124-128 Klozapin.QXD

Klozapin ve Þizofreni Saðaltýmýndaki Yeri
F. Mükerrem GÜVEN*, Sunar BÝRSÖZ**
ÖZET
Antipsikotik ilaçlarýn þizofreni tedavisinde kullanýmý sayesinde,
20. yüzyýlýn ikinci yarýsýnda þizofreni hastalarýnýn çoðunluðu
yaþamlarýný hastaneler yerine toplum içinde sürdürebilir hale
gelmiþtir. Geleneksel antipsikotiklerden üstün olduðu gösterilen
ilk ilaç "Klozapin" olmuþtur. Atipik antipsikotikler ekstrapiramidal sistem yan etkilerine yol açmaksýzýn, biliþsel yetilerde ve
negatif belirtilerde düzelme saðlamýþlardýr. Klozapinin klinik kullanýmý, þizofreni tedavisinin etkinliðinin artmasýna, þizofreni
hastalarýnýn yaþam niteliklerinin düzelmesine, yeni atipik antipsikotik ilaçlarýn geliþimine ve þizofreni patofizyolojisinin aydýnlanmasýna yol açacak bir kaynak oluþturmuþtur.
Anahtar Sözcükler: Þizofreni, klozapin, atipik antipsikotikler.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2001;4:124-128
SUMMARY
Clozapine and Place of It in Schizophrenia
Thanks to the use of antipsychotic drugs in the treatment of
schizophrenia in the second half of the 20th century, a majority
of the schizophrenia patient have been able to lead their lives in
society instead of hospitals. The first drug proved to be superior
from the traditional antipsychotics is "Clozapine". Atypical
antipsychotics have obtained the improvement at cognitive abilities and negative symptoms without leading to extrapyramidal
symptoms. Using clozapine at practice has become a resource at
optimizing effectiveness in the treatment of schizophrenia,
improving quality of life in patients with schizophrenia, develop-
* Uz. Dr., Akdeniz Üniversitesi Rektörlüðü Saðlýk, Kültür ve
Spor Dairesi, ** Prof. Dr., Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim
Dalý, ANTALYA
124
ing novel atypical antipsychotics and illuminating the pathophysiology of schizophrenia.
Key Words: Schizophrenia, clozapine, atypical antipsychotics.
GÝRÝÞ
Þizofreni genç yaþlarda baþlayýp kronik gidiþ göstermesi, ileri derecede yeti yitimine yol açmasý, kanserden daha fazla tedavi giderine ve iþ gücü kaybýna
sebep olmasý nedeniyle en ciddi birey ve toplum ruh
saðlýðý sorunlarýnýn baþýnda yer almaktadýr. Bu hastalarda genel topluma göre beklenen yaþam süresi %20
kýsalýr ve özkýyým %10 oranýndadýr (Breier ve
Buchanan 1996). Ýnsanlýðý, Kazanýlmýþ Baðýþýklýk
Eksikliði Sendromundan (AÝDS) bile kötü etkileyen bir
hastalýk olduðu bildirilmektedir (Carpenter ve
Buchanan 1995).
1952 yýlýnda klorpromazinin antipsikotik etkisinin
anlaþýlmasý, þizofreni saðaltýmýnda bir çýðýr açmýþtýr.
Klorpromazin ve onu izleyen antipsikotikler hasta ve
hasta ailelerinin yükünü hafifletmiþ, hastaneye yatýþ
süre ve gereðini büyük ölçüde azaltmýþtýr. Bu sayede,
þizofreni hastalarýnýn %95'i yaþamlarýný hastaneler
yerine toplum içinde sürdürebilir hale gelmiþtir.
Antipsikotik ilaç tedavileri plasebodan üstün, ancak
"ideal tedavi" olmaktan uzaktýr. Hastalarýn yalnýzca
%15'inde belirtilerde tam düzelme ve hastalýk öncesi
iþlevsellik düzeyine dönme, yaklaþýk %70'inde belirtilerde yatýþma, kýsmi düzelme saðlanabilir; tedaviye
yanýt %85 oranýndadýr. Þizofrenlerin %15'inin tedaviye
KLOZAPÝN VE ÞÝZOFRENÝ SAÐALTIMINDAKÝ YERÝ
dirençli olduðu bilinmektedir (Breier ve Buchanan
1996).
Nörolojik yan etkileri nedeniyle, antipsikotik ilaçlar
yerine "nöroleptikler" deyimi ilk kez 1955'de Delay
tarafýndan kullanýlmýþtýr. Ýlk zamanlar ekstrapiramidal sistem belirtilerinin (EPS) ortaya çýkmasý güçlü
antipsikotik etkinin göstergesi sayýlmýþtýr (Casey
1995). Sonraki yýllarda, tedavi süresi uzadýkça hastalarýn tedaviye uyumunun azalmasýnda, içgörü kaybý
gibi hastaya ait etkenler kadar, bu yan etkilerin de
tedaviyi kýsýtlayýcý ve uyumu azaltýcý olduðu
görülmüþtür. Bu ilaçlardan yarar gören kronik
þizofreni hastalarýnýn yalnýzca %30-40'ýnýn düzenli
olarak ilaçlarýný kullandýðý bildirilmektedir (Naber
1995). EPS yakýnmalarý olan bir hasta grubunda
tedaviye uyum %20 iken, EPS olmayanlarda %80'in
üzerindedir (Van Putten 1974).
Ýdeal antipsikotik ilaç geliþtirme çalýþmalarýnda
önceleri yalnýzca psikotik belirtileri düzeltme
amaçlanýrken, zaman içinde ilaçlarýn negatif belirtiler,
yaþam niteliði ve biliþsel iþlevler üzerine olan etkileri
de hesaba katýlýr olmuþtur. Geleneksel antipsikotiklere
üstünlüðü gösterilen ilk ilaç klozapindir ve 1990'lý yýllarda bu ilacýn kullanýmýnýn yaygýnlaþmasý þizofreni
tedavisinde devrim yaratmýþtýr. Klozapin tedavisine
geçince "nöroleptiklere baðlý defisit belirtiler" dramatik
þekilde düzelebilmektedir. Hastalar bu durumu "bir
uyanýþ" olarak nitelerler (Lindström 1994).
Klozapinin Öyküsü
Klozapin, 1958 yýlýnda (Bern, Ýsviçre) imipramin benzeri olarak sentez edilmiþ tetrasiklik bir bileþiktir,
daha sonra bu adý almýþtýr. Hayvan deneylerinde
ortaya çýkan "ilaca baðlý katalepsi", antipsikotik etkinliðin ve bazal gangliadaki antidopaminerjik tutulumun göstergesidir. Bu bileþik katalepsiye yol açmadan
güçlü antikolinerjik ve santral antiadrenerjik etki
saðlamýþtýr. Ýlerleyen çalýþmalarla apomorfin benzeri
etkisi ve antipsikotik özelliði olduðu fark edilmiþtir
(Sramek ve ark. 1997).
Klozapin klinik denemelerde alýnan olumlu sonuçlarla, Avrupa'da 1960'lý yýllarda psikotik hastalarýn
tedavisinde kullanýlmaya baþlanmýþtýr. Ancak, 1975
yýlýnda onüç Finli hastada agranülositoz geliþmesi ve
sekizinin ikincil enfeksiyonlardan ölmesi nedeniyle,
bu ilaç klinik uygulamadan büyük ölçüde geri çekilmiþtir. Sonraki on yýl içinde Avrupa'da klozapin kullanýmý, seçilmiþ olgularda devam etmiþ ve ilacýn
klasik antipsikotik ilaçlara oranla üstün klinik etKLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2001;4:124-128
kisinin olduðu, ekstrapiramidal yan etki oluþturmadýðý, agranülositoz riskinin %1-2 arasýnda olup
ilacýn kesilmesiyle beyaz küre sayýsýnýn normale
döndüðü bildirilmiþtir (Naber ve ark. 1992). Amerika
Birleþik Devletleri’nde (ABD) kronik ve tedaviye
dirençli 268 hastada elde edilen olumlu sonuçlar
(Kane ve ark. 1988) ve 1990 yýlýnda FDA (Food and
Drug Administration) onayý almasýyla, kullanýmý belli
kurallara baðlanmýþ ve dünyada yaygýn olarak kullanýlýr hale gelmiþtir (Van Kammen ve Marder 1995).
Farmakolojik Özellikleri
Klozapinin formülü, 8-kloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-H-dibenzodiazepindir. Nöroleptiklere göre,
dopamin tip 2 (D2) reseptörlerine zayýf (%30-60)
antagonist etki gösterirken, dopamin tip 1 (D1), dopamin tip 3 (D3), dopamin tip 4 (D4), 5-hidroksi-triptamin tip 2 (5-HT2), asetilkolin, histamin, α1 ve α2
adrenerjik reseptörlerde daha güçlü blokaj yaptýðý saptanmýþtýr. Sigma reseptörlerine ilgisi haloperidolden
daha azdýr.
Yalnýzca oral preparatý mevcuttur (25-100 mg tablet),
alýndýktan sonra 1-4 saat içinde plazma düzeyi doruða ulaþýr. Plazma proteinlerine %50-60 oranýnda baðlanýr. Ýki ana metaboliti N-desmetil ve N-oksid, düþük
farmakolojik aktiviteyi ve kýsa yarýlanma ömrüne
sahiptir. Verilen klozapinin %80'i metabolitlerine
dönüþerek idrar ve dýþký ile, %5'inden daha azý idrarla
deðiþmeden atýlýr (Van Kammen ve Marder 1995).
Yarýlanma ömrü 10-16 saattir, hastanýn ilacýn istenmeyen etkilerine katlanmasýný kolaylaþtýrmak için
günlük ilaç dozu ikiye veya üçe bölünerek verilir, günlük doz 900 mg'ý aþmamalýdýr deniyor. ABD'de ortalama 600-900 mg/gün, Batý Avrupa ülkelerinde 200-600
mg/gün dozda uygulanmaktadýr (Fleischhacker ve
ark. 1994). Bu farklýlýðýn hasta seçiminden kaynaklandýðý sanýlmaktadýr.
Plazma klozapin düzeyi 350 ng/ml üzerinde ise daha
iyi yanýt alýnabildiði (Perry 1991), 450 ng/ml plazma
düzeyi saðlandýktan sonra 4 hafta içinde %60 düzelme
olduðu bulunmuþtur. Günde kilograma 5 mg doz
uygulamasýyla 200-400 ng/ml plazma klozapin
düzeyi saðlanabilmektedir (Van Kammen ve Marder
1995). Yine de, klozapinin etkili doz aralýðý ve plazma
düzeyi konusunda fikir birliði saðlanmýþ deðildir.
Amerikan Psikiyatri Birliði (APA) tarafýndan bildirilen
100 mg klorpromazine eþdeðer klozapin dozu 50
mg'dýr (APA 1997). Kademeli doz arttýrýmý ile klinik
125
GÜVEN FM, BÝRSÖZ S.
yanýt ve yan etkiler izlenerek, her hasta için uygun
dozun belirlenmesi önerilmektedir.
Klozapin tedavisi hangi hastalara uygulanmalýdýr?
En az iki farklý farmakolojik gruptan klasik antipsikotiðe yanýt vermeyen, antipsikotiklerin yan etkilerini tolere edemeyen þizofreni ve þiddetli "geç diskinezi" olgularý klozapin tedavisi endikasyonlarýdýr.
Klozapin öncelikle yatan hastalarda, daha sonra
ayaktan izlenen hastalarda denenmiþ ve tedavinin
ayaktan uygulanmasýnýn sakýncalý olmadýðý
anlaþýlmýþtýr (Breier ve ark. 1994).
Tedaviye dirençli þizofrenide 6 hafta ile bir yýl süreli
klozapin tedavisiyle %30-62 oranýnda klinik düzelme
saðlanmaktadýr (Buchanan 1995). Klinik yanýtlarýn
%95'inin tedavinin ilk 4 ayýnda alýndýðý gözlenmiþtir
(Breier ve ark. 1993). Ýlk yayýnlarda yanýtýn bir yýla
kadar uzayabildiði, tedavinin erken terk edilmemesi
bildirilirken; son yayýnlarda, agranülositoz riski ve
kan kontrolleri nedeniyle maliyeti yüksek olan bu
tedaviye 2-4 ay içinde yanýt alýnmamýþsa tedavinin
hemen kesilmesi veya en fazla 6. aya kadar yanýtýn
beklenmesi önerilmektedir (Meltzer 1995).
Hafif belirtilerle seyreden þizofreni ve diðer psikotik
hastaklýklarda bu tedavinin denenmesinin doðru olup
olmadýðý tartýþýlmaktadýr. Bu ilacýn daha geniþ bir
uygulama alaný olmasý gerektiði görüþünü
destekleyen çalýþma sonuçlarý vardýr:
1. Remisyonda olan ve ayaktan izlenen kronik þizofreni hastalarýna 6 hafta süreyle flufenazin tedavisi uygulandýktan sonra, 10 hafta süreyle çift kör olarak
klozapin (400 mg/gün) ve haloperidol (20 mg/gün) uygulanmýþ ve hastalar bir yýl süreyle izlendiðinde, pozitif belirtiler ve hostilite ölçümlerinde klozapinin haloperidolden üstün olduðu görülmüþtür (Breier ve ark.
1993). Bu sonuç, geniþ bir hasta grubu oluþturan kronik ve stabil þizofrenlerin klozapin tedavisinden yoksun kalmalarýnýn doðru olmadýðýný düþündürmektedir.
2. Tedaviye dirençli çocukluk þizofrenisinde klozapin
kullanýlabileceðine iliþkin yayýnlar vardýr. Çocuklarda
klozapin kullanýmý FDA onayý almýþtýr (Turgay 1994).
3. Tedaviye dirençli iki uçlu duygulaným bozukluðunda klozapin kullanýlmýþ, kronik þizofrenlere göre, bu
olgularda belirtilerin daha etkileyici bir þekilde
düzeldiði gözlenmiþtir (Suppes ve ark. 1992).
Klozapinin enjektabl formunun olmamasýna raðmen,
126
tedaviye dirençli mani ve saldýrgan hastalarýn
tedavisinde etkili olduðu, sürdürüm tedavisinde
özkýyým riskini azalttýðý bildirilmektedir (Meltzer
1995, Schizophrenia Resarch Group 1996).
4. Parkinson hastalýðýnda dopaminerjik tedaviye baðlý
psikoz geliþebilir. Bu durumda nöroleptiklerin pek
yararý olmaz çünkü, L-Dopa ve benzer dopaminerjik
ilaçlarla nöroleptiklerin etkinliði azalýr. Düþük doz
klozapinin (25-75 mg/gün) dopaminerjik tedaviyi
engellemeden psikotik belirtilerde düzelme saðlamasý,
bazal gangliada D2 reseptörlerine düþük oranda
baðlanmasý ile açýklanabilir.
Klozapin tedavisine iyi yanýt göstergeleri olarak, þizofreninin iyi prognoz göstergeleri, geç baþlangýç, kýsa
hastalýk süresi, kadýn cinsiyet ve paranoid tip þizofreni, ek olarak, ekstrapiramidal yan etkilere aþýrý duyarlýlýk bildirilmiþtir (Meltzer 1995, Pickar ve ark. 1994).
Þizofrenideki yetiyitiminin en önemli nedenleri,
negatif belirtilerdir. Klasik antipsikotiklerin bu belirtiler üzerindeki etkisi sýnýrlýyken, klozapin negatif belirtilerde düzelme saðlar. Ancak, negatif belirtileri baskýn
pozitif belirtileri silik olan (tip II þizofreni) hastalarda
negatif belirtilerdeki düzelme sýnýrlý kalmaktadýr. Bir
çalýþmada haloperidol tedavisiyle negatif belirtilerde
minimal artýþ; klozapin tedavisi ile negatif belirtilerde
minimal azalma saptanmýþtýr (Meltzer 1995). Bu yüzden, klozapinin kalýcý negatif belirtileri deðil, depresyon, EPS ve psikoza ikincil geliþen negatif belirtileri
düzelttiði fikri kabul görmektedir.
Ýki yýl süreli klozapin tedavisiyle, hastalýktaki alevlenmeler ve hastaneye yatýþ oraný azalýr, böylece yüksek
olan tedavi giderlerinde düþme gözlenir; ayrýca hastalarýn %40'ý eðitimine veya iþ yaþamýna dönebilmektedir (Lindström 1994).
Yan etkiler (%8.6-13) ve tedaviye yetersiz yanýt (%1336) nedeniyle tedaviyi býrakma oranlarý, nöroleptiklerden düþüktür (Naber ve ark. 1992). Tedaviye uyum
gösterebilecek hastalarýn seçilmiþ olmasý ve düzenli
aralýklarla kontrol zorunluluðu, hasta hekim iþbirliðine olumlu katkýda bulunmaktadýr.
Klozapin klasik antipsikotiklere göre daha az (%4-7)
oranda ekstrapiramidal yan etkiye yol açmaktadýr
(Sramek ve ark. 1997). Bunun yaný sýra klozapinin
önemli yan etkileri vardýr:
Agranülositoz Sýklýðý ve Göstergeleri
Dört buçuk yýl süreli klozapin tedavisiyle kümülatif
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2001;4:124-128
KLOZAPÝN VE ÞÝZOFRENÝ SAÐALTIMINDAKÝ YERÝ
agranülositoz sýklýðý %0.8 oranýnda bulunmuþtur
(Alvir ve ark. 1993). Ayrýca agranülositoz olgularýnýn
%95'inin tedavinin ilk yýlýnda ortaya çýktýðý, ikinci
yýlda bu riskin fenotiazinlerle (%0.04-0.5) eþit duruma
geldiði bildirilmektedir.
Nötropeni geliþme oraný %3'tür, bunlarýn 10.000'de biri
(%0.0003) ölümle sonuçlanmaktadýr. Agranülositoz
riski yaþla artar, 20-30 yaþlara göre 50-60 yaþlarda
10-15 kat sýk görülmektedir. Kadýnlar agranülositoza
erkeklerden daha yatkýndýr (Atkin ve ark. 1996).
Klozapin tedavisi kesilince tüm hastalarda beyaz küre
sayýsýnýn normale döndüðü, geliþebilecek ikincil
komplikasyonlarý önlemede de "granülosit-koloni
uyarýcý faktör" (G-CSF) uygulamasýnýn etkili olduðu
gösterilmiþtir (Oren ve ark. 1993).
Diðer Yan Etkiler
Agranülositoz dýþýndaki yan etkiler doza baðýmlýdýr.
Yan etkiler tedavinin baþlangýcýnda ortaya çýkma eðilimindedirler ve yavaþ doz arttýrýmý ile iyi tolere edilirler. Sýk görülen yan etkiler arasýnda sedasyon (%40),
hipersalivasyon (%30) ve kilo alýmý (%27) sayýlabilir.
Dört yýllýk bir izlem çalýþmasýnda, klozapinin en sýk
yan etkisinin taþikardi (%67) ve hipotansiyon (%29)
olduðu bildirilmiþtir (Marinkovic ve ark. 1994). Baþ
dönmesi, bulantý, kusma, konstipasyon ve enürezis
ortaya çýkabilir.
Tedavinin ilk haftalarýnda hastalarýn %10-20'sinde
geçici hipertermi olur. Genellikle hipertermi benign ve
kendini sýnýrlayýcýdýr. Yine de, ayýrýcý tanýda
nötropeniye ikincil enfeksiyon ve malign nöroleptik
sendrom gözardý edilmemelidir.
Epileptik nöbet (%6-8) riski arttýðý için, 600 mg/gün ve
üzerinde ilaç dozu verilecekse, EEG çekilmeli,
paroksismal bozukluk saptanýrsa, nöbetin ortaya çýkmasý beklenmeden tedaviye valproik asit veya fenitoin
eklenmelidir (Karbamazepin gibi kemik iliðinde
baskýlanmaya yol açan ilaçlarýn klozapinle birlikte
kullanýlmasý sakýncalýdýr).
Taþikardi geliþirse düþük doz beta bloker, siyalore ve
enüreziste antikolinerjik ilaçlar önerilse de, mümkün
olduðunca ek ilaç kullanýmýndan kaçýnmak gerekir,
çünkü ilaç kombinasyonlarý ile yan etki sýklýðý ve þiddetinin arttýðý bilinmektedir (Naber ve ark. 1992).
Ülkemizde yapýlan bir çalýþmada, antipsikotik
tedaviye dirençli 37 hastaya 175-550 mg/gün doz
aralýðýnda klozapin tedavisi verilerek, 1-42 ay süreyle
etki ve yan etkiler izlenmiþ ve bir durum saptamasý
yapýlmýþtýr. Tedavinin ilk 4 ayýnda hastalarýn
%46'sýnda (SANS ve SAPS toplam puanlarýnda en az
%30 azalma olmasý temelinde) tedaviye yanýt
alýnýrken; etkisizlik ve yan etkiler nedeniyle tedaviyi
býrakma oraný %24'tür. Sýk görülen yan etkiler sedasyon (%46), kilo artýþý (%43), hipersalivasyon (%40),
halsizlik (%30), konstipasyon (%30) ve idrar inkontinansýdýr (%21). Epileptik atak (%5), akatizi (%5) gibi
tedaviyi aksatan yan etkilere sýk rastlanmadýðý ve
tedaviye devam edenlerle tedavi dýþý kalanlarýn yan
etki daðýlýmlarý arasýnda bir fark bulunmadýðý
bildirilmiþtir (Güven ve ark. 1998).
SONUÇ
Klasik antipsikotiklere %50'den fazla olguda tam yanýt
alýnmadýðý ve olgularýn %15'inin tedaviye dirençli
olduðu düþünülmektedir, ayrýca nörolojik yan etkileri
tedaviyi býrakma nedeni olmaktadýr. Bu nedenle
klozapinin psikofarmakolojik üstünlüðünün saptanmasý, yýllardýr süren þizofreni araþtýrmalarýnda önemli bir aþamadýr.
Atipik antipsikotik diye adlandýrýlan klozapin, aslýnda
antipsikotiklerde aranan tipik özelliklere sahiptir. Bu
nedenle, ideal antipsikotik ilaç geliþtirme çalýþmalarýnda, model olan klorpromazin ve haloperidolün
yerini klozapin almýþtýr. Klozapinin model kabul
edildiði çalýþmalarda, serotonin ve dopamin blokajý
yapan (SDA) yeni ve güvenilir antipsikotikler geliþtirilmiþtir.
Klozapinin klinik kullanýmý yeni atipik antipsikotik
ilaçlarýn geliþimine, þizofreni tedavisinin etkinliðinin
artmasýna ve þizofreni patofizyolojisinin aydýnlanmasýna yol açacak bir kaynak oluþturmuþtur.
KAYNAKLAR
Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ ve ark. (1993)
Clozapine- induced agranulocytosis: Incidence and risk factors
in the United States. N Engl J Med, 329: 162-167.
American Psychiatric Association (1998) Practise guideline for
the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry,
154(Suppl 4): 10-25.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2001;4:124-128
Atkin K, Kendall F, Gould D ve ark. (1996) Neutropenia and
agranulocytosis in patients recieving clozapine in the UK and
Ireland. Br J Psychiatry, 169: 483-488.
Breier A, Buchanan RW, Irish D ve ark. (1993) Clozapine treatment of outpatients with schizophrenia: Soutcome and longterm response patterns. Hosp Community Psychiatry, 44:
1145-1149.
127
GÜVEN FM, BÝRSÖZ S.
Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B ve ark. (1994) Effects of
clozapine on negative symptoms in outpatients with schizophrenia. Am J Psychiatry, 151: 20-26.
Naber D, Holzbach R, Perro C (1992) Clinical management of
clozapine patient in relation to efficacy and side-effects. Br J
Psychiatry, 160(Suppl 17): 54-59.
Breier A, Buchanan RW (1996) Clozapine: Current status and
clinical aplications. The New Pharmacotherapy of
Schizophrenia. A Breier (Ed), Washington, The American
Psychiatric Association, s.1-15.
Naber D (1995) A self rating to measure subjective effects of
neuroleptic drugs, relationships to objective psychopathology,
quality of life, compliance and other clinical variables. Int Clin
Psychopharmacol, 10(Suppl 3): 133-138.
Buchanan RW (1995) Clozapine: Efficacy and safety.
Schizophr Bull, 21(4): 579-591.
Oren R, Granat E Shtrussberg S ve ark. (1993) Clozapineinduced agranulocytosis treated with granulocyte macrophage
colony stimulating factor. Br J Psychiatry, 162: 686-687.
Carpenter WT, Buchanan RW (1995) Schizophrenia, in comprehensive textbook of psychiatry. HI Kaplan, BJ Sadock (Ed),
1. Cilt, 6. Baský, Baltimore, Williams & Wilkins, s.889.
Casey DE (1995) Motor and mental aspects of extrapyramidal
syndroms. Int Clin Psychopharmacol, 10(Suppl 3): 105-114.
Fleischhacker WW, Hummer M, Kurz M ve ark. (1994)
Clozapine dose in the united states and europe: Implications
for therapeutic and adverse effects. J Clin Psychiatry, 55(Suppl
9B): 78-81.
Güven FM, Erengin N, Ýpekçi S ve ark. (1998) Clozapine:
Efficacy and side effects in treatment-resistant schizophrenic
patient. 5. World Congress on "Innovations in Psychiatry": 1922 Mayýs; Londra (Serbest Bildiri), Abstracts; 38.
Kane J, Honigfeld G, Singer J ve ark. (1988) Clozapine for treatment-resistant schizophrenic: A double-bind comparison with
chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry, 45: 789-796.
Lindström LH (1994) Long-term clinical and social outcome
studies in schizophrenia in relation to the cognitive and emotional side-effects of antipsychotic drugs. Acta Pschiatr Scand,
89(Suppl 380): 74-76.
Marinkovic D, Timotijevic I, Babinski T ve ark. (1994) The
side-effects of clozapine: A four-year follow-up study. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 18. Cilt, (3): 537-544.
Perry PJ, Miller DD, Arndt SV ve ark. (1991) Clozapine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of
treatment- refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry,
148: 231-235.
Pickar D, Owen RR, Litman RE ve ark. (1994) Predictors of
clozapine response in schizophrenia. J Clin Psychiatry,
55(Suppl B): 9.
Schizophrenia Resarch Group (1996) Schizophrenia, Violence,
clozapine and risperidon: A review. Br J Psychiatry, 169(Suppl
31): 21-30.
Sramek JJ, Cutler NR, Kurtz NM ve ark. (1997) Optimizing the
development of antipsychotic drugs. West Sussex: Wiley.
Suppes T, McElroy SL, Gilbert J ve ark. (1992) Clozapine in the
treatment of dysforic mania. Biol Psychiatry, 32: 270-280.
Turgay A (1994) Çocuklar ve gençlerde klinik psikofarmakoloji. Psikiyatride Ýlaç Tedavisi, S Birsöz, A Turgay (Ed), Ankara,
Medikomat, s.241.
Van Kammen DP, Marder SR (1995) Clozapine. Comprehensive
Textbook of Psychiatry, HI Kaplan, BJ Sadock (Ed), 2. Cilt, 6.
Baský, Baltimore, Williams & Wilkins, s.1979-1987.
Van Putten T (1974) Why do schizophrenic patients refuse to
take their drugs. Arch Gen Psychiatry, 31: 67-72.
Meltzer HY (1995) Clozapine: Is another view valid. Am J
Psychiatry, 152(6): 821-825.
128
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2001;4:124-128
KLOZAPÝN VE ÞÝZOFRENÝ SAÐALTIMINDAKÝ YERÝ
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2001;4:124-128
129