Teril® CR 200 mg Tablet FORMÜLÜ Her tablet 200 mg karbamazepin içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakodinamik özellikler Karbamazepin antiepileptik, nörotropik ve psikotropik özelliklere sahip olan bir dibenzazepin türevidir. Ġkincil jeneralizasyon ile veya ikincil jeneralizasyon olmaksızın seyreden (basit ve kompleks) parsiyel nöbetler, jeneralize tonik-klonik nöbetler (grand mal) ve ayrıca bu tipteki nöbetlerin birlikte görüldüğü durumlar etkinlik yelpazesi içerisinde yer almaktadır. Karbamazepinin etki mekanizması kısmen aydınlatılmıĢtır. Karbamazepin aĢırı uyarılmıĢ sinir membranlarını stabilize eder, tekrarlayan nöronal deĢarjları inhibe eder ve uyarıcı impulsların sinaptik yayılımını azaltır. Voltaja duyarlı sodyum kanallarının blokajı karbamazepinin temel etki mekanizması olabilir; bunun sonucunda depolarize nöronlarda sodyuma bağımlı aksiyon potansiyellerinin tekrarlayan nöronal deĢarjları engellenebilir. Glutamat salınımının azalması ve nöronal membranların stabilizasyonu antiepileptik özelliklerine bağlı olarak ortaya çıkarken, antimanik etkileri dopamin ve noradrenalin döngüsü üzerindeki baskılayıcı etkisinden kaynaklanabilir. Farmakokinetik özellikler Emilim Oral yoldan uygulanan karbamazepin neredeyse tamamen fakat oldukça yavaĢ olarak emilir ve emilim hızı hastalar arasında farklılık gösterebilir. Tek doz uygulama sonrasında, doruk plazma deriĢimleri 24 saat içinde elde edilir. Retard formların biyoyararlanımı standart formlardan yaklaĢık % 15 daha düĢüktür. Farklı oral formlarda karbamazepinin biyoyararlanımı % 85–100 arasındadır ve gıdalardan etkilenmez. Karbamazepinin oto-indüksiyonuna, diğer enzim indüksiyonu yapan ilaçlar ile heteroindüksiyonuna, hastanın tedavi öncesi durumuna, ilacın dozu ve tedavinin süresine bağlı olarak yaklaĢık 1-2 haftada sabit plazma deriĢimleri elde edilir. Farklı karbamazepin formlarının biyoyararlanımları farklılık gösterebildiğinden, nöbet riskini ve aĢırı yan etki riskini önlemek için, uygulanan formun değiĢtirilmesinden kaçınılması anlamlı olabilir. Dağılım Karbamazepin % 70–80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Serebrospinal sıvı ve tükrükteki değiĢmemiĢ madde deriĢimi plazmada proteinlere bağlı olmayan ilaç oranını gösterir ve bu oran toplam plazma deriĢiminin % 20–30’udur. Anne sütünde saptanan deriĢimler plazma deriĢiminin % 25–60’ına eĢdeğerdir. Karbamazepin plasentadan geçer. Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında, sanal dağılım hacmi 0,8–1,9 l/kg arasındadır. Metabolizma Karbamazepinin, biyotransformasyonunda epoksid yolağı önemli rol oynar ve burada ana metabolitleri olarak 10,11-transdiol türevi ve glukuronid metaboliti meydana gelir. 1/11 Karbamazepinden karbamazepin-10,11-epoksid oluĢumunda sorumlu olan ana isoform sitokrom P450 3A4’dür. 9-hidroksimetil-10-karbamoil akridan bu yolak ile iliĢkili küçük bir metabolittir. Oral olarak tek doz karbamazepin verildikten sonra yaklaĢık % 30’u epoksid yolağının son ürünleri olarak idrarda saptanır. Karbamazepinin biyotransformasyonunda diğer önemli yolaklar ile karbamazepin-Nglukuronid’in yanı sıra çeĢitli monohidroksil türevleri oluĢturulur. Farmakolojik olarak etkin metaboliti olan karbamazepin-10,11-epoksid’in plazma deriĢimleri, karbamazepin düzeylerinin yaklaĢık % 30’udur. Atılım Oral olarak tek doz uygulamasını takiben, değiĢmemiĢ ilacın plazmadaki eliminasyon yarılanma ömrü ortalama olarak yaklaĢık 36 saatken, tekrarlayan dozlardan sonra, ilacın kullanım süresine bağlı olarak (karaciğer mono-oksijenaz sisteminin oto-indüksiyonu nedeniyle), ortalama 16–24 saat arasında değiĢir. Fenitoin ve fenobarbiton gibi enzim indüksiyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda yarılanma ömrünün ortalama 9– 10 saat arasında değiĢtiği gözlenmiĢtir. Plazmadaki 10,11-epoksid metabolitinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, epoksidin tek oral doz olarak uygulanmasından sonra, yaklaĢık olarak 6 saattir. Oral olarak tek doz 400 mg karbamazepin verildikten sonra, % 72’si idrar ve % 28’i feçesle atılır. Ġdrarla atılan miktarın yaklaĢık % 2’si değiĢmemiĢ ilaç olarak ve % 1’i farmakolojik olarak aktif olan 10,11-epoksid metabolitidir. Özel hasta gruplarında özellikleri Çocuklarda eliminasyon artmıĢ olduğundan, terapötik deriĢimlerinin elde edilebilmesi için, çocuklara eriĢkinlerdekinden daha yüksek karbamazepin dozları (mg/kg) verilmesi gerekebilir. YaĢlı hastalarda, genç eriĢkinler ile karĢılaĢtırıldığında, karbamazepin farmakokinetiğinin değiĢtiğine iliĢkin veri bulunmamaktadır. Karaciğer ve böbrek iĢlevleri azalmıĢ hastalarda karbamazepin farmakokinetiğine iliĢkin veri bulunmamaktadır. Ancak, karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. ENDİKASYONLAR Epilepsi : Parsiyel nöbetler (kompleks veya basit belirtilerle seyreden) Birincil jeneralize epilepsi veya jeneralize tonik-klonik nöbetler. Tek baĢına lityum veya nöroleptikler ile tedaviye yanıt vermeyen veya böyle bir tedaviyi tolere edemeyen hastalarda, tek baĢına veya baĢka ilaçlarla kombine olarak bipolar bozuklukların profilaksi ve tedavisi. Alkolü bırakma (alkol yoksunluk) sendromu. Ġdiyopatik trigeminal nevralji ve multipl skleroza bağlı nevralji. Ġdiyopatik glossofarenjiyal nevralji. Diabetes Insipidus sentralis. Ağrılı diyabetik periferik nöropati’de kullanılır. 2/11 KONTRENDİKASYONLAR Teril CR tabletin kullanımı Ģu hastalarda kontrendikedir: - karbamazepine karĢı aĢırı duyarlılığı olanlarda, - karbamazepine yapısal olarak benzerlik gösteren amitriptilin, desipramin ve benzeri trisiklik antidepresanlara karĢı aĢırı duyarlılığı olanlarda, - mono-amin oksidaz inhibitörleri (MAOĠ’ler) ile tedavi edilmekte olanlarda, - kemik iliği baskılanması öyküsü olanlarda, - intermitan porfiri öyküsü olanlarda, - atriyoventriküler blok bulunanlarda. UYARILAR/ÖNLEMLER Karbamazepin kullanımı ile iliĢkili olarak aplastik anemi ve agranülositoz bildirilmiĢtir, ancak bu hastalıkların görülme sıklığının çok düĢük olması nedeniyle, anlamlı risk tahminleri yapmak güçtür. Tedavi görmemiĢ topluluklar söz konusu olduğunda, agranülositoz risk oranı yılda yaklaĢık milyonda 4,7 kiĢi, aplastik anemi risk oranı ise yılda yaklaĢık milyonda 2 kiĢi olarak tahmin edilmektedir. Bazen karbamazepin kullanımı ile iliĢkili olarak trombosit veya lökosit sayısında azalma oluĢur. Tedaviye baĢlamadan önce ve tedavi baĢladıktan sonra periyodik olarak trombosit, retikülosit ve serum demirini de içeren tam kan sayımı yapılmalıdır. Hastalar ve yakınları hematolojik sorunların yanı sıra cilt ve karaciğerde toksik reaksiyonların belirtileri ve bulguları konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer ateĢ, boğaz ağrısı, döküntü, ağızda ülserler, kolay çürük oluĢumu, peteĢi veya hemorajik purpura gibi reaksiyonlar oluĢursa hemen doktora baĢvurmaları önerilmelidir. Tedavi sırasında lökosit veya trombosit sayılarının düĢük veya azalmakta olduğu gözlenirse, hasta ve tam kan sayısı yakından izlenmelidir. Hastada ciddi, ilerleyici ve ateĢ-boğaz ağrısı gibi klinik belirtileri olan lökopeni veya belirgin kemik iliği baskılanmasına iliĢkin herhangi bir kanıt gözlenirse tedavi sonlandırılmalıdır. Özellikle öyküsünde karaciğer hastalığı olanlarda ve yaĢlı hastalarda tedaviye baĢlarken ve sonrasında periyodik olarak karaciğer iĢlev testleri uygulanmalıdır. Karaciğer iĢlev bozukluğunun veya akut karaciğer hastalığının alevlenmesi durumunda tedavi sonlandırılmalıdır. Karbamazepin kullananlarda, olasılıkla karaciğer enzim indüksiyonuna bağlı olarak, bazı karaciğer iĢlev testleri (özellikle gama glutamil transferaz) anormal bulunabilir. Enzim indüksiyonu, alkalen fosfataz düzeylerinde orta düzeyde artıĢlara da neden olabilir. Karaciğer metabolizasyon kapasitesindeki bu artıĢlar karbamazepin tedavisinin sonlandırılmasını gerektirmez. Karbamazepine karĢı karaciğer reaksiyonları çok nadir oluĢur. Karaciğer iĢlev bozukluğunun veya aktif karaciğer hastalığının belirtileri acilen değerlendirilmeli ve değerlendirmeye bağlı olarak, gerekirse tedavi sonlandırılmalıdır. Ġzole maküler veya makülopapüler ekzantem gibi hafif deri reaksiyonları çoğunlukla geçici ve tehlikesizdir; genellikle tedavinin sürdürülmesi veya ilaç dozunun düĢürülmesini izleyen birkaç gün veya hafta içerisinde ortadan kalkarlar. Buna rağmen, hastalar yakından izlenmeli ve döküntülerin ağırlaĢması veya eĢlik eden baĢka belirtilerin ortaya çıkması durumunda tedavi sonlandırılmalıdır. Eğer Stevens-Johnson sendromu, Lyell sendromu (toksik epidermal nekroliz) gibi ciddi cilt reaksiyonlarını düĢündürtecek belirti ve bulgular ortaya çıkarsa karbamazepin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır. 3/11 Karbamazepin, ister tipik ister atipik olsun, yoksunluk nöbetlerini de içeren karıĢık nöbetleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalarda, karbamazepin nöbetleri alevlendirebilir. Nöbetlerin alevlenmesi durumunda tedavi sonlandırılmalıdır. Oral formlardan supozituvar formlarına geçiĢ sırasında nöbet sıklığında artıĢ gözlenebilir. Karbamazepin tedavisinin aniden sonlandırılması nöbetleri baĢlatabilir. Karbamazepin tedavisinin aniden sonlandırılması zorunlu ise, yeni antiepileptik ilaçlara geçiĢ (I.V. veya rektal diazepam veya I.V. fenitoin gibi) uygun bir ilaç kullanılarak yapılmalıdır. Hastaların % 25-30’unda karbamazepin ile okskarbazepin arasında çapraz aĢırı duyarlılık oluĢabilir. Karbamazepin ile fenitoin arasında çapraz aĢırı duyarlılık oluĢabilir. Nedensel bir iliĢki saptanmamıĢ olmasına karĢın, erkek doğurganlığının bozulduğuna ve/veya anormal sperm oluĢumuna iliĢkin vakalar izole olarak bildirilmiĢtir. Karaciğerde enzim indüksiyonu nedeniyle, karbamazepin östrojen ve/veya progestojen içeren ilaçların tedavi edici etkilerinin ortadan kalkmasına neden olabilir. Bu durum kontrasepsiyonun yetersizliği, belirtilerin tekrarlaması veya çekilme kanamaları veya lekelenmelerle sonuçlanabilir. Karbamazepin kullanmakta olan ve oral kontrasepsiyon gereksinimi olan hastalar 50 μg’dan daha fazla östrojen içeren bir ürün kullanmalı veya hormonal olmayan baĢka bir kontrasepsiyon yöntemi düĢünülmelidir. Karbamazepin dozu ile plazma düzeyleri ve plazma düzeyleri ile klinik etkinlik veya tolerabilite arasındaki iliĢki önemsiz olmasına karĢın, Ģu durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi yararlı olabilir: Nöbet sıklığında artıĢ/hasta uyumunun kontrolü, gebelik, çocukların ve ergenlerin tedavisi, emilim bozukluğundan Ģüphelenilen durumlar, birden fazla ilaç kullanıldığında zehirlenme Ģüphesi. Karbamazepin ile birlikte diğer antiepileptik ilaçları kullanmakta olan annelerin bebeklerinde neonatal nöbetler ve/veya solunum baskılanması gözlenen birkaç vaka bildirilmiĢtir. Neonatal kusma, ishal ve/veya beslenmede azalma da bildirilmiĢtir. Bu reaksiyonlar neonatal çekilme sendromunun bir göstergesi olabilir. Kalp, karaciğer ve böbrek hasarı öyküsü olan kiĢilerde, diğer ilaçlara karĢı advers hematolojik reaksiyonlar gözlenen kiĢilerde ve daha önce aralıklarla karbamazepin uygulanmıĢ hastalarda karbamazepin kullanımına karar verilirken yarar-zarar oranı dikkatlice değerlendirilmeli ve bu kiĢiler yakından izlenmelidir. BaĢlangıçta ve tedavi sırasında periyodik olarak tam idrar ve BUN tetkiklerinin yapılması önerilir. Karbamazepinin hafif antikolinerjik etkileri gözlendiğinden, göz içi basıncı artmıĢ olan hastalar uyarılmalı ve bu hastalara olası risklerle ilgili bilgi verilmelidir. Latent psikozun ve yaĢlı hastalarda konfüzyon veya ajitasyonun etkinleĢebileceği akıldan çıkarılmamalıdır. Karbamazepin kullanımına bağlı olarak tiroid iĢlev testlerinin değerlerinde düĢüĢ görüldüğü bildirilmiĢtir. Tek baĢına ya da diğer ilaçlarla birlikte karbamazepin kullanımına bağlı olarak hiponatremi geliĢebildiği bildirilmiĢtir. Çocuklarda kullanım: Teril CR tabletin 5 yaĢ altı çocuklarda kullanımı önerilmez. Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı: Gebelik kategorisi: D 4/11 Epileptik gebelerin özel bir dikkatle tedavi edilmeleri gerekir. Antiepileptik ilaçlarla kombine tedavi görmekte olan gebelerin bebeklerinde gözlenen konjenital anomali sıklığı monoterapi görmekte olan gebelerin bebeklerindeki anomali sıklığından daha yüksek olduğundan, doğurganlık yaĢındaki kadınlarda karbamazepin mümkünse monoterapi Ģeklinde uygulanmalıdır. Karbamazepin kullanmakta olan bir kadın hamile kaldığında veya hamile bir kadında karbamazepin tedavisine baĢlanması gereken durumlarda, özellikle hamileliğin ilk üç ayı içerisinde, yarar ve fötus açısından zarar oranı dikkatle değerlendirilmelidir. Etkili olan minimum dozlar verilmelidir ve plazma değerlerinin izlenmesi önerilir. Epileptik annelerin bebeklerinde, malformasyonlar dahil, geliĢim bozukluklarının ortaya çıkması olasılığı daha yüksektir. Bütün ana antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi karbamazepinin de bu riski artırabileceği bildirilmekle birlikte, tek baĢına verildiğinde karbamazepinin riski artırdığına iliĢkin kesin kanıt bulunmamaktadır. Ama karbamazepin kullanımı ile iliĢkili olarak spina bifida gibi geliĢimsel bozukluklar ve malformasyonların yanı sıra kraniyofasiyal kusurlar, kardiyovasküler malformasyonlar ve diğer vücut bölümlerini ilgilendiren konjenital anomaliler bildirilmiĢtir. Hastalara malformasyon riski konusunda bilgi verilmeli ve antenatal izlem olanağı sağlanmalıdır. Gebelik sırasında folik asit eksikliğinin oluĢabildiği bilinmektedir. Antiepileptik ilaçların, folik asit eksikliğini artırarak tedavi edilen epileptik annelerin bebeklerinde doğum anomalilerinin geliĢmesine katkıda bulunmaları olasıdır. Gebelikten önce ve gebelik sırasında folik asit verilmesi önerilir. Yenidoğan’da kanama bozukluklarını önlemek için, anneye gebeliğin son haftalarında ve yenidoğana K1 vitamini verilmesi önerilir. Karbamazepin plazma deriĢiminin % 25 ila 60’ı oranında anne sütüne geçer. Anne sütünün yararları ile sütteki karbamazepine bağlı olarak bebekte ortaya çıkabilecek yan advers olaylar değerlendirilmelidir. Karbamazepin kullanan anneler bebeklerini –(aĢırı uyku, alerjik cilt reaksiyonları gibi) olası advers reaksiyonların izlenmesi kaydıyla- emzirebilirler. Araba ve makine kullanma yeteneğine etkisi: Özellikle de tedavinin erken evrelerinde ve doz ayarlama dönemlerinde, karbamazepinin yol açtığı baĢ dönmesi ve sersemlik nedeniyle hastaların reaksiyonları zayıflayabilir. Hastalar motorlu araç ya da makine kullanmakla iliĢkili olası tehlikeler konusunda uyarılmalıdır. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Tedavinin baĢlangıcında veya ilk dozun çok yüksek olması durumunda veya yaĢlı hastaların tedavisi sırasında belirli tipte, örneğin merkezi sinir sistemi (uyuĢukluk, baĢ ağrısı, ataksi, sersemlik, halsizlik, çift görme), gastro-intestinal (bulantı, kusma) ve alerjik deri reaksiyonları gibi yan etkiler sık veya sık sık ortaya çıkabilir. Dozla iliĢkili yan etkiler genellikle bir kaç gün içinde kendiliğinden veya dozun geçici bir süre azaltılmasından sonra ortadan kalkar. Merkezi sinir sistemi ile ilgili yan etkiler doz yüksekliğine veya plazma düzeylerindeki düzensizliğe bağlı olarak ortaya çıkabilir. Bu gibi durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi ve günlük dozun azaltılması ve/veya ilacın 3-4’e bölünmüĢ dozlar Ģeklinde uygulanması önerilir. Farklı organ sistemlerinde sık sık (≥ % 10), sık (≥ % 1- < % 10), ara sıra (≥ % 0,1- < % 1), nadir (≥ % 0,01- < % 0,1), çok nadir (< % 0,01) gözlenen advers reaksiyonlar Ģu Ģekildedir: Merkezi sinir sistemi(MSS): Nörolojik: 5/11 Sık sık : baĢ dönmesi, ataksi, uyuklama, bitkinlik. Sık : baĢ ağrısı, çift görme, uyum bozuklukları (örn. bulanık görme). Ara sıra : anormal istem dıĢı hareketler (örn. tremor, kas seyirmesi, distoni, tikler), nistagmus. Nadir : okülomotor bozukluklar, orofasiyal diskinezi, konuĢma bozuklukları (örn. disartri ya da telaffuz bozukluğu), periferik nevrit, parestezi, kas zayıflığı ve paretik belirtiler. Özellikle nöroleptikler ile birlikte kullanıldığında, nöroleptik malign sendrom geliĢimine katkısı ve baĢlatıp baĢlatmadığı açık olmasa da, nöroleptik malign sendrom vakaları bildirilmiĢtir. Psikiyatrik: Nadir : görsel ya da iĢitsel halüsinasyonlar, depresyon, iĢtah kaybı, dinlenememe, agresif davranıĢlar, ajitasyon, konfüzyon. Çok nadir : psikoz aktivasyonu. Deri ve ekleri: Sık sık : alerjik cilt reaksiyonları, Ģiddetli olabilen ürtiker. Ara sıra : eksfoliyatif dermatit ve eritroderma. Nadir : lupus eritematosus benzeri sendrom, pruritus. Çok nadir : Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, ıĢığa duyarlılık, eritema multiforme ve nodosum, cilt pigmentasyonunda değiĢiklikler, purpura, akne, terleme, saç dökülmesi. Nedensel bir iliĢki bilinmemekle birlikte, çok nadir hirsutism vakaları bildirilmiĢtir. Kan: Sık sık : lökopeni. Sık : eozinofili, trombositopeni. Nadir : lökositoz, lenfadenopati, folik asit eksikliği. Çok nadir : agranülositoz, aplastik anemi, saf alyuvar aplazisi, megaloblastik anemi, akut intermitan porfiri, retikülositoz, hemolitik anemi. Karaciğer: Sık sık : karaciğerde enzim indüksiyonu nedeniyle ortaya çıkan ve genellikle klinik açıdananlamlı olmayan gama-GT artıĢı. Sık : alkalen fosfataz yüksekliği Ara sıra : transaminazların yüksekliği. Nadir : kolestatik, parenkimal (hepatoselüler) ya da karma tip hepatit, sarılık. Çok nadir : granülomatöz hepatit, karaciğer yetmezliği. Gastro-intestinal sistem: Sık sık : bulantı, kusma. Sık : ağız kuruluğu. Ara sıra : diyare ya da konstipasyon. Nadir : karın ağrısı. Çok nadir : glosit, stomatit, pankreatit. Aşırı duyarlılık reaksiyonları: Nadir : ateĢ, cilt döküntüleri, vaskülit, lenfadenopati, lenfomayı taklit eden bozukluklar, artralji, lökopeni, eozinofili, hepato-splenomegali ve karaciğer iĢlev testlerindeki bozuklukların farklı birlikteliklerle gözlenebildiği bir gecikmiĢ aĢırı duyarlılık reaksiyonu 6/11 (karaciğer, akciğer, böbrekler, pankreas, miyokard ve kolon gibi baĢka organlar da etkilenebilir). Çok nadir : miyoklonus ve periferik eozinofiliyle seyreden aseptik menenjit, anafilaktik reaksiyon, anjiyo-ödem. Bu gibi aĢırı duyarlılık reaksiyonları meydana geldiği takdirde tedavi derhal sonlandırılmalıdır. Kardiyovasküler sistem: Nadir : kalpte ileti bozuklukları, hipertansiyon veya hipotansiyon. Çok nadir : bradikardi, aritmiler, senkoplu AV blok, kollaps, konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığının alevlenmesi, tromboflebit, trombo-emboli. Endokrin sistem ve metabolizma: Sık : Anti diüretik hormon benzeri bir etkiye bağlı olarak ortaya çıkan ödem, sıvı retansiyonu, kilo artıĢı, hiponatremi, plazma osmolalitesinin azalması ve izole vakalarda letarji, kusma, baĢ ağrısı, mental konfüzyon ve nörolojik bozuklukların eĢlik ettiği su zehirlenmesi tablosu. Çok nadir : galaktore, jinekomasti, tiroid iĢlev testlerinde bozukluk ile birlikte veya bu bozukluklar olmaksızın seyreden prolaktin artıĢı, klinik belirti vermeyen l-tiroksin (Serbest T4, T4, T3) azalması ve TSH artıĢı, osteomalazi’ye yol açan (plazma kalsiyum ve 25-OHkolekalsiferol düzeylerinde azalma gibi) kemik metabolizması bozuklukları, (HDL kolesterol ve trigliseridler dahil) kolesterol düzeyinde yükselme. Ürogenital: Çok nadir : interstisyel nefrit, böbrek yetmezliği, böbrek iĢlevlerinde (albüminüri, hematüri, oligüri ve yüksek BUN/azotemi gibi) bozukluk, sık idrara çıkma, idrar retansiyonu, cinsel bozukluklar/empotens. Duyu organları: Çok nadir : tat alma bozuklukları; lenste opaklaĢma, konjunktivit, (kulak çınlaması, hiperakuzi, hipo-akuzi, ses yüksekliği algılamasında bozukluk gibi) iĢitme bozuklukları. Kas-iskelet sistemi: Çok nadir : artralji, kas ağrısı veya kramp. Solunum sistemi: Çok nadir : ateĢ, dispne, pnömoni veya pnömoni ile karakterize pulmoner aĢırı duyarlılık. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Karbamazepin-10,11-epoksid oluĢumuna aracılık eden temel enzim sitokrom P450 3A4’tür (CYP 3A4). CYP 3A4 inhibitörleri ile karbamazepinin birlikte uygulanması plazma deriĢimlerinin yükselmesine ve sonuçta advers reaksiyonların artmasına yol açabilir. CYP 3A4 indükleyici maddeler ile birlikte kullanılması ise karbamazepin serum düzeylerinin düĢmesi ve sonuçta terapötik etkinin azalması ile sonuçlanabilir. Benzer Ģekilde, CYP 3A4 indükleyici ilaç kullanımının sonlandırılması karbamazepin metabolizma hızını azaltarak karbamazepin plazma düzeylerinin artmasına neden olabilir. Karbamazepin plazma düzeylerini artırabilen maddeler: Ġsoniyazid, verapamil, diltiazem, ritonavir, dekstropropoksifen, viloksazin, fluoksetin, fluvoksamin, olasılıkla simetidin, asetazolamid, danazol, nikotinamid (eriĢkinlerde, yüksek 7/11 dozlarda), nefazodon, (eritromisin, klaritromisin gibi) makrolid antibiyotikler, (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol gibi) azol grubu anti-fungaller, terfenadin, loratadin, greyfurt suyu, HIV tedavisinde kullanılan (ritonavir gibi) proteaz inhibitörleri. Karbamazepinin plazma düzeylerinin yükselmesi baĢ dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi gibi advers reaksiyonlarla sonuçlanabileceğinden, saptanan plazma düzeyine göre karbamazepin dozu düzenlenmelidir. Karbamazepin plazma düzeylerini azaltabilen maddeler: Fenobarbiton, fenitoin, primidon, teofilin, rifampisin, sisplatin veya doksorubisin ve (kısmen çeliĢkili veriler bulunmakla birlikte, olasılıkla) klonazepam veya valproik asit, okskarbazepin. Meflokin karbamazepinin antiepileptik etkisini antagonize edebilir. Valproik asit ve primidon’un aktif metabolit olan karbamazepin-10,11-epoksid’in plazma düzeylerini artırdıkları bildirildiğinden, birlikte uygulandıklarında karbamazepin dozu ayarlanmalıdır. Isotretinoin’in karbamazepin ve karbamazepin-10,11-epoksid’in biyoyararlanımını ve/veya klerensini değiĢtirdiği bildirildiğinden, karbamazepin plazma düzeyleri izlenmelidir. Bitkisel bir ürün olan St John’s wort (Hypericum perforatum) ile birlikte uygulanmaları karbamazepin serum düzeylerini yükseltebilir. Karbamazepinin diğer ilaçların plazma düzeylerine etkisi: Levotiroksin, klobazam, klonazepam, etosüksimid, primidon, valproik asit, alprazolam, (prednizolon, deksametazon gibi) kortikosteroidler, siklosporin, digoksin, doksisiklin, (felodipin ve isradipin gibi) dihidropiridin türevleri, indinavir, sakinavir, ritonavir, haloperidol, imipramin, metadon, tramadol, östrojen ve/veya progestojenler (diğer kontraseptif yöntemler düĢünülmelidir), gestrinon, tibolon, toremifen, teofilin, oral antikoagülanlar (varfarin), lamotrijin, tiagabin, topiramat, (imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin gibi) trisiklik antidepresanlar, klozapin, okskarbazepin, olanzapin, itrakonazol ve risperidon. Karbamazepinin fenitoin plazma düzeylerini hem artırabildiği hem azaltabildiği ve mefenitoin plazma düzeylerini nadiren artırabildiği bildirilmiĢtir. Karbamazepin parasetamol’ün biyoyararlanımını azaltabilir. Birlikte uygulandıklarında, isoniyazide bağlı karaciğer toksisitesinin arttığı bildirilmiĢtir. Lityum ile karbamazepin birlikte uygulandıklarında, (lityum plazma deriĢimleri normal terapötik sınırlar arasında olmasına karĢın) nörotoksisite artabilir. Karbamazepin ile metoklopramid veya (haloperidol, tiyoridazin gibi) major trankilizanların birlikte kullanılmaları da nörolojik yan etkilerin artması ile sonuçlanabilir. Karbamazepin yapısal olarak trisiklik antidepresanlara benzediğinden, karbamazepin ile MAOĠ’nin birlikte kullanımı önerilmez. Karbamazepin tedavisinden en az 2 hafta veya hastanın klinik durumu elverirse- daha uzun bir süre önce MAOĠ tedavisi sonlandırılmıĢ olmalıdır. Karbamazepin ile bazı diüretiklerin (hidroklorotiyazid, furosemid) birlikte kullanımı semptomatik hiponatremi’ye yol açabilir. Karbamazepin bazı depolarizasyon yapmayan (pankuronyum gibi) kas gevĢeticilerin etkilerini antagonize edebilir; kas gevĢeticinin dozu artırılmalı ve hastalar nöromüsküler blokun beklenenden daha erken sonlanması açısından yakından izlenmelidir. Diğer psiko-aktif ilaçlarda olduğu gibi, karbamazepin de alkol toleransını azaltabilir; karbamazepin kullanan hastalara alkol kullanımından sakınmaları öğütlenmelidir. 8/11 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Doktora danıĢmadan kullanılmamalıdır. Teril CR tabletler çiğnenmemeli; öğünler sırasında ya da öğünler arasında tabletin yarısı ya da tamamı bir bardak su ile yutulmalıdır. Doktor tarafından baĢka Ģekilde önerilmediği taktirde aĢağıdaki dozlarda kullanılır. Epilepsi Mümkünse, Teril CR monoterapi Ģeklinde uygulanmalıdır. Kan düzeylerinin izlenmesi, antikonvülsanların etkinliğini artırır ve yan etkilerini azaltır. Doz hastaların bireysel gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır. Tedaviye düĢük dozla baĢlanması ve dozun, hastanın gereksinimlerine göre, aĢamalı olarak artırılması önerilir. Yeterli kontrol sağlandığında, doz en düĢük etkili doza kademeli olarak azaltılabilir. Erişkinler Tedaviye günde bir ya da iki kez 100-200 mg ile baĢlanması önerilir. Daha sonra optimum yanıt elde edilinceye kadar aĢamalı olarak günde 800-1200 mg’a çıkılabilir. Bazı vakalarda 1600 mg’lık dozlar gerekli olabilir. Yaşlılar EriĢkinler için olanla aynıdır, ancak tedaviye düĢük dozlarla baĢlanması önerilir. Çocuklar Teril CR tabletin 5 yaĢ altı çocuklarda kullanımı önerilmez. 5-10 yaĢ : Günde 2-3 kez 200 mg’lık tablet Ģeklinde 400-600 mg’lık doz önerilir. 11-15 yaĢ : Günde 3-5 kez 200 mg’lık tablet Ģeklinde 600-1000 mg’lık doz önerilir. Trigeminal nevralji Günlük 200-400 mg baĢlangıç dozu ağrı kayboluncaya kadar kademeli olarak artırılır (genellikle günde 3-4 kez 200 mg), sonra doz mümkün olan en düĢük idame dozuna ulaĢıncaya kadar, kademeli olarak azaltılır. YaĢlılarda baĢlangıç dozu olarak günde iki kez 100 mg önerilir. Alkolü bırakma (alkol yoksunluk) sendromu Ortalama doz günde 3 kez 200 mg’dır. Ağır durumlarda bu doz ilk birkaç gün içinde artırılabilir. Alkolü bırakmaya bağlı Ģiddetli belirtilerin tedavisine baĢlarken, karbamazepin sedatif-hipnotik ilaçlarla birlikte verilmelidir. Akut evre atlatıldıktan sonra tedaviye sadece karbamazepin ile devam edilebilir. Ağrılı diyabetik nöropati Ortalama doz günde 2-4 kez 200 mg’dır. Diabetes insipidus sentralis EriĢkinler için ortalama doz günde 2-3 kez 200 mg’dır. Çocuklarda doz çocuğun yaĢı ve kilosu ile orantılı olarak azaltılmalıdır. Mani ve bipolar bozuklukların profilaktik tedavisi Olağan doz olarak günde 2-3 kez 400-600 mg kullanılır. Akut mani tedavisinde doz mümkün olduğunca kısa sürede artırılmalıdır. Buna karĢılık, bipolar bozuklukların profilaksisinde ise en uygun tolerabiliteyi elde etmek için dozun kademeli olarak artırılması önerilir. 9/11 DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ Doz aĢımı durumunda merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemine iliĢkin belirtiler ortaya çıkmaktadır. Merkezi sinir sistemi: MSS baskılanması, disoriyantasyon, somnolans, ajitasyon, halüsinasyon, koma, bulanık görme, konuĢma bozukluğu, disartri, nistagmus, ataksi, diskinezi, baĢlangıçta hiperrefleksi daha sonra hiporefleksi, konvülsiyonlar, psikomotor bozukluklar, miyoklonus, hipotermi, midriyaz. Solunum sistemi: Solunumun baskılanması, pulmoner ödem. Kardiyovasküler sistem: TaĢikardi, hipotansiyon ve bazen hipertansiyon, QRS kompleksinin geniĢlediği ileti bozukluğu, kardiyak arest ile birlikte senkop. Gastro-intestinal sistem: Kusma, mide boĢalmasında gecikme, barsak motilitesinin azalması. Böbrek işlevleri: Ġdrar retansiyonu, oligüri veya anüri, sıvı retansiyonu, karbamazepinin ADH benzeri etkisi nedeniyle su zehirlenmesi. Laboratuvar bulguları: Hiponatremi, olasılıkla metabolik asidoz, olasılıkla hiperglisemi, kas kreatinin fosfokinazında artıĢ. Doz aşımı tedavisi: Özgün bir antidotu yoktur. Doz aĢımı durumunda uygulanacak tedavi kiĢinin klinik durumuna göre farklılık gösterir. KiĢinin hastaneye sevk edilmesi; zehirlenmenin karbamazepinden olup olmadığının doğrulanması ve doz aĢımının boyutunun saptanması için plazma düzeyinin ölçülmesi; midenin boĢaltılması, gastrik lavaj ve aktif kömür uygulanması; eğer gerekiyorsa bir yoğun bakım ünitesinde kardiyak açıdan izlenmesi ve elektrolit dengesizliğine yönelik destekleyici tedavi uygulanması yapılabilecek giriĢimler arasında yer almaktadır. Özel öneriler: Hipotansiyon: I.V. dobutamin ya da dopamin uygulayın. Kalp ritm bozuklukları: KiĢiye özel Ģekilde ele alınır. Konvülsiyonlar: Bir benzodiyazepin (örneğin diazepam) ya da fenobarbiton gibi baĢka bir antikonvülsan (solunumu baskılaması nedeniyle dikkatle uygulanmalıdır) ya da paraldehid uygulayın. Hiponatremi (su zehirlenmesi): Sıvı alımını kısıtlayın ve dikkatle I.V. yolla % 0,9’luk NaCl infüzyonu uygulayın. Bu önlemler beyin hasarının önlenmesinde yararlı olabilir. Kömür hemoperfüzyonu önerilmiĢtir. Zorlu diürez, hemodiyaliz ve peritoneal diyalizin etkili olmadığı bildirilmiĢtir. GecikmiĢ absorbsiyon nedeniyle, aĢırı dozun alınmasından sonraki 2’nci ve 3’üncü günlerde, belirtilerin yeniden ortaya çıkabileceği ve ağırlaĢabileceği unutulmamalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI 25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Çocukların göremeyeceği ve eriĢemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Teril CR 200 mg tablet, 20 tabletlik ambalajlarda. 10/11 PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Teril CR 400 mg tablet, 20 tabletlik ambalajlarda. RUHSAT SAHİBİ EczacıbaĢı-Zentiva Sağlık Ürünleri San.ve Tic.A.ġ. Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No.7 Levent 34394 Ġstanbul ÜRETİM YERİ Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. Yakum/ĠSRAĠL adına Taro Pharmaceuticals Indüstries Ltd. Haifa Bay/ĠSRAĠL Ruhsat tarihi : 12.02.2008 Ruhsat no : 124/10 Prospektüs onay tarihi: 18.02.2008 Reçete ile satılır. Tescil edilmiĢ marka 11/11