Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları
advertisement
Alkan Akdağ ve ark. 343 _____________________________________________________________________________________________________ Derleme / Review Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme Hatice ALKAN AKDAĞ,1 Cebrail KISA,2 Erol GÖKA3 _____________________________________________________________________________________________________ ÖZET Klozapin tedaviye dirençli şizofreni hastalarında etkinliği kanıtlanmış bir atipik antipsikotiktir. Bununla birlikte, klozapin tedavisine de yanıt vermeyen şizofreni ve şizoaffektif bozukluk tanısı konmuş hasta oranı %40-70 gibi oldukça yüksektir. Bu nedenle klozapin tedavisine dirençli şizofreni hastalarında yeni tedavi yaklaşımları geliştirmek amacıyla çalışmalar yapılmaktadır. Çeşitli psikofarmakolojik ajanlarla yapılan çalışma sonuçları klozapinin ötesinde de tedavi alternatiflerinin olabileceğine ilişkin güçlü olmayan kanıtlar sunmaktadır. Klozapinin kesilmesi, bir diğer psikotrop ilaç başlanması ya da klozapinin bir diğer ilaçla kombinasyonu konularında bir ajanı diğerlerine göre ayrıcalıklı tutmak mevcut bilgilerle henüz olası değildir. Yapılan kontrollü çalışmaların sonucuna ve klinisyenlerin uygulamalarına bakıldığında, daha çok öncelikli olarak klozapin tedavisine ek olarak güçlendirme yaklaşımlarının yeğlendiği görülmektedir. Bu amaçla tipik ya da atipik antipsikotikler, antidepresanlar, duygudurum düzenleyiciler, N-Metil-D-Aspartat (NMDA) reseptör agonistleri gibi birçok farmakolojik ajan ve elektrokonvulsif tedavi (EKT) ile klozapin tedavisini güçlendirme yaklaşımlarının olduğu görülmektedir. Bu konuda bugüne kadar yapılmış ulaşabildiğimiz kontrollü çalışmalar, açık çalışmalar ve olgu bildirimleri gözden geçirilerek bu yazı hazırlandı. Bu gözden geçirme yazısının amacı tedaviye dirençli şizofreni hastalarında ideal tedavi yaklaşımı olarak değerlendirilen klozapin tedavisine de yanıt vermeyen ya da kısmi yanıt veren hastalarda psikofarmakolojik yaklaşımın ne olacağı konusunda klinisyenlere bir yol haritası çizmektir. (Anadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350) Anahtar sözcükler: Tedaviye dirençli şizofreni, klozapin, güçlendirme Augmentation approaches in scizophrenic patients resistant to clozapine: A review ABSTRACT Clozapine is atypical antipsychotic whose efficacy in schizophrenic patients refractory to treatment has been proven. However, the proportion of patients diagnosed with schizophrenia and schizoeffective disorder and who do not respond to clozapine treatment is quite high, namely 40-70%. Therefore studies are carried out in order to develop new treatment approaches in scziophrenic patients resistant to clozapine treatment. The results of various studies carried out with various psychopharmological agents provide inconclusive evidence that treament options other than clozapine may be present. Given available information at present, it is not posssible to considere one drug superior to another and hence to discontinue clozapine, commence another psychotropic drug or to combine clozapine with another drug. However, according to the results of controlled studies or practice of clinicians, it is seen that augmentation approaches in addition to clozapine treatment are preferred. There are various approaches aiming to augmentation clozapine treatment such as atypical antipsyhotics, antidepressants, affective regulation agents, N,Methyl-d-aspartat (NMDA) receptor agonists. The aim of this article to guide clinicians in what psycholopharmocological approaches can be used in patients who do not respond to clozapin _____________________________________________________________________________________________________ 1 2 Asist.Dr., Doç.Dr., Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Psikiyatri Kliniği, Ankara Prof.Dr., Selçuk Üniversitesi … Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Konya Yazışma adresi/Address for correspondence: Dr. Hatice ALKAN AKDAĞ, Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Psikiyatri Kl., Samanpazarı-Ankara/Türkiye E-mail: htcalkan@yahoo.com Geliş tarihi: 16.02.2010, Kabul tarihi: 04.05.2010 3 Anadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350 344 Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme _____________________________________________________________________________________________________ treatment or respond to it partially, which is regarded as optimal treatment approach in schizophrenic patients resistant to treatment. The purposes of the present article to rewiew avaible controlled studies, open studies anc case reports in literature about clozapine-resistant schizophrenic patients. (Anatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350) Key words: treatment resistant schizophrenia, clozapine, augmentation _____________________________________________________________________________________________________ GİRİŞ Şizofreni toplumda %1 oranında görülen, dünyada yaklaşık olarak 60 milyon ve ülkemizde yaklaşık olarak 350 bin insanın mustarip olduğu kronik bir ruhsal bozukluktur.1 Uzun süreli izlem çalışmalarının sonuçları şizofreni hastalarının %80-90’nında zaman içinde sosyal ve mesleksel becerilerde yetersizlik geliştiğini göstermektedir.2 Şizofreni tedavisinde 1950’li yıllardan itibaren tipik antipsikotikler ve son 20 yıldır da atipik antipsikotikler kullanılmasına rağmen klinik ve sosyal olarak beklenen iyilik durumunun sağlanamaması nedeniyle yeni arayışlar sürmektedir. Şizofreni tedavisi için yeterli doz ve sürede tipik ve atipik antipsikotik ilaç kullanan hastalarda %20-30 oranında kısmi yanıt ya da yanıtsızlık görülmektedir.3 Tedaviye direnç tanımı birçok otorite tarafından yapılmıştır. Genel kabul gören iki tanımdan biri, farklı atipik antipsikotikler ile en az dört-altı hafta süre ile iki veya üç kez tedavi denemesine yeterli yanıt alınamamasıdır.4,5 Diğeri ise, iki farklı tipik veya atipik antipsikotiğin dört-altı hafta süre ile monoterapi olarak kullanıldığı, iki farklı tedavi denemesine rağmen yetersiz yanıt olmasıdır.6 Tedaviye dirençli şizofreni tanımı sadece pozitif belirtilerin değil, aynı zamanda negatif belirtiler, depresif-anksiyeteli duygu durumu, intihar düşünceleri, agresif davranışlar ve bilişsel belirtilerin de sürebileceği anlamını taşımaktadır.7 KLOZAPİN TEDAVİSİNE DİRENÇLİ ŞİZOFRENİ HASTALARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Şizofreni hastalarında tedaviye direnç gelişmesinin birçok nedeni ve bunu etkileyen birçok etken olmasına rağmen, temel sorun bu hastaların nasıl tedavi edileceği konusudur. Tedaviye dirençli şizofreni olarak değerlendirilen hastalarda, bir atipik antipsikotik olan klozapin hala en uygun tedavi seçeneğidir.8 Diğer atipik antipsikotikler kadar sık kullanılmamasındaki en önemli nedenler güvenli terapötik aralığının dar olması, ciddi ilaç etkileşiminin olması ve mutlak nötrofil sayısının izlemesinin gerekmesidir. Ülkemizde yapılan geriye dönük bir çalışmada şizofreni ve şizoaffektif bozukluk tanısı konan 787 hastada antipsikotik seçimi değerlendirilmiş ve bu hastaAnatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350 ların tedavisinde %86 oranında atipik antipsikotik tercih edildiği, bunlar arasında klozapin tercih edilme oranının %13 olduğu görülmüştür.9 Tedaviye dirençli şizofreni hastalarında tek başına yeterli doz ve sürede kullanılmasına rağmen, klozapin monoterapisine yanıt vermeyen hastaların oranı %40-70 arasındadır.10 Yeterli klozapin kullanımı diyebilmek için, en az üç ay süreyle klozapin kullanmanın ve klozapinin serum düzeyinin 0.35 µg/L’den yüksek olması gerekmektedir.11 Bu konuda önemle vurgulanan nokta, klozapine tedavi yanıtının klozapinin kan konsantrasyonunun 350-400 µg/L’den yüksek seyrettiği en az sekiz haftalık bir süreden sonra ortaya çıktığının göz önünde bulundurulması gerekliliğidir. Uluslararası Psikofarmakoloji Algoritma Projesi (International Psychopharmacology Algorithm Project-IPAP), şizofreni tedavi algoritmasında altı ay süreyle 900 mg/gün klozapin monoterapisine yanıt alınamayan hastalarda bir sonraki adımda EKT veya herhangi birini bir diğerinden ayrıcalıklı kılmaksızın psikofarmakolojik ajanlarla güçlendirme tedavilerinin kullanılmasını önermektedir.6 Klinik pratikte kanıta dayalı bir destek olmaksızın klozapini güçlendirme yaklaşımları yaygın olarak kullanılmaktadır. Klozapin monoterapisine yanıt alınamayan hastalarda, klozapin %18-44 oranında ikinci bir antipsikotik ile güçlendirilmektedir.12 Bu yaklaşım diğer farmakolojik ajanlarla güçlendirme yaklaşımları içinde en sık uygulanan tedavi yöntemidir. Klasik bilgi klozapine bir antipsikotik eklenmesiyle dopaminin reseptör blokajının etkin düzeye geldiği (%70-80) ve bu şekilde etkinlikte artış sağlandığı biçimindedir. Klozapine eklenen antipsikotiğin aynı zamanda klozapin düzeyini de yükselttiği saptanmıştır; sinerjinin nasıl sağlandığı tam olarak açık değildir.12 Klozapin tedavisini güçlendirme yaklaşımı konusundaki literatürde, sadece tipik ya da atipik antipsikotiklerle değil, antidepresanlar, duygudurum düzenleyiciler, NMDA reseptör agonistleri gibi birçok farmakolojik ajan ve EKT ile güçlendirme yaklaşımlarının olduğu görülmektedir. Tipik antipsikotiklerle güçlendirme yaklaşımı Klozapini tipik antipsikotiklerle güçlendirme yak- Alkan Akdağ ve ark. 345 _____________________________________________________________________________________________________ laşımı etkili ve güvenilir olduğu bilinen bir uygulamadır. Atipik antipsikotiklerin yaygın olarak kullanılmaya başlandığı son yıllarda ise, literatürde tipik antipsikotiklerin güçlendirme amacıyla kullanıldığı çalışmalara daha az rastlanmaktadır. Bu konudaki çalışmalara bakıldığında, klozapine en sık eklenen tipik antipsikotik ilacın haloperidol olduğu, ancak diğer tipik antipsikotiklerin de azımsanmayacak oranda kullanıldıkları görülmektedir.13 Klozapine tipik antipsikotik eklenmesinin etkinlik ve güvenilirliğini inceleyen çalışmalar gözden geçirildiğinde, ortalama 425 mg/gün klozapin monoterapisini en az 10 ay boyunca kullanan ve tedaviye yanıt alınamayan yedi hastada tedaviye ortalama 4 mg/gün dozunda pimozid eklenmiş ve tüm hastalarda belirgin düzelme olduğu saptanmıştır.14 Hem klozapin, hem de pimozid potansiyel kardiyak yan etkilere neden olabilen antipsikotikler olduğu için, birlikte kullanılmalarında elektrokardiyografi (EKG) kontrolleri yapılmalıdır. Tipik antipsikotiklerle güçlendirme yapılan bir diğer çalışmada ise klozapine 34 hafta boyunca ortalama 25 mg/gün loksapin eklenmiş ve tüm hastalarda anlamlı düzeyde klinik düzelme saptanmıştır.15 Klozapinin klorpromazin ile güçlendirme yaklaşımının tercih edildiği bir kontrollü çalışmada ise, klozapin, klorpromazin ve klozapin+klorpromazin kombinasyonu verilen gruplar Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği (KPDÖ) kullanılarak karşılaştırılmıştır. Sekiz haftanın sonunda KPDÖ puanlarında anlamlı bir fark olmadığı bildirilmiştir.16 Klozapinin sülpirid ile güçlendirildiği bir kontrollü çalışmada 10 hafta süreyle klozapin monoterapisine yeterli yanıt alınamayan 28 hastadan 16’sının tedavisine 600 mg/gün sülpirid eklenmiş ve hastalarda tedaviye sülpirid eklenmesinin anlamlı klinik düzelme sağladığı saptanmıştır.17 Klozapinin sülpirid ile güçlendirildiği bir başka çalışmada, Stubbs ve arkadaşları olgu bildirimleriyle beraber kısa bir gözden geçirme yaptıkları yayınlarında bu kombinasyon ile ilgili az sayıda çalışma olduğunu, ancak sonuç olarak klozapine sülpirid eklenmesinin bazı hastalarda düzelme sağladığını bildirmiştir.18 Klozapin tedavisinin tipik bir antipsikotikle güçlendirilmesi amaçlandığında sülpirid iyi bir tedavi alternatifi gibi görünmektedir. Atipik antipsikotiklerle güçlendirme yaklaşımı Risperidon: Literatürde, klozapinin risperidon ile güçlendirme yaklaşımı konusunda birçok çalışma vardır. 1988-2005 yılları arasında iki randomize kontrollü, üç açık etiketli, sekiz olgu çalışmasının olduğu toplam 86 şizofreni ve şizo- affektif bozukluk hastasını içeren bir gözden geçirmede, klozapinin risperidonla güçlendirme yaklaşımının 37 hastada (%43) etkili olduğu bulunmuştur. Bu çalışmaların farklı desen ve farklı ölçeklerle gerçekleştirilmesi nedeniyle psikopatoloji ve tedavi yanıtları açısından tam bir karşılaştırma yapmak, bilimsel veri sunmak anlamında olası değildir.19 İki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadan birinde, 12 hafta süreyle klozapin monoterapisine yanıt vermeyen veya kısmi yanıt veren 40 hastadan 20’sinin tedavisine risperidon 6 mg/güne kadar eklenerek KPDÖ ve Negatif Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (SANS) ile değerlendirilmiştir. İki grupta da KPDÖ ve SANS puanlarında altıncı haftadaki ölçümlerde düşme olmuş iki grup arasındaki fark anlamlı bulunmamış, 12. haftada yapılan değerlendirmede risperidon eklenen grupta puanlardaki düşme daha belirgin bulunmuştur. Klozapine risperidon eklenen hastalarda pozitif ve negatif belirtilerde belirgin düzelmenin yanı sıra, genel klinik tabloda düzelme görülmesi nedeniyle bu güçlendirme yaklaşımının faydalı olabileceği bildirilmiştir.20 Otuz hastada altı hafta süre ile klozapin monoterapisine risperidon 6 mg/gün ve plasebo eklenen diğer çalışmada ise Pozitif ve Negatif Belirtiler Ölçeği (PANSS) puanlarında sadece iki hastada anlamlı düşüş bildirilmiş ve bu kombinasyonun plaseboya üstünlüğü götserilememiştir.21 2006 yılında yapılan 68 hasta ile çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada klozapine 3 mg/gün risperidon eklenmiş ve 18 hafta süreyle izlenmiştir. Risperidon eklenen hasta grubunda PANSS puanlarında anlamlı bir azalma olduğu saptanmıştır.22 Diğer bir çalışmada ise, en az altı ay süreyle tek başına klozapin tedavisine yanıt alınamayan 24 hastanın tedavisine, altı hafta süreyle 4 mg/gün risperidon eklenmiş, PANSS toplam puanlarında anlamlı bir azalma saptanamamıştır.23 Daha yeni bir çalışmada, klozapin monoterapisine yanıt vermeyen 24 hastada klozapin ile ziprasidon ve klozapin ile risperidon kombinasyonları aynı sayıda hasta ile tedavi etkinliği açısından karşılaştırılmıştır. Altı haftanın sonunda iki grupta da pozitif ve negatif belirtilerde belirgin gerileme olmuştur. Hastaların affektleri, psikososyal işlevsellikleri ve klozapine bağlı yan etkilerde iki grup arasında fark olmaksızın bir düzelme görülmüştür. Sonuç olarak klozapinin risperidon ya da ziprasidonla kombinasyonun önemli düzeyde psikopatolojide düzelme sağladığı, ancak yan etkiler açısından farklılıklar olduğu bildirilmiştir.24 Klozapinin risperidon ile güçlendirme yaklaşımıAnadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350 346 Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme _____________________________________________________________________________________________________ nın benimsendiği, toplam 37 hastayı kapsayan, 4-20 haftalık sürede KPDÖ ve PANSS ile değerlendirmenin yapıldığı üç açık çalışmadan ikisinin sonuçları olumludur. Üçüncü çalışmada ise, bu kombinasyon ile 12 hastanın hiçbirinde anlamlı klinik bir düzelme saptanamamıştır.25 Yapılan bildirimlerde genel olarak bu kombinasyonun iyi tolere edildiği saptanmış olup etkinlik bakımından sonuçlar birbirinden farklı ve çelişkilidir. Amisülpirid: Randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada klozapin tedavisine altı hafta süreyle 400-600 mg/gün amisülpirid eklenmiş, erken dönemde ve düşük dozda yanıt alınmazken, yüksek dozda ve ikinci değerlendirmede olumlu sonuçlar alındığı bildirilmiştir. Amisülpiridin yüksek dozlarda düşük dozlara göre daha faydalı olduğu belirtilmiştir.26 Klozapin tedavisine dirençli 56 olguda yürütülen açık randomize bir çalışmada, olgular iki gruba ayrılarak klozapine amisülpirid ve ketiyapin eklenerek gruplarda tedavi etkinlikleri karşılaştırılmıştır. Üçüncü ve altıncı haftanın sonunda Klinik Global İzlenim Ölçeği (CGI) puanlarında amisülpirid eklenen grupta ketiyapin eklenen gruba göre daha çok düzelme, altıncı haftanın sonunda ise BPRS, SANS, SAPS puanlarında amisüpirid alan grupta daha çok düzelme olduğu saptanmıştır.27 Bir editöre mektupta klozapin kullanan 13 hastanın tedavisine amisülpirid eklenmesinin, amisülpiridin böbrek metabolizması nedeniyle klozapin plazma düzeyini etkilemediği belirtiliyor. Bu çalışmanın önemi, daha önceki kombinasyonlarda eklenen ilacın klozapin düzeyinde artışa neden olmasının güçlendirme yaklaşımlarını desteklediği biçimindeki düşüncenin doğru olmadığını net biçimde ortaya koymasıdır.28 Bu konuda klozapin tedavisine yanıt vermeyen toplam 50 hastayı kapsayan, 6-12 ay süreyle 200-600 mg/gün dozda amisülpirid eklenerek yapılmış üç randomize olmayan çalışma toplu olarak değerlendirildiğinde KPDÖ ve CGI puanlarında anlamlı düzelme olduğu görülmektedir.29 Genel olarak klozapin tedavisine amisülpirid eklenmesinin iyi bir güçlendirme yaklaşımı olabileceği düşünülmektedir. Aripiprazol: Klozapine kısmi yanıt veren, veya yanıtsız hastalarda klozapini aripipirazol ile güçlendirme ile ilgili toplam 62 hastada yapılan bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada sekiz hafta boyunca klozapine 5-30 mg/gün dozda aripiprazol eklenmiştir. Hastalar etkinlik açısından KPDÖ ve SANS ile değerlendirilmiştir. Birincil sonuçlarda plasebo ile aripiprazol eklenen gruplar arasında fark bulunmazAnatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350 ken, ikincil sonuçlarda anlamlı bir düzelme olduğu görülmüştür. Özellikle negatif belirtileri ön planda olan hastalarda bu tedavi yaklaşımının değerli olduğu öne sürülmektedir.30 Erken başlangıçlı ve klozapine dirençli şizofreni tanısı konan adolesanlarda yapılan geriye dönük bir değerlendirmede, 15 hastada klozapinin aripiprazol ile güçlendirme yaklaşımında CGI’de anlamlı düzelme saptanmış; adolesan hastalarda etkili bir güçlendirme seçeneği olabileceği belirtilmiştir.31 Açık etiketli bir çalışmada, en az altı ay klozapin monoterapisi alan 11 tedaviye dirençli şizofreni hastasının tedavisine üç ay süreyle aripiprazol eklenmiştir. Yedi hastada (%63.6) KPDÖ puanlarında anlamlı düzelme saptanmış ve yan etkilerde artış olmamıştır.32 Olanzapin: Literatürde klozapinin olanzapin ile güçlendirilmesine ilişkin görece az sayıda olgu çalışması vardır. Yayımlanmış olgularda olanzapinle güçlendirmenin faydalı olduğu bildirilmiştir. Ancak genel kabul, aynı gruptan iki ilaç olmaları nedeniyle bu güçlendirme yaklaşımının farmakodinamik açıdan anlamlı olmadığıdır.33 Ziprasidon: Bir çalışmada, klozapinin risperidon veya ziprasidonla kombinasyonun psikopatolojide önemli oranda düzelme sağladığı, ancak yan etkiler açısından farklılıklar gösterdiği bildirilmiştir.24 Bu çalışma klozapinin risperidon ile güçlendirilmesi konusunda ayrıntılı olarak ele alınmıştır. Ziprasidonun klozapine eklenmesi ile ilgili bir açık çalışmada, en az altı ay klozapin monoterapisi uygulanan, klozapine dirençli dokuz hastanın tedavisine ziprasidon eklenmiştir. Yedi hastada (%77.8) KPDÖ sonuçlarında önemli bir düzelme saptandığı ve altı aylık izleme sonucunda klozapin dozunun %18 oranında azalmasını sağladığı belirtilmektedir.34 1978’den günümüze değin yapılan ve ulaşabildiğimiz klozapinin tipik ya da atipik antipsikotiklerle güçlendirilmesi amacıyla yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde, sonuçların birbirini desteklemediği görülmektedir. Bu çalışmalarda klozapine dirençli bulguların heterojen olması, kullanılan ilaçların doz ve sürelerin farklı olmasının da net bir sonuç alınmasını engellediği belirtilmiştir.26 Klozapinle kombine edilen antipsikotiklerle yapılan kontrollü çalışmaların karşılaştırıldığı 2009 yılında yapılan bir çalışmada antipsikotiklerden hiçbirinin diğerine üstünlüğünü gösterilememiştir.35 Ancak açık çalışmalar, olgu bildirimleri ve klinik deneyimlerimizi bir bütün olarak ele aldığımızda, klozapinin antipsikotik- Alkan Akdağ ve ark. 347 _____________________________________________________________________________________________________ lerle güçlendirilmesi amaçlandığında amisülpirid ve aripiprazolün etkili ve güvenilir olduğunu, öncelikli olarak tercih edilebileceğini düşünmekteyiz. Aynı antipsikotik ilaçların benzer doz ve sürelerde kullanılmasına rağmen bazı hastalarda yanıt alınamamasının nedenleri saptanmadıkça güçlendirme yaklaşımlarının da farklı olacağı açıktır. Bu tedavi yanıtsızlığı ilaç seçimi, kullanılan doz ve tedavi süresinden bağımsız bir şekilde bozukluk veya hasta kaynaklı bazı biyolojik değişkenlere bağlı olabilir. Antidepresanlarla güçlendirme yaklaşımı Klozapine kısmi yanıt veren veya yanıtsız hastalarda tedaviye seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSGİ) eklenmesi, özellikle dirençli negatif belirtiler ve obsesif kompulsif bozukluk belirtilerinin olduğu hastalarda uygulanan bir güçlendirme yaklaşımıdır. Fluoksetin, fluvoksamin ve sertralin gibi SSGİ’ler klozapinin yıkımından sorumlu CYP1A2 izoenzimini inhibe ederek serum klozapin düzeyini artırmaktadır. Bu etkileşim negatif belirtileri ön planda olan veya klozapin dozları artırılamayan hastalarda bir avantaj gibi görünse de, klozapin ile SSGİ’lerin birlikte kullanımıyla antikolinerjik etkide artış, bellek bozuklukları, lökopeni ve hatta ölüm gibi yan etkiler bildirilmiştir.13 Klozapine dirençli şizofreni tanısı konan 34 hastayı kapsayan, çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada klozapine fluoksetin eklendiğinde sekiz haftanın sonunda pozitif, negatif, depresif ve obsesif belirtilerde anlamlı bir değişikliğin olmadığı saptanmıştır.36 Klozapine mirtazapin eklenmesiyle yapılan çift kör bir güçlendirme çalışmasında ve klozapine fluvoksamin eklenen 11 hastayı kapsayan bir açık çalışmada ise, özellikle negatif belirtilerde anlamlı değişme olduğu saptanmıştır.37,38 Klozapin ve SSGİ’lerin birlikte kullanımında, etkinlik ve yan etkiler açısından daha kapsamlı çalışmalara gereksinme olmakla beraber, klozapin tedavisi ile pozitif ve özellikle de negatif belirtilerde düzelme sağlanamayan, eşlik eden depresif, obsesif ve kompulsif belirtilerin varlığında klozapine SSGİ eklenmesi uygun bir seçenek gibi görülmektedir. Duygudurum düzenleyicilerle güçlendirme yaklaşımı Lityum: Klozapine dirençli şizofreni hastalarında lityumla güçlendirme yaklaşımıyla ilgili nörotoksik yan etkilerin bildirildiği birçok olgu olmasına rağmen, bu güçlendirme yaklaşımının etkinlik ve güvenilirliğini ortaya koyan çalışmalar da vardır. Farmakokinetik açıdan lityumun sitokrom P450 enzimleri üzerinde etkisinin olmaması, bu iki ilacın etkileşiminin ancak taşıdıkları olası serotonerjik etkiye bağlı olarak geliştiğini düşündürmektedir.13 Bir rastgele hasta seçimli kontrollü çalışmada 10 şizofreni ve 10 şizoaffektif bozukluk tanısı konan ve klozapine kısmi yanıt veren hastaların tedavisine lityum ve plasebo eklenerek CGI ve PANSS sonuçları karşılaştırılmıştır. Dört hafta sonunda yapılan değerlendirmede, şizoaffektif bozukluk hastalarında lityum eklenmesiyle CGI, PANSS toplam puanları ve negatif belirti alt ölçeklerinde belirgin düzelme saptanırken; şizofreni hastalarında bu düzelme gözlenmemiştir. Bu çalışmada klozapine dirençli şizoaffektif bozukluk hastalarında tedaviye lityum eklendiğinde zararlı bir etki olmadan tedavi etkinliği gözlenmesine, ancak şizofreni hastaları için bir iyileşme gözlenmemesine rağmen lityum toksisitesi riskinin olduğu bildirilmiştir.39 klozapinin lityumla güçlendirme yaklaşımıyla tedavi gören 44 hastanın geriye dönük olarak değerlendirildiği bir çalışmada güçlendirme yaklaşımı etkili ve güvenilir bulunurken, geçici yan etkiler gözlenmiştir.40 Geriye dönük bir çalışmada klozapin kullanan 25 hasta, tedaviye valproik asit ve lityum eklenen hastalarla karşılaştırılmıştır. Valproik asit ve lityum eklenen hastalarda bir ayın sonunda belirgin düzelme sağlanmış, ancak altıncı ayın sonunda KPDÖ puanları arasında fark bulunmamıştır.41 Literatürde klozapine bağlı nötropeni gelişen hastalarda tedaviye lityum eklenmesiyle nötropeni tablosunun tedavi edildiğine ilişkin birçok olgu sunumu vardır. Bu güçlendirme yaklaşımının etkili olduğunu gösteren çalışmalar olmakla beraber, klinik uygulamada diğer bütün güçlendirme ve çoklu ilaç kullanımı durumlarında olduğu gibi, potansiyel istenmeyen yan etkilerin ortaya çıkabileceğinin akılda tutulması gerektiği görüşündeyiz. Valproik asit: Klinik uygulamada valproik asit tedaviye yanıt vermeyen şizoaffektif bozukluk hastalarında affektif belirtilerin düzeltilmesi amacıyla veya klozapin kullanan hastalarda klozapine bağlı gelişen nöbet riskini azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. Klozapini valproik asitle güçlendirme yaklaşımı, bu ilaç kombinasyonunun etkinliği ve güvenilirliği ile ilgili yapılmış bir geriye dönük çalışmada değerlendirilmiş, şizofreni, şizoaffektif ve diğer psikotik bozukluk tanılı 55 hastanın %87’sinin bu tedaviden fayda Anadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350 348 Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme _____________________________________________________________________________________________________ gördüğü bildirilmiştir. Bu çalışmada sadece altı hastada güçlendirme amacıyla tedaviye valproik asit eklendiği için, bu kombinasyonun güçlendirmedeki başarısı net olarak ortaya konamamıştır.42 Valproik asit eklenmesinin klozapin plazma düzeyine etkisinin değerlendirildiği çalışmaların sonuçları çelişkilidir. Bazı çalışmalarda valproik asit eklenmesinin klozapinin plazma düzeyinde artışa neden olduğu bulunmuşken, bazılarında düşüş olduğu görülmüştür. Klozapin düzeyindeki artışın valproik asitin karaciğer sitokrom P450 enzim sistemini inhibe etmesine bağlı olduğu, düşüşün ise klozapinin plazma proteinlerine bağlanma bölgelerinden uzaklaştırılması ile ilgili olabileceği düşünülmektedir.13 Karbamazepin: Karbamazepin sitokrom CYP1A ve CYP3A4 enzim indüksiyonu yapmaktadır. Bu etki klozapinin kan düzeyini ve dolayısıyla tedavi etkinliğini düşürmektedir. Bu iki ilacın birlikte kullanılmasına bağlı granülositopeni riski de vardır. Buna rağmen, klozapinin epileptojenik etkisini azaltmak ve antipsikotik etkinliği güçlendirmek amacıyla klozapin ve karbamazepin birlikte kullanılabilmektedir. Kontrollü çalışmaların olmaması ve taşıdığı riskler nedeniyle klinisyenler klozapini karbamazepinle güçlendirme yaklaşımından uzak durmaktadır. Lamotrijin: Lamotrijin tek başına klozapine yanıtsızlık durumunda güçlendirme amacıyla son yıllarda üzerinde durulan ajanlardan biridir. Bu kombinasyonun faydalı olduğuna ilişkin birçok olgu sunumu, olgu serileri ve kontrollü çalışmalar yayımlanmıştır. 2009 yılında yayımlanmış olan ve beş plasebo kontrollü çalışmayı kapsayan bir meta-analizde klozapine lamotrijin eklenmesinin faydalı olduğu gösterilmiş ve klozapini lamotrijinle güçlendirme tedavisi alternatif bir tedavi yaklaşımı olarak önerilmiştir.43 İki ilacın da potansiyel kemik iliği işlevlerini baskılama özelliği göz önüne alındığında birlikte kullanımlarında hematolojik değerlerin yakından izlenmesi gerekliir. Tedaviye dirençli şizoaffektif bozukluk hastalarında ve klozapine bağlı nöbet riskini azaltmak amacıyla klozapin monoterapisine duygudurum düzenleyici bir ajan eklemek iyi bir tedavi alternatifi olmakla beraber, yan etkiler açısından oldukça dikkatli olunması gereken bir seçimdir. Duygudurum düzenleyici ajanlardan lamotrijin tercihinin ise, görece daha iyi bir alternatif olabileceği görüşündeyiz. Glutamaterjik ajanlarla güçlendirme yaklaşımları Anatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350 Şizofreni patofizyolojisinde NMDA alt reseptörlerinden glutamat reseptörlerinin yetersiz uyarılmasının sorumlu olabileceği görüşü, beraberinde şizofreni tedavisinde glutamaterjik ajanlarla güçlendirme yaklaşımlarını gündeme getirmiştir. Klozapine dirençli olgularda da bu yaklaşım denenmiş, ancak sonuçlar düş kırıklığı yaratmıştır. NMDA reseptör agonistlerinden glisinin klozapinle kombinasyonu ile ilgili üç çalışmanın sonuçları da olumsuzdur.44 Diğer bir agonist olan D-serinin klasik antipsikotiklere eklendiğinde görülen pozitif, negatif ve bilişsel belirtilerdeki düzelme etkisi yapılan çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilememiştir.45 NMDA reseptörü parsiyel agonisti olan sikloserinin klozapinle kombine edildiği iki çalışmada da düzelme kaydedilemediği, hatta negatif belirtilerde kötüleşme olduğu saptanmıştır.44 Glisin ve D-sikloserin gibi NMDA reseptör agonistlerinin şizofreni tedavisindeki etkinliğini inceleyen geniş örneklemli ve kontrollü bir çalışma olan CONSIST çalışmasının sonuçları bu ilaçların şizofreninin bilişsel ve negatif belirtileri üzerine etkisinin plasebodan anlamlı ölçüde farklı olmadığını göstermektedir.46 Bu çalışmaların hiçbirinde ciddi yan etki bildirilmemiştir. Çalışmalar bütün olarak değerlendirildiğinde, klasik antipsikotiklere glutamaterjik ajanların eklenmesinin faydalı olduğu sonucu, klozapine dirençli şizofreni hastalarında klozapinin güçlendirilmesi için de geçerli olamamıştır. EKT ile güçlendirme yaklaşımları Klozapinin kullanımı sırasında elektroensefalografik (EEG) değişiklikler ve epileptik nöbetler görülebilmektedir. Literatürde klozapinle EKT’nin birlikte kullanımının nöbet eşiğini düşürdüğünü ve epileptik nöbetlere yol açabileceğini savunan yayınlar olmasına rağmen, çalışmalarda birlikte kullanımının etkin ve güvenilir olduğu bildirilmiştir.13 Klozapini EKT ile güçlendirme yaklaşımının etkinliğini ve güvenilirliğini gösteren bir ön çalışmada, 1980-2005 yılları arasında yapılan bir açık çalışma ve altı olgu bildirimi (toplam 22 hasta) gözden geçirilmiştir. En az 300 mg/gün dozunda klozapin kullanan hastalara 2-20 kez EKT uygulanmıştır. On altı hastada (%72.7) belirgin düzelme saptanmışken, altı hastada (%27.3) minimal düzelme olmuş veya hiç düzelme olmamıştır; bu sonuçlara etki eden yordayıcı etkenler belirlenemememiştir.47 Diğer bir çalışmada, 1999-2003 yılları arasında klozapin ve EKT kombinasyonu kullanılan şizoaffektif bozukluk, katatonik ve hebefrenik şizofreni hasta grupları değerlendirilmiştir. CGI puanlarında şizoaf- Alkan Akdağ ve ark. 349 _____________________________________________________________________________________________________ fektif bozukluk hastalarında diğerlerine göre anlamlı bir düşüş bulunmuştur. Klozapine yanıt vermeyen şizoaffektif bozukluk hastalarında bu kombinasyon önerilmektedir.48 Karşılaştırmalı bir çalışmada, 18 hasta eşit olarak üç gruba ayrılmış, birinci gruba klozapin, ikinci gruba EKT, üçüncü gruba klozapin+EKT kombinasyonu tedavileri uygulanmış ve PANSS puanları değerlendirilmiştir. Kombinasyon tedavisi alan grupta diğerlerinden anlamlı üstünlük ve hızlı yanıt görülmüş ve belirgin bir yan etki gözlenmemiştir.49 Klozapinin EKT güçlendirme yaklaşımıyla ilgili yayınlar gözden geçirildiğinde, EKT ve klozapinin birbirine ‘sinerjik’ etki gösterdiği, kısa sürede psikotik belirtilerin kontrolünü sağladığı düşünülmektedir.13 Bu etki, klozapinin nöbet eşiğini düşürerek nöbet etkisini güçlendirmesine veya EKT’nin kan-beyin engelinin geçirgenliğini artırarak beyne daha çok klozapinin etki etmesine bağlanmaktadır. Özetle, tedaviye hızlı yanıt almak ve hızlı davranış kontrolü gerektiğinde EKT ve klozapinin birlikte kullanımı faydalı bir tedavi seçeneği gibi görünmektedir. KAYNAKLAR 1. Uzbay İT. Şizofreni tedavisinde yeni farmakolojik yaklaşımlar. Türk Psikiyatri Dergisi 2009; 20:175-182. 2. Elkis H. Treatment-resistant schizophrenia. Psychiatr Clin N Am 2007; 30:51-533. 3. Conley RR, Kelly DL. Management of treatment resistance in schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 50:898911. 4. Lehman AF, Kreyenbuhl J, Buchanan RW, Dickerson FB, Dixon LB, Goldberg R, et al. The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT); updated treatment recommendations 2003. Schizophr Bull 2004; 30:193-217. 5. Moore TA, Buchanan RW, Buckley PF, Chiles JA, Conley RR, Crismon ML, et al. The Texas Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2006 update. J Clin Psychiatry 2007; 68:17511762. 6. International Psychopharmacology Algorithm ProjectIPAP. www.ipap.org 7. Lindenmayer JP. Treatment refractory schizophrenia. Psychiatric Q 2000; 71:373-384. 8. Elkis H, Meltzer HY. Refractory schizophrenia. Rev Bras Psiquiatr 2007; 29:541-547. 9. Yılmaz A, Soykan A, Gül ES, Saka CM. Hastanede yatan şizofreni ve şizoaffektif bozukluk tanılı hastalardaki antipsikotik tedavi seçimlerinin geriye dönük değerlendirilmesi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2007; 17:9-14. 10. Kontaxakis VP, Ferentinas PP, Havaki-Kontaxaki BJ, Roukas DK. Randomized controlled augmentation trials in clozapine-resistant schizophrenic patients; a critical review. Eur Psychiatry 2005; 20:409-415. 11. Buckley P, Miller A, Olsen J Garver D, Miller DD, Csernansky J. When symptoms persist: clozapine augmentation strategies. Schizophr Bull 2001; 27:615-628. 12. Paton C, Whittington Craig, Barnes TR. Augmentation with a second antipsychotic in patients with schizophrenia who partially respond to clozapine. A meta analysis. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:198-204. 13. Anıl AE, Turgut İT, Rezaki M, Göğüş A. Klozapin tedavisini güçlendirme: bir gözden geçirme. Türk Psikiyatri Dergisi 2002; 13:65-77. 14. Friedman J, Ault K, Powchik P. Pimozide augmentation for the treatment of schizophrenic patients who are partial responders to clozapine. Biol Psychiatry 1997; 42:522-523. 15. Mowerman S, Siris SG. Adjunctive loxapine in a clozapine-resistant cohort of schizophrenic patients. Ann Clin Psychiatry 1996; 8:193-197. 16. Potter WZ, Ko GN, Zhang LD, Yan WW. Clozapine in China; A review and preview of US/PRC collabration. Psychopharmacol 1989; 99:587-597. 17. Shiloh R, Zemishiany Z, Aizenberg D, Radwan M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P, et al. Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double-blind, plasebo controlled study. Br J Psychiatry 1997; 171:569-573. 18. Kontaxakis VP, Ferentinas PP, Havaki-Kontaxaki BJ, Paplos KG, Papa DA, Christodoulou GN. Risperidone augmentation of clozapine. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2006; 256:350-355. 19. Josiossen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S, Dadvand M, Paing WW, et al. Clozapine augmented with risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Am J Psychiatry 2005; 162:130-136. 20. Anıl Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut IT, Tümüklü M, Yazici MK, Alptekin K, et al. A double-blind controlled study of adjunctive treatment with risperidone in schizophrenic patients partially responsive to clozapine: efficacy and safety. J Clin Psychiatry 2005; 66:6372. 21. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan RC, Wong JO, Bergmann A, et al. Clozapine and Risperidone Enhancement (CARE) Study Group. Clozapine alone versus clozapine and risperidone with refractory schizophrenia. N Engl J Med 2006; 354:472-482. 22. Freudenreich O, Henderson DC, Walsh JP, Culhane MA, Goff DC. Risperidone augmentation for schizophrenia partially responsive to clozapine: A double blind, plasebo-controlled trial. Schizophr Res 2007; 92:90-94. 23. Zink M, Kuwilsky A, Krumm B, Dressing H. Efficacy and tolerability of ziprasidone versus risperidone as augmentation in patients partially responsive to clozapine: a randomised controlled clinical trial. J Psychopharmacol 2009; 23:305-314. 24. Mouaffak F, Tranulis C, Gourevitch R, Poirier MF, Douki S, Olie JP et al. Augmentation strategies of clozapine with antipsychotics in the treatment of ultraresistant schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2006; 29:28-33. Anadolu Psikiyatri Derg 2010; 11:343-350 350 Klozapine dirençli şizofreni hastalarında güçlendirme yaklaşımları: Bir gözden geçirme _____________________________________________________________________________________________________ 25. Assion HJ, Reinbold H, Lemanski S, Basilowski M, Juckel G. Amisulpride augmentation in patients with schizophrenia partially responsive or unresponsive to clozapine. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pharmacopsychiatry 2008; 41:24-28. 26. Genç Y, Taner E, Candansayar S. Comparison of clozapine-amisulpride and clozapine-quetiapine combinations for patients with schizophrenia who are partially responsive to clozapine: a single-blind randomized study. Adv Ther 2007; 24:1-13. 27. Bergemann N, Kress KR, Frick A, Kopitz J. Amisulpride has no effect on plasma clozapine concentrations. J Clin Psychopharmacol 2005; 25:494-497. 28. Pani L, Villagran JM, Kontaxakis VP, Alptekin K. Practical issues with amisulpride in the management of patients with schizophrenia. Clin Drug Invest 2008; 28:465-477. tation in clozapine-resistant schizophrenia: an open pilot study. Biol Psychiatry 1996; 40:671-674. 38. Small JG, Klapper MH, Malloy FW, Steadman TM. Tolerability and efficacy of clozapine combined with lithium in schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23:223-228. 39. Bender S, Linka T, Wolstein J, Gehendges S, Paulus HJ, Schall U, et al. Safety and efficacy of combined clozapine-lithium pharmacotherapy. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7:59-63. 40. Kelly DL, Conley RR, Feldman S, Yu Y, McMahon RP, Richardson CM. Adjunct divalproex or lithium to clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Psychiatr Q 2006; 77:81-95. 41. Kando JC, Tohen M, Castillo J, Centorrino F. Concurrent use of clozapine and valproate in affective and psychotic disorders. J Clin Psychiatry 1994; 55:255-257. 29. Chang JS, Ahn YM, Park HJ. Aripiprazole augmentation in clozapine- treated patients with refractory schizophrenia an 8 week randomized double-blind placebo controlled trial. J Clin Psychiatry 2008; 69:720-731. 42. Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. The efficacy of lamotrigine in clozapine-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2009; 109:10-14. 30. Bachmann CJ, Lehr D, Theisen FM, Preiss M. Aripiprazole as an adjunct to clozapine therapy in adolescents with early-onset schizophrenia: a retrospective chart review. Pharmacopsychiatry 2009; 42:153-157. 43. Remington G, Saha A, Chong SA, Shammi C. Augmentation strategies in clozapine-resistant schizophrenia. CNS Drugs 2005; 19:843-872. 31. Ziegenbein M, Wittmann H, Kropp S. Aripiprazole augmentation of clozapine in treatment-resistant schizophrenia: a clinical observation. Clin Drug Investig 2006; 26:117-124. 32. Procyshyn RM, Kennedy NB, Tse G, Thompson B. Antipsychotic polypharmacy: a survey of discharge prescriptions from a tertiary care psychiatric instution. Can J Psychiatry 2001; 46:334-339. 33. Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE. Combination of clozapine and ziprasidone in treatmen-resistant schizophrenia: an open clinical study. Clin Neuropharmacol 2005; 28:220-224. 44. Tsai GE, Yang P, Chung LC, Tsai IC, Tsai CW, Coyle JT. D-serine added to clozapine for the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:1822-1825. 45. Buchanan RW, Jawitt DC, Merder SR, Schooler NR, Gold JM, McMahon RP et al. The cognitive and negative symptoms in schizophrenia trial (CONSIST): The efficacy of glutamerjic agents for negative symptoms and cognitive impairments. Am J Psychiatry 2007; 164:1593-1602. 46. Havaki-Kontaxaki BJ, Ferentinos PP, Kontaxakis VP, Paplos KG, Soldatos CR. Concurrent administration of clozapine and electroconvulsive therapy in clozapineresistant schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2006; 29:52-56. 34. Cipriani A, Boso M, Barbui C. Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment resistant schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2009 8:CD006324. 47. Gazdag G, Kocsis-Ficzere N, Tonla J. The augmentation of clozapine treatment with electroconvulsive therapy. Ideggyogy Sz 2006; 59:261-267. 35. Buchanan RW, Kirkpatrick B, BryanT N, Ball P, Breier A. Fluoxetine augmentation of clozapine treatment in patient with schizophrenia. Am J Psychiatry 1996; 153:1625-1627. 48. Masoudzadeh A, Khalilian AR. Comparative study of clozapine, electroshock and the combination of ECT with clozapine in treatment-resistant schizophrenic patients. Pak J Biol Sci 2007; 10:4287-4290. 36. Zoccali R, Muscatello MR, Cedro C, Neri P, La Torre D, Spina E, et al. The effect of mirtazapine augmentation of clozapine in the treatment of negative symptoms of schizophrenia: a double blind, plasebo controlled study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19:71-76. 49. Waddington JL, Youseff HA, Kinsella A. Mortality in schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergic over the course of a 10-year prospective study. Br J Psychiatry 1998; 173:325-329. 37. Silver H, Kushnir M, Kaplan A. Fluvoxamine augmen- Anatolian Journal of Psychiatry 2010; 11:343-350
