SİROZLU, HBV ve HCV POZİTİF HASTALARDA GELİŞEN

advertisement
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI
SİROZLU, HBV ve HCV POZİTİF HASTALARDA
GELİŞEN KARACİĞER DIŞI KANSERLERİN
ÖZELLİKLERİ
YANDAL UZMANLIK TEZİ
Dr. Enver AKBAŞ
Ankara, 2012
1
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI
SİROZLU, HBV ve HCV POZİTİF HASTALARDA
GELİŞEN KARACİĞER DIŞI KANSERLERİN
ÖZELLİKLERİ
YANDAL UZMANLIK TEZİ
Dr. Enver AKBAŞ
Tez Danışmanı
Doç. Dr. Murat KORKMAZ
Ankara, 2012
Bu çalışma (Proje no: KA 12/ 52) Başkent Üniversitesi Araştırma Fonunca
desteklenmiştir.
2
TEŞEKKÜR
Başkent Üniversitesinin kurucu rektörü Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal’a bana ve
tüm Başkent Üniversitesi çalışanlarına sağladığı imkânlardan dolayı teşekkür ederim.
İhtisasımın bir kısmında birlikte çalıştığımız her anlamda yetişmemde çok önemli
katkıları olan ve şimdi ebediyete intikal etmiş olan değerli hocamız Prof. Dr. Uğur
Yılmaz’a tanrıdan rahmet diliyor aziz hatırasını saygıyla anıyorum.
İhtisas eğitimim boyunca gösterdikleri yakın ilgi ve destek nedeni ile
Gastroenteroloji Bilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Haldun Selçuk ve tez hocam Doç. Dr.
Murat Korkmaz’a, asistanlığım boyunca bilimsel ve manevi anlamda önemli desteklerini
gördüğüm değerli arkadaşlarım Dr. Serkan Öcal, Dr. A. Emre Yıldırım ve Dr. Reskan
Altun’a teşekkürü bir borç bilirim.
Başkent Üniversitesi’ne bağlı diğer hastanelerde çalışan gastroenteroloji bilim dalı
öğretim üyesi hocalarıma ve Gastroenteroloji Bilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Ender Serin’e
eğitimimize katkılarından dolayı teşekkür ederim.
Birlikte geçirdiğimiz üç yıl boyunca uyumlu ve verimli çalışmamızda önemli paya
sahip endoskopi ünitesi hemşireleri Yeşim Bilici, Hülya Öncüden, Tülay Erbaş, Esen
Hekim, Serap Polat ile endoskopi teknisyeni Huriye Doğan ve ünitede çalışan tüm
personele teşekkür ederim.
Bana desteğini esirgemeyen sevgili eşim Rabia ve çocuklarım Berke ve Arda’ya
sevgilerimle…
i
ÖZET
Sirozlu hastalarda hepatosellüler karsinom görülme sıklığı artmasına rağmen bazı
karaciğer dışı kanserlerin de görülme sıklığının arttığını bildiren yayınlar vardır. Hepatit B
ve C pozitif hastalarda karaciğer dışı kanserlerin sıklığını araştıran sınırlı sayıda araştırma
mevcuttur. Türkiye’de siroz, kronik hepatit B ve kronik hepatit C’li hastalarda karaciğer
dışı kanserlerin sıklığı bilinmemektedir.
Bu çalışmanın amacı Ocak 1995 ile Kasım 2011 yılları arasında hastanemize
başvuran siroz, hepatit B ve C tanısı almış hastalarda karaciğer dışı kanser sıklığının tayin
edilmesidir. Ocak 1995 ile Kasım 2011 yılları arasında hastanemize başvuran 1076 sirozlu,
792 HBV ve 768 HCV pozitif hastanın verileri retrospektif olarak incelendi. Sirozlu
hastalarda 46, hepatit B pozitif hastalarda 37 ve hepatit C pozitif hastalarda 41 vakada
karaciğer dışı kanser tesbit edildi. Bu hastalara ait kanser insidans oranları hastanemizin
2005 ve 2006 yılı genel kanser insidans oranları ile karşılaştırıldı. Sirozlu hastalarda
erkeklerde yaklaşık olarak 4.5 kat, kadınlarda ise 11 kat, toplamda ise 7 kat karaciğer dışı
kanser görülme sıklığı artmış idi. Sirozlu hastalarda kanser adlarına göre bakıldığında
akciğer kanserlerinde 8.5 kat, kolon kanserlerinde 2.5 kat, pankreas kanserlerinde 6 kat,
mide kanserlerinde 15.5 kat, meme kanserlerinde 12 kat, renal hücreli karsinomlarda 12
kat, safra kesesi kanserlerinde 32 kat, mesane kanserlerinde 9 kat, lenfomalarda 32 kat atış
söz konusu idi.
HBV pozitif hastalarda karaciğer dışı kanserlede erkeklerde 5.6 kat, kadınlarda 9.4
kat, toplamda ise 8 kat risk artışı mevcuttu. Kanser bölgelerine göre bakıldığında
hematolojik maligniteler yaklaşık 50 kat, GİS maligniteleri ve baş-boyun maligniteleri
yaklaşık 9 kat, toraks-meme maligniteleri 6,5 kat, genitoüriner sistem maligniteleri ise
yaklaşık 2,5 kat artmış idi. Kanser adlarına göre bakıldığında HBV pozitif hastalarda
lenfomalar yaklaşık 30 kat, akciğer kanserleri 17 kat, pankreas kanserleri 16 kat, kolon ve
mide kanserleri 8,5 kat artmış idi
HCV pozitif hastalarda karaciğer dışı kanserler erkeklerde 6.5 kat, kadınlarda 11.8
kat, toplamda ise 9.3 kat artmış idi. Kanser bölgelerine göre bakıldığında baş-boyun
kanserlerinde 7 kat, toraks-meme kanserlerinde 5.6 kat, GİS kanserlerinde 7.5 kat,
hematolojik kanserlerde 65 kat, GÜS kanserlerinde 5.4 kat artış mevcuttu. Kanser adlarına
göre bakıldığında ise akciğer kanserlerinde 11.8 kat, kolon kanserlerinde 5.4 kat, mide
kanserlerinde 4.3 kat, meme kanserlerinde 3.3 kat, böbrek kanserlerinde 11.3 kat, NHL’da
ii
23 kat artış mevcuttu. Bu artmış insidans oranlarına siroz, HBV ve HCV dışında bazı
hastalarımızın kronik renal yetmezlikli, bazılarının da transplantasyon nedeniyle
immünsüpressif tedavi alıyor olmasının kısmen katkısı olduğu olduğu kanaatine varıldı.
Sonuç olarak siroz, HBV ve HCV’li hastalarda karaciğer dışı kanserlerin görülme
sıklığı önemli oranda artmış olarak bulundu.
Anahtar kelimeler: Siroz, kronik hepatit B, kronik hepatit C, karaciğer dışı kanserler
iii
ABSTRACT
(Characteristics of extrahepatic cancers developed in Cirrhosis, HBV and HCVpositive patients)
While incidence rate of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis
increasing, some studies also indicate increased incidences of some extrahepatic cancers.
There are only a small number of studies on incidence rates of extrahepatic cancers in
Hepatitis B and Hepatitis C-positive patients. The incidence rates of extrahepatic cancers
in cirrhosis, chronic hepatitis B and chronic hepatitis C patients in Turkey are unknown.
The aim of this study is to determine incidence rates of extrahepatic cancers in
cirrhosis, hepatitis B and hepatitis C patients registered in our hospital between January
1995 and November 2011. The data of 1076 patients with cirrhosis, 792 HBV-positive
patients and 768 HCV-positive patients registered in our hospital between January 1995
and November 2011 were examined retrospectively. Forthysix, 37 and 41 extrahepatic
cancer incidences were detected among cirrhosis, HBV-positive and HCV-positive
patients, respectively. Extrahepatic cancer incidence rates for these patients were compared
with the overall cancer incidence rates for the years 2005 and 2006 recorded in our
hospital. The findings indicated that incidence rates of extrahepatic cancer increased by
about 4.5 times in male patients with cirrhosis, by 11 times in female patients with
cirrhosis and by 7 times overall. Analysis of incidence rates by types of cancer among
patients with cirrhosis revealed that lung cancer incidences increased by 8.5 times, colon
cancer incidences increased by 2.5 times, pancreas cancer incidences increased by 6 times,
gastric cancer incidences increased by 15.5 times, breast cancer incidences increased by 12
times, renal cell carcinoma incidences increased by 12 times, bile duct cancer incidences
increased by 32 times, bladder cancer incidences increased by 9 times and lymphoma
incidences increased by 32 times.
Among HBV-positive patients, incidence rates of extrahepatic cancer increased by
5.6 times in males, by 9.4 times in females and by 8 times overall. Analysis with respect to
cancerous zones indicated that hematological malignancies increased by about 50 times,
GIS and head-neck malignancies increased by about 9 times, thorax-breast malignancies
increased by 6.5 times and genitourinary system malignancies increased by about 2.5
times. Analysis of incidence rates by types of cancer among HBV-positive patients
revealed that lymphoma incidences increased by about 30 times, lung cancer incidences
iv
increased by 17 times, pancreas cancer incidences increased by 16 times and colon and
gastric cancer incidences increased by 8.5 times.
For HCV-positive patients, incidence rates of extrahepatic cancer increased by 6.5
times in males, by 11.8 times in females and by 9.3 times overall. Analysis with respect to
cancerous zones indicated that head-neck malignancies increased by 7 times, thorax-breast
malignancies increased by 5.6 times, GIS malignancies increased by 7.5 times,
hematological malignancies increased by 65 times and genitourinary system malignities
increased by 5.4 times. Analysis of incidence rates by types of cancer among HCVpositive patients revealed that lung cancer incidences increased by 11.8 times, colon cancer
incidences increased by 5.4 times, gastric cancer incidences increased by 4.3 times, breast
cancer incidences increased by 3.3 times, kidney cancer incidences increased by 11.3 and
Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) incidences increased by 23 times. These increased
incidence rates were also partially attributed to the immunosuppressive treatments received
by some of these patients due to transplantation and due to chronic renal failure.
As a result, incidence rates of extrahepatic cancer were found to have significantly
increased in patients with cirrhosis, HBV and HCV-positive patients.
Key words: Cirrhosis, chronic hepatitis B, chronic hepatitis C, extrahepatic cancers
v
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ........................................................................................................................... i
ÖZET ..................................................................................................................................... ii
ABSTRACT ......................................................................................................................... iv
İÇİNDEKİLER ..................................................................................................................... vi
KISALTMALAR ve SİMGELER DİZİNİ ......................................................................... vii
ŞEKİLLER DİZİNİ .............................................................................................................. ix
TABLOLAR DİZİNİ............................................................................................................. x
1. GİRİŞ ................................................................................................................................. 1
2. GENEL BİLGİLER ........................................................................................................... 3
2.1. SİROZ ve KANSER ................................................................................................... 3
2.2. HBV ve KANSER ..................................................................................................... 5
2.3. HCV ve KANSER ...................................................................................................... 9
3. HASTALAR ve YÖNTEM ............................................................................................. 14
4. BULGULAR ................................................................................................................... 16
5. TARTIŞMA ..................................................................................................................... 32
6. SONUÇLAR ve ÖNERİLER .......................................................................................... 38
7. KAYNAKLAR ................................................................................................................ 39
vi
KISALTMALAR ve SİMGELER DİZİNİ
HBV
Hepatit B Virusu
HCV
Hepatit C Virusu
EBV
Ebstein-Barr Virusu
HIV
Human İmmundeficiency Virus
HSK
Hepatosellüler Karsinom
KDK
Karaciğer Dışı Kanserler
HL
Hodgkin Lenfoma
NHL
Non-Hodgkin Lenfoma
NAYK
Non-Alkolik Yağlı Karaciğer
NASH
Non-Alkolik Steatohepatit
GİS
Gastrointestinal Sistem
ÜS
Üriner Sistem
KVH
Kronik Viral Hepatit
AKH
Alkolik Karaciğer Hastalığı
PBS
Primer Biliyer Siroz
PSK
Primer Sklerozan Kolanjit
DNA
Deoksiribonükleik Asit
RNA
Ribonükleik Asit
KS
Kaposi Sarkomu
HPV
Human Papiloma Virüsü
AIDS
Akkiz İmmün Yetmezlik Sendromu
KLL
Kronik Lenfostik Lösemi
RF
Romotoid Faktör
GOR
HCV pozitif insan serumuyla çapraz
reaksiyon
veren,
şempanze
cDNA’sından izole edilmiş gen
İST
İmmünsüpressif Tedavi
vii
KHF
Konjenital Hepatik Fibrozis
BHK
Bazal Hücreli Kanser
SHK
Skuamöz Hücreli Kanser
MM
Multiple Myeloma
MHC
Majör Histokompatabilite
ER
Endoplazmik Retikulum
viii
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1. HCV ve onkogenez ............................................................................................ 10
Şekil 2. KDK tanılı hastaların cinsiyet, siroz, HBV ve HCV gruplarına dağlımı
grafiği ................................................................................................................. 17
Şekil 3. Sirozlu ve KDK’li hastaların siroz etyolojisine göre dağılım grafiği ................ 20
Şekil 4. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser
bölgelerine göre dağılım grafiği ........................................................................ 26
Şekil 5. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser
adlarına göre dağılım grafiği ............................................................................. 28
ix
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1.
İnsan tümör virüslerinin ana özellikleri .............................................................. 6
Tablo 2.
Kronik HCV infeksiyonunun karaciğer dışı bulguları ....................................... 9
Tablo 3.
Çalışmada incelenen HBV, HCV ve sirozlu hastaların dağılım tablosu .......... 16
Tablo 4.
HBV, HCV ve sirozlu olup KDK tanısı alan hastaların dağılım tablosu ......... 16
Tablo 5.
Ortalama izlem süreleri .................................................................................... 18
Tablo 6.
HBV pozitifliğinin durumuna göre KDK hastalarının dağılımı ....................... 18
Tablo 7.
HCV pozitifliğinin durumuna göre KDK hastalarının dağılımı ....................... 18
Tablo 8.
Sirozlu hastalarda Child evresine göre KDK dağılımı ..................................... 19
Tablo 9.
Sirozlu hastalarda KDK’lerin siroz etyolojisine göre dağılımı ........................ 19
Tablo 10. HBV pozitif hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı .................... 20
Tablo 11. HBV pozitif hastalarda KDK’lerin adlarına göre dağılımı .............................. 21
Tablo 12. HCV pozitif hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı .................... 22
Tablo 13. HCV pozitif hastalarda KDK’lerin adlarına göre dağılımı .............................. 22
Tablo 14. Sirozlu hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı ............................ 23
Tablo 15. Sirozlu hastalarda KDK adlarına göre hastaların dağılımı ............................... 23
Tablo16.
HBV pozitif ve KDK’li hastalarda risk faktörleri ............................................ 24
Tablo 17. HCV grubunda immünsüpressif tedavi altında KDK gelişen hastalar ............. 24
Tablo 18. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser
gelişim bölgelerine göre insidans oranları ........................................................ 25
Tablo 19. Sirozlu ve KDK’li hastaların kanser adlarına göre insidans oranları ............... 26
Tablo 20. 2005 ve 2006 yılı siroz, HBV, HCV pozitif hastalarda KDK tanılı
hastalar .............................................................................................................. 28
Tablo 21. HBV pozitif hastalarda 2005-2006’tanı konan KDK’li hastaların
oranları .............................................................................................................. 29
x
Tablo 22. HCV pozitif hastalarda 2005-2006’da tanı konan KDK’li hastaların
oranları .............................................................................................................. 29
Tablo 23. Siroz’lu hastalarda 2005-2006’da tanı konan KDK’li hastaların
oranları .............................................................................................................. 29
Tablo 24. Kanser bölgelerine göre hastanemizin 2005 ve 2006 yıllarına ait
kanser insidans oranları .................................................................................... 30
Tablo 25. Kanser adlarına göre hastanemiz 2005 ve 2006 yıllarına ait kanser
insidans oranları................................................................................................ 31
xi
1. GİRİŞ
Siroz; ilerleyici karaciğer fibrozunun, karaciğer mimarisinin bozulması ve
rejeneratif nodüllerin oluşumuyla karakterize geç evresi olarak tanımlanabilir. Erken
evrede karaciğer hastalığının altta yatan nedenine yönelik spesifik tedavilerle siroz
düzelebilir veya geri dönebilir. Fakat ileri evrelerde siroz genellikle geri dönüşümsüz
olarak kabul edilir ve bu durumda tedavide tek seçenek karaciğer transplantasyonu olabilir.
Sirozlu hastalar değişik komplikasyonlara yatkınlık gösterirler ve bu kompikasyonlar
onların yaşam süresini belirgin olarak kısaltır (1).
Sirozlu hastalarda hepatosellüler karsinom (HSK) gelişme riski belirgin olarak
artmaktadır. Kronik hepatitlerin çoğu formunda da HSK gelişim riski siroz kadar olmasa
da bir miktar artmaktadır. Kronik hepatit B virüs (HBV) ve kronik hepatit C virüs (HCV)
infeksiyonu olan hastalarda siroz yokluğunda da HSK gelişebilir. Etyolojik açıdan bazı tip
sirozlarda HSK gelişimi için nisbeten daha artmış bir risk söz konusudur. HBV, HCV, nonalkolik yağlı karaciğer (NAYK) ve hemokromatozis nedenli sirozlarda en yüksek risk söz
konusu iken otoimmün hepatit ve Wilson Hastalığı nedenli sirozlarda daha az oranda bir
risk mevcuttur (2).
Son zamanalarda yapılan birkaç araştırmada sirozlu hastalarda karaciğer dışı
kanserler (KDK)’in de arttığı ileri sürülmektedir. Fakat sirotik olmayan değişik formdaki
HBV ve HCV pozitif hastalarda KDK’lerin artıp artmadığı bilinmemektedir. Berman ve
arkadaşlarının 952 sirotik hastada karaciğer ve karaciğer dışı kanserleri araştıran kohort
çalışmasında 1,3 ve 5 yıllık izlemde HSK’in isidans oranları sırasıyla %1.2, 4.4, ve 7.8
iken, KDK isidans oranları 1, 3 ve 5 yıllık izlemde sırasıyla %2.2, 4.5, ve 6.8 oranlarında
idi. Burada KDK insidans oranlarının HSK insidans oranlarına yakın olduğu göze
çarpmaktadır. En sık görülen karaciğer dışı kanserler sırasıyla meme, akciğer ve lenfoma
idi. HSK ve KDK’in insidans oranları sirozun etyolojisine göre belirgin olarak farklılık
göstermekteydi (3).
Kalaitzakis ve arkadaşlarının 1019 sirozlu hastada yaptığı çalışmada ise sirozlu
hastalarda normal popülasyona kıyasla kolanjiokarsinoma 13 kez, özofagus kanserleri 8
kez, pankreatik kanserler 5 kez, kolorektal ve akciğer kanserleri ise 4 kez daha sık
görülmekteydi. Kolanjiokarsinoma görülme oranı non-alkolik sirozlularda artmış iken
diğer KDK’ler alkolik sirozlularda daha fazla oranda görülmekte idi (4).
1
Kronik HBV ve HCV infeksiyonu formlarında normal popülasyona göre HSK
görülme sıklığının artmakta olduğu bilinmesine rağmen KDK sıklığının artıp artmadığı
bilinmemektedir. Hepatit virüslerinin karaciğere özel ilgisi olduğu bilinmesine rağmen
dolaşan kan ile vücuttaki tüm organlara ulaştıkları da bir gerçektir. Kronik HBV ve
HCV’nin HSK dışındaki diğer vücut kanserlerini tetikleyip tetiklemediği net değildir.
Bu çalışma ile siroz, HBV, HCV pozitif hastalarda tesbit edilen baş-boyun, toraks,
GİS, genitoüriner sistem ve hematolojik vb. kanserlerin verilerinin değerlendirilmesi
planlandı. Sirozlu hastalarda KDK’lerin ülkemiz için ilgili kanser insidans oranlarına göre
artıp artmadığının ortaya konması amaçlandı. Ayrıca bu çalışmanın verileri doğrultusunda
sirozun evresi, etyolojisi, süresi, transplantasyon yapılıp yapılmadığı, eşlik eden HSK’nın
varlığı değerlendirip sirotik hastalarda KDK için hastanemiz ve ülkemize ait veriler elde
edilmiş olacaktır. HBV ve HCV pozitif hastalarda da aynı değerlendirmelerin yapılıp HBV
ve HCV’nin taşıyıcı, kronik hepatit ve siroz olmasına göre verilerin değerlendirilmesi
amaçlandı.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. SİROZ ve KANSER
Hepatosellüler karsinom (HSK) dünya üzerinde en sık görülen beşinci kanser olup,
kanserden ölümlerde ise üçüncü sırayı almaktadır. Hepatosellüler karsinoma (HSK)
insidansı giderek artmaktadır. Siroz HSK için bilinen bir risk faktörüdür ve vakaların
yaklaşık %80 kadarı sirotik zeminde gelişir (5). Mevcut kılavuzlarda hali hazırda sirozlu
hastalarda HSK gelişimi açısından tarama ve yakın takip önerilmektedir. Daha önce
yapılan çalışmalar sirozlu hastalarda HSK için özellikle ilk taramanın en önemli adım
olduğunu ortaya koymaktadır (6,7). Ancak negatif bir tarama sonucundan sonra izlemin
değerli olup olmadığı tam net değildir. Negatif bir tarama koruyucu değer taşır ve en
azından kısa dönemde HSK gelişim riskininin önemli ölçüde azalmış olduğunu gösterir.
Kronik viral hepatit (KVH), alkolik karaciğer hastalığı (AKH) ve herediter
hemokromatozis HSK gelişimi açısından iyi bilinen risk faktörleridir (8,9). Son
araştırmalarda otoimmün hepatit ve non-alkolik steatohepatit (NASH)’e bağlı sirozlarda
HSK gelişimi açısından artmış risk olduğunu ortaya koymaktadır (10-14). Fakat primer
biliyer siroz (PBS), primer sklerozan kolanjit (PSK) ve alfa-1 antitripsin eksikliği
nedeniyle gelişen sirozlarda HSK gelişim insidansı daha düşüktür. Genel olarak farklı
etyolojilere bağlı sirozlarda HSK açısından izlem klinik pratikte aynıdır, fakat altta yatan
nedene göre farklı izlem de söz konusu olabilir.
HSK dışında, sirozlular karaciğer dışı kanserler (KDK) açısından da risk altında
olabilirler. Child B alkolik sirozlularda yapılan yeni bir çalışmada ortalama 4 yıllık bir
izlemde %10 karaciğer dışı kanser gelişme insidansı olduğu ortaya konmuştur (15). Bazı
çelişkili sonuçlar olmasına rağmen önceki çalışmalarda da PBS hastalarında KDK
açısından artmış bir risk olduğu saptanmıştır (16-19). Sirotik hastalarda yapılan büyük
kohortlu iki Avrupa çalışmasında KDK açısından 2 kat artmış risk bulunmuştur (20,21).
Sirozlu hastalarda kanser riski hormonal seviyelerdeki değişimler, karsinojenlerin
azalmış metabolizması ve immün yanıttaki değişmeler gibi farklı nedenlere bağlı olabilir.
Sirozun HSK dışında ayrıca KDK açısından bir risk faktörü olup olmadığı PBS dışında iyi
araştırılmış bir konu değildir (22, 23, 24). Sirozun östrojen metabolizmasını değiştirdiği ve
sirozlu erkek hastalarda hiperöstrojenizm sonucu jinekomasti ve testiküler atrofiye yol
açtığı bilinmektedir. Kadınlarda yapılan yeni çalışmalar sirozun menstrüel düzensizlik,
artmış spontan abortus sıklığı ve erken menapoza yol açtığını ortaya koymuştur (25).
3
Bununla birlikte karaciğer lipid ve suda çözünen ilaçların metabolizmasında ve öteki
kimyasalların
eliminasyonunda
majör
rol
oynar.
Sirozlu
hastalarda
immün
fonksiyonlardaki değişiklikler ile artmış infeksiyon riski de bilinmektedir (26).
Primer biliyer siroz (PBS) otoimmün etyolojili olduğu düşünülen kronik kolestatik
bir karaciğer hastalığıdır ve portal ve periportal inflamasyon yoluyla ilerleyici safra duktus
hasarı yapar. Sonuçta ilerleyici fibrozisle birlikte siroz gelişir. Öteki otoimmün
hastalıklarla ilişkili olduğu bilinmesine rağmen karaciğer dışı kanserlerle ilişkisi hala
tartışmalı bir konudur. 1980’lerde Avrupa ve Amerika’dan yapılan çalışmalarda PBS ve
meme kanseri arasında kuvvetli bir ilişki olduğu bildirilmiştir (27,28,29). Bozulmuş
immün sistem dahil farklı muhtemel mekanizmaların bu hastalarda meme kanseri
gelişiminde rol oynadığı ileri sürülmüştür (28,30). 1990’larda yapılan çalışmalar bu
sonuçları tam olarak doğrulamamıştır (31,32,33,34). Primer biliyer siroz ile bir veya birden
fazla malignite arasındaki ilişkinin gösterilmesi veya reddedilmesi bu hastaların yönetimini
de etkileyecektir. Bu riski arttığı belirtilen malignite veya maligniteler için riskli
gruplardaki kişilerin fazladan izlenmesi anlamına gelecektir.
Deutsch ve ark. tarfından yapılan 212 hastalık bir kohort çalışmada sirozlu (PBS
evre 4) hastalarda erken evre PBS (PBS evre 1-3) olanlara göre 6 yıllık izlemde HSK riski
belirgin olarak yüksek bulunmuştur. KDK için HSK kadar olmasa da artmış bir risk
bildirilirken PBS evresi ile KDK gelişim riski arasında bir ilişki yoktur. Bu çalışma PBS’li
hastalarda KDK gelişim riski açısından açık bir sonuç ortaya koymamıştır (35).
KDK’lerin sirozlu ve özellikle de alkolik sirozlulardaki insidansı genel
popülasyonla kıyaslandğında oldukça yüksek bulunmuştur. 120 adet alkole bağlı Child B
sirozlu hastada yapılan yeni bir çalışmada 4 yıllık izlemde KDK gelişme oranları hayli
yüksek bulunmuştur (36). Alkolik sirozlu hastaların üçte ikisinde karaciğer dışı
maligniteler; baş-boyun, akciğer ve özofagus yerleşimli bulunmuştur. Bu alkol kullanımın
sigara
kullanımı
ile
beraber
artmış
KDK
oranlarından
sorumlu
olabileceğini
düşündürmektedir.
Berman ve arkadaşlarının 952 sirozlu hastada yapıkları bir kohort çalışmanın
sonuçlarına göre negatif bir tomografi taramasından sonra kolon kanseri açısından 7-10
yıllık sürelerle tarama yapmak ve sadece riskli grupları kolonoskopiyle taramak
önerirlerken HSK için ise böyle uzun aralıklı güvenli sürelerin söz konusu olmadığını ileri
sürmüşlerdir (3).
Başka bir çalışmada ise alkol kullanımı artmış rektal kanser insidansı ile ilişkili
bulunurken, alkolik sirozlularda artmış meme kanseri oranlarının artmış östrojen
4
seviyesinden ziyade alkolün direkt karsinojenik etkisiyle olduğu ileri sürülmüştür. Sirozlu
hastalarda diğer karaciğer dışı kanserlerin de arttığı belirtilip buna alkol ve sigara
kullanımının katkısına dikkat çekilmiştir (37).
2.2. HBV ve KANSER
Hepatit B virüsü (HBV) dünya üzerine 300 milyondan fazla insanı infekte etmiştir
ve dünyada karaciğer hastalıklarının ve karaciğer kanserlerinin en sık nedenidir. HBV
küçük bir DNA virusudur ve bazı özellikleri retrovirüs ailesine benzer (38, 39).
Hepadnaviridae ailesinin prototip virusudur. Sekanslarına göre HBV, A’dan H’ye kadar
sekiz genotipe ayrılır. Her bir genotipin farklı coğrafik bir dağılımı vardır. Bu yüzyılın
başlarında yapılan ilk araştırmalardan sonra viral ajanların hayvanlardaki onkojenik rolleri
ortaya konmuştur (40,41). Virusların insan kanserlerinin etyopatogenezindeki rolleri de
uzun zamandan beri ileri sürülen hipotezlerdendir. Fakat geçen on yılda rekombinant DNA
teknolojisindeki ilerlemeler ve neoplastik dokulardaki viral sekansların saptanması ile ilgili
teknik gelişmeler bu alanda önemli keşiflerin yapılmasına olanak sağlamıştır. Artan sayıda
kliniko-epidemiyolojik ve virolojik çalışmalarda spesifik virusların insan kanserlerindeki
muhtemel rolleri en azından kanser vakalarının %15’inde ortaya konmuştur (42).
Virusların potansiyel onkojenik aktiviteleri iki kısımda incelenebilir; adenovirus, Simian
virüs 40 ve polyoma virüs gibi insanları infekte edebilen ama sadece laboratuvar ortamında
kanser oluşturabilen viruslar ve insan kanser dokularından izole edilebilen kansere yol
açan viruslar. Son zamanlarda tümör virolojisi gibi geniş bir bilim alanında bazı olayları
anlamamıza neden olan önemli gelişmeler oldu. Hepsinin başında onkogenezin hücre
yapısında çok sayıda genetik değişikliklere ihtiyaç duyan çok basamaklı bir süreç olduğu
ortaya çıktı (42, 43, 44). Bunlar iki önemli fenomenin sonucunda oluşmaktaydı; ras
familyası gibi hücresel çoğalmayı tetikleyen onkogenlerin aktivasyonu ve neoplastik
dokuların ‘’growth deregülasyonu’’na yol açan tümör süpressör genlerin inhibisyonu.
p53 ve retinablastom genleri en önemli ve en fazla araştırılmış tümör süpressör genleridir
(45, 46, 47, 48). Bu genlerin negatif regülatör etkilerinin bozulması devamlı olarak kanser
gelişimine yol açmaktadır. Neoplastik hücrelerdeki öteki değişliklikler de, örneğin
anjiyogenez regülatör proteinleri ile matriks metalloproteinaz ve katepsinler gibi
enzimlerin aşırı ekspresyonu neoplastik hücrelerin yayılımı yoluyla kanserin diğer
dokulara yayılımına neden olabilirler (44). Viruslar insan kanserlerinin patogenezinde
infeksiyöz ajanlar arasında en sık rol alan sınıftır. Fakat bu virüs ilişkili bütün tümörlerin
genel özelliği virusla infekte olmanın malignite gelişiminde tek başına yeterli olmamasıdır.
5
Öteki çevresel, infeksiyöz ve/veya konak-genetik faktörler, hormanal ve immünolojik
faktörler de malign transformasyon için gereklidirler. Sonuç olarak infekte kişlilerin çok az
bir kısmında bir malignite gelişir ve bu çoğunlukla uzun bir latent periyod sonucunda olur.
Muhtemelen çoğu virusların onkojenik potansiyelleri normal hayat sikluslarını
sürdürmelerinin bir yan etkisi olarak ortaya çıkar. Bu viral proteinlerin indirekt etkisi
olarak
konak
hücrelerinin
replikasyonunu
uyarması
ve
virüs
replikasyonunu
kolaylaştırarak viral infeksiyonun devamı için apopitozun baskılanması yoluyla olur (41).
Tablo 1’de insan kanserlerinin gelişiminde sıklıkla rol oynayan virusların özellikleri
verilmiştir.
Tablo 1. İnsan tümör virüslerinin ana özellikleri
Viruslar
Hepatit B virusu
Virus Familyası
Genom
İlgili İnsan Kanserleri
Hepadnavirdae
DNA
Hepatosellüler karsinoma, hematolojik
maligniteler
Hepatit C virusu
Flavivirdae
RNA
Hepatosellüler karsinoma, B-hücreli
NHL
Ebstein-Barr Virusu
Herpesviridae
DNA
Burrkit lenfoma, nazofaringeal
karsinoma, immünoblastik lenfoma, HL,
NHL
KS-ilgili İnsan Herpes
Herpesviridae
DNA
Kaposi sarkomu
Retroviridae
RNA
Erişkin T-hücreli lösemi
Retroviridae
DNA
EBV ilişkili immünoblastik lenfoma,
Virusu
İnsan T-hücreli Lösemi
1 Virusu
HIV virusu
NHL, HPV ilişkili anogenital kanserler
Human Papilloma
Papovaviridae
DNA
Anogenital ve oral kanseler, konjoktiva
kanseri, cilt yassı hücreli kanseri
Virusu
Human papilloma virus (HPV) geniş bir gruba sahip bir DNA virusudur ve bazı
HPV tipleri (tip 16, 18) anogenital kanserlere yol açarlar. İlave olarak HPV, oral kavite ile
ilişkili karsinomlar, üst solunum ve sindirim sistemi kanserleri, konjuktiva tümörleri ve
cildin yassı hücreli kanserlerinin gelişimine de katkıda bulunabilirer (49, 50,51).
Herpes viruslar insan vücudunda her yerde bulunan patojenlerdir ve bunların bazı
tipleri belirgin lenfotropizm ile karakterizedir ve sıklıkla lenfoproliferatif hastalıklarla
6
ilişkilidirler (52,53). Primer infeksiyondan sonra herpes viruslar infekte hücrelerde latent
olarak kalırlar; bu özellikleri herpes virusların yüksek prevalansına katkıda bulunur.
Herpes viruslar immün baskılı konaklarda veya sağlıklı kişilerde reaktive olabilir ve
sekonder infeksiyonlara yol açabilirler. İn vitro Ebstein Barr virüsü insan ve primat B
lenfositlerini infekte edebilir ve bu onu bu hücre ortamında ölümsüzleştirir. Oysa ki in vivo
lenfoid ve epitelyal hücreler onun öncelikli dokularıdır. Bu özel tropizm EBV’nin Afrika
Burkitt Lenfoması ve nazofaringeal lenfoma gibi öteki lenfomalardaki rolünü açıklar (52,
54,55,56). AIDS’le ilişkili ve ilişkisiz neoplazilere yol açan Kaposi sarkomu ilişkili human
herpes viruslar insanlarda tümör-virus ilişkisinin bir diğer önemli örneğidir (57).
Retroviruslar sıklıkla hayvanlardaki kanserlerden sorumludurlar, fakat yalnızca
ikisi (insan T hücreli lösemi virüsü ve HIV) insanlardaki kanserlerle ilişkilidir. İnsan T
hücreli lösemi virüsü, infekte kişilerin yalnızca %1-4’ünde gelişen akut hematolojik bir
malignite olan ve her zaman kötü bir prognoza sahip olan erişkin T-hücreli lösemiye neden
olur (58). HIV ile infekte kişilerde virusun direkt onkojenik aktivitesinden ziyade kronik
immün süpresyona bağlı kanserler gelişebilir (59). HIV infekte kişilerde EBV ilişkili
lenfoma, Kaposi sarkomu ve HPV ilişkili anogenital kanserler gelişebilir.
HBV ilişkili kronik hepatit veya siroz hepatosellüler karsinoma için artmış bir risk
taşır (60,61). Siroz karaciğer kanseri gelişimi için predispozan bir faktör olmasına rağmen
bazı klinik araştırmalar HBV’nin direkt onkojenik etkisini ortaya koymuştur. Özellikle
sirotik olmayan kronik HBV’li hastalarda HSK riskinin artmış olarak tesbit edilmesi bunu
düşündürmektedir (44,61). HBV genomu konak genomuna integre olur, böylece insersiyon
mutasyonları meydana gelebilir ve bu HSK gelişiminde önemli bir faktördür. Diğer yandan
viral HBx antijeni ve p53 arasındaki etkileşme ile bazı p53 bağımlı hücresel fonksiyonların
ortadan kalkması onkojenik süreçte önemli faktörlerden biridir (62).
Heimann ve ark 1971’de ilk defa karaciğer sirozu ile lenfoproliferatif hastalıklar
arasında yakın bir ilişki buldular. Patogenezde rol alan hepatotropik viruslardan HBV ve
HCV’nin muhtemel rolü olduğu ileri sürülmüştür (63). Virusun hematopoetik hücrelere
olan ilgisine bakarak HBV’ye bağlı hepatit ve sirozlu hastalarda gelişen bazı hematolojik
malignitelerin patogenezinde HBV’nin rolü olduğu söylenebilir (64). HBV adından da
anlaşıldığı üzere hepatotropik virüstür ve hepatositler içerisinde çoğalır. Günümüzdeki
mevcut bilgiler ışığında HBV’nin lenfoma gelişimindeki muhtemel rolü düşünüldüğünde
virusun hemotopoetik ve lenfoid hücreleri infekte edip buralarda da replike olduğunu
bilmek önemlidir. Çok sayıdaki deneysel çalışmalar bunu ortaya koymuştur. HBV’nin
karaciğer dışında da bulunduğu yerler vardır ve HBV nükleik asitlerinin lenf nodu, dalak,
7
gonadlar, tiroid bezi, böbrek, pankreas ve sürrenal bez gibi dokularda akut infeksiyon
esnasında varlığı gösterilmiştir (131,132). Lenfositler ve ilgili lenfoid hücre tipleri göz
önüne alındığında HBV periferik kandaki mononükleer hücrelere bağlanır (133) ve ayrıca
hemopoetik hücreleri ve bunların öncülerini de infekte edebilir (134,135). Akut ve kronik
HBV infeksiyonu esnasında HBV DNA periferik kan mononükleer hücrelerinin bütün
majör subgruplarında tesbit edilmiştir (136,137). HBs Ag ve HBc Ag periferik kan
mononükleer öncü hücrelerinde de saptanmıştır (138, 139). Bu bulgular lenfoid sistemin
HBV için önemli bir rezervuar olduğunu ortaya koymaktadır (140).
Gizli hepatit kavramı konusunda tam bir görüş birliği yoktur. Hepatit B yüzey
antijeni (HBs Ag) negatif hastalarda HBV DNA’nın pozitif saptanması olarak
tanımlanabilir. Bu durumda çoğu zaman anti-HBc pozitif olarak bulunur. Fakat bazen de
HBV için diğer bütün serolojik markerlerin negatif olduğu hastalarda anti-HBc ve/veya
anti-HBs pozitifliği olarak tanımlanmaktadır. Gerçekte ise gizli HBV infeksiyonu viral
geçişten de sorumlu olan düşük dereceli viral replikasyonu gösterir. Bu durumda HBV
DNA serum ve periferik kan mononükleer öncü hücrelerinde, akut viral hepatitten sonra
klinik, biyokimyasal ve serolojik tam bir iyileşme oluncaya kadar 70 ay boyunca
saptanabilir (141). Bu sürekli düşük dereceli viral replikasyon bazı kanser tiplerinin
onkogenezine kısmen de olsa katkı sağlıyor olabilir.
HBV non-Hodgkin lenfoma ilişkisi HCV kadar iyi araştırılmamış bir konu olsa da
yapılan çalışmaların büyük çoğunluğunda HBV infeksiyonu ile NHL arasında pozitif ilişki
gösterilmiştir. Sadece iki çalışmada bunun aksi iddia edilmektedir. Anderson ve
arkadaşlarının Amerikan toplumunda yaptığı geniş katılımlı bir epidemiyoloji çalışmasında
ise HBV infeksiyonu ile hiçbir hematolojik malignite arasında pozitif ilişki
gösterilememiştir (142). Buna benzer şekilde sekiz Avrupa ülkesinin hastalarında yapılan
bir vaka-kontrol çalışmasında HBs Ag pozitifliği ile NHL, HL ve multiple myeloma
arasında önemli bir ilişki ortaya konamamıştır (143). Fakat unutmamak gerekir ki HBV
infeksiyonu prevalansı Amerika ve Avupa toplumlarında çok düşüktür ve bu da sonuçları
etkileyecek bir faktördür. Başka ilginç bir çalışmada ise Marcucci ve arkadaşları NHL
hastaları arasında normal kontrollere göre çok daha yüksek ve istatistiksel olarak anlamlı
oranda anti-HBc-pozitif ve anti-HBs-negatif hasta saptadılar (144). HBV infeksiyonu
esnasında virusun kan yoluyla bütün vücuda yayılıyor olması, akut ve kronik infeksiyon
esnasında bir çok organ ve dokuda HBV DNA ve viral DNA partiküllerinin sapatanabilir
olması HBV’nin hematolojik malignitelere ek olarak bir çok solid organ kanserinin
gelişiminde de katkı sağlıyor oabileceğini akla getirmektedir. Yeterince iyi araştırılmamış
8
olan bu konuda yapılacak prospektif vaka-kontrol çalışmaları, epidemiyolojik çalışmalar
ve moleküler çalışmalar HBV infeksiyonunun solid organ kanserlerinin gelişimindeki
muhtemel rolüne de ışık tutacaktır.
2.3. HCV ve KANSER
Dünya üzerinde 180 milyondan fazla insan HCV ile infektedir ve bu toplam dünya
nüfusunun %3’ünü oluşturur. HCV transfüzyon sonrası gelişen hepatit ve sporadik olarak
parenteral yolla geçen hepatitlerin en sık nedenidir (65). Yapısal virüs proteinlerinin tanısı
için ikinci kuşak ELİSA ve RİA teslerinin geliştirilmesi ile tanısal amaçlı HCV
antikorlarının saptanmasında önemli gelişmeler olmuştur. İlaveten PCR metodu ile HCV
infeksiyonu esnasında viral RNA sinyallerinin kan ürünlerinden tayin edilmesi
sağlanmıştır (66).HCV tek zincirli bir RNA virüsü olup belirgin bir genetik değişkenliğe
sahiptir. Viral genom “quasispecies” denilen heterojen HCV RNA moleküllerinden oluşan
karışık bir popülasyondur (67,68). Bu özelliği viral infeksiyonun modülasyonuna ve
belirgin olarak kalıcı olmasına neden olur. Kronik HCV infeksiyonu dünyada giderek
yaygınlaşmaktadır. HCV pozitif kişilerin %50-75’inde gizli bir seyre sahip olan kronik
infeksiyon gelişir ve bu klinik durum yavaşça ilerleyerek kronik hepatit ve siroza neden
olur (69). Bu özelliklerine ilaveten kronik HCV infeksiyonu, virusa karşı bir aşı olmaması
ve radikal bir tedavisinin de bulunmaması nedeniyle çok sayıda infekte kişinin de varlığı
göz önüne alındığında ciddi bir hastalıktır. Bunların yanında HCV infeksiyonunun geniş
bir immün-lenfoproliferatif hastalık grubuyla da muhtemelen ilgisi vardır (70,71,72,73).
Tablo 2’de kronik HCV infeksiyonuna eşlik eden immün aracılıklı ve/veya
lenfoproliferatif hastalıklardan oluşan karaciğer dışı bulgular özetlenmiştir.
Tablo 2. Kronik HCV infeksiyonunun karaciğer dışı bulguları
Kronik HVC İnfeksiyonuna Eşlik Eden Karaciğer Dışı Bulgular
-Mikst kriyoglobülinemi
-Membranoproliferatif glomerülonefrit
-B hücreli NHL
-İdyopatik B hücreli NHL
-Akciğer fibrozisi
-Porfiria kutanea tarda
-Otoimmün tiroiditis
-Liken planus
-Mooren korneal ülserler
-İnsülin direnci ve diyabetes mellitus gelişimi
-Otoantikor gelişimi
9
HCV hepatotropik ve lenfotropik virüstür. Bu yüzden infekte T ve B lenfositlerin
kronik infekte kişilerde görülen hastalığın en azından bir kısmından sorumlu olduğu
düşünülmektedir (74,75,76). HCV yalnız başına veya öteki (infeksiyon, çevresel ve
genetik) faktörlerle beraber bazı farklı immünolojik değişiklikleri tetikleyebilir. Viral
antijenler moleküler taklit veya otoantijenlerin değiştirilmesi yoluyla immün sistem için
kronik stimuluslar oluşturabilirler. Şekil 1’de kronik HCV ile tetiklendiği düşünülen insan
kanserleri arasındaki mekanizmalar özetlenmektedir.
Şekil 1. HCV ve onkogenez
Yukarıda bahsedilen lenfotropizm ve hepatotropizme göre HCV onkojenik
potansiyelini iki farklı yolla, B hücreli neoplazilere ve karaciğer kanserine yol açarak
göstermektedir (74,75,76). Virusun 1987’de izole edilmesinden beri HCV ile ilişkili
karaciğer hastalığı HSK’a yatkınlık oluşturan en sık etken haline geldi (77,78). Genellikle
HSK gelişimi için HCV infeksiyonunun üzerinden uzun bir zaman geçmesi gereklidir (79).
HCV’nin kendisi, HBV ko-infeksiyonu, alkol kullanımı, yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak
HSK gelişimi için bir risk faktörüdür (80). HCV ile ilgili HSK’un onkogenezi tam olarak
anlaşılamamıştır; tümör süpressör genlerin kaybı, proto-onkogenlerin veya spesifik
büyüme faktörlerinin aktivasyonu gibi değişik hipotezler ileri sürülmüştür. Uzamış
karaciğer nekrozu ve siroza yol açan rejenerasyon gelişimi, hepatik karsinogenezde çok
adımlı süreçte en önemli olay gibi görünmektedir (79). Fakat son araştırmalar göstermiştir
ki HCV ile infekte kişilerde sirozun ara basamağı olmaksızın da HSK gelişebilir ki bu
10
hastaların bazılarında sadece biyopsiyle gösterilebilen hafif inflamatuar değişiklikler
mevcuttur (81,82). HCV genotiplerinin analizinde tip 1b’nin HSK gelişen hastaların büyük
bir kısmında var olduğu görülmüştür (81). Genotip 1b hepatitin daha şiddetli klinik seyri
ve alfa-interferona daha az cevap ile ilgilidir. İnterferon tedavisinin HSK gelişiminde
muhtemel önleyici etkisi nedeniyle siroz olmayan hastalarda mutlaka tedavi verilmelidir.
Özellikle sitopatojenik HCV mutantlarının öteki eksojen ve/veya konakçı faktörlerinin de
katkısıyla uzun zaman periyodunda siroz gelişmemiş zeminde HSK oluşumunda rol aldığı
düşünülmektedir. İlginç olarak HCV-pozitif mikst kriyoglobülinemi nadir olarak HSK ile
komplike olmaktadır (83). Özellikle tip 2a‘da olduğu gibi bazı spesifik genotipe sahip
HCV’li hastalarda HSK’ın düşük prevalansı özellikle genetik ve eksojen faktörlerin
kombinasyonuyla ilgili olabilir (84,85).
HCV virusunun lenfotropizmi virusla bazı immün-lenfoproliferatif hastalıklar
arasındaki ilişkiyi açıklayabilir. Dolaşan immün komplekslerin ve antikorların varlığı
sıklıkla monoklonal gammapatiler, kronik lenfositik lösemi (KLL) ve düşük grade’li
NHL’larda görülen otoimmün bulguları açıklar. B hücreli neoplazilerde serum monoklonal
romatoid faktör (Ig M RF) pozitif saptanabilir. Çok sayıda klinik araştırma HCV‘nin
otoimmün ve B hücreli lenfoproliteratif hastalıklarla yakından ilişkili olabileceğini ortaya
koymuştur. Mikst kriyoglobülinemi tip 2 bu tip kompleks kombinasyonları için bir model
sayılabilir (72,86,87). Değişik toplumlarda yapılan çok sayıda çalışmalarda mikst
kriyoglobülinemi ile HCV infeksiyonu arasında %80 ile %90 arasında değişen oranlarda
güçlü bir ilişki saptanmıştır (71,87). Dahası NHL ile komplike olsun yada olmasın, mikst
kriyoglobülinemi hastalarında periferik lenfositlerde, kemik iliğinde ve lenf nodlarında
viral repliklasyonun saptanması, HCV’nin bu hastalıklardaki muhtemel rolü ile ilgili
hipotezi güçlendirmektedir.
Mikst kriyoglobülinemide HCV‘nin tetikleyici faktör olarak identifikasyonu
virusun bu hastalığa eşlik eden hematolojik maligniteler ve muhtemelen de idyopatik
lenfomadaki rolünü akla getirmektedir (75,87). İlk defa 1994 yılında bir İtalyan
çalışmasında değişik grade’li B hücreli lenfomalı hastaların üçte birinde serum ve periferik
lenfositlerde replikasyona uğrayan HCV tesbit edildi (88,89). Bu bulgular özellikle HCV
infeksiyonunun HL’lardaki prevalansının (%3) normal sağlıklı popülasyona (%1,5)
kıyaslandığında iki misli fazla olması nedeniyle önemliydi. Yapılan çalışmalarda ilginç
olarak HCV genomik sekanslarının varlığı, hem idyopatik B hücreli lenfomalalarda hem de
HCV ile ilişkili malign lenfomalarda serum ve neoplastik dokular (kemik iliği ve lenf
nodu) da tesbit edilmişti (90,91,92). Son zamanlarda değişik ülkelerde yapılan bir çok
11
çalışmada HCV ile ilişkili lenfomaların yaygın olarak bulunması HCV’nin dağılımındaki
coğrafik heterojeniteden kaynaklanmaktadır. İngiltere’de yapılan çalışmalarda ise HCV
lenfoma yakın ilişkisi gösterilememiştir. İskoçya’da aynı coğrafik alanda yapılan iki NHL
serisinde HCV markerleri tamamen negatif iken (93,94), Brind ve arkadaşlarının yaptığı
çalışmada ise HCV ve hematolojik maligniteler arasında sporadik bir ilişki tesbit edilmişti
(95,96). Benzer sonuçlar diğer Avrupa ülkelerinden yapılan yayınlarda da bildirilmiştir
(97,98). Heimann ve ark. nın Belçika’da yaptığı patoloji çalışmalarında hepatotropik
viruslardan özellikle HBV ve HCV’nin NHL ‘da rolü olduğu ileri sürülmüştür (99). Benzer
sonuçlar Japon çalışmalarından da bildirilmiştir (100). HCV infeksiyonu daha sık olarak
kronikleştiği ve lenfositlerde latent infeksiyon olarak kaldığı için lenfoma oluşumunda
diğer hepatotropik viruslardan daha fazla rol alıyor olabilir. HCV ve NHL arasında ilişki
geniş katılımlı bir çalışmada İtalyan hastalarında da gösterilmiştir. Benzer tarzda Amerikan
ve Japon çalışmalarında da B hücreli lenfoma hastalarında öteki hematolojik
malignitelerden (HL, T hücreli lenfoma, KLL, multiple myeloma) daha yüksek HCV
prevalansı gösterilmiştir (101,102,103). Tanaka ve arkadaşlarının yaptığı 592 hastayı
içeren geniş serili yeni bir epidemiyolojik çalışmada NHL hastalarında HSK gelişimi için
artmış bir risk söz konusu idi; ilginç olarak bu hastalardan HCV seropozitifliği saptanmış
%88’lik büyük bir kısmında NHL’yı takiben HSK gelişmiş idi (104).
HCV hepatotropizmi nedeniyle HCV pozitif NHL hastalarının çoğunda karaciğer
tutulumu gözlenmektedir. Aslında kronik hepatit veya siroz NHL ile komplike mikst
kriyoglobülinemi hastalarının %80 gibi büyük bir kısmında gözlenmektedir. Oysa ki
idyopatik HCV pozitif NHL hastalarında karaciğer hastalığının görülme sıklığı %16-50
arasında değişmektedir.
HCV tek zincirli bir RNA virüsü olup replikasyonunda DNA aracılığı yoktur ve bu
yüzden HCV nükleik asit sekanslarının konak DNA’sına integrasyonu HBV’nin aksine
yoktur. Bu yüzden HCV’nin onkogenik potansiyeli indirekt mekanizmalar ile olur. Bu
durumda HCV lenfositlerde latent infeksiyon halindeki DNA herpetik virusları (EBV ve
human herpetik virüs gibi) reaktive ediyor ve bu yolla lenfomageneziste rol oynuyor
olabilir (105). Fakat son zamanlarda yapılan sınırlı sayıda çalışma bu hipotezi
desteklememektedir; NHL hastalarında lenfotropik viruslarla ko-infeksiyon tam olarak
açıklanamamış bir durumdur (106). Bir başka muhtemel mekanizma da HCV infeksiyonu
virüs epitopları ile moleküler benzerlik yoluyla konağın immün mekanizmalarını harekete
geçiriyor olabilir. Bu ihtimal HCV pozitif kişilerde anti-GOR antikorlarının saptanması
nedeniyle ileri sürülmüştür, ki bu antikorlar HCV ve konak nükleer antijenlerinin her ikisi
12
için de spesifiktir. GOR sadece kanser hücrelerinin nükleuslarında saptanan bir nükleer
antijen olup aşırı ekspresse edilir ve GOR geni bir onkogen olabilir. GOR geninin
ekspresyonunda
HCV’nin
muhtemel
rolü yeterince
araştırılmamış
bir konudur
(107,108,109).
HCV ilişkili mikst kriyoglobülinemi tip 2, B hücreli monoklonal aşırı çoğalma ile
karakterizedir ve gerçek bir lenfomaya dönüşebilir. Virüs nedenli benign lenfoprolifersyon
ve maliginite arasındaki bağlantının önemli bir örneğidir. Ellis ve arkadaşlarınınnın
bildirdiği bir vakada mikst kriyoglobülinemi tip 2’li ve bcl-2 gen mutasyonu gösteren bir
hastada 7 yıllık izlemden sonra Ig M romatoid faktörde ani bir yükseliş gözlenmiş olup bu
yükselme hastada lenfoma olmaksızın gelişen sekonder bir genetik kırılma olan “myc
onkogen”e bağlıydı (110). Mikst kriyoglobülinemide gözlenen benign monoklonal
proliferasyon hastalığın belirleyici özelliğidir. Spesifik gen, lenfositlerin proliferasyon
ve/veya ölümüne neden olarak B hücre aşırı çoğalmasına yol açıyor olabilir. Bu durumda,
bcl-2 apopitozisi inhibe edebilir ve bu da sıklıkla benign ve malign B hücre neoplazilerine
yol açar (111,112,113). Bcl-2 genindeki bu kırılma uzamış hücre ömrüne yol açmak
suretiyle lenfositleri, ‘’myc onkogen’’inin translokasyonu gibi bir başka genetik kırılmaya
maruz bırakabilir ve sonuç olarak yüksek grade’li lenfomalarda olduğu gibi lenfositlerin
daha malign karakter kazanmasına neden olabilir (114). Böylece HCV infeksiyonunun
malignitelerin çok basamaklı patogenezinde rol alan bir çok faktörden biri olduğu
söylenebilir (115).
13
3. HASTALAR ve YÖNTEM
Bu çalışma Başkent Üniversitesi Tıp ve Sağlık Bilimleri Araştırma Kurulu
tarafından onaylanmış (Proje no: KA12/ 52) tır.
Ocak 1995 ile Kasım 2011 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ankara Hastanesi’ne başvuran 19 yaşından büyük erişkin hastalardan siroz, HBV veya
HCV pozitifliği nedeniyle takip ve tedavileri yapılanlar çalışmaya alındı. Çalışma
retrospektif bir çalışma olup değerlendirme için bu hastaların geriye dönük verilerinden
faydalanıldı. Ocak 1995 ile Kasım 2011 tarihleri arasında hastanemize başvuran 1076
sirozlu, 792 HBV ve 768 HCV pozitif hastanın kayıtları düzeni olarak tutulmuş arşiv
dosyaları incelendi. Takip boyunca elektronik ortamda kaydedilmiş laboratuvar kan
tetkikleri, radyolojik inceleme sonuçları, patoloji örneklerinin kayıtları değerlendirildi.
Kayıtları düzenli olarak tutulmamış veya bir süre takip edildikten sonra merkezimizin
takibinden çıkmış vakalar değerlendirilmeye alınmadı. Dış merkezlerde düzenli olarak
takip edildikten sonra merkezimize başvurup takip ve tedaviye alınan hastalardan geçmiş
tarihli verilerine ulaşılabilenler de çalışmaya ve değerlendirilmeye alındılar. Siroz, HBV ve
HCV tanısı almadan önce kanser tanısı alanlar çalışmanın dışında tutuldular. Hastalara
siroz, HBV, HCV ve karaciğer dışı kanser (KDK) tanıları; serolojik tetkikler, biyokimyasal
tetkikler, radyolojik incelemeler, patolojik değerlendirmeler ile konuldu. Sirozun etyolojisi,
Child evresi, siroz tanı yaşı, sirozun kaçıncı yılında KDK tesbit edildiği, izlem süresi,
KDK bölgesi ve adı, yapılan tedavi şekli, ilgili kanser gelişimi için risk faktörlerinin
varlığı, hastaya transplantasyon yapılıp yapılmadığı, immün süpressif tedavi (İST) alıp
almadığı ve eşlik eden hepatosellüler kanser (HSK) varlığı kayıt altına alındı. HBV ve
HCV pozitif hastalarda taşıyıcı, kronik hepatit ve siroz olma durumu değerlendirilerek
HBV ve HCV’nin tanı yaşı, infeksiyonun kaçıncı yılında KDK tesbit edildiği, izlem süresi,
KDK bölgesi ve adı, yapılan tedavi şekli, ilgili kanser gelişimi için risk faktörlerinin
varlığı, hastaya transplantasyon yapılıp yapılmadığı, immün süpressif tedavi alıp almadığı
ve eşlik eden hepatosellüler kanser (HSK) varlığı kaydedildi ve değerlendirildi. Sirozlu,
HBV ve HCV pozitif hastalarda KDK insidansının artıp artmadığı değerlendirilmek
istediğimizden dolayı hastanemize ait bir kontrol grubu oluşturmayı planladık. 2005 ve
2006 yıllarında hastanemize başvuran, sirotik olmayan, HBV ve HCV negatif olan 18
yaşından büyük bütün hastalar arasında kanser tanısı konulan ve Türk Kanser Araştırmaları
Derneği’ne bildirimi yapılan hastaların verilerini değerlendirerek hastanemizin ilgili kanser
14
türleri için insidans oranlarını hesapladık ve bu oranları sirozlu, HBV ve HCV pozitif olup
KDK tesbit edilen hastaların kanser insidansları ile karşılaştırdık. Kontrol grubu olarak
ayrıca T.C. Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi Başkanlığı ve Kanser Erken Teşhis,
Tarama ve Eğitim Merkezi (KETEM)’in Ankara ve Türkiye için yayımladığı yıllık kanser
insidans oranlarını da kullandık. İstatistiki analizler için SPSS for Windows 15.0 programı
kullanıldı. Veriler sayı, yüzde ve insidans olarak değerlendirilip karşılaştırmalar yapıldı.
15
4. BULGULAR
Çalışmada 1995-2011 tarihleri arasında hastanemize başvuran 19 yaş ile 90 yaş
arasında 689 erkek ve 387 kadın olmak üzere toplam 1076 sirozlu hastanın retrospektif
verileri değerlendirildi ve bu hastalar arasında 29 erkek (%63) ve 17 (%37) kadın olmak
üzere toplam 46 hastada karaciğer dışı (KDK) tesbit edildi.
HBV grubunda ise 563 erkek ve 229 kadın omak üzere toplam 792 hasta arasından
29 erkek (%78) ve 8 kadın (%21) olmak üzere toplam 37 hastada KDK tesbit edildi.
HCV grunundaki hastalarda ise 449 erkek ve 319 kadın olmak üzere toplam 768
hastanın verileri incelendi ve 27 erkek (%65) ve 14 kadın (%35) olmak üzere toplam 41
hastada KDK tesbit edildi. Bu veriler aşağıda tablo 3 ve tablo 4 de özetlenmektedir.
Aşağıdaki şekil-2’de ise KDK tesbit edilen hastaları cinsiyet, siroz, HBV ve HCV
gruplarına dağılımı grafiksel olarak gösterilmektedir.
Tablo 3. Çalışmada incelenen HBV, HCV ve sirozlu hastaların dağılım tablosu
Tanısı
Erkek
Kadın
Genel Toplam
HBV pozitif
563
229
792
HCV pozitif
449
319
768
Siroz
689
387
1076
Genel Toplam
1701
935
2636
Tablo 4. HBV, HCV ve sirozlu olup KDK tanısı alan hastaların dağılım tablosu
Sayı
Yüzde (%)
Toplam
37
HBV pozitif
Erkek
29
78.4
Kadın
8
21.6
41
HCV pozitif
Erkek
27
65.9
Kadın
14
34.1
SİROZ
46
Erkek
29
63
Kadın
17
37
16
Yüzde
Erkek
Kadın
Şekil 2. KDK tanılı hastaların cinsiyet, siroz, HBV ve HCV gruplarına dağlımı grafiği
Hastaların HBV, HCV ve siroz tanı yaşları ile ilgili kanserlerin tanı yaşları ve
ortalama izlem süreleri ile ilgili veriler aşağıdaki gibidir;
HBV’li olup KDK tanısı konan hastalarda HBV tanı yaşı 19 ile 66 arasında
değişmekte olup ortalama 52.5±16.6 idi. KDK tanı yaşı 22 ile 85 arasında değişmekte olup
ortalama 57.4± 13.9 idi.
HCV’li olup KDK tesit edilen hastalarda HCV tanı yaşı 19 ile 73 arasında
değişmekte olup ortalama 50.5±14 idi. Bu grupta KDK tanı yaşı 24 ile 85 arasında
değişmekte olup ortalama 55.3±14.6 idi.
Sirozlu olup KDK tanısı konan hastalarda yaş 19 ile 91 arasında değişmekte olup
ortalama 57.5±16.6 idi. Bu grupa yer alan hastalarda kanser tanı yaşları 22 ile 91 arasında
değişmekte olup ortalama 60.3±14.8 idi.
Ortalama izlem süreleri ve ilgili tanı konduktan sonra KDK gelişinceye kadar geçen
süreler göz önüne alındığında ise HBV’li hastalarda ortalama izlem süresi 1 ile 31 yıl
arasında değişmekte olup ortalama 8.1 yıldı. Bu hastalarda HBV tanısından sonra KDK
gelişmesi için geçen süre 1 ile 31 yıl arasında değişmekte olup ortalama ise 5,2 yıl idi.
HCV’li hastalarda ortalama izlem süresi 1 ile 31 yıl arasında değişmekte olup
ortalama 8,4 yıl idi. Bu hastalarda HCV tanısından sonra KDK gelişmesi için geçen süre 1
ile 30 yıl arasında değişmekte olup ortalama ise 4,9 yıl idi.
17
Sirozlu hastalarda ortalama izlem süreleri 1 ile 30 yıl arasında değişmekte olup
ortalama 6.4 yıl idi. Siroz tanısı konduktan sonra KDK gelişimi için geçen süre 1 ile 16 yıl
arasında değişmekte ortalama 3,2 yıl idi. İzlem süreleri aşağıda tablo 5’te gösterilmektedir.
Tablo 5. Ortalama izlem süreleri
Grup
Ortalama izlem süresi (yıl)
KDK gelişinceye kadar geçen
ortalama süre (yıl)
HBV
8.1
5.2
HCV
8.4
4.9
Siroz
6.4
3.2
HBV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda taşıyıcılık %37,8, kronik HBV
infeksiyonu %29.7 ve siroz %32.4 oranında idi. Bu dağılım aşağıda tablo 6’da
gösterilmektedir.
Tablo 6. HBV pozitifliğinin durumuna göre KDK hastalarının dağılımı
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran (%) Toplam oran (%)
Kronik HBV
11
29,7
29,7
29,7
Taşıyıcı
14
37,8
37,8
67,6
Siroz
12
32,4
32,4
100,0
Toplam
37
100,0
100,0
HCV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda taşıyıcılık %39 kronik HCV
infeksiyonu %31.7 ve siroz %29.3 oranında idi. Bu dağılım aşağıda tablo-7’de
gösterilmektedir.
Tablo 7. HCV pozitifliğinin durumuna göre KDK hastalarının dağılımı
Sayı
Oran (%)
Taşıyıcı
16
39,0
39,0
39,0
Siroz
12
29,3
29,3
68,3
Kronik HCV
İnfeksiyonu
13
31,7
31,7
100,0
Toplam
41
100,0
100,0
18
Gerçek oran (%) Toplam oran (%)
Sirozlu olup KDK tesbit edilen hastalarda Child evresine göre hastaların dağılımı,
Child A %32.6, Child B %30.4 ve Child C %37 şeklinde idi. Bu aşağıda tablo-8’de
gösterilmektedir.
Tablo 8. Sirozlu hastalarda Child evresine göre KDK dağılımı
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran (%)
Toplam oran (%)
Child A
15
32,6
32,6
32,6
Child B
14
30,4
30,4
63,0
Child C
17
37,0
37,0
100,0
Toplam
46
100,0
100,0
KDK tesbit edilen hastalarda sirozun etyolojisi gözönüne alındığında dağılım
%32.6 kriptojenik, %2.2 konjenital hepatik fibrozis, %2.2 NAYK, %21.7 HCV, %26.1
HBV, %6.5 alkol, %2.2 Wilson Hastalığı, %4.3 primer biliyer siroz ve %2.2 kist hidatiğe
sekonder gelişmiş siroz idi. Bu veriler aşağıda tablo-9 da gösterilmektedir.
Tablo 9. Sirozlu hastalarda KDK’lerin siroz etyolojisine göre dağılımı
Sayı
Oran
Gerçek oran
(%)
(%)
Toplam oran
(%)
Kriptojenik
15
32,6
32,6
32,6
Konjenital Hepatik Fibrozis
1
2,2
2,2
34,8
Non-Alkolik Yağlı Karaciğer
1
2,2
2,2
37,0
HCV
10
21,7
21,7
58,7
Alkol
3
6,5
6,5
65,2
Wilson Hastalığı
1
2,2
2,2
67,4
HBV
12
26,1
26,1
93,5
Primer Biliyer Siroz
2
4,3
4,3
97,8
Kist Hidatik
1
2,2
2,2
100,0
Toplam
46
100,0
100,0
19
Sirozlu hastalarda KDK’lerin siroz etyolojisine göre dağılım grafiği aşağıda şekil
Yüzde
3’te görülmektedir.
Siroz etyolojisi
Şekil 3. Sirozlu ve KDK’li hastaların siroz etyolojisine göre dağılım grafiği
HBV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin gelişim bölgelerine göre
dağılımı aşağıdaki tablo 10’daki gibidir.
Tablo 10. HBV pozitif hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı
Sayı
Oran (%)
Ekstremite
4
10,8
10,8
10,8
Baş-boyun
4
10,8
10,8
21,6
Toraks-Meme
7
18,9
18,9
40,5
GİS
10
27,0
27,0
67,6
Hematolojik
7
18,9
18,9
86,5
ÜS
3
8,1
8,1
94,6
Primeri Bilinmeyen
1
2,7
2,7
97,3
Jinekolojik
1
2,7
2,7
100,0
Toplam
37
100,0
100,0
20
Gerçek oran (%) Toplam oran (%)
HBV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin adlarına göre dağılımı
yukarıda tablo 11’de gösterilmektedir.
Tablo 11. HBV pozitif hastalarda KDK’lerin adlarına göre dağılımı
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran Toplam oran (%)
(%)
Sarkom
2
5,4
5,4
5,4
Tiroid Ca
2
5,4
5,4
10,8
Akciğer Ca
6
16,2
16,2
27,0
Melanom
1
2,7
2,7
29,7
Kolon Ca
5
13,5
13,5
43,2
Pankreas Ca
2
5,4
5,4
48,6
Non-Hodgkin Lenfoma
1
2,7
2,7
51,4
Mide Ca
2
5,4
5,4
56,8
Multiple Myeloma
2
5,4
5,4
62,2
Bazal Hücreli Ca
1
2,7
2,7
64,9
Skuamöz Hücreli Ca
1
2,7
2,7
67,6
Hodgkin Lenfoma
3
8,1
8,1
75,7
Prostat Ca
1
2,7
2,7
78,4
Kemik Ca
1
2,7
2,7
81,1
Meme Ca
1
2,7
2,7
83,8
Böbrek Ca
1
2,7
2,7
86,5
Larinks Ca
1
2,7
2,7
89,2
Endometrium Ca
1
2,7
2,7
91,9
Lösemi
1
2,7
2,7
94,6
Safra Kesesi Ca
1
2,7
2,7
97,3
Mesane Ca
1
2,7
2,7
100,0
Toplam
37
100,0
100,0
21
HCV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin gelişim bölgesine göre
dağılımı aşağıdaki tablo 12’de gösterilmektedir.
Tablo 12. HCV pozitif hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran (%)
Toplam oran (%)
Ekstremite
2
4,9
4,9
4,9
Baş-boyun
3
7,3
7,3
12,2
Toraks-meme
6
14,6
14,6
26,8
GİS
8
19,5
19,5
46,3
Hematolojik
9
22,0
22,0
68,3
ÜS
6
14,6
14,6
82,9
Jinekolojik
2
4,9
4,9
87,8
Cilt Ca
5
12,2
12,2
100,0
Toplam
41
100,0
100,0
HCV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin adlarına göre dağılımı
aşağıdaki gibidir. Bu veriler aşağıda tablo 13’de gösterilmektedir.
Tablo 13. HCV pozitif hastalarda KDK’lerin adlarına göre dağılımı
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran (%)
Toplam oran (%)
Sarkom
2
4,9
4,9
4,9
Tiroid Ca
3
7,3
7,3
12,2
Akciğer Ca
4
9,8
9,8
22,0
Kolon Ca
3
7,3
7,3
29,3
Non- Hodgkin Lenfoma
3
7,3
7,3
36,6
Mide Ca
1
2,4
2,4
39,0
Multiple Myeloma
2
4,9
4,9
43,9
Skumöz Hücreli Ca
5
12,2
12,2
56,1
Hodgkin Lenfoma
1
2,4
2,4
58,5
Prostat Ca
2
4,9
4,9
63,4
Meme Ca
2
4,9
4,9
68,3
Böbrek Ca
3
7,3
7,3
75,6
Endometrium Ca
1
2,4
2,4
78,0
Lösemi
3
7,3
7,3
85,4
Safra Kesesi Ca
1
2,4
2,4
87,8
Mesane Ca
1
2,4
2,4
90,2
Kolanjiyosellüler Ca
3
7,3
7,3
97,6
Serviks Ca
1
2,4
2,4
100,0
Toplam
41
100,0
100,0
22
Sirozlu olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin gelişim göre dağılımı
aşağıdaki gibidir. Bu tablo 14’de gösterilmektedir.
Tablo 14. Sirozlu hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran (%)
Ekstremite
Baş-boyun
Toraks-meme
GİS
Hematolojik
ÜS
Jinekolojik
Cilt Ca
2
3
6
9
12
8
2
4
4,3
6,5
13,0
19,6
26,1
17,4
4,3
8,7
4,3
6,5
13,0
19,6
26,1
17,4
4,3
8,7
Toplam
46
100,0
100,0
Toplam oran (%)
4,3
10,9
23,9
43,5
69,6
87,0
91,3
100,0
Sirozlu olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin adlarına göre dağılımı
aşağıdaki gibidir. Bu tablo 15’de gösterilmektedir.
Tablo 15. Sirozlu hastalarda KDK adlarına göre hastaların dağılımı
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran (%)
Toplam oran (%)
2,2
6,5
15,2
19,6
21,7
32,6
43,5
50,0
56,5
58,7
65,2
67,4
69,6
71,7
73,9
80,4
82,6
95,7
97,8
100,0
Sarkom
Tiroid Ca
Akciğer Ca
Kolon Ca
Pankreas Ca
Mide Ca
Multiple Myeloma
Bazal Hücreli Ca
Prostat Ca
Meme Ca
Böbrek Ca
Larinks Ca
Endometrium Ca
Lösemi
Safra Kesesi Ca
Mesane Ca
Skuamöz Hücreli Ca
Lenfoma
Over Ca
Primeri bilinmeyen Ca
1
2
4
2
1
5
5
3
3
1
3
1
1
1
1
3
1
6
1
1
2,2
4,3
8,7
4,3
2,2
10,9
10,9
6,5
6,5
2,2
6,5
2,2
2,2
2,2
2,2
6,5
2,2
13,0
2,2
2,2
2,2
4,3
8,7
4,3
2,2
10,9
10,9
6,5
6,5
2,2
6,5
2,2
2,2
2,2
2,2
6,5
2,2
13,0
2,2
2,2
Toplam
46
100,0
100,0
23
HBV pozitif olup KDK gelişen hastalarda kanser gelişiminde katkısı olabilecek
bazı risk faktörleri mevcuttu. İki hastada (%5.4) kolon kanseri gelişimi açısından risk
olarak kolon polibi mevcuttu. Hastaların 5 tanesine (%13.5) transplantasyon yapılmış ve
immün süpressif tedavi almakta olup KDK bu zeminde gelişmişti. Transplantasyon
yapılmış hastaların 4 tanesi karaciğer, 1 tanesi ise böbrek nakli olmuştu. Bir hastada (%2.7)
ise risk faktörü olarak kronik böbrek yetmezliği mevcuttu. Bunların dışında kayıt altına
alınmış ve tesbit edilebilen risk faktörü yoktu. Bu veriler aşağıda tablo 16’da
gösterilmektedir.
Tablo16. HBV pozitif ve KDK’li hastalarda risk faktörleri
Sayı
Yüzde (%)
Kolon polibi
2
5,4
Sigara
5
13,5
Transplantasyon+ İmmün
süpressif tedavi
5
13,5
Kronik Böbrek
Yetmezliği
1
2,7
Risk yok
24
64,9
Toplam
37
100,0
HCV’li olup KDK gelişen hastalarda kanser gelişiminde katkısı olabilecek risk
faktörleri aşağıdaki gibiydi. Kolon kanseri gelişen hastalardan 2’sinde (%4,9) risk faktörü
olarak kolon polibi mevcuttu. Bir hasta sigara içmekteydi ve bu hastada akciğer kanseri
gelişmişti. 18 hasta (%43,9) kronik böbrek yetmezliği tanısı almış idi. Bunlardan 4 hasta
(%9.8) böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyalize girmekteydi. 15 hastada (%36,6) renal
transplantasyon veya karaciğer transplantasyonu nedeniyle immünsüpresif tedavi
altındayken malignite gelişmişti. Bunlaradan biri karaciğer 14 tanesi ise böbrek nakli idi.
İmmünsüpresif alan hastaların oranları aşağıda tablo 17’de gösterilmektedir.
Tablo 17. HCV grubunda immünsüpressif tedavi altında KDK gelişen hastalar
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran (%)
Toplam oran (%)
İmmünsüpressif tedavi
almayanlar
26
63,4
63,4
63,4
İmmünsüpressif tedavi alanlar
15
36,6
36,6
100,0
Toplam
41
100,0
100,0
24
HBV pozitif hastalarda 37 hastanın 5’inde (%13.5), HCV pozitif hastalarda 41
hastanın 1’inde (%2.4), sirozlu hastalarda ise 46 hastanın 5 tanesinde (%10.9) KDK’e eşlik
eden değişik evrelerde HSK mevcuttu.
HBV, HCV ve siroz grubunda KDK’li hastalarda kanser bölgelerine göre insidans
oranları aşağıdaki aşağıda tablo 18’de görüldüğü gibidir.
Tablo 18. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser gelişme
bölgelerine göre insidans oranları
HBV
KDK
BÖLGESİ
Sayı/
İnsidans/
Sayı/
İnsidans/
Sayı/
İnsidans/
erkek
erkek
kadın
kadın
total
total
Ekstremite
3
0,00533
1
0,00437
4
0,00505
Baş-boyun
3
0,00533
1
0,00437
4
0,00505
Toraks-meme
6
0,01066
1
0,00437
7
0,00884
GiS
8
0,01421
2
0,00873
10
0,01263
Hematolojik
5
0,00888
2
0,00873
7
0,00884
ÜS
3
0,00533
0
0,00000
3
0,00379
Primeri
bilinmeyen
1
0,00178
0
0,00000
1
0,00126
Jinekolojik
0
0,00000
1
0,00437
1
0,00126
29/563
0,05151
8/229
0,03493
37/792
0,04672
Ekstremite
1
0,00223
1
0,00313
2
0,00260
Baş-boyun
1
0,00223
2
0,00627
3
0,00391
Toraks-meme
4
0,00891
2
0,00627
6
0,00781
GiS
4
0,00891
4
0,01254
8
0,01042
Hematolojik
7
0,01559
2
0,00627
9
0,01172
ÜS
5
0,01114
1
0,00313
6
0,00781
Jinekolojik
0
0,00000
2
0,00627
2
0,00260
Cilt Ca
5
0,01114
0
0,00000
5
0,00651
27/443
0,06013
14/319
0,04389
41/768
0,05339
Ekstremite
2
0,00290
0
0,00000
2
0,00186
Baş-boyun
1
0,00145
2
0,00517
3
0,00279
Toraks-meme
4
0,00581
2
0,00517
6
0,00558
GiS
4
0,00581
5
0,01292
9
0,00836
Hematolojik
7
0,01016
5
0,01292
12
0,01115
ÜS
8
0,01161
0
0,00000
8
0,00743
Jinekolojik
0
0,00000
2
0,00517
2
0,00186
Cilt Ca
3
0,00435
1
0,00258
4
0,00372
29/689
0,04209
17/387
0,04393
46/1076
0,04275
Toplam
HCV
KDK
BÖLGESİ
Toplam
SİROZ
KDK
BÖLGESİ
Toplam
25
Aşağıda şekil 4’de HBV, HCV pozitif ve sirozlu hastalarda tesbit edilen KDK’lerin
gelişim bölgelerine dağılımı grafiksel olarak gösterilmektedir.
0,016
0,014
0,012
0,01
0,008
0,006
0,004
0,002
0
erkek
kadın
ekstremite
başboyun
toraks m
gis
hematolojik
güs
primer ?
jinekolojik
ekstremite
başboyun
toraks m
gis
hematolojik
güs
jinekolojik
cild ca
ekstremite
başboyun
toraks m
gis
hematolojik
güs
jinekolojik
cild ca
total
hbv
hcv
siroz
Şekil 4. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser bölgelerine
göre dağılım grafiği
HBV, HCV ve siroz grubunda KDK’li hastaların kanser adlarına göre insidans
oranları aşağıda tablo 19’da görüldüğü gibidir.
Tablo 19. Sirozlu ve KDK’li hastaların kanser adlarına göre insidans oranları
HBV
KDK
ADI
Toplam
Sarkom
Tiroid Ca
Akciğer Ca
Melanom
Kolon Ca
Pankreas Ca
Non-Hodgkin Lenfoma
Mide Ca
Multiple Myelom
Bazal Hücreli Ca
Skuamöz Hücreli Ca
Hodgkin Lenfoma
Prostat Ca
Kemik Ca
Meme Ca
Böbrek Ca
Larinks Ca
Endometrium Ca
Lösemi
Safra Kesesi Ca
Mesane Ca
Sayı/e
2
1
6
0
3
2
1
2
1
1
1
2
1
1
0
1
1
0
1
1
1
29/563
İnsidans/erkek
0,00355
0,00178
0,01066
0,00000
0,00533
0,00355
0,00178
0,00355
0,00178
0,00178
0,00178
0,00355
0,00178
0,00178
0,00000
0,00178
0,00178
0,00000
0,00178
0,00178
0,00178
0,05151
26
Sayı/k
0
1
0
1
2
0
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
0
0
8/229
İnsidans/kadın
0,00000
0,00437
0,00000
0,00437
0,00873
0,00000
0,00000
0,00000
0,00437
0,00000
0,00000
0,00437
0,00000
0,00000
0,00437
0,00000
0,00000
0,00437
0,00000
0,00000
0,00000
0,03493
Sayı/t
2
2
6
1
5
2
1
2
2
1
1
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
37/792
İnsidans/total
0,00253
0,00253
0,00758
0,00126
0,00631
0,00253
0,00126
0,00253
0,00253
0,00126
0,00126
0,00379
0,00126
0,00126
0,00126
0,00126
0,00126
0,00126
0,00126
0,00126
0,00126
0,04672
HCV
KDK
ADI
Sayı/e
İnsidans/erkek
Sayı/k
İnsidans/kadın
Sayı/t
İnsidans/total
Sarkom
2
0,00445
1
0,00313
3
0,00391
Tiroid Ca
1
0,00223
2
0,00627
3
0,00391
Akc Ca
4
0,00891
0
0,00000
4
0,00521
Kolon Ca
1
0,00223
2
0,00627
3
0,00391
Non-Hodgkin Lenfoma
3
0,00668
0
0,00000
3
0,00391
Mide Ca
1
0,00223
0
0,00000
1
0,00130
Multiple Myeloma
1
0,00223
1
0,00313
2
0,00260
Hodgkin Lenfoma
0
0,00000
1
0,00313
1
0,00130
Prostat Ca
2
0,00445
0
0,00000
2
0,00260
Meme Ca
0
0,00000
2
0,00627
2
0,00260
Böbrek Ca
2
0,00445
0
0,00000
2
0,00260
Endometrium Ca
0
0,00000
1
0,00313
1
0,00130
Lösemi
3
0,00668
0
0,00000
3
0,00391
Safra Kesesi Ca
1
0,00223
0
0,00000
1
0,00130
Mesane Ca
0
0,00000
1
0,00313
1
0,00130
Kolanjiyosellüler Ca
1
0,00223
2
0,00627
3
0,00391
Skuamöz Hücreli Ca
5
0,00891
0
0,00000
5
0,00651
Serviks Ca
0
0,00000
1
0,00313
1
0,00130
27/449
0,06013
14/319
0,04389
41/768
0,05339
Sayı/e
İnsidans/erkek
Sayı/k
İnsidans/kadın
Sayı/t
İnsidans/total
Tiroid Ca
0
0,00000
2
0,00517
2
0,00186
Akciğer Ca
4
0,00581
0
0,00000
4
0,00372
Kolon Ca
0
0,00000
2
0,00517
2
0,00186
Pankreas Ca
0
0,00000
1
0,00258
1
0,00093
Mide Ca
3
0,00435
2
0,00517
5
0,00465
Multiple Myeloma
2
0,00290
3
0,00775
5
0,00465
Bazal Hücreli Ca
2
0,00290
1
0,00258
3
0,00279
Prostat Ca
3
0,00435
0
0,00000
3
0,00279
Meme Ca
0
0,00000
1
0,00258
1
0,00093
Böbrek Ca
3
0,00435
0
0,00000
3
0,00279
Larinks Ca
1
0,00145
0
0,00000
1
0,00093
Lösemi
1
0,00145
0
0,00000
1
0,00093
Safra Kesesi Ca
1
0,00145
0
0,00000
1
0,00093
Mesane Ca
2
0,00290
1
0,00258
3
0,00279
Skuamöz Hücreli Ca
1
0,00145
0
0,00000
1
0,00093
Lenfoma
4
0,00581
2
0,00517
6
0,00558
Over Ca
0
0,00000
1
0,00258
1
0,00093
Primeri Bilinmeyen Ca
1
0,00145
0
0,00000
1
0,00093
Endometrium Ca
0
0,00000
1
0,00258
1
0,00093
Sarkom
1
0,00145
0
0,00000
1
0,00093
29/689
0,04209
17/387
0,04393
46/1076
0,04275
Toplam
SİROZ
KDK
ADI
Toplam
27
Aşağıda şekil 5’te HBV, HCV ve sirozlu hastalarda tesbit edilen KDK’lerin
adlarına göre dağılımı grafiksel olarak gösterilmektedir.
0,008
0,007
0,006
0,005
0,004
0,003
0,002
0,001
0
erkek
sarkomh
m.fibröz
endomet ca
primer ?ca
over ca
lenfoma
cc
skuamoz
h.li ca
skuamöz
siroz
mesane ca
safra k ca
lösemi
larinks
böbrek ca
meme ca
prostat ca
ca
bazal h.libcc
myelom
mm
mide ca
pankreas ca
kolon ca
akc ca
tiroid ca
kadın
total
Şekil 5. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser adlarına göre
dağılım grafiği
HBV, HCV ve sirozlu hastalarda 2005 ve 2006 yılında tanı konulan KDK tesbit
edilip bu kanserlerin insidans oranları hastanemizin bu yıllara ait total kanser isidans
oranları oranları ile karşılaştırma yapılacağı için önemlidir. 2005 ve 2006 yıllarında tanı
konmuş KDK’ler aşağıda tablo 20’de gösterilmektedir.
Tablo 20. 2005 ve 2006 yılı siroz, HBV, HCV pozitif hastalarda KDK tanılı hastalar
2005 yılı toplam hasta sayıları
Tanı Kodu
Erkek
Kadın
Genel Toplam
HBV
41
8
49
HCV
58
29
87
Siroz
122
59
181
Genel Toplam
221
96
317
2006 yılı toplam hasta sayıları
Tanı Kodu
Erkek
Kadın
Genel Toplam
HBV
49
14
63
HCV
56
36
92
Siroz
135
64
199
Genel Toplam
240
114
354
28
HBV’li hastalarda 2005 yılında 4 hastada, 2006 yılında ise 3 hastada KDK
gelişmişti. Veriler aşağıda tablo 21’de gösterilmektedir.
Tablo 21. HBV pozitif hastalarda 2005-2006’tanı konan KDK’li hastaların oranları
Sayı
Oran (%)
2005
4
10,8
57,1
57,1
2006
3
8,1
42,9
100,0
37
100,0
HBV Pozitif Toplam
KDK Sayısı
Gerçek oran (%) Toplam oran (%)
HCV’li hastalarda 2005 yılında 6 hastaya, 2006 yılında ise 5 hastaya KDK tanısı
konmuş idi. Bu veriler aşağıda tablo 22 ‘de gösterilmektedir.
Tablo 22. HCV pozitif hastalarda 2005-2006’da tanı konan KDK’li hastaların oranları
Sayı
Oran (%)
2005
6
14,6
54,5
54,5
2006
5
12,2
45,5
100,0
41
100,0
HCV Pozitif Toplam
KDK Sayısı
Gerçek oran (%) Toplam oran (%)
Siroz’lu hastalarda 2005 yılında 9 hastaya, 2006 yılında ise 5 hastaya KDK tanısı
konmuş idi. Bu veriler aşağıda tablo 23’de gösterilmektedir.
Tablo 23. Siroz’lu hastalarda 2005-2006’da tanı konan KDK’li hastaların oranları
Sayı
Oran (%)
Gerçek oran (%)
Toplam oran (%)
2005
9
19,6
64,3
64,3
2006
5
10,9
35,7
100,0
46
100,0
Sirozlu Toplam
KDK Sayısı
29
HBV, HCV ve siroz grubunda KDK’li hastaların kanser insidans oranlarının 2005
ve 2006 yılı hastanemize ait kanser insidans oranları ile karşılaştırılması planlanmıştı. 2005
ve 2006 hastanemiz kanser insidans oranları kanser gelişim bölgesi ve kanser adı için
aşağıda tablo 24’te görüldüğü gibidir.
Tablo 24. Kanser bölgelerine göre hastanemizin 2005 ve 2006 yıllarına ait kanser insidans
oranları
Sayı/
erkek
İnsidans/
Sayı/
İnsidans/
Sayı
erkek
kadın
kadın
/total
İnsidans total
Ekstremite
4 0,000119
4
0,00007
8 0,00009
Baş-boyun
22 0,000652
28
0,00049
50 0,00055
Toraks-meme
50 0,001481
75
0,00132
125 0,00138
GİS
KANSER
Hematolojik
2005 BÖLGESİ
Üriner Sistem
82 0,002430
44
0,00078
126 0,00139
9 0,000267
7
0,00012
16 0,00018
102 0,003022
30
0,00053
132 0,00146
1 0,000030
1
0,00002
2 0,00002
36 0,001067
21
0,00037
57 0,00063
306/33750 0,009067
210/56630
0,00371
516/90380 0,00571
Ekstremite
4 0,000091
0
0,00000
4 0,00004
Baş-boyun
13 0,000297
22
0,00036
35 0,00033
Toraks- meme
17 0,000388
40
0,00065
57 0,00054
GİS
KANSER
Hematolojik
2006 BÖLGESİ
Üriner Sistem
42 0,000959
24
0,00039
66 0,00062
4 0,000091
7
0,00011
11 0,00010
122 0,002786
26
0,00042
148 0,00140
0 0,000000
1
0,00002
1 0,00001
29 0,000662
15
0,00024
44 0,00042
231/43787 0,005276
135/61918
Primeri
bilinmeyen
Cilt
Toplam
Primeri
bilinmeyen
Cilt
Toplam
0,00218 366/105705 0,00346
HBV, HCV ve siroz grubunda KDK’li hastaların kanser insidans oranlarını
karşılaştıracağımız hastanemiz 2005 ve 2006 yıllarına ait kanser insidans oranları kanser
adlarına göre aşağıdaki tablo 25’de görüldüğü gibidir.
30
Tablo 25. Kanser adlarına göre hastanemiz 2005 ve 2006 yıllarına ait kanser insidans oranları
2005
KANSER
ADI
Toplam
2006
Sayı/
erkek
İnsidans/
Sayı/
kadın
İnsidans/
Sayı/
Total/
Sayı/
İnsidans/
Sayı/
İnsidans/
Sayı/
erkek
kadın
total
insidans
erkek
erkek
kadın
kadın
total
4
0,00012
4
0,00007
8
0,00009
4
0,00009
0
0,00000
4
0,00004
Tiroid Ca
5
0,00015
20
0,00035
25
0,00028
6
0,00014
12
0,00019
18
0,00017
Akciğer Ca
34
0,00101
6
0,00011
40
0,00044
7
0,00016
3
0,00005
10
0,00009
Melanom
2
0,00006
3
0,00005
5
0,00006
1
0,00002
0
0,00000
1
0,00001
Kolon Ca
39
0,00116
26
0,00046
65
0,00072
23
0,00053
14
0,00023
37
0,00035
Pankreas Ca
9
0,00027
5
0,00009
14
0,00015
3
0,00007
2
0,00003
5
0,00005
Non-Hodgkin Lenfoma
8
0,00024
7
0,00012
15
0,00017
1
0,00002
4
0,00006
5
0,00005
Mide Ca
19
0,00056
8
0,00014
27
0,00030
12
0,00027
3
0,00005
15
0,00014
Bazal Hücreli Ca
30
0,00089
18
0,00032
48
0,00053
23
0,00053
18
0,00029
41
0,00039
Skuamöz Hücreli Ca
14
0,00041
4
0,00007
18
0,00020
10
0,00023
2
0,00003
12
0,00011
Prostat Ca
62
0,00184
0
0,00000
62
0,00069
70
0,00160
1
0,00002
71
0,00067
Meme Ca
3
0,00009
67
0,00118
70
0,00077
0
0,00000
36
0,00058
36
0,00034
Böbrek Ca
17
0,00050
4
0,00007
21
0,00023
16
0,00037
9
0,00015
25
0,00024
Larinks Ca
13
0,00039
0
0,00000
13
0,00014
10
0,00023
4
0,00006
14
0,00013
Endometrium Ca
1
0,00003
12
0,00021
13
0,00014
0
0,00000
5
0,00008
5
0,00005
Lösemi
1
0,00003
0
0,00000
1
0,00001
1
0,00002
1
0,00002
2
0,00002
Safra Kesesi Ca
2
0,00006
1
0,00002
3
0,00003
0
0,00000
1
0,00002
1
0,00001
Mesane Ca
19
0,00056
9
0,00016
28
0,00031
35
0,00080
6
0,00010
41
0,00039
Serviks Ca
1
0,00003
3
0,00005
4
0,00004
0
0,00000
1
0,00002
1
0,00001
Over Ca
0
0,00000
2
0,00004
2
0,00002
2
0,00005
2
0,00003
4
0,00004
Primeri bilinmeyen Ca
5
0,00015
4
0,00007
9
0,00010
0
0,00000
3
0,00005
3
0,00003
Testis Ca
2
0,00006
0
0,00000
2
0,00002
2
0,00005
3
0,00005
5
0,00005
İnce Barsak Ca
6
0,00018
3
0,00005
9
0,00010
1
0,00002
0
0,00000
1
0,00001
Dil Ca
2
0,00006
2
0,00004
4
0,00004
1
0,00002
2
0,00003
3
0,00003
Beyin Ca
4
0,00012
0
0,00000
4
0,00004
1
0,00002
0
0,00000
1
0,00001
Tükrük Bezi Ca
2
0,00006
2
0,00004
4
0,00004
2
0,00005
0
0,00000
2
0,00002
Sürrenal Bez Ca
2
0,00006
0
0,00000
2
0,00002
0
0,00000
3
0,00005
3
0,00003
306/33750
0,00907
210/56630
0,00371
516/90380
0,00571
231/43787
0,00528
135/61918
0,00218
366/105705
0,00346
Sarkom
31
İnsidans/
total
5. TARTIŞMA
Sirozlu hastalarda HSK gelişiminde artma olduğu gibi KDK görülme sıklığı da
artmaktadır. Sirozun kendisi mi, siroz etyolojisinde rol oynayan etkene maruziyet mi yoksa
siroz sonucu oluşan hormonal ve metabolik değişikliklerin mi onkogenez sürecinde asıl
rolü oynadığı tam olarak açıklanabilmiş değildir. Berman ve arkadaşları 952 sirotik hastada
yaptıkları çalışmada sirozlu hastalarda, özellikle alkolik sirozlularda KDK gelişimi
açısından önemi oranda armış risk tesbit ettiler. Sirozun etyolojisi göz önüne alındığında
ise viral etyolojili sirozlarda HSK gelişimi açısından yüksek risk, KDK gelişimi açısından
ise düşük risk artışı buldular. Alkolik sirozlularda ise tam tersine KDK açısından artmış bir
risk fakat HSK açısından ise daha düşük risk artışı sözkonusu idi. Ayrıca NAYK ve
otoimmün hepatite bağlı sirozlarda da daha önce bildirilen artmış HSK riskini doğruladılar
(3).
Sorensen ve arkadaşlarının Danimarka toplumundaki sirozlularda yaptığı çalışmada
HSK riskinde 25 kat artış tesbit edilirken kolanjiokarsinoma riski 10 kat artmış idi. Alkolik
sirozlularda alkol ve tütün kullanımı ile de ilgili olarak akciğer, larinks, farinks, oral kavite,
pankreas, mesane ve böbrek kanserlerinde artış tesbit edilirken kolon ve meme
kanserlerinde hafif bir artış söz konusu idi (21).
Bizim sirozlu hastalarımızda total kanser insidansı 0,04275 iken hastanemize ait
kontrol grubunda ise 2005 yılı için 0,00571 ve 2006 yılı için ise 0,00346 idi. Bu, sirozlu
hastalarda 2005 yılına göre kıyaslandığında yaklaşık 7 kat, 2006 yılında göre
kıyaslandığında ise 12 kat artmış KDK görülme sıklığı demekti. Bu oran erkeklerde
0.04209 kadınlarda 0.04393 olup kontrol grubunda ise 2005 ylı için erkeklerde 0.00907,
kadınlarda ise 0.00371 idi. Bu erkeklerde yaklaşık 4.5 kat, kadınlarda ise yaklaşık 11 kat
artmış KDK sıklığı anlamına gelmekte idi. 2006 yılı verileri ile kıyaslandığında ise
erkeklerde 8 kat, kadınlarda 20 kat KDK görülme sıklığı artmış idi.
Kanser gelişim bölgelerine göre değerlendirme yapıldığında sirozlu hastalarda
görülen insidans oranları hematolojik maligniteler için 0,01115, GİS maligniteleri için
0,00836, ÜS maligniteleri için 0,00743, toraks-meme maligniteleri için 0,00558 idi. 2005
yılı hastanemiz kanser insidans oranları hematolojik maligniteler için 0,00018, GİS
maligniteleri için 0,00139, ÜS maligniteleri için 0,00146, toraks-meme maligniteleri için
0,00138 oranında olup bu malignite grupları için sırasıyla 61, 6, 5 ve 4 kat artış söz konusu
idi. Bizim sirozlu hastalarımızın çoğunda etyolojik neden olarak HBV veya HCV
32
infeksiyonunu olduğu göz önüne alınırsa hematolojik malignitelerin sıklığında bu derece
artışta bu virusların katkısının olduğu ön görülebilir. Transplantasyon nedeniyle
immünsüpressif kullanan hastalarda hemotolojik malignitelerde bir artış olduğu literatürde
bildirilmektedir. Siroz tanısı alıp ve karaciğer transplantasyonu yapılmış ve sonrasında
immünsüpressif tedavi almakta olan sekiz hasta bu yüksek hematolojik malignite görüme
sıklığına katkıda bulunuyor olabilir.
Sirozlu hastalarda kanser adlarına göre bakıldığında ve 2005 hastanemiz kanser
insidansları ile karşılaştırıldığında ise tiroid kanserlerinde 6.5 kat, akciğer kanserlerinde 8.5
kat, kolon kanserlerinde 2.5 kat, pankreas kanserlerinde 6 kat, mide kanserlerinde 15.5 kat,
meme kanserlerinde 12 kat, renal hücreli karsinomlarda 12 kat, safra kesesi kanserlerinde
32 kat, mesane kanserlerinde 9 kat, lenfomalarda 32 kat atış söz konusu idi. Safra kesesi
kanserlerinin sıkığındaki artış literatürde bildirilen artmış safra sistemi kanserleri ile
uyumlu olarak viral etyolojilere bağlanabilirken sadece mide kanserlerindeki artmış
görülme sıklığını bildiren bir yayına rastlamadık. Fakat kronik HBV ve HCV
infeksiyonlarında GİS malignitelerine bir yatkınlık olduğu literatürde bildirilmektedir ve
bu durum bizim verilerimizle çelişkili değildir. Çoğu NHL vakası olmak üzere genel
olarak lenfomalarda tesbit edilen 32 kat artışta HBV ve HCV infeksiyonunun katkısı
olduğu kanaatindeyiz. Bizim hastalarımızın %32’sinde siroz nedeni kriptojenik, %26 sında
HBV ve %21’inde HCV iken sadece %6’sında etken alkol kullanımı idi. Bu nedenle
alkolik sirozlu hastalarda özellikle artan bir KDK türü tesbit edemedik. HBV, HCV ve
kriptojenik nedenlerin üçü hastalarda %80 oranında etyolojiden sorumlu idi. Bazı kanser
türleri çok az sayıda tesbit edildiği için istatistiksel değerlendirme sağlıklı olmayacağından
değerlendirmeye alınmadılar.
HBV ile infekte kişilerde ister taşıyıcı, ister kronik hepatit, isterse siroz olsun HSK
gelişme riskinde bir artış mevcuttur. Fakat kanında HBV taşıyan kişilerde KDK ’lerin artıp
artmadığına dair elimizde kesin bilgiler yoktur. HBV pozitif hastalarda KDK’lerin arttığını
bildiren bir takım yayınlar mevcuttur. Ann W. Hsing ve arkadaşları Çin toplumunda kronik
hepatit ve karaciğer sirozu öyküsü olan hastalarda ekstrahepatik safra yolu kanserlerinin
arttığını bildirmişlerdir (116). Kronik HBV infeksiyonu Çin toplumunda kronik hepatit,
siroz ve karaciğer kanserinin en sık nedenidir. HBV infeksiyonu safra yolu kanserlerinin
patogenezinde rol oynuyor olabilir. Yapılan son çalışmalarda ekstrahepatik safra yolu
kanserlerinin patolojik doku örneklerinde HBV DNA ve HCV RNA saptanması bu yönde
kuşku uyandırmaktadır (117,118,119). Fakat 2007 yılında Amerika’dan bildirilen bir
çalışmada ise kronik HBV infeksiyonu olan hastalarda ekstrahepatik biliyer kanserler için
33
%0.4 gibi düşük bir prevalans bildirilirken, HBs Ag pozitifliği ile bu kanserler arasında bir
ilişki gösterilememiştir (120). Ann W. Hsing ve arkadaşları Şangay’da safra yolları (safra
kesesi, kolekok ve ampulla wateri) kanseri olan 417 hastada yaptıkları başka bir çalışmada
kronik HVB infeksiyonu ile ekstrahepatik safra yolu kanserleri için 2-4 kat risk artışı
olduğunu ortaya koydular. Safra kesesi ve ampulla wateri tümörü için ise bir risk artışı söz
konusu değildi. Kronik HCV infeksiyonunda ise böyle bir risk artışı gösteremediler (121).
Hepatit B virusunun hematopoetik hücrelere olan ilgisi bilinen bir gerçektir.
HBV’ye bağlı kronik hepatit ve sirozlu hastalarda gelişen bazı hematolojik malignitelerin
patogenezinde HBV ‘nin rolü olabileceği söylenebilir (64).
Bizim çalışmamızda HBV grubunda 563 erkek ve 229 kadın olmak üzere toplam
792 hastanın takibi süresince 29 erkek ve 8 kadın olmak üzere 37 hastada KDK tesbit
edilmişti.
Bu veriler 2005 yılı hastanemiz kanser insidansları ile karşılaştırldığında HBV
pozitif hastalarda KDK için erkeklerde 5.6 kat, kadınlarda 9.4 kat, toplamda ise 8 kat risk
artışı mevcuttu. HBV pozitif olup KDK tanısı alan 37 hasta taşıyıcı, kronik hepatit ve siroz
olarak gruplara ayrılmış idi. Bu hastaların 14 tanesi taşıyıcı, 11’i kronik HBV, 12’si ise
siroz idi. Bu durumda KDK insidansı taşıyıcılarda 0.01767, kronik hepatitlilerde 0.01388
ve sirozlularda ise 0.01515 idi. Bizim çalışmamızda siroz ve kronik hepatit hastalarında
olduğu gibi inaktif HBsAg taşıyıcılarında da KDK riski armıştı bu risk artışı yaklaşık 3 kat
idi. Sadece HBs Ag pozitif veya anti-HBc pozitif hastalarda bile hematolojik malignite
sıklığında artış olduğunu bildiren çok sayıda araştırma vardır. HBs Ag pozitifliğinin
özellikle safra yolu olmak üzere GİS malignitelerinin sıklığında artış ile ilişkisi
gösterilmiştir. Literatürle uyumlu olarak bizim hastalarımızda da HBs Ag taşıyıcılarında
KDK görülme sıklığı artmış idi.
HBV pozitif hastalarda tanı koyduğumuz KDK’ler arasında sayı olarak en fazla
olanı
GİS
maligniteleri,
sonra
sırasıyla
hematolojik
maligniteler,
toraks-meme
maligniteleri, baş-boyun ve ekstremite maligniteleri ve üriner sistem maligniteler idi. 2005
yılı kontrol insidans verileri ile kıyaslanlandığında ise hematolojik maligniteler yaklaşık 50
kat, GİS maligniteleri ve baş-boyun maligniteleri yaklaşık 9 kat, toraks-meme maligniteleri
6,5 kat, üriner sistem maligniteleri ise yaklaşık 2,5 kat artmış idi.
HBV pozitif hastalarda lenfomalar yaklaşık 30 kat, akciğer kanserleri 17 kat,
pankreas kanserleri 16 kat, kolon ve mide kanserleri 8,5 kat artmış idi. Bu durumda HBV
infeksiyonunun daha çok hematolojik maligiteleri, GİS malignitelerini ve akciğer
34
malignitelerinini daha yüksek sıklıkta etkilediğini söyleyebiliriz. Bu daha önce literatürde
bildirilen verilerle uyumlu olarak bulundu.
Kronik HCV infeksiyonunun HSK’a ilaveten diğer sistem malignitelerini de
tetiklediği uzun zamandır bilinen bir gerçektir. Lenfoma patogenezi ile HCV infeksiyonu
arasında yakın bir ilişki vardır. HCV ile B-hücreli NHL’lar arasında epidemiyolojik veriler
ve klinik gözlemlere dayanan biyolojik temelli nedensel bir ilişki tesbit edilmiştir. HCV
infeksiyonu varlığı B hücreli lenfoma vakalarının %5-8’inde bildirimştir (122). Bir
çalışmada mikst kriyoglobülinemi, Waldenstrom makroglobülinemisi ve B-hücreli
NHL’lar gibi benzer patogenezleri olan hastalıklarda HCV ile infekte hastaların hepsinde
oligoklonal ve monoklonal B hücre aşırı çoğalması bulguları vardı. Bununla birlikte, HCV
infeksiyonu hangi mekanizma ile B-NHL yol açar hala tam net değildir (123).
HCV infeksiyonu oksidatif stresin bir belirteci olarak serum tiyoredoksin ve plazma
lipid peroksidasyon ürünlerinin artmış seviyeleri ile karakterizedir (124,125). Ayrıca HCV
ile infekte hastalarda bir DNA oksidasyon markeri olan 8-hidroksideoksiguanozin hem
karaciğer dokusunda hem de dolaşan lökositlerde yüksek bulunmuştur (126). Buna ilaveten
periferik kan mononükleer hücrelerinde de artmış süperoksit dismutaz aktivitesi
gösterilmiştir (127). HCV ile infekte kişilerde HCV RNA gastrik mukoza ilişkili lenfoid
dokuda saptanmıştır ve bu doku gastrik mukoza ilişkili lenfoid doku lenfoması
(MALToma) gelişimi ile ilişkilidir (128). HCV’nin bu merak uyandırıcı anatomik yeri
sadece lenfoid proliferasyon için uyarıcıdır ve karsinom gelişimine yol açmaz. HCV ile
infekte hastaların mide mukozasındaki proteomik değşiklikler, bir takım proteinlerin
(antijen-MHC 1 kompleks matürasyon proteinleri, antijen sunumu ve ER stres proteinleri)
down-regülasyonu ve ilave olarak antioksidan savunma mekanizmalarının aktivasyonu
yoluyla olur. Sonuç olarak mitokondrial değişiklikler (ER stres) ve reaktif oksijen
ürünlerinin (ROS) üretimi kanser gelişim ile ilgili bir takım olaylar zincirini tetikler (129).
H.B Serag ve arkadaşlarının Amerikan askerlerinde yaptığı geniş bir kohort
çalışmada HCV infekte kişilerde intrahepatik kolanjiyokarsinoma riski 2,5 kat atmış idi.
HSK riski 15 kat armış iken ekstrahepatik kolanjiyokarsinoma riskinde artış tesbit
edilmedi. Pankreatik kanserlerde ise hafif bir risk artışı söz konusu idi. Bir kaç vakakontrol çalışmasında da intrahepatik kolanjiyokarsinoma tanısı almış hastalarda HCV
prevalansı %36 gibi yüksek bir oranda bulunmuştur (130).
Bizim çalışmamızda HCV pozitif 449 erkek ve 319 kadın olmak üzere toplam 768
hastanın 41 tanesinde KDK tesbit edildi. Bu hastaların 27 tanesi kadın 14 tanesi ise erkek
35
idi. Bu hastaların KDK insidans oranları erkeklerde 0,06013, kadınlarda 0,04389 ve
toplamda ise 0,05339 idi.
2005 insidans verileri ile kıyaslandığında KDK’ler erkeklerde 6.5 kat, kadınlarda
11.8 kat, toplamda ise 9.3 kat armış idi. Baş-boyun kanserlerinde 7 kat, toraks-meme
kanserlerinde 5.6 kat, GİS kanserlerinde 7.5 kat, hematolojik kanserlerde 65 kat, ÜS
kanserlerinde 5.4 kat, ekstremite kanserlerinde ise 28.8 kat artış mevcuttu. Baş-boyun ve
ekstermite kanserlerinde vaka sayıları yetersiz olduğu için oranlar gerçeği tam
yansıtmayabilir.
KDK’ler tek tek düşünüldüğünde ise akciğer kanserlerinde 11.8 kat, kolon
kanserlerinde 5.4 kat, mide kanserlerinde 4.3 kat, meme kanserlerinde 3.3 kat, böbrek
kanserlerinde 11.3 kat, NHL’da 23 kat artış, skuamöz hücreli karsinomlarda 26 kat artış
mevcuttu.
HCV’nin taşıyıcı, kronik hepatit ve siroz olma durumuna göre değerlendirildiğinde
KDK insidans oranları sırasıyla 0.02083, 0.01692 ve 0.05625 idi. 2005 kanser insidans
oranları ile kıyaslandığında taşıyıcılarda 3.6 kat, kronik hepatitlerde 2.9 kat ve sirozlularda
ise 9.8 kat KDK riski artmış idi. Hematolojik maligniteler ve lenfomalardaki artış yine
HCV infeksiyonunun varlığına bağlanabilirken HCV grubunda 15 hasta transplantasyon
nedeniyle immünsüpressif tedavi almaktaydı. İmmünsüpressif tedavi alıyor olmalarının
HCV pozitif hastalardaki yükek hematolojik malignite görülme sıklığına ve diğer solid
organ kanserlerine katkısı olduğunu kanaatindeyiz. Ekstremite kanserleri, böbrek
kanserleri, skuamöz hücreli kanserler ve akciğer kanserlerindeki artışta hastalardan 18
tanesinin kronik renal yetmezlikli olması ve 5 tanesinin sürekli hemodiyalize girmesinin
kısmen katkısı olduğunu düşünüyoruz. Beslenme problemleri, genel vücut düşkünlüğü,
üremik, karsinojenik ve toksik metabolitlerin vücuttan uzaklaştırılmasındaki zorluklar,
infeksiyöz ajanlara daha fazla maruziyet, çok sayıda ilaç kullanımı ve diyaliz prosedürünün
kendisi kronik renal yemezlikli hastalarda daha fazla sıklıkta malignite görülmesine
katkıda bulunuyor olabilir.
Karşılaştırılan insidans verilerinin tamamen benzer yapıda ve aynı yıllara ait olması
açısından 2005 ve 2006 yılında tanı konan HBV, HCV pozitif ve sirozlu hastalardan KDK
tanısı almış olanların verileri ayrı olarak değerlendirildi. Bu hastalarında total KDK
insidans oranları HBV, HCV ve siroz için sırasıyla 0.08163, 0.06896, 0.04972 idi. Buna
göre HBV pozitif hastalarda 14 kat, HCV pozitif hastalarda 12 kat ve sirozlu hastalarda ise
yaklaşık 8 kat KDK gelişme riski artmıştı. 2006 yılında HBV, HCV siroz hastalarında total
KDK insidans oranları sırasıyla 0.04761, 0.05434 ve 0.02512 idi. Buna göre HBV pozitif
36
hastalarda 13 kat, HCV pozitif hastalarda 15 kat ve sirozlu hastalarda ise yaklaşık 7 kat
KDK gelişme riski artmıştı.
Sonuç olarak 1995 ve 2011 yılları arasında hastaların tamamı değerlendirildiğinde
global olarak KDK gelişme riskindeki artışı hastanemiz insidans verileri ile
kıyaslandığında sirozlularda 7 kat, HBV pozitif hastalarda 8 kat ve HCV pozitif hastalarda
ise yaklaşık 9.5 kat olarak bulunmuştur.
Kanser Erken Teşhis, Tarama ve Eğitim Merkezi (KETEM)’nin 2005 yılı Ankara
için bildirdiği resmi kanser iststistikleri ile karşılaştırma yapılırsa sirozlularda erkeklerde
27.5 kat, kadınlarda 37.8 kat ve toplamda ise 32 kat KDK riskinde artışı söz konsu idi.
HBV grubunda ise erkeklerde 33 kat, kadınlarda 30 kat ve toplamda ise 34 kat KDK riski
artmış idi. HCV grubunda ise KDK riski erkeklerde 39 kat, kadınlarda 37 kat ve toplamda
ise 39.5 kat artmış olarak bulundu. Kanser türleri ile ilgili insidans verileri ve risk artışları
kanserler alt gruplara ayrıldığında vaka sayıları çok düşük olduğu için değerlendirme
yapmanın sağlıklı olmayacağı kanaatindeyiz. Bu nedenle herhangi bir kanser türü ile ilgili
risk artışının sağlıklı olarak yapılabilmesi için bütün Türkiye çapındaki siroz, HBV ve
HCV pozitif hastaları ele alarak KDK taraması yapmak sağlıklı verilere ulaşmak için daha
uygun olacaktır. Ayrıca ülkemizde bu hasta grupları için malignite gelişiminin bir ilk
taramadan sonra prospektif olarak yapıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır. Buradaki insidans
oranları hastanemiz ve Ankara bölgesi hastaları için bir kesit niteliğinde olmasına rağmen
KDK’lerde görülen önemli oranlarda artışları da ortaya koyduğu için önemlidir. Ayrıca
çalışmamız sirotik olmayan HBV ve HCV’li hastalarda KDK’leri araştıran ve de artış
olduğunu bildiren sınırlı sayıdaki çalışmadan birisi niteliğindedir.
37
6. SONUÇLAR ve ÖNERİLER
1.
Sirozlu hastalarda HSK riskinin artttığı bilinmesine rağmen KDK riskinin arttığını
gösteren az sayıda çalışma vardır. Bizim sirozlu hastalarımızda KDK riski ortalama 7
kat daha artmış idi. Sirozlu hastalarımızda HBV ve HCV daha sık etyolojik neden
olduğu için hematolojik malignite görülme sıklığı daha fazla idi.
2.
HBV pozitif hastalarda ister sirozlu, ister kronik hepatit isterse inaktif taşıyıcı olsun
KDK görülme sıklığı artmış idi. HBV pozitif hastalarda KDK için risk artışı
kontrollere göre 8 kat daha fazla idi.
3.
HCV pozitif hastalarda da KDK artş riski yaklaşık 9.5 kat idi. Hematolojik
malignitelerdeki belirgin artmış görülme sıklığı HCV’nin NHL gelişimine katkısına
ve hastaların üçte birinin transplantasyon nedeniyle immünsüpressif tedavi alıyor
olmasına bağlı idi
4.
Bir çok kanser türü için risk artışı tesbit edilmesine rağmen alt gruplardaki sayı
yetersizliğinden dolayı kanser türleri için risk artşlarını rakamsal olarak ifade etmek
sağlıklı olmayacaktır.
5.
Karaciğer ve böbrek nakli nedeniye immünsüpressif tedavi alan hastalarda özellikle
hematolojik malignitelerde artış saptanmıştır.
6.
Sirozlu, HBV ve HCV pozitif hastaların hastalığın hangi evresinde olursa olsun KDK
gelişimi yönünden de risk altında olduğu bilinmeli ve ona göre takip edilmelidirler.
38
7. KAYNAKLAR
1.
Eric Goldberg, Sanjiv Chopra, Bruce A Runyon. Overview of the complications,
prognosis, and management of cirrhosis. UpToDate 2012.
2.
Conn H, Atterbury C. Cirrhosis. In: Diseases of the Liver, 7th edition, Schiff L,
Schiff E (Eds), Lippencott Company, Philadelphia 1993. p.875.
3.
Berman K, Tandra S, Vuppalanchi R, Ghabril M, Sandrasegaran K, Nguyen J,
Caffrey H, Liangpunsakul S, Lumeng L, Kwo P, Chalasani N. Hepatic and
extrahepatic cancer in cirrhosis: a longitudinal cohortstudy. Am J Gastroenterol. 2011
May;106 (5):899-906. Epub 2010 Dec 21.
4.
Kalaitzakis E, Gunnarsdottir SA, Josefsson A, Björnsson E. Increased risk for
malignant neoplasms among patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011
Feb;9 (2):168-74. Epub 2010 Oct 26.
5.
Simonetti R G, Camma C, Fiorello F et al. Hepatocellular carcinoma. A worldwide
problem and the major risk factors. Dig Dis Sci 1991; 36 :962-72.
6.
Chalasani N, Horlander JC Sr, Said A e t al. Screening for hepatocellular carcinoma in
patients with advanced cirrhosis. Am J Gastroenterol 4 : 2988 – 93.
7.
Colombo M, de Franchis R, Del Ninno E et al. Hepatocellular carcinoma in Italian
patients with cirrhosis. N Engl J Med 1991; 325 : 675 – 80.
8.
Kaklamani E, Trichopoulos D, Tzonou A et al. Hepatitis B and C viruses and their
interaction in the origin of hepatocellular carcinoma. JAMA 1991; 265 : 1974 – 6.
9.
Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology
2005;42:1208-36.10. Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Predictive factors
for hepatocellular carcinoma in type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol
2008; 103 : 1944 – 51.
11. Yeoman AD, Al-Chalabi T, Karani JB et al. Evaluation of risk factors in the
development of hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis: implications for
follow-up and screening. Hepatology 2008; 48 : 863 – 70.
39
12. Sanyal A J, Banas C, Sargeant C et al. Similarities and diff erences in outcomes of
cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C. Hepatology 2006; 43:
682 – 9.
13. Yatsuji S, Hashimoto E, Tobari M et al. Clinical features and outcomes of cirrhosis
due to non-alcoholic steatohepatitis compared with cirrhosis caused by chronic
hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol4: 248 – 54.
14. Malik SM, Gupte PA, de Vera ME et al. Liver transplantation in patients with
nonalcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol
Hepatol 2009; 7: 800 – 6.
15. Vanlemmens C, Di Martino V, Milan C et al. Immediate listing for liver
transplantation versus standard care for Child-Pugh stage B alcoholic cirrhosis: a
randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: 153 – 61.
16. Floreani A, Baragiotta A, Baldo V et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in
primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999; 29: 1425 – 8.
17. Nijhawan PK, Th erneau TM, Dickson ER et al. Incidence of cancer in primary
biliary cirrhosis: the Mayo experience. Hepatology 1999; 29: 1396 – 8.
18. Deutsch M, Papatheodoridis GV, Tzakou A et al. Risk of hepatocellular carcinoma
and extrahepatic malignancies in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2008; 20: 5 – 9.
19. Howel D, Metcalf JV, Gray J et al. Cancer risk in primary biliary cirrhosis: a study in
northern England. Gut 1999; 45: 756 – 60.
20. Goldacre MJ, Wotton CJ, Yeates D et al. Liver cirrhosis, other liver diseases,
pancreatitis and subsequent cancer: record linkage study. Eur J Gastroenterol Hepatol
2008; 20: 384 – 92.
21. Sorensen HT, Friis S, Olsen JH, Thulstrup AM, Mellemkjaer L, Linet M,
Trichopoulos D, Vilstrup H, Olsen J.Risk of Liver and Other Types of Cancer in
PatientsWith Cirrhosis: A Nationwide Cohort Study in Denmark. Hepatology. 1998
Oct;28 (4):921-5.
40
22. Lo o f L, Adami H-O, Spare´n P, Eriksson LS, Hultcrantz R, Lindgren S, et al.
Cancer risk in primary biliary cirrhosis: a population-based study from Sweden.
Hepatology 1994; 20:101-104.
23. Floreani A, Biagini MR, Chiaramonte M, Milani S, Surrenti C, Nacca ratoR.
Incidence of hepatic and extra-hepatic malignancies in primary biliary cirrhosis
(PBC). Ital J Gastroenterol 1993;25:473-476.
24. Dam GM Van, Gips CH. Primary biliary cirrhosis in the Netherlands. Scand J
Gastroenterol 1997;32:77-82.
25. Becker U, Tønnesen H, Kaas-Claesson N, Gluud C. Menstrual disturbances and
fertility in chronic alcoholic women. Drug Alcohol Depend 1989;24:75-78.
26. Hara K, Kohno S, Koga H, Kaku M, Tomono K, Sakata S, Komatsu K, et al.
Infections in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Intern Med
1995;34: 491-495.
27. Wolke AM, Schaffner F, Kapelman B, Sacks HS. Malignancy in primary biliary
cirrhosis. High incidence of breast cancer in affected women. Am J Med 1984;
76:1075–1078.
28. Goudie BM, Burt AD, Boyle P, Macfarlane G, Birnie GG, Mills PR, et al. Breast
cancer in women with primary biliary cirrhosis. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;
291:1597–1598.
29. Mills PR, Boyle P, Quigley EM, Birnie GG, Jarrett F, Watkinson G, MacSween RN.
Primary biliary cirrhosis: an increased incidence of extrahepatic malignancies? J Clin
Pathol 1982; 35:541–543.
30. Bergasa NV. Primary biliary cirrhosis in patients with breast cancer: studying the
link. Med Hypotheses 1998; 50:465–472.
31. Nijhawan PK, Therneau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Incidence of
cancer in primary biliary cirrhosis: the Mayo experience. Hepatology 1999; 29:1396–
1398.
41
32. Floreani A, Baragiotta A, Baldo V, Menegon T, Farinati F, Naccarato R. Hepatic and
extrahepatic malignancies in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999; 29:1425–
1428.
33. Howel D, Metcalf JV, Gray J, Newman WL, Jones DE, James OF. Cancer risk in
primary biliary cirrhosis: a study in northern England. Gut 1999; 45:756–760.
34. Loof L, Adami HO, Sparen P, Danielsson A, Eriksson LS, Hultcrantz R, et al. Cancer
risk in primary biliary cirrhosis: a population-based study from Sweden. Hepatology
1994; 20:101–104.
35. Deutsch M, Papatheodoridis G, Tzakou A, Hadziyannis S. Risk of hepatocellular
carcinoma and extrahepatic malignancy in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastro Hep
2007; 20:5–9.
36. Vanlemmens C, Di Martino V, Milan C et al. Immediate listing for liver
transplantation versus standard care for Child-Pugh stage B alcoholic cirrhosis: a
randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150 : 153 – 61.
37. Sorensen HT, Friis S, Olsen JH, Thulstrup AM, Mellemkjaer L, Linet M,
Trichopoulos D, Vilstrup H, Olsen J.Risk of liver and other types of cancer in
patients with cirrhosis: a nationwide cohort study in Denmark. Hepatology. 1998
Oct;28 (4):921-5.
38. Ganem D, Schneider RJ. Hepadnaviridae and their replication. In: Knipe DM,
Howley PM, Griffin DE, Martin MA, Lamb RA, Roizman B, et al, eds. Fields
Virology. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers; 2001.
39. Hollinger FB, Liang TJ. Hepatitis B virus. In: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE,
Lamb RA, Martin MA, Roizman B, et al, eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia,
PA: Lippincott-Raven Publishers; 2001:2971-3036.
40. llermann V, Bang O. Experimentelle leukamie beihuhnern. Zentralbl Bakteriol 1908;
46:595609.
41. Rous P. A sarcoma of the fowl transmissible by an agent Separable from the tumor
cells. J ExpMed 1911;13:97411.
42
42. Hoppe-Seyler F,Butz K.Molecular mechanism of virüs induced carcinogenesis: the
interaction of viral factors with cellular tumor suppressor proteins. J Mol Med
1995;73: 2938.
43. Klein G, Klein E.Evolution of tumours and the impact of Molecular oncology. Nature
1985;315:1905.
44. Morris
JDH,
Eddleston
ALWF,
Crook
T.Viral
infection
and
cancer.
Lancet1995;346:548.
45. Greenblatt MS, Bennet WP, Holstein M, Harris CC. Mutations in the p53 tumor
suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer
Res1994;54: 85578.
46. Levine AJ. The p53 tumor-suppressor gene.N Engl J Med 1992;326:3502.
47. Yokota J, Sugimura T. Multiple steps in carcinogenesis involving alterations of
multiple tumor suppresso rgenes. FASEBJ 1993;7:205.
48. Harris CC, Hollstein M. Clinical implications of the p53 tumor-suppressor gene.N
Engl J Med 1993;329:11827.
49. zur Hausen H. Molecular pathogenesis of cancer of the cervix and its causation by
specifc HPV types. Curr Topics Microbiol Immunol1994;186:3156.
50. de
Villiers
EM.
Heterogeneity
of
the
human
papilloma
virüs
group.J
Virol1991;63:898903.
51. Snijders PJF, vanden Brule AJC, Meijer CJLM, Walboomers JMM. Papilloma
viruses and cancer of the upper digestive and Respiratory tracts. Curr Topics
Microbiol Immunol 1994;186:17798.
52. Gulley M, Raphael M,Lutz CT, Ross DW, Raab-Traub N. Epstein Barr virüs
integration in human lymphomas and lymphoid cell lines. Cancer 1992;70:1859.
53. Lozanode Leon F, Gutierrez Fernandez J, Martin Mazuelos E, Garcia-Bragado F.
Infection by human herpes virüs type 6: epidemiology, immunopathology and
clinical implications. Rev Clin Esp 1992;190:3742.
43
54. Flamand L, StefanescuI, Ablashi DV, Menezes J.Activation of the Epstein Barr virüs
replicative cycle by human herpes virus-6. JVirol1993;67: 676877.
55. Henle G, Henle W.The virüs as the etiologic agent of infectious mononucleosis;in
theEpstein Barr Virus. Berlin, Springer-Verlag,1979:197307.
56. zu rHausen H,Schulte-Holthausen H,Klein G et al. EBV DNA in biopsies of Burkitt
tumours and anaplastic carcinomas or the nasopharynx. Nature 1970;228:10568.
57. Chang Y,Cesarman E,Pessin MS. Identification of Herpes virus-like DNA sequences
in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science1994;266:18659.
58. Yoshida M, MiyoshiI, Hinuma Y.Isolation and characterisation of retro virüs from
cell lines of human adult T-cell leukaemia and its implication in the disease. Proc
Natl Acad Sci USA 1982;79:20315.
59. Pantaleo G, Graziosi C,Fauci AS. The immuno pathogenesis of human immuno
deficiency virüs infection. N Engl J Med 1993;328:32735.
60. Beasly RP, Lin CC, Hwang LY, Chien CS.Hepatocellular carcinoma and hepatitis B
virus: a prospective study of 22707 men inTaiwan.Lancet 1981;ii:112933.
61. Buenidia MA. Hepatitis B viruses and hepatocellular carcinoma. Adv cancer Res
1992;59: 167226.
62. Truant T, Antunovic J,Greenblatt J,Prives C,Cromlish J A. Direct interaction of the
hepatitis B virüs HBx protein with p53 leads to inhibition by HBx of p53 response
element-directed trans activation. J Virol 995;69:18519.
63. Heimann R. Cirrhosis and lymphoproliferative disorders. Lancet 1971;ii:101.
64. Galun E, Ilan Y,Livni N. Hepatitis B virüs infection associated with hematopoietic
tumors. Am J Pathol 1994; 145: 10017.
65. Hollinger FB. NANBH viruses. In Hollinger FB, Robinson WS, Purcell RH, Garin
JL, Ticehurst J,eds. Viral Hepatitis, Biological and Clinical Features, Specifc
Diagnosis and Prophylaxis. NewYork: RavenPress, 1991:13973.
44
66. Garson JA, Tedder RS, Briggs M. Detection of HCV sequences in blood donations
by nested PCR and predictionof infectivity. Lancet1990;335:141922.
67. Martell M, Esteban JI, Quer J. Hepatitis Cvirus (HCV) circulates as a population of
different but closely related genomes: quasispecies natüre of HCVgenome
distribution. J Virol 1992; 66:32259.
68. Bukh J, Mille rRH, Purcell RH. Genetic heterogeneity of hepatitis C virüs:
quasispecies and genotypes. Semin Liver Dis 1995;15:4163.
69. Gumber S, Chopra S. Hepatitis C:a multifaceted disease. Review of extrahepatic
manifestations. Ann Intern Med 1995; 123:61520.
70. Monteverde A, Sabattini E,Poggi S et al. Bone marrow findings further support the
hypothesis that essential mixed cryoglobulinemia type II is characterized by a
monoclonalB-cell proliferation. Leukemia-Lymphoma 1995;20:11924.
71. Ferri C, La Civita L, Longombardo G, Greco F, Bombardieri S. Hepatitis C virüs and
mixed cryoglobulinemia (review). Eur J Clin Inves t1993; 23: 399405.
72. Ferri C, Zignego AL, Bombardieri S et al. Etiopathogenetic role of hepatitis C virüs
in mixed cryoglobulinemia, chronic liver diseases and lymphomas. Clin Exp
Rheumatol 1995;13 (S13):13540.
73. Martin P. Hepatitis C:more than just a liver disease. Gastroenterology 1993; 104:
3203.
74. Ferri C, Monti M, La Civita L et al. Infection of peripheral blood mononuclear cells
by hepatitis C virüs in mixed cryoglobulinemia. Blood1993;82:37014.
75. Gabrielli A, Manzin A, Candela M et al. Active hepatitis C virüs infection in bone
marrow and peripheral blood mononuclear cells from patients with mixed
cryoglobulinemia. Clin Exp Immunol 1994;97:8793.
76. Sansonno D, De Vita S, Cornacchiulo V, Carbone A, Baiocchi M, Dammacco F.
Detection and distribution of hepatitis C-related proteins in lymph nodes of patients
with type II cryoglobulinemia and neoplastic or non-neoplastic lymphoproliferation.
Blood 1996; 88:463845.
45
77. Colombo M, Choo QL, Del Ninno et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virüs
in Italian patients with hepatocellular carcinoma. Lancet 1989;334:10068.
78. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma
among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 1993;328:1797801.
79. Simonetti RG, Camma C,Fiorello F et al. HepatitisC virüs infection as a risk for
hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. A case control study. Ann Intern
Med 1992; 116:97102.
80. Gupta S, Shafritz DA. Viral mechanisms in hepatic oncogenesis. In: IM Arias,
JLBoyer, N Fausto, WB Jacoby, DAS chachter, DA Shafritz, eds. The Liver: Biology
and Pathobiology,3rdedn, New York: Raven press, 1994:142953.
81. De Mitri MS, Poussin K, Baccarini P et al. HCV-associated liver cancer without
cirrhosis. Lancet 1995;345: 4135.
82. Elrefaie A, Savage K, Bhattacharya S et al. HCV-associated Hepatocellular
carcinoma without cirrhosis. J Hepatol 1996; 24:27785.
83. Ferri C, La CivitaL, Zignego AL et al. Hepatocellular carcinoma in mixed
cryoglobulinemia patients. Clin Exp Rheumatol 1996; 14:11112.
84. Zignego AL, Ferri C, Giannini C et al. Hepatitis C virüs genotype analysis in patients
with type II mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med1996;124:314.
85. Zignego AL, Ferri C, Monti M et al. Hepatitis C virüs as a lymphotropic agent:
evidence and pathogenetic implications. Clin Exp Rheumatol1995;3 (S13):3-37.
86. Gorevic PD, Frangione B. Mixed cryoglobulinemia cross-reactive idiotypes:
implication for relationship of mixed cryoglobulinemia to rheumatic and
lymphoproliferative diseases. Semin Hematol 1991;28: 7994.
87. Abel G, Zhang Q-X, Agnello V. Hepatitis C virüs infection in type II mixed
cryoglobulinemia. Arthritis Rheum 1993;36: 1341-9.
88. Ferri C,La Civita L,Caracciolo F,Zignego AL. Non-Hodgkins lymphoma: a possible
role of hepatitis C virüs infection. JAMA 1994;272:3556.
46
89. Ferri C, Caracciolo F, Zignego AL et al. Hepatitis C Virus Infection in Patients with
non-Hodgkins Lymphoma. Br J Haematol1994;88:3924.
90. Luppi M, Ferrari MG, Bonaccorsi G et al. Hepatitis C virüs infection in subsets of
neoplastic lymphoproliferations not associated with cryoglobulinemia. Leukemia
1996;10:3515.
91. Ferri C, La Civita L, Monti M et al. Can type C hepatitis be complicated by B-cell
malignant lymphoma? Lancet 1995;34614267.
92. Ferri C, La Civita L, Monti M et al. B-cell non-Hodgkins lymphoma complicating
type C chronic hepatitis. Q J Med 1996;89:11722.
93. Mc Coll MD, Tait RC, Ferri C,La Civita L, Zignego AL. Hepatitis C virüs in patients
with lymphoproliferative disorders. BrJHaematol1996;92:7713.
94. Hanley J, Jarvis L, Simmonds P,Parker A, Ludlam C. HCV and non-Hodgkin
lymphoma. Lancet 1996;347:1339.
95. Brind AM, Watson JP, James, Bassendine MF. Hepatitis Cvirus infection in the
elderly. Q J Med 1996; 89: 2916.
96. Brind AM, Watson JP, Burt A et al. Non-Hodgkins lymphoma and Hepatitis C virüs
infection. Leuk Lymphoma 1996; 21: 12730.
97. Ellenrieder V, Beckh K, Muller D, Klatt S, Adler G. Intrahepatic high-grade
malignant non-Hodgkin lymphoma in a patient with chronic hepatitis C infection. Z
Gastroenterol 1996; 34: 2835.
98. Fink FM, Hocker-Schulz S,Mor W et al. Association of hepatitis C virüs infection
with chronic liver disease in paediatric cancer patients. Eur JPediatr 1993; 152:4902.
99. Heimann R, Lespagnard L, Dargent JL, Desmet VJ. Is there a link between viral
hepatitis and lymphoproliferative disorders? From the autopsy room to the PCR
thermal cycler. (Review).Curr DiagnPathol 1996; 3: 17781.
47
100. Murakami Y, Hotei H,Tsumura H et al. A case of primary splenic malignant
lymphoma and a review of 98 cases reported in Japan. J Jpn Soc Clin Surg 1988; 49:
1622.
101. Zuckerman E, Zuckerman T, Levine AM, Doner D,Gutekunst K, Fong TL.
Prevalence of hepatitis C virüs infection in patients with B-cell non-Hodgkins
lymphoma (abs1004). Hepatology 1996; 24: 277.
102. Izumi T,Sasaki R, Miura Y, Okamoto H.Primary hepato-splenic lymphoma:
association with hepatitis C virüs infection. Blood 1996; 87: 53801.
103. Izumi T,Sasaki R, Miura MT, Yokamoto H.B-cell malignancy and hepatitis C virüs
infection. Leukemia 1997; 11: 5168.
104.
Tanaka H, Tsukuma H, Teshima H et al. Second primary cancers following nonHodgkins lymphoma in Japan: increased risk of Hepatocellular carcinoma. Jpn JC
ancer Res 1997;88: 53742.
105. Luppi M, Torelli G.The new lymphotropic herpes viruses (HHV-6, HHV-7, HHV-8)
and hepatitis C virüs (HCV) in human lymphoproliferative diseases: an overview.
Haematologica 1996; 81: 26581.
106. Ferri C, Lo Jacono F,Monti M et al. Lymphotropic virüs İnfection of peripheral blood
mononuclear cells in B-cell non-Hodgkins lymphoma. Acta Haematol 1997; 98:
8994.
107. Mishiro S, Takeda K,Hoshi Y,Yoshikawa A, Gotanda T, Itoh Y. An auto antibody
cross reactive to hepatitiis C virüs core and a Host nuclear antigen. Autoimmunity
1991; 10: 26973.
108. Michel G, Ritter A, Gerken G et al. Anti-GOR and hepatitis C virüs in autoimmune
liver disease. Lancet 1992;i:2679.
109. Ferri C, Longombardo G, La Civita L et al. Hepatitis C virüs as common cause of
mixed cryoglobulinemia and chronic liver disease. J Intern Med 1994; 36:316.
48
110. Ellis M, Rathaus M, Amiel A, Manor Y,Klein A, Lishner M. Monoclonal lymphocyte
proliferation and bcl-2 rearrangement in essential mixed cryoglobulinaemia. Eur J
Clin Invest 1995; 25: 8337.
111. Korsmeyer SJ. Bcl-2: a repressor of lymphocyte death. Immunol Today 1992; 13:
2857.
112. Ngan BY, Chen LZ, Weiss LM, Warnike RA, Cleary ML. Expression in nonHodgkins lymphoma of the bcl-2 protein sssociated with the t (14: 18) translocation.
N Engl J Med 1988; 318: 163844.
113. Delia D, Aiello A, Soligo D. Bcl-2 proto-oncogene expression in normal and
neoplastic human myeloid cells. Blood 1992; 79: 12918.
114. Strasser A, Harris AW, Bath ML, Cory S.Novel primitive lymphoid tumors induced
intrangenic mice by cooperation between myc and bcl2 Nature 1990;348:3314.
115. Klein G. Oncogenes and tumor suppressor genes. Rev Oncol 1988;27:42737.
116. Hsing AW, Gao YT, McGlynn KA, Niwa S, Zhang M, Han TQ, Wang BS, Chen J,
Sakoda LC, Shen MC, Zhang BH, Deng J, et al. Biliary tract cancer and stones in
relation to chronic liver conditions: a population-based study in Shanghai, China. Int
J Cancer 2007;120: 1981–5.
117. Chen R, Zou S, Zhao X. The expression of hepatitis C virus in hilar
cholangiocarcinoma and implication. Chin J Exp Surg 2000; 17: 223–5.
118. Yin F, Chen B. Detection of hepatitis C virus RNA sequences in hepatic portal
cholangiocarcinoma tissue by reverse transcription polymerase chain reaction. Chin
Med J 1998;111:1068–70.
119. Wang WL, Gu GY, Hu M. Expression and significance of HBV genes and their
antigens in human primary intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol
1998; 4: 392–6.
120. Shaib YH, El-Serag HB, Nooka AK, Thomas M, Brown TD, Patt YZ, Hassan MM.
Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma: a hospital-based
case-control study. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1016–21.
49
121. Ann W. Hsing, Mingdong Zhang, Asif Rashid, Katherine A. McGlynn, Bing-Shen
Wang, Shelley Niwa, Betty A. Ortiz-Conde, James J. Goedert, Joseph F. Fraumeni
Jr., Thomas R. O’Brien, Yu-Tang Gao. Hepatitis B and C virus infection and the risk
of biliary tract cancer: A population-based study in China. Int. J. Cancer: 122, 1849–
1853 (2008)
122. Zigneco AL, Giannini C, Ferri C: Hepatitis C virus-related lymphoproliferative
disorders: an overview. World J Gastroenterol 2007,13:2467-2478.
123. Franzin F, Efremov DG, Pozzato G, Tulissi P, Batista F, Burrone OR. Clonal B-cell
expansions in peripheral blood of HCV-infected patients. Br J Haematol 1995; 90:
548-552.
124. Sumida, Y., Nakashima, T., Yoh, T., Nakajima, Y. et al.,Serum thioredoxin levels as
an indicator of oxidative stress in patients with hepatitis C virus infection. J. Hepatol.
2000, 33, 616–622.
125. Paradis, V., Kollinger, M., Fabre, M., Holstege, A. et al.,In situ detection of lipid
peroxidation by-products in chronic liver diseases. Hepatology 1997, 26, 135–142.
126. Farinati, F., Cardin, R., Degan, P., De Maria, N. et al.,Oxidative DNA damage in
circulating leukocytes occurs as an early event in chronic HCV infection. Free Radic.
Biol. Med. 1999, 27, 1284–1291.
127. Larrea, E., Beloqui, O., Munoz-Navas, M. A., Civeira, M. P.,Prieto, J., Superoxide
dismutase in patients with chronic hepatitis C virus infection. Free Radic. Biol. Med.
1998, 24, 1235–1241.
128. De Vita, S., De Re, V., Sansonno, D., Sorrentino, D. et al.,Gastric mucosa as an
additional extrahepatic localization of hepatitis C virus: viral detection in gastric lowgrade lymphoma associated with autoimmune disease and in chronic gastritis.
Hepatology 2000, 31, 182–189.
129. Kim, H. K., Park, W. S., Kang, S. H., Warda, M. et al.,Mitochondrial alterations in
human gastric carcinoma cell line. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2007, 293,C761–
C771.
50
130. Hashem B. El-Serag, Eric A. Engels, Ola Landgren, Elizabeth Chiao, Louise
Henderson, Harshinie C. Amaratunge, Thomas P. Giordano. Risk of hepatobiliary
and pancreatic cancers afterhepatitis C virus infection: a population-based studyof
U.S. veterans. Hepatology; Vol. 49, No. 1, 2009
131. Ciesek S, Helfritz FA, Lehmann U, Becker T, Strassburg CP, Neipp M, Ciner A,
Fytili P, Tillmann HL, Manns MP, Wedemeyer H. Persistence of occult hepatitis B
after removal of the hepatitis B virus-infected liver. J Infect Dis 2008; 197: 355-360.
132. Yoffe B, Burns DK, Bhatt HS, Combes B. Extrahepatic hepatitis B virus DNA
sequences in patients with acute hepatitis B infection. Hepatology 1990; 12: 187-192.
133. Neurath AR, Strick N, Sproul P, Ralph HE, Valinsky J. Detection of receptors for
hepatitis B virus on cells of extrahepatic origin. Virology 1990; 176: 448-457.
134. Romet-Lemonne JL, McLane MF, Elfassi E, Haseltine WA, Azocar J, Essex M.
Hepatitis B virus infection in cultured human lymphoblastoid cells. Science 1983;
221: 667-669.
135. Zeldis JB, Mugishima H, Steinberg HN, Nir E, Gale RP. In vitro hepatitis B virus
infection of human bone marrow cells. J Clin Invest 1986; 78: 411-417.
136. Pontisso P, Poon MC, Tiollais P, Brechot C. Detection of hepatitis B virus DNA in
mononuclear blood cells. Br Med J 1984; 288:1563-1566.
137. Bouffard P, Lamelin JP, Zoulim F, Lepot D, Trepo C. Phytohemagglutinin and
concanavalin A activate hepatitis B virus in peripheral blood mononuclear cells of
patients with chronic hepatitis B virus infection. J Med Virol 1992;
138. [14] Yoffe B, Noonan CA, Melnick JL, Hollinger FB. Hepatitis B virus DNA in
mononuclear cells and analysis of cell subsets for the presence of replicative
intermediates of viral DNA. J Infect Dis 1986; 153: 471-477.
139. Stoll-Becker S, Repp R, Glebe D, Schaefer S, Kreuder J, Kann M, Lampert F,
Gerlich WH. Transcription of hepatitis B virus in peripheral blood mononuclear cells
from persistently infected patients. J Virol 1997; 71: 5399-5407.
51
140. Pontisso P, Vidalino L, Quarta S, Gatta A. Biological and clinical implications of
HBV infection in peripheral blood mononuclear cells. Autoimmun Rev 2008; 8: 1317.
141. Michalak TI, Pasquinelli C, Guilhot S, Chisari FV. Hepatitis B virus persistnce after
recovery from acute viral hepatitis. J Clin Invest 1994; 93:230-239.
142. Anderson LA, Pfeiffer R, Warren JL, Landgren O, Gadalla S, Berndt SI, Ricker W,
Parsons R, Wheeler W, Engels EA. Hematopoietic malignancies associated with viral
and alcoholic hepatitis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 3069-3075.
143. Franceschi S, Lise M, Trépo C, Berthillon P, Chuang SC, Nieters A, Travis RC,
Vermeulen R, Overvad K, Tjønneland A, Olsen A, Bergmann MM, Boeing H, Kaaks
R, Becker N, Trichopoulou A, Lagiou P, Bamia C, Palli D, Sieri S, Panico S, Tumino
R, Sacerdote C, Bueno-de-Mesquita B, Peeters PH, Rodríguez L, Barroso LL,
Dorronsoro M, Sánchez MJ, Navarro C, Barricarte A, Regnér S, Borgquist S, Melin
B, Hallmans G, Khaw KT, Wareham N, Rinaldi S, Hainaut P, Riboli E, Vineis P.
Infection with Hepatitis B and C Viruses and Risk of Lymphoid Malignancies in the
European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20: 208-214.
52
Download