Slayt 1

Karbamazepin
 Karbamazepin iminostilben grubu bir ilaçtır.
 Trisiklik antidepresanlardan imipramini andıran
yapısal özelliklere sahiptir.
 ABD’de 1968 yıllında trigeminal nevralji tedavisinde,
1974 yılında ise temporal lop epilepsisi tedavisinde
kullanımı onaylanmıştır.
kimyası
 İlk olarak güçlü bir antidepresan olarak sentezlenmiş




ancak hayvan deneylerindeki atipik özellikleri
nedeniyle ağrı ve nöbetler ile seyreden hastalıklarda
kullanılmak üzere geliştirilmiştir.
Karbamazepin ile okskarbazepin birbirine çok
benzemektedir.
Karbamazepin
bir çift bağ içerirken
Okskarbazepin
bir keto-oksijen içermektedir.
Bu özellikler etanol ve eter içinde çözünmeyi
kolaylaştırmıştır.
Kimyası
 Karbamazepin sitokrom P450’nin 3A4 altgrubu
tarafından 10,11-epoksit metabolitine oksitlenir.
 Bu metabolit hem antikonvülzan hemde antinoziseptif
özellikler içerir.
 Bu epoksit stabildir ancak epoksit dihidroksilaz
enzimiyle inaktif epoksit metabolitine dönüşür.
Farmakokinetik
 Uzun süreli kullanımda yarı ömrü 12 saate iner (10-25).
 Hepatik P450 enzim otoindüksüyonu sonucu gelişir.
 Karbamazepinin otoindüksiyon derecesi bir ölçüde
doza bağımlıdır ancak genelde 3-5 haftalık
tedavilerden sonra tamamlanmış olur.
 Bu nedenle başlangıçta tolere edilemeyen dozlar
haftalar sonra tolere edilebilir hale gelirken, her gün
aynı doz kullanıldığı halde kandaki ilaç düzeyinde
düşüşler de gözlenebilir.
 Bu durumda tedavinin ilerleyen dönemlerinde aynı
etkiyi elde etmek için dozu artırmak gerekir.
Farmakokinetik özellikler
 Gastrointestinal kanaldan yavaşça emilir.
 Biyoyararlanımı % 80’dir.
 Gıdalarla alınımı absorbsiyonunu artırır
 Yüksek neme maruz kalırsa biyoyararlanımı düşebilir.
 En yüksek plazma düzeylerine tek doz kullanımından
2-8 saat sonra ulaşır.
 Kararlı plazma düzeyine 2- 4 gün sonra ulaşır.
 % 70-80 plazma proteinine bağlanır.
 Ortalama yarı ömrü 26 saattir ( 18-54).
Farmakokinetik
 Kc’de metabolize olup böbrekler ile atılır sadece %1’i
safra kanalı yolu ile vücuttan uzaklaştırılır.
 Okskarbazepinin yarı ömrü yaklaşık 2 saattir
 Yarı ömrü yaklaşık 9 saat olan monohidroksit
türevine dönüşümü hızlı olduğundan, antikonvülzan
etkinin büyük bölümü bu metabolitten gelir.
Farmakokinetik
 Okskarbazepin, %96 oranında emilir ve %60 oranında
plazma proteinine bağlanır.
 Monohidroksit türevi ise %40 oranında plazma
proteinlerine bağlanır.
Farmakodinamik özellikler
 Antikonvulzan ve antinoziseptif etkiler hızlıdır.
 Trigeminal nevralji gibi paroksismal ağrı
sendomlarında 24-48 saat etkisi ortaya çıkar
 Antimanik etkisi görece hızlı başlar tedavinin ilk
birkaç gününde ortaya çıkan bu etkinin maksimuma
ulaşması için haftalar gereklidir.
 Antidepresan etki sıklıkla geç ortaya çıkar (3-4 hafta)
Farmakodinamik özellikler
 Karbamazepinin antikonvülzan etkisi daha çok tip 2
veya batrakotoksine duyarlı sodyum kanallarının
blokajı ile yakından ilişkilidir.
 Bu kanallar inaktive edildiğinde eksitatuar
aminoasitlerin (örn.glutamat) salınımı azalır.
 Bir çok tipteki in vitro modelde uzun süreli olarak hızlı
nöronal ateşlemenin bu yolla inhibe olduğu
gösterilmiştir.
 Antimanik etkisinin de Na kanal blokajı ile ilişkili
olduğu sunulmuştur.
 Karbamazepin amigdal kökenli nöbetler üzerindeki
etkisini periferik tipte veya mitokondrial
benzodiazepin reseptörleri üzerinden göstermektedir.
 Glutamat salınımının bloke edilmesine ek olarak
 Karbamazepin adenozinin A1 reseptörleri üzerinde de
güçlü bir etkisi vardır.
 Bu reseptör üzerindeki agonist özellikleri sadece
antikonvulzan etkisini değil aynı zamanda sedatif
etkisini de ortaya çıkartmaktadır.
 NMDA alt grubundaki glutamat reseptörlerinden
kalsiyum girişini zayıf biçimde bloke etmektedir.
 Karbamazepin, glutamat salınımını azaltıcı etkisinin
yanı sıra
 Kalsiyum girişini bloke ederek glutamatın
postsinaptik etkinliğini göreceli olarak azaltarak da
etki göstermektedir.
 Antinoziseptif etkileri B tipi GABA veya baklofen
benzeri reseptörlere olan etkisi ile
ilişkilendirilmektedir.
 Karbamazepin ve baklofen yapısal benzerliklere
sahiptir.
 Karbamazepin kanda etkin düzeylere ulaştığında ise
norepinefrin salınımı azalmaktadır.
 Bu preklinik bulgular karbamazepin alan manik
hastalarda beyin omirilik sıvısındaki norepinefrin
düzeyinin azalması ile de desteklenir.
 KBZ dopamin döngüsünü azaltmaktadır, hastaların BOS ‘




larında , homovanilik asitin miktarını azalttığı
gösterilmiştir.
Lityum, ikinci mesajcı cAMP’yi inhibe ederek
vazopressinin etkilerini bloke ederken
Karbamazepin, vazopressin reseptörleri üzerinde dolaylı
bir kolaylaştırıcı etki gösterir. Bu nedenle karbamazepinin
etkisi reseptör düzeyindedir,
lityumun bloke edici etkisi reseptör düzeyinin altında
transdüksiyon sisteminde gerçekleşir.
Diabetes insipidus gelişiminde karbamazepin lityumun
etkisini geri döndürememektedir.
Tedavi endikasyonları
 FDA tarafından nöbetle seyreden hastalıklarda ve
trigeminal nevraljide kullanılmak üzere onaylanmıştır.
 İki uçlu bozukluğun bir çok tedavisi gibi
karbamazepin de akut mani tedavisinde ve uzun süreli
profilakside yaygın kullanılmaktadır ancak FDA onayı
yoktur.
 Bir çok Avrupa ülkesinde kullanımı onaylanmıştır.
Kullanım alanları
 Lityumla birlikte yada tek başına mani
 Kişilik bozukluklarında
 Komleks parsiyel nöbetlere eşlik eden psikotik belirtisi





olan hastalarda
Şizofreni ve şizoafektif bozukluklar
Dürtü kontrol bozuklukları
Alkol ve benzodiazepin çekilme belirtilerinde
Travma sonrası stres bozukluğu
Anksiyete bozukluklarında ve OKB’de kullanımını
gösteren çalışma yoktur.
Akut mani
 Lityumla başarılı korunma sağlanmadığı durumlarda
etkili olduğu gösterilmiştir
 Tipik özellikler taşımayan, karma, hızlı döngülü
manilerde lityumdan daha etkili
 Tipik hastalarda lityumdan daha az etkilidir
 Mani nöbetlerinde ve iki uçlu duygulanım
bozukluklarının tedavisinde %50 oranında etkili
bulunmuştur
Doz
 Genel olarak düşük dozlarda başlanır 200mg/gün
 Sürdürüm dozu genellikle 600-800 mg’dir
 Kandaki 4-12 mcg/mL’lik düzey antikonvülzan etki
için yeterli kabul edilse de anti manik etkinlik için
gereken kan düzeyleri belirlenememiştir.
 Bir çalışmada günde 1200 mg KBZ’nin anti manik etki
gösterdiği vurgulanmıştır oysa 8-12 mcg/mL’lik bir
sabit düzey ile antikonvulsan ve antimanik etki
sağlanabilmektedir
Aşırı doz alımı
 10-20 gr KBZ kullanımlarda hasta hayatta
kalabilmektedir.
 Aşırı doz kullanımda hastanın bulguları geçene kadar
ek teknikler uygulanır
 mide lavajı aktif kömür kullanımı ( 10-100 gr başlangıç
dozun ardından saatte 12.5 gr) uygulanır.
İstenmeyen etkiler
 KBZ kullanımında genel populasyona oranla 5-8 kez
daha fazla oranda aplastik anemi ve agranülasitoz
izlenir.
 Bu da yılda 1 milyonda 6 hasta agranülositoz

yılda 1 milyonda 2 hastada aplastik anemi
izlenmesi demektir.
 Genelde en düşük güvenli lökosit sayısı 3000/mm3.
 Nötrofil sayısı ise 1000-1500/ mm3 tür.
 Aynı anda kırmızı kan hücresi veya trombosit
sayısında azalma varsa ve ya kemik iliği supresyonuna
ilişkin başka bir bulgu varsa tedavi derhal
sonlandırılmalıdır.
 KBZ doğum kontrol formulasyonlarındaki östrojen
metabolizmasını hızlandırır bu etki istenmeyen
gebeliklere neden olabilir bu nedenle daha yüksek
östrojen içerikli ürünler veya başka korunma
yöntemleri denenmelidir.
 Gebelik kategorisi D’dir. Son çalışmalarda C
 Kullanımında yenidoğanda spina bifida gözlenme
riskini artırır.
 Karbamazepin ve epoksit metaboliti emziren
kadınlarda anne sütüne geçmektedir anne sütüne
geçen miktar plazma yoğunluğunun % 50 sidir.
 Okskarbazepin için gebelerde yeterli kanıt yoksa da
yapısının KBZ ye benzer olması itibariyle teratojenik
kabul edilmektedir
Yan etkiler
SSS
 Sersemlik
 Ataksi
 Diplopi( özelikle normal tabletler verildikten aşağı
yukarı 2 saat sonra ortaya çıkar) izlenir.
 Bu ortak yan etkiler ilacın titrasyon yolu ile yavaş yavaş
artırılması ile büyük ölçüde engellenir.
 Yan etkiler açısından izlenen bireyler arası çok yaygın
çeşitlilik ve tam bir antikonvülzan doz yanıt
ilişkisinin olmayışı önceden belirlenmiş bir dozu
kullanmaktansa veya terapotik etkinin ortaya çıktığı
düşünülen geleneksel 4- 12 mcg/mL’ lik bir kan
yoğunluğuna ulaşmaktansa bireysel bir doz titrasyonu
yapmanın önemini ortaya koymaktadır
 Aşırı doz alımlarda
 Baş dönmesi
 Stupor
 Koma
 Sinüs taşikardisi
 AV blok
 Hipo veya hipertansiyon
 Nöbetler
 Nistagmus
 Hiporefleksi veya hiper refleksi yaptığı bildirilmiştir.
 Hipotermi,oral diskinezi ve solunum baskılanması
izlenebilir
Kan
 Beyaz kan hücrelerinin sayılarında azalma gözlenir.
 Bunun, ilacın koloni uyarıcı faktör üzerindeki
baskılayıcı etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir.
 Lityum ise koloni uyarıcı faktörü artırır ve KBZ ile
oluşan lökosit baskılanmasını geri döndürür.
 Agranülositoz 125.000 hastada bir görülür.
 Kan takipleri yerine hastanın
 Ateş
 Boğaz ağrısı
 Döküntü
 Peteşi
 Morluk ve aşırı kanama gibi klinik bulgular yönünde
bilgilendirilmesi gerekir.
Hormonal etkiler
 TSH düzeyini değiştirmeksizin dolaşımdaki T4, sT4 ve
triiodotronin düzeylerini azaltır.
 Bu etki tiroid replasmanı gerektirmez.
 sT4 ve T4 düzeyi en yüksek oranda azalma olan
hastalar KBZ’ye en yüksek antidepresan yanıtı
vermişlerdir
Renal etkiler
 Vazopresin reseptörlerinde doğrudan veya dolaylı
yoldan agonist benzeri etki gösterir bu da DI
tedavisinde zaman zaman kullanılmasını açıklar
 Ancak bu sendromun lityuma bağlı olarak oluşan
tipini geri döndürmez.
 Suyun karbamazepine bağlı olarak artan rezorbsiyonu
hastalarda hiponatremi gelişimine hatta nadiren su
intoksikasyonuna neden olmaktadır.
 Yaşlı hastalarda yüksek doz KBZ kullananlarda bu yan
etki daha sık izlenir.
 Demoklosiklin ve lityum ile hiponatreminin geri
döndürüldüğünü gösteren çalışmalar vardır.
 Dilüsyonel hiponatremide su kısıtlaması gerekebilir.
 Hiponatremi okskarbazepinin karbamazepinden daha
sık gözlenen tek yan etkisidir. Okskarbazepin ile tedavi
gören hastaların % 3-5 inde gözlenir.
KBZ ile Okskarbazepin kıyaslanması
karbamazepin
okskarbazepin
Okskarbazepin
hakkında yorum
3A4 enz. İnd.
+++
+,-
Otoind. yok
Lökosit sayısında
+++
+,-
Lök. Supres. yok
Döküntü
6.5%
2.5%
Hiponatremi
+
++
KC enzim artışı
+
+,-
Teratojenik etki
Spina bifida
1-3%
?
Aplastik anemi
milyonda 5
?
hematolojik
Agranülositoz
milyonda 1
?
İzlem görülmez
Oks. daha sık
Deri
 İlaca başladıktan 9-23 gün sonra ortaya çıkan tipik bir
makülopapüler pururitik döküntülere neden olabilir.
 Cilt belirtileri başladığı şekilde kalabilir veya
ilerleyebilir, 40 mg prednizolon ile çoğu zaman
kontrol altına tutulabilirse de
 Steven Johnson sendromuna da yol açabilir .
 Klinisyenler arasında farklı uygulamalar vardır.
Kalp
 Atriyoventriküler iletiyi azaltmaktadır.
 Kalp bloğu olan hastalarda göreceli olarak kaçınmak
gerekebilir.
 Kan basıncı üzerindeki etkisi düşüktür.
KC Etkileri
 Kc enzimlerinde hafif yükselmelere neden olabilir
 Hepatit gözlenmesi çok nadir bir durumdur
 Hem yüksek hem de düşük yoğunlukta lipoprotein
düzeylerini artırdığında kardiyovasküler sonuçların
oluşması beklenmez
İlaç etkileşimleri
 Sitokrom P450 oksidaz enzimlerinin, özelikle 3A4
kategorisinin güçlü bir indükleyicisidir
 Dikumarol ve varfarin kullanımında KBZ
değiştirilmesi kanamalara neden olabilir
Karbamazepinin kan düzeyini
artıran ilaçlar
 Makrolit antibiyotikleri
 VPA
 Kalsiyum kanal blokörleri
 İzoniyazid
 KZP’nin Valproat ile kombine kullanımı nöbet ile
seyreden hastalıklarda olduğunun aksine dirençli
duygu durum bozukluklarında sistematik olarak
incelenmemiştir.
 Kombine kullanımda KBZ dozunu azaltmak gerekir
çünkü Valproat KBZ yerine proteine bağlanır ve ayrıca
epoksit hidroksilaz baskılanması yaparak 10,11 epoksit
düzeyini artırır.
 Karbamazepin atipik antipsikotiklerden klozapin ile
agranülositoz riskinden dolayı kullanılmaz .
 Nefazodon ve haloperidol ile ilaç etkileşimine dikkat
edilmesi gerekir