HBV - Klimik
advertisement
HBV HIV HCV VİROLOJİK ÖZELLİKLERİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. Sinem AKÇALI Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Girne, 2013 sunum planı • Giriş • Taksonomi • Viryon/genom • Replikasyon • Karşılaştırma HBV/HCV/HIV • epidemiyolojik profilleri doğal geçmişleri FARKLI tedavileri • Enfekte bireylerde kronik enfeksiyon • Hipermutasyon ve türümsülerle karakterize HBV • Hepadnaviridae ailesininin protipi • Bilinen hayvan virüsleri arasında en küçük genom 3200 nt • İnsanda infeksiyon oluşturan tek tür • Yüksek doku ve tür özgüllüğü, asimetrik replikasyon mekanizması ile benzersiz genomik organizasyon HBV • Reverz transkriptaz kullanımı retroviruslarla uzaktan ilişki • Hücreye giriş mekanizmaları ve ilişkili reseptörler ???? HCV • Progresiv KC hst ana sebebi • 130-170 milyon kişi enfekte • Kronikleşme %80 • Komplikasyon KC fibrozisi siroz %30-50 HCC HIV • Özgün bir virüs (bir retrovirus) • Küresel bir salgın tehditi • Önlenebilir, yönetilebilir • Ancak iyileştirilemez!! taksonomi HBV Hepadnaviridae Orthohepadnavirus HBV Dağ sıçanı HBV Sincap HBV Maymun HBV Avihepadnavirus Ördek HBV Balıkçıl HBV Kaz HBV Leylek HBV Turna HBV HBV • Viral polimerazın yeniden okuma özelliği • 8 farklı genotip A-H (sekans farklılığı %8-10) • Farklı subtipler (%4) Hastalığın ilerlemesi IF tedavisine yanıt NRTI tedavisine yanıt?? HBV • Tüm subtipler ortak antijenik “a” determinantı (grup reaktif antijen) • Farklı 2 determinant: a, d veya y w veya r (tip spesifik antijen) 9 subtip ayw1, ayw2, ayw3, ayr, adw2, adw4, adrq+, adrq- HBV HBV HCV • Küçük ( 9.6 kb), zarflı, tek zincirli, + iplikçikli RNA molekülü • Flaviviridae ailesinin üyesi HCV Flaviviridae Flavivirus Pestivirus Hepacivirus HCV Pegivirus GBV-A like v. GBV-B GBV-C canine Hepacivirus GBV-D HCV • 6 genotip (1-6) (sekans farklılığı %20) • Çok sayıda subtip (a, b, ..) (sekans farklılığı %30) • Çok sayıda türümsü Genetik heterojenitenin klinik seyri etkileyen özellikleri • HCV’ nin konağın immun cevabından kaçması, koruyucu immünitenin oluşmaması, viral persistans göstermesi • KC hastalığının patogenezinde belirleyici • Konağın antiviral tedaviye yanıtında belirleyici • Tanı testlerinin geliştirilmesinde hedef bölgelerin belirlenmesi • İmmün cevap tipe özgül olduğundan aşı geliştirmelerinde sorun HCV Antijenisite Viremi düzeyi Oluşturdukları hastalıkların şiddeti İnterferon tedavisine yanıt FARKLI HIV Retroviridae Lentivirinae Lentivirus HIV HIV HIV-2 HIV-1 M N O tür virulans enfektivite prevalans orjin HIV-1 yüksek yüksek global maymun HIV-2 daha düşük düşük Batı Afrika şempanze HIV HIV HIV Subtipler arasındaki fenotipik farklar • Transmisyon/viral fitness • İlaç direnci • Aşı viryon/genom HBV 3 tip partikül: • ~42 nm çapında, infektif, tam bir viryon yapısında, küresel şekilli Dane partikülü • ~22 nm çapında, içinde nükleik asit bulunmayan, non-infektif küresel partiküller • ~22 nm çapında, 50-500 nm uzunluğunda, NA içermeyen, non-infektif tubuler partiküller Dane partikülünün yapısı HBsAg HBcAg DNA polimeraz Çembersel, kısmen çiDNA (%70 çi; %30ti) HBcAg HBV • HBV’ de genetik bilginin tamamı uzun sarmal üzerinde kodlanmakta • S, C, X ve P kısaltmaları ile gösterilen 4 değişik protein kodlayan nükleik asit dizisine (ORF) sahip HBV • P geni X ve C genleri ile kısmen, S geni ile tamamen çakışmış halde bulunmakta • Bilinen hayvan virüsleri içinde en küçük genomik yapıya sahip olmakla birlikte, kendini kodlama kapasitesi en fazla olan virüs!.. HBV • Pre-S1, pre-S2, S zarf (yüzey) antijenleri • Polimeraz (P) DNA polimeraz, revers transkriptaz ve RNaz H aktiviteleri gösteren enzimi • Viral kor (C) Kor proteini ve eantijeni • X geni HBV replikasyonunu artıran bir transaktivasyon proteini HBV S geni mutasyonları – HBsAg’nin saptanamadığı akut HBV enf.ları HBsAg (-), anti-HBc (+), HBV-DNA (+) – Aşı ve pasif proflaksiden kaçış – Serolojik test sonuçlarının yorumlanmasında sorunlar HBV Prekor veya kor promotor mutasyonları • HBeAg sekresyonuna engel olan veya azaltan mutasyonlar – Kanda yüksek düzey HBV-DNA varlığına rağmen HBeAg’nin saptanamaması (kronik aktif hepatitin HBV-E- varyantları) – Bu mutantlar klinik yönden daha agresif ve tedaviye yanıt vahşi virustan daha az HBV Polimeraz mutasyonları • Lamivudin direncine neden olan mutasyonlar Hem HBV-E- hem de HBV-E+ suşlarda oluşan YMDD mutantları HCV • Kültürü zor • 55-65 nm • Çeşitli formlar: • • • • VLDL’ye bağlı LDL’ye bağlı Ig’lerle kompleks şeklinde Serbest HCV HCV kor • Tüm HCV poliproteini başlangıç kodonu • 21 kd • Yapısal fonksiyon (viral kapsit) • Düzenleyici fonksiyon (toplanma, viral RNA bağlanması, RNA translasyonunun regülasyonu) hücre sinyalleri, apopitoz, lipid met., karsinogenez E1-E2 • Zarf glikoproteinleri • E1 (gp35, aa 192) • E2 (gp70, aa 363) • E1-E2 komplex tetraspanin CD81 LDL reseptör aracılı füzyon scavenger reseptör B tip 1 claudin-1, occludin C tipi lektinler heparan sülfat E1-E2 • E2 2 hipervariable bölge • E2-HVR1 nötralizan antikorların ana hedefi p7 proteini • Replikasyon için gerekli değil • Enfeksiyöz virion oluşumu için gerekli NS2 • Viryon toplanmasının erken dönemleri ve morfogenezde görevli • Konak hücreleriyle etkileşim -apopitozun inhibisyonu - hücre siklusunu S fazında durdurma - hücresel IFN-β üretiminin inhibisyonu NS3 • N terminal ucu ATPase/helicase aktivitesi • C terminal ucu serin-proteaz aktivitesi • NS3/NS4A proteaz fonksiyonu antiviral tedavi (boceplevir,telaplevir) NS4A • NS3 serin proteaz kofaktörü NS4B • HCV RNA replikasyon kompleks oluşumundan sorumlu ana viral protein • Antiviral tedavi ve aşı için ilgi çekici bir hedef NS5A • Replikasyonda birçok görev • IFN α sensitivity determining region (ISDR) • Cytosolic cyclophilin A (CyPA) etkileşimi NS5B • RNA’ ya bağımlı RNA polimeraz • HCV replikasyon kompleksi için gerekli • Yapısı memeli DNA/RNA polimerazlarından farklı • Antiviral tedavi için iyi bir hedef • Hata eğilimi HIV HIV yapısal katalitik düzenleyici aksesuar replikasyon HBV Hücreye giriş reseptöre bağlı endositoz (pre-S1) Serbestleşen nükleokapsidin nükleusa taşınması Kısmi çiDNA’nın tamiri ve cccDNA’ya dönüşümü Transkripsiyon ve pregenomik (kor ve polimeraz) ve subgenomik (zarf proteinleri ve X proteini) viral RNA’ların sitoplazmaya taşınması Pregenomik ve subgenomik viral RNA’ların translasyonu Viral RNA, kor ve polimeraz proteinlerinin kapsidle çevrilmesi Viral RNA’dan revers transkripsiyon ile DNA sentezi HCV HIV • İlk aşama duyarlı konak hücrelerine tutunma CD4 + hücreler • T helper hücreleri • makrofajlar • monositler • B hücreleri • mikroglial hücreler • intestinal hücreler HIV • Başlangıçta M-tropik • gp120 CD4+CCR5 HIV • Geç dönemde Ttropik • gp120 CD4+ CXCR4 http://www.cat.cc.md.us/courses/bio141/lecguide/unit2/viruses/hivad.html HIV (a) İki farklı hücre yüzey reseptörüne bağlanma (CD4 antijen ve spesifik kemokin reseptörü) (b) Hücre membranına füzyon hücre içine giriş (c) Viral RNA ve kor proteinlerinin ayrılması (d) Viral RNA’dan reverse transkriptaz ile çift zincirli DNA oluşumu. (e) Çift zincirli DNA’ nın nukleusa transportu (f) Çift zincirli DNA’ nın integraz ile hücresel DNA’ya integrasyonu (g) İntegra viral DNA’dan hücresel RNA polimeraz II kullanılarak viral RNA sentezi 2 tip RNA: -kısa RNA (h) -tam uzunlukta genomik RNA (h) Kısa RNAların sitoplazmaya transportu çeşitli viral proteinlerin sentezi Golgide modifikasyonu (j) Genomik RNAnın sitoplazmaya transportu (k). (l) Yeni viryonun toplanması ve tomurcuklanma (m) Olgun virüsün salınımı HBV/HCV/HIV ÖZELLİK HIV HBV HCV Retroviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Genus Lentivirus Orthohepadnavirus - Viryon büyüklüğü 80-120 nm 42 nm 30-60 nm Sferik Sferik Sferik Var Var (HBsAg) Var Genom ssRNA dsDNA ssRNA Genom büyüklüğü 9-10 kb 3.2 kb 9.6 kb Replikasyon yeri Nukleus Nukleus Sitoplazma Var (proviral DNA) Var (cccDNA) Yok Mutasyon oranı 10-5 10-5 10-4 - 10-5 Plazma düzeyleri 103 - 106 105 - 109 104 - 107 Yarılanma ömrü (serbest viryon) 1 saat 3-24 saat 2-3 saat Yarılanma ömrü (intrasellüler viryon) günler aylar saatler Yarılanma ömrü (enfekte hücre) günler aylar haftalar sık sık değil sık Aile Viryon şekli Zarf İntrasellüler rezervuar İmmun ilişkili kaçak mutantlar
