hastalığı),
Hekzoaminidaz A enzimi eksikliği sonucu ortaya
çıkar. Otozomal resesif kalıtılır
Ganglion hücrelerinde gangliozid GM2 birikimi olur
Hastalık 4-6 aylar arasında görünür hale gelir.
Büyüme gecikmesi, zeka geriliği, duyma
hassasiyeti, bunama, körlük, retinada kiraz
kırmızısı noktalar, kas halsizliği görülür
Sulfatid lipidozisi (Metakromatik lökodistrofi),
Aril sülfataz A enziminin yetersizliği sonucu gelişir.
Otozomal resesif kalıtılır
Periferal sinirlerde ve santral sinir sisteminin beyaz
hücrelerinde metakromatik lipidlerin toplanması ve
miyelinin parçalanmasıyla karakterizedir
Zeka geriliği ve erişkinlerde psikolojik bozukluk
görülür
Serebrozid lipidozisi (glukozil seramid
lipidozis-GAUCHER hastalığı),
glukoserebrozidaz (β-glukozidaz) eksikliği sonucu
ortaya çıkar
Glukoserebrozidlerin retiküloendotelyal organlarda
toplanmasıyla karakterizedir
Plazmada glikolipidler artar, lipid ve lipoproteinler
azalır
Kemik lezyonları, lenf düğümleri, karaciğer ve
dalak büyümesi görülür
Sfingomiyelin lipidozisi (Niemann-Pick
hastalığı), Sfingomiyelinaz enzimi eksikliği
nedeniyle ortaya çıkar. Otozomal resesif kalıtılır
Hastaların %85’i çocuklardır. Erken yaşlarda
öldürücüdür
Sfingomiyelin yapımı çok artmakta yıkım ise
azalmaktadır
Sfingomiyelin, karaciğer ve dalakta toplanarak
bunların büyümesine; beyinde toplanarak mental
bozukluklara, retinanın ganglion hücrelerinde
toplanarak kırmızı noktaların görülmesine sebep
olur
Glikolipid lipidozisi (Fabry hastalığı), αgalaktozidaz enzimi yeresizliğinde ortaya çıkar
Kalp, böbrekler, göz ve diğer organlarda
glikolipidlerin toplanmasıyla karakterizedir
Hastalarda derinin kepeklenmesi karakteristiktir. El
ve bacaklarda uyuşukluk, bacaklarda ödem, su
azalması, idrar yoğunluğunun düşmesi, damar
genişlemesi görülür
Kalp ve beyin damarlarında anormallikler, şiddetli
renal bozukluklar genellikle ölüme götürür
Lökodistrofiler, yağ doku depolarının kısmi veya
genel kaybı ile karakterize bozukluklardır
Jeneralize lipodistrofili hastalarda şiddetli insülin
rezistansı, hipertrigliseridemi, erken yaşta diabetes
mellitus ve yağlı karaciğer (steatozis) saptanır
Lokalize lipodistrofili hastalarda kozmetik
problemler önemlidir
Yağ asidi metabolizması bozuklukları da
tanımlanmıştır:
Esansiyel yağ asidi eksikliği
Açil KoA dehidrogenaz eksikliği
Zellweger sendromu
Akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS)
Esansiyel yağ asidi eksikliği, linoleik asit ve
onun omega-6 yağ asidi türevlerinin uzun bir süre
besinlerle dışarıdan alınmaması durumunda
ortaya çıkar
Dermatitis ve yara iyileşmesinde gecikme önemli
belirtileridir
Açil KoA dehidrogenaz eksikliği, genellikle
yaşamın erken evresinde tespit edilir ve sıklıkla
çocukluk döneminde ölümle sonuçlanır
Mitokondrideki yağ asidi β-oksidasyonu ilerlemez;
biriken yağ asitleri ω-oksidasyona uğrar ve
sonuçta dikarboksilik asitler oluşur
Biriken dikarboksilik asitler plazmaya salınır;
bunun sonucunda dikarboksilik asidemi ve
metabolik asidoz görülür
Zellweger sendromu, peroksizomların biyolojik
oluşumundaki genetik bir eksikliğe bağlıdır
Peroksizomlarda yağ asidi β-oksidasyonu ve
peroksizoma ait diğer işlevler durur
Ciddi nörolojik belirtilerle bir veya ikinci yaşta
ölümle sonuçlanır
Akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS),
Yeterli miktarda akciğer sürfaktanı (%80-90’ı lipid
olan lipid-protein karışımıdır; lipidlerin yarısını
dipalmitoil fosfatidilkolin oluşturur) üretememe
halinde prematüre bebeklerde görülür