Antikonvülzan *laçlar ve Hematolojik Hastal*klar A

Antikonvülzan İlaçlar ve Hematolojik
Hastalıklar
A. Verrotti • A. Scaparrotta • S. Grosso •
F. Chiarelli • G. Coppola
Çeviren: Dr.Kemal DİNÇ
GİRİŞ
 Bir çok antiepileptik ilaç; hafif trombositopeni veya
nötropeniden anemiye, eritroid seri aplazisinden kemik iliği
yetmezliğine kadar geniş bir aralıkta hematolojik bozuklar ile
ilişkilidir.
 Neyseki aplastik anemi gibi ölümcül hematolojik bozukluklar
oldukça nadirdir.
GİRİŞ
 Medline endexli bir Pubmed çalışması, şubat 2013 e kadar
olan yetişkinlerde, çocuklarda, hayvanlarda yapılan yaklaşık
40 yıllık makaleleri, anahtar kelime olarak antikonvülzan
ilaçlar ve hematolojik hastalıları belirleyip tarayarak bir
çalışma üstlendiler. Tablo bu makale verilerine
dayanmaktadır.
Klasik Antiepileptik İlaçlar
Benzodiazepinler
 Trombositopeni,lökopeni, agranülositoz ve pansitopeni gibi
ağır hematolojik değişiklikler oldukça nadirdir.
 Oldukça eski ve az olan vaka raporlarında, lorezepam ve
klonazepamın trombositopeniyi indüklediği ve akut
granülositopeni, akut trombositopenik purpura ve ilaca bağlı
aktif antitrombosit antikor oluşumu belirtmiştir.
Karbamazepin
 Karbamazepin uygulaması aplastik anemi, agranülositoz,
pansitopeni gibi ağır hematolojik bozukluklar ile ilişkili.
 Tahmini insidansı çeşitli çalışmalara göre 1:38.000 ile
1:10.800 arasında çeşitlilik göstermekte.
 % 5 den az hasta Karbamazepin kullanımına bağlı hafif anemi
ile ilişkilidir.
Karbamazepin
 Karbamazepin ile tadavi edilen hastalarda, persistan
lökopeninin oranı %2 nin altındayken Ölümcül aplastik
aneminin prevelansı 50.000 hastada birden biraz azdır.
Karbamazepin
 Örn:Yamamoto ve arkadaşlarının yaptığı bir
çalışmada hastalarda GSH-Px aktivitesi azalmış olan
hastalarda karbamazepin tedavisine bağlı hemolitik kriz
ve/veya aplastik krize yakalanma riskini incelemiş
 5 yaşındaki bir çocuğu incelemişler. Karbamazepin
kullanımına bağlı vasküler hemolitik anemi ve
eritroblastopeni tespit etmişler. Hasta ve annesinin
incelenmesi glutatyon (GSH-Px) aktivitesinin hafif azalmış
olduğunu ortaya çıkarmış
Karbamazepin
 Karbamazepin kesilmesi düşünülmesi gereken durumlar
 WBC sayımı 2,000 / mL, Polimorfonükleer Hücre (PMN)
sayısı 1000 / mL altına düşer , eritrosit sayısı 3.5* 106/mL
altına, trombosit sayısı 80,000 / mL altına düşer ve ya
hemoglobin konsantrasyonu 11. g / dL. altına düşüyorsa
düşünülebilir. Bu bütün antikonvülzanlar için geçerlidir.
Etosüksimid
 Aplastik anemi ve agranülositoz oldukça nadirdir. Fakat
ölümcül hematolojik değişiklikler etosüksimid tedavisinde
potansiyel oluşturur.
 İlaç verilmesinden 1-2 hafta sonra (başlamasından sonra)
agranülositoz açısından dikkatli olunmalıdır.
 ETS tedavisi sırasında kan sayımları ile rutin izleme yararlıdır
ve yapılmalıdır
Fenitoin
 Ciddi kan diskrazileri fenitoin ile nadirdir, trombositopeni,
Lökopeni, nötropeni, agranülositoz, pansitopeni, saf kırmızı
hücre aplazisi, aplastik anemi, makrositoz ve megaloblastik
anemi gibi hematolojik değişikliklere neden olabilir.
Fenitoin
 Folat, fenitoin kullanan makrositozlu ve megaloblastik
anemili hastalarda düzenli olarak tatbik edilmesi gerekmez.
Çünkü folatın fenitoin plazma düzeylerinde olumsuz etkileri
vardır.(nöbet alevlenmesi gibi)
 Ancak bazı çalışmalar göstermiştirki, fenitoin kullanımı
özellikle bazı çocuklarda folat malabsorbsiyonuna neden
olmaktadır.
Fenobarbital
 Megaloblastik anemi, lökopeni, agranülositoz ve
trombositopeni fenobarbital tedavisi ile ilişkilendirilebilir.
 Hayvan çalışmalarında; çoklu organ toksisitesi, hipokromik
anemi sıçanlarda, geçici lökopeni, nötropeni, trombositopeni
ve anemi köpeklerde (ağır akut zehirlenmede), koagülasyon
kusurları kedilerde ve sekonder trombositopeni al yanaklı
maymun da saptanmıştır.
Valproik Asit
 Valproik Asit ile hemostaz bozukluğu 30 yıla yaklaşık
zamandır biliniyor. Buna rağmen ,trombositopeni kliniği,
anormal trombosit bozukluğu, hipofibrinojemi ve edinilmiş
von willebrand hastalığı tip 1 hala tartışmalı ve açık değil.
Valproik Asit
 Valproik Asit tedavisi alan hastaların % 5-60 arasında
trombositopeni görülüyor, en sık hematolojik yan etkisidir.
Çocukları erişkinlerden daha çok etkiler. Çünkü
erişkinlerden daha sık ve daha yüksek dozlarda tedavi alırlar.
Valproik Asit
 Çalışmalar pediatrik hastalarda cerrahi girişimlerden sonra
valproik asit monoterapisinin önemli ölçüde artmış kan kaybı na
sebep olduğu vekan ürünlerinin verilmesini arttırdığını. artmış
kan kaybı riskinin göreceli olarak 23 kat olduğu belirlenmiş.
Ancak PT/aPTT sürelerinde anlamlı bir fark
gözlenmemiştir. Genellikle, trombositopeni şiddetli değil ve
herhangi bir kanama belirtileri olmadan görülür.
 Trombositlerin VPA azaltılması sonrası bir kaç gün içinde arttığı
gözlendi.
 Başka Çok nadir komplikasyonlar, ölümcül subaraknoid kanama,
ölümcül pulmoner kanama ve pansitopeni de bildirilmiştir
Valproik Asit
Bu etkilerden :
 trombositlerin kemik iliğinde üretimi üzerine doza bağımlı
doğrudan toksik etkisi ve ya mha
 Trombositlere karşı periferik antikorlar.
Sorumlu tutulmuştur.
Patogenetik mekanizmalar
 Trombositopeni;
ilaca bağlı trombositopeninin anltında immün nedenler
yatmakta. Trombositlere karşı ilaca bağlı antikorlar ve
sekonder trombosit yıkımı. Daha çok torombosit membran
reseptörlerine (GP IIb/IIIa veya GPIb/V/IX komplekslerine)
karşı.
Patogenetik mekanizmalar
 Aplastik anemi;
Gerçek bir neden bulunamamıştır, otoimmünüte suçlandığı
gibi altta yatan hastalığa bağlı olduğuda düşülmüştür.
Patogenetik mekanizmalar
 Eritropoetik süpresyon;
Çoğu antiepileptik ilaçların etkisi bilenmemektedir.
Fenitoinin DNA sent. İnhine ederek ve ya in vitro
koşullarda yapılan deneyler ile eritrosit progenetör hücrelere
olası etkisi üzerinde duruluyor.
Patogenetik mekanizmalar
 Nötropeni;
patofizyolojisi hala bilinmiyor
Patogenetik mekanizmalar
 Başta aromatik olmayan antiepileptiklerin aktif ve toksik
metobolitleri( lamotrigin, valproik aist, gabapentin,
topiramate) hematolojik değişikliklere sebep olduğuda
söylenmekte.
Sonuçlar
 Antiepileptikler kullanımı sonucu hematolojik değişiklikler
oldukça nadir olmakla beraber yeni bulguların eskisi ile per
farkı yoktur.Yinede özellikle karbamezapin, valproik asit, ve
fenitoin kullanımında hematolojik gözleme ihtiyaç vardır.
Sonuçlar
 Patagenez tam olarak bilinmemekle braber immün
mekanizma ile ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetik
özelliklerininde rol aldığı düşünülüyor.
Teşekkürler….