Vitamin D - Tıbbi Onkoloji Derneği

Hastaların Sık Sorduğu Sorular
‘’Vitaminler ve Kanser’’
Doç. Dr: Ömür Berna Öksüzoglu
SB Dr. A.Y. Ankara Onkoloji E.A.H
Tıbbi Onkoloji Kliniği
Vitaminler
• 1910’da ilk defa bir Japon bilim adamı
tarafından* bulunmuş ancak ilgi görmemiş
• 1912’de Polonyalı bir biyokimyacı tarafından**
bulunarak ‘’vitamine’’ (vital-amine) ismi
verilmiş.
• Daha sonra hepsinin amine yapısında olmadığı
anlaşılınca ‘’e’’ takısı düşürülmüş.
Bulunma Tarihi
Vitamin
Kaynak
1913
Vitamin A (Retinol)
Karaciğer, portakal sarı olgun meyveler, yeşil
yapraklı sebzeler, havuç, kabak, balkabağı,
ıspanak, soya sütü, süt
1910
Vitamin B1 (Thiamine)
Yulaf ezmesi, kahverengi pirinç, sebze,
patates, karaciğer, yumurta
1920
Vitamin C (Ascorbic acid)
Narenciye, çoğu taze sebze, meyve
1920
Vitamin D (Calciferol)
Balık, yumurta, karaciğer, mantar
1920
Vitamin B2 (Riboflavin)
Et, süt ürünleri, yumurta, muz, mısır, yeşil
fasulye, kuşkonmaz
1922
(Vitamin E) (Tocopherol)
Birçok meyve ve sebze, fındık ve tohumlar
1926
Vitamin B12 (Cobalamins)
Karaciğer, yumurta, hayvansal ürünler
1929
Vitamin K1 (Phylloquinone)
Ispanak gibi yeşil yapraklı sebzeler, yumurta
sarısı, karaciğer
1931
Vitamin B5 (Pantothenic acid)
Et, kepekli tahıllar, brokoli, avokado ve birçok
gıdada
1931
Vitamin B7 (Biotin)
Çiğ yumurta sarısı, karaciğer, yerfıstığı, bazı
sebzeler
1934
Vitamin B6 (Pyridoxine)
Süt ürünleri, Et, sebze, fındık, muz
1936
Vitamin B3 (Niacin)
Et, balık, yumurta, birçok sebze, mantar,
fındık, tahıl
1941
Vitamin B9 (Folic acid)
Yeşil yapraklı sebzeler, makarna, ekmek,
tahıl, karaciğer
ABD ve Diyet Takviyesi
• ABD.de erişkinlerde diyet takviyesi yaygın
• 2007-2011 yılları arası erişkinlerin;
– %49’u diyet takviyesi
– %32’si multivitamin-multimineral takviyesi
• Kadınlar ve yaşlı erişkinlerde daha sık
kullanmakta
• Kardiyovasküler hastalık ve kanser üzerine
etkileri araştırılmış ve araştırılmakta
Neden Takviye İhtiyacı?
• ABD.de 2011 yılında tüm ölümlerin
– %23.7 si kardiyovask hast
– %22.8’i kanser
• Hipotez
• Oksidatif Stres Kanser Başlangıç ve
Gelişiminde Rol Alabilir
– İnvitro, Hayvan Çalışmaları ve Epidemiyolojik
Çalışmalar
• Vitaminlerin Yararı?
Vitaminlerin Potansiyel Zararları
• Β karoten örneği
– Sigara içen veya işyeri asbest maruziyeti olanlarda
zararlı etkisi gösterilmiş
• Vit A takviyesi
– Orta doz kemik mineral dansitesinde azalma
– Yüksek doz hepatotoksik veya teratojenik
• Vit.lerin çoğu yağda çözündüğü için yüksek
dozların yaşamboyu etkileri gözönüne alınmalı
Kardiyovasküler Hastalık ve Kanser Primer Korunmada
Vitamin, Mineral ve Multivitamin Takviyesi
• Kardiyovasküler hastalık veya kanser önlemede
mevcut kanıtlar multivitamin kullanımının yarar ve
zarar dengesini belirlemede yetersizdir
• Kardiyovasküler hastalık veya kanser önlemede
mevcut kanıtlar tek veya çiftli besin desteklerinin (βkaroten ve vit E hariç) kullanımının yarar ve zarar
dengesini belirlemede yetersizdir
• Kardiyovasküler hastalık veya kanser önlemede, βkaroten (provitamin A) veya vit E desteklerinin
kullanımı önerisine karşıdır
• US Preventive Services Task Force Recommendation
Statement Ann Int Med 2014; 25 Febr
Vitamin A, Retinoidler,
Provitamin A Karotenoidler
• Bilimsel/Medikal isimler: Retinol, retinoik asid, retinyl palmitate,
retinoidler, Vitamin A, beta karoten, alfa karoten, beta-cryptoxanthin
• Vitamin A 2 yolla vücuda girer:
– Krc, balık yumurtası, yumurta sarısı ve tahıllardan vitamin A olarak
– Havuç, brokoli, tatlı patates, kabak, çiğ yeşil sebze ve şeftali gibi renkli
sebze ve meyvelerden pro-vitamin A karotenoid olarak alınıp ince
barsakta retinole (vitamin A’nın bir tipi) çevrilerek
• Vitamin A krc.de depolanır. Dengeli beslenme yeterli.
• Vitamin A ve yakın ilişkili moleküller (doğal veya sentetik, insan
yapımı) retinoid olarak da bilinir
• Beta karotene en iyi bilinen karotenoiddir (karotenoidler bitkilerdeki
sarı, turuncu ve kırmızı pigmente bileşiklerdir).
• Yediğimiz sebze ve meyvelerde 40 farklı karotenoid bulunur ve bir
kısmı vitamin A’ya dönüşebilir (provitamin A karotenoidleri)
• Karotenoidlerin çoğu antioksidandır, büyüme ve çoğalmada rolleri var
• Vit A eksikliği; enf.a düşük direnç, gece körlüğü, korneal ülser,
çocuklarda gelişme geriliği, kemik-dişlerde güçsüzlük, ishal, iştahsızlık
Vitamin A, Retinoidler,
Provitamin A Karotenoidler
• Kanser tedavisinde; retinoid kullanımı
önerilmez
– KT ve RT etkisini azaltarak olumsuz etki
» Lawenda BD, Should supplemental antioxidants be
avoided during RT or KT? JNCI 2008; 100: 773
– İstisna: promyelositik lösemide retinoik asit (vit A
derivesi)
• Kanser önleme (prevensiyon) çalışmaları da
umut kırıcı
6 randomize klinik çalışmada;
Beta karoten desteği
kardiyovasküler hastalık olaylarını,
kanser insidansı veya mortalitesini
AZALTMAMAKTA
JAMA 2011; 306: 428-9
β-Karoten
Physicians Health Study (PHS)
• 40-84 yaş arası 22.071 erkek Amerikalı doktor
• 1982 yılı çalışma başlangıcında
– %11 sigara içiyor, %39 sigarayı bırakmış
•
•
•
•
12 yıl süresince, β-karoten (50mg/gün aşırı) vs plasebo
Randomize çift kör
%1 izlem dışı, kompliyans %78
Total kanser, akciğer kanseri, kardiyovasküler hastalık
kansere bağlı veya toplam mortalite açısından anlamlı
fark (fayda veya zarar) saptanmamış
» Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of longterm supplementation with beta carotene on the incidence of
malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med
1996;334:1145–1149
β-Karoten
• 2 büyük negatif çalışma
ATBC (α-Tokoferol β-Carotene Trial):
• Finlandiya, 29.133 erkek, 50-69 yaş, ağır sigara içicisi
• 5-8 yıl boyunca
• α-tokoferol (50mg/gün) veya β-karoten (20mg/gün)
veya plasebo veya her ikisi birden
• β-karoten alanlarda (tek veya kombine)
– akciğer kanseri insidansında %18 anlamlı artış
– mortalitede de %8 anlamlı artış saptanmış
• The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of
vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in
male smokers NEJM 1994;330:1029–1035.
β-Karoten
The Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET)
• Çokmerkezli, akciğer kanseri engelleme çalışması
• β-karoten (30mg/gün) + retinol (25000IU/gün) vs plasebo
• Sigara içicisi olan veya asbest çalışanlarında
• Ara değerlendirmede tedavi grubunda daha fazla akciğer
kanseri geliştiği saptanmış.
• Destek verilen grupta akciğer kanseri insidansı %28, total
mortalite %17 artmış
• Bu etki sadece aktif sigara içicilerinde saptanmış
• Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a
combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and
cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1150–1155.
β-Karoten
• ATBC ve CARET Sonuçlarına Göre,
– Akciğer kanseri riski yüksek olan kişilerde
β-karoten takviyesi akciğer kanseri
insidans ve mortalitesini arttırmakta
• β-Karoten metaanalizi
» Tanvetyanon T, Cancer 2008; 113(1): 1150
4 çalışma
109.394 hasta
Ortalama günlük βkaroten dozu 20-30
mg/gün
Sigara içenlerde akc kanseri riski anlamlı
artmakta (OR 1.24)
Sigara bırakmışlarda ciddi artış yok (OR 1.10)
47 multivitamin preparatı incelenmiş
βkaroten %70’inde var
Günlük 0.3 mg (ortanca) (0-17.2 mg)
dozunda
Görme sağlığı ile ilişkili olan
multivitaminlerde βkaroten miktarı daha
yüksek (ortanca 3 mg)
β-Karoten ve Tümörigenez
 Fizyolojik dozlardaki β-karoten sigara dumanı ile
ekspoze olmuş dağ gelinciklerinde akciğer kanseri
riskini artırmaz.
 Farmakolojik dozlara çıkıldığında yükselen doku βkaroten konsantrasyonu ile karsinogenez etkisi ortaya
çıkmaktadır.
 β-karotenin oksidatif metabolitlerinin retinoid
sinyalizasyonunu azaltarak tümörigenezi artırabileceği
düşünülmektedir.
 Wang XD, Liu C, Bronson RT, et al. Retinoid signaling and activator
protein-1 expression in ferrets given beta-carotene supplements
and exposed to tobacco smoke. J Natl Cancer Inst 1999;91:60–66.
Vitamin E
8 doğal formu var, en önemlisi alfa-tokoferol
4 randomize çalışmada, vit E takviyesinin kanser insidansı ve mortalitesine veya
tüm sebeplere bağlı mortaliteye etkisi saptanmadı
Prostat kanseri insidansına etkisi çelişkili sonuçlar:
ATBC çalışmasında prostat kanseri insidansında %32 azalma
(uzun dönem izlemde bu etki kaybolmuş)
SELECT çalışmasında uzun izlemde prostat kanseri riski artmış
• 2001-2004 arası 35.534 erkek (2X2 faktöryal dizayn)
• 7-12 yıl boyunca Vit E (400IU/g) vs Selenyum (200 mcg/g) vs Vit E + Selenyum
vs plasebo (erken kesilmiş)
• 5,4 yıl izlemde hiçbir kolun kanser riskini azaltmadığı görülmüş.
• Vit E kolunda prostat ca (%17, p .06) ve selenyum kolunda tip 2 DM (p.13)
insidansında anlamlı olmayan bir risk artışı izlenmiş.
• Kombinasyon kolunda bu risk artışı gözlenmemiş
– Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer
and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial
(SELECT). JAMA2009;301:39–51.
• SELECT çalışması: bazal selenyum ölçümü (Kristal AR, J Natl Cancer Inst 2014)
– Bazal selenyum seviyesi yüksek ise selenyum takviyesi, yüksek gradlı prostat
kanser gelişimi riski artmış
– Bazal selenyum seviyesi düşük ise vit E takviyesi, kanser gelişimi riskini arttırmış
Vitamin D
• Diğer sık kullanılan isimleri: kalsitriol, kalsidiol, kalsiferol,
ergokalsiferol (vitamin D2), kolekalsiferol (vitamin D3), 1,25-D
• Bilimsel/Medikal isimler: 1,25 dihidrokskolekalsiferol, 25
hidrokskolekalsiferol, 1,25 dihidroksvitamin D
• Vitamin D somon, uskumru, tuna, ve sardalyada, balık krc yağlarında
bulunur. Dana ciğeri, peynir ve yumurta sarısında az miktarda bulunur.
ABD.de bazı besinlere (süt, portakal suyu, mısır gevreği gibi kahvaltılık)
eklenmektedir.
• Vücut, vit D’nin birkaç formunu depolar.
• Vitamin D3 ciltte yapılır.
• Vitamin D2 (kalsiferol) and D3 (kolekalsiferol) yiyeceklerden emilebilir.
• Krc, D2 ve D3’ü kalsidiole (=25 hidroksivitamin D =25 hidrokskolekalsiferol)
çevirir. Ardından böbrekler kalsidiolü aktif kasitriole (=1,25
dihidroksivitamin D) çevirir. Kalsitriol, kemik mineralizasyonuna yardım eden
kalsiyum ve fosforun barsaktan daha fazla emilmesini sağlar. Bu form kanda
birkaç hafta durabilir.
Vitamin D (Kalsiferol)
• 1980 - Garland ve Garland güneş ışığı ve vitamin D’nin
kolon kanser riskini azaltabileceğini hipotetize ettiler.
• O zamandan bu yana dolaşan 25-hidroksivitamin D
[25(OH)D3] düzeyleri ile kolorektal kanser riski
arasındaki ters ilişkiyi destekleyen çalışmalar
yapılmaktadır.
» Garland CF, Garland FC. Do sunlight and vitamin D reduce the
likelihood of colon cancer? Int J Epidemiol 1980;9(3):227.
» Feskanich D, Ma J, Fuchs CS, et al. Plasma vitamin D metabolites and
risk of colorectal cancer in women. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2004;13(9):1502.
» Park SY, Murphy SP, Wilkens LR, et al. Calcium and vitamin D intake
and risk of colorectal cancer: the Multiethnic Cohort Study. Am J
Epidemiol 2007;165(7):784.
Vitamin D (Kalsiferol)
• Tanı öncesi serumları bulunan 5 vaka kontrollü
çalışmayı içeren bir meta analizde
– serum 25(OH)D3 seviyeleri 30nmol/L’nin altında olanlarda,
82nmol/l ve üzerinde olanlara göre kolorektal kanser
riskinde % 50 artış olduğu saptanmıştır
• Bu gözlemler kolon adenomlarındaki benzer bulgularla
da desteklenmiştir
» Gorham İD Garland CF, Garland Fc, et al. Optimal vitamin D status
for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis. Am J
Prev Med 2007;32(3):210
» Wei MY, Garland CF, Gorham ED, et al. Vitamin D and prevention of
colorectal adenoma: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2008;17(11):2958.
Vitamin D (Kalsiferol)
• Vitamin D düzeyi kolorektal kanser prognozunu etkileyebilir
– KRK mortalitesi 25(OH)D3 düzeyi 80nmol/l ve üzerinde olanlarda %72 daha
düşük
» Freedman DM, Looker AC, Chang SC, et al. Prospective study of serum vitamin D
and cancer mortality in the United States. J Natl Cancer Inst 2007;99(21):1594.
• Veriler netleşmemiş olsa da yüksek plazma vitamin D
seviyelerinin olması birkaç kanser için risk azalması
sağlamakta (meme, prostat, pankreas).
» Bertone-Johnson ER, Chen WY, Holick MF, et al. Plasme 25-hydroxyvitamin D
and 1,25-dihydroxyvitamin D and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2005;14(8):1991
» McCullough ML, Rodriguez C, Diver WR, et al. Dairy, calcium, and vitamin D
intake and postmenopausal breast cancer risk in the Cancer Prevention Study II
Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(12):2898.
» Platz EA, Leitzmann MF, Hollis BW, et al. Plasma 1,25-dihydroxy- and 25hydroxyvitamin D and subsequent risk of prostate cancer. Cancer Causes
Control 2004;15(3):255.
» Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E, et al. Vitamin D intake and the risk for
pancreatic cancer in two cohort studies. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2006;15(9):1688.
Vitamin D (Kalsiferol)
• Vitamin D reseptörlerini 1,25(OH)2D ile aktive
olması hücrede differansiyasyonu indükler,
proliferasyon ve anjiogenezisi inhibe eder.
» Giovannucci E. Epidemiology of vitamin D and colorectal
cancer: casual or causal link? J Steroid Biochem Mol
Biol 2010;121(1–2):349.
• Güneşten gelen UV Beta radyasyonu plazma
vitamin D’nin ana kaynağıdır.
• Destek tedavi olmadan diyet ile gelen vitamin
D’nin plazma seviyelerine olan etkisi çok azdır
Vitamin D (Kalsiferol)
• Yeterli plazma seviyesine ulaşılması için tüm vücudun en az
15 dak. parlak güneşe maruz kalınması gereklidir.
• Güneş kremleri vitamin D yapımını efektif olarak
engellemektedir.
• Güneş maruziyetinin az olduğu bölgelerde yaşayanlar
vitamin D desteğinden fayda görebilir.
• Önerilen günlük doz Amerika kılavuzu
– <70 yaşta 15mcg/g (=600 IU/g)
– 70 yaş üzeri 20 mcg/g (800/g)
– üst limit 100 (4000)/gün
• Örn;
– Calcimax D3-2500 mg kals.karbonat+ 880 IU vitD3
– Caldevit -1500 mg kas karbonat+ 400 IU vitD3
– Dvit ampul 300.000 IU vitD3
Vitamin D
• Eğer cilt güneşten yeterli UV ışını alırsa vit D yi
yapabildiği için, d vitaminin vitamin yerine hormon gibi
davrandığı kabul edilmektedir
• Bazı gözlemsel çalışmalar yüksek vitamin D
düzeylerinin düşük meme kanseri insidansı ile ilişkili
olduğunu göstermiştir.
• Tek başına vitamin D nin koruma amaçlı kullanıldığı
prospektif randomize bir çalışma henüz yok
» Chung M, Balk EM, Brendel M, et al. Vitamin D and Calcium: A
Systematic Review of Health Outcomes. Evidence Report No. 183.
(prepared by the Tufts Evidence-based Practice Center under
Contract No. HHSA 290-2007-10055-1). Rockville, MD:AHRQ;2009.
AHRQ Publication No 09-E015.
» IARC. Vitamin D and Cancer. IARC Working Group Reports . Vol. 5.
Lyon, France: International Agency for research on Cancer; 2008.
Vitamin D ve Meme Kanseri
Womens Health Initiative (WHI) (-) çalışma
• 36.282 postmenopozal kadın 7 yıl boyunca
• 1000mg/g [Ca] + 400IU/g Dvit vs plasebo
– Birincil sonlanım: kalça kırığı
– İkincil sonlanım: invazif meme kanseri
• Meme kanseri riskinde anlamlı bir azalma görülmemiş
• Bazal 25(OH)D3 seviyeleri meme kans ile ilişkisiz
bulunmuş
• Bu çalışma Ca+vitD alımı veya bazal Vit D seviyesinin
meme kanseri insidansı ile ilişkisiz olduğunu saptamış
» Chlebowski RT, Johnson KC, Kooperberg C, et al. Calcium plus
vitamin D supplementation and the risk of breast cancer. J Natl
Cancer Inst 2008;100:1581–1591
Vitamin D ve Tüm Kanserler
•
•
•
•
Çift kör, randomize, plasebo kontrollü/ (+) çalışma
Ortalama 4 yıl süreyle
Ca (1400-1500 mg/g) + D vit (1100 IU/g) vs Ca vs plasebo
1179 sağlıklı >55 yaş postmenopozal kadın
– Birincil sonlanım: Kırık insidansı
– İkincil sonlanım: Kanser insidansı
• Ca + Dvit kolunda kanser sayısı anlamlı olarak daha az görülmüş
• (ilk 12 ayda belirgin) (%60 oranında risk azalması)
– hem tedavi hem de 25-OH vit D seviyesi kanser görülme riskinin
bağımsız prediktörleri
» Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and
calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J
Clin Nutr 2007;85:1586–1591.
•
Boland ve Reid eleştiri yazmış; plasebo grubundaki kanser oranın yüksek olduğu ve kendi çalışmalarında
izole kalsiyum kullanımıyla yararlı etki sağlanamamasının daha yaşlı, zayıf (BMI), düşük Vit D düzeyi olan ve
daha düşük kalsiyum alan grup olduğunu belirtmiş (Reid IR, Am J Med 2006; 119: 777)
• Kişisel vitamin takviye alımının analizi karıştırdığı
görüşünden yola çıkılarak,
• Posthoc altgrup analizinde,
– Bazalde kalsiyum veya vit D takviyesi almayan kadınlarda
(n: 15.646) (%43)
• Vit D ve kalsiyum desteğinin tüm kanser ve meme ve
invazif meme kanseri insidansında anlamlı azalma
(%14-20) ve anlamsız KRK risk azalması (%17) sağladığı
– Kendi kendine kalsiyum veya vit D takviyesi alan kadınlarda
bu yarar saptanmamış (HR 1.06-1.26)
» Am J Clin Nutr 2011; 94: 1144
• Yüksek serum 25(OH) vitD, daha düşük meme kanseri
mortalitesi birliktelik gösterir (HR: 0.56)
• Tüm meme kanserli hastaların serum 25(OH) vitD seviyeleri
normal seviyelere (30-80 ng/ml) seviyelere çıkarılmalıdır
» Mohr SB, Anticancer Research 2014; 34: 1163-66
• Vit D nin (ve metabolitlerinin) kanser önleme hipotezi teorik bir
modelle açıklanmakta: DINOMIT model
– Disjunction-Initiation-Natural Selection-Overgrowth-MetastasisInvolution-Transition
• Yüksek serum vit D sağlayarak,
– Tm.ün büyümesi bu safhalardan birinde duraklatılmakta
– E-cadherin upregülasyonu ile iyi differansiye durum sağlanmakta
» Garland CF, Vit D for cancer prevention: global perspective Ann Epidemiol 2009;
19: 468
• Öte yandan tam tersi de mümkün (Reverse Causation)
– Daha ciddi seyreden ve erken ölen meme kanserlilerde serum
25(OH)D azalmakta olabilir
– Vit D seviyesi hastalığın ciddiyetini gösteren bir biyobelirteç olabilir
– Tm.ler 25 (OH) vit D seviyesini azaltmazlar ve güneş ışığı alan
bölgelerdeki ölüm oranları daha düşüktür (reverse causation aleyhine)
• Lappe çalışmasında 1000 IU vit D ile tüm kanser insidansında
azalma gösterilmişti
• Daha yüksek dozlarda (10.000 IU/g) benzer prospektif
çalışmalara gereksinim var
Vit D ve Kanser
VITAL çalışması (VIT D and omegA-3 TriaL)
• Kanser ve Kardiovasküler hastalıklardan
primer korunmada vit-D ve uzun zincirli balık
omega-3 poliunsatüre yağ asiti replasmanını
yeri.
• ***Hasta alımı sürmekte***
The VITAL trial
Randomized trial of vitamin D3 to prevent
worsening of musculoskeletal symptoms and
fatigue in women with breast cancer starting
adjuvant letrozole.
Qamar J. Khan
Bruce F. Kimler
Pavan S. Reddy
Priyanka Sharma
Jennifer R. Klemp
Carol J. Fabian
The University of Kansas Medical Center
Cancer Center of Kansas, Wichita KS
Vitamin D – Optimal Levels
• Optimal level of serum
25-hydroxyvitamin D – the
Serum 25(OHD) levels (ng/ml)
Deficient
<20
Insufficient
20-30
Sufficient
>30
Preferred range
30-60
Toxic
>150
best indicator of vitamin D
stores unclear
• < 20 ng/ml is considered
deficient for bone health
• 40 ng/ml optimal for
musculoskeletal function
Bischoff-Ferrari AJCN 2006, Holick NEJM 2007
VITAL: VITamin D for Arthralgias from Letrozole
2 arm, randomized, double-blind, placebo-controlled
KU (university) and CCK Wichita (community practice)
Postmenopausal stage I-III breast
cancer starting adjuvant Letrozole
25(OH)D levels 40 ng/ml or less
Letrozole 2.5 mg daily
Letrozole 2.5 mg daily
Vit D3 30,000 IU weekly
RDA of Ca + D
RDA = Recommended Daily Allowance
80
80
Stratification: Use of chemotherapy
24
wks Matching placebo weekly
RDA of Ca + D
All agents provided by the study
Conclusions
• Six months of vitamin D3, 30,000 IU/week
– Is safe in women starting an aromatase inhibitor
for adjuvant treatment of breast cancer
– Is associated with less worsening of AI-related
musculoskeletal symptoms
– Is associated with fewer overall adverse quality
of life events
Vitamin C
• 150 ileri kanser hastası randomize kontrollü, çift kör
•
•
•
•
yüksek doz vit C (10 gr/g) vs plasebo
Yaş, cins, PS, primer tm bölgesi, grad, önceki KT benzer
Sonuç: Negatif (semptom değişikliği, PS, iştah, kilo fark yok)
Ortanca sağkalım 7 hf, tedavi anlamda yararı yok
– Creagan ET, N Engl J Med. 1979 Sep 27;301(13):687-90 Failure of high-dose vitamin C
(ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial.
• 100 hasta kemonaif minimal sempt.ik metastatik KRK
• yüksek doz vit C (10 gr/g) vs plasebo
• Sonuç: negatif
• yanıt yok, tedaviye dek geçen sürede fark yok, sağkalım yararı yok
– Moertel CG, N Engl J Med. 1985 312:137-41 High-dose vitamin C versus placebo in the
treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A
randomized double-blind comparison.
• Sisp ilişkili nefro ve ototoksisite azaltmada vit C, E ,selenyum etkisiz
– Weijl NIEur J Cancer. 2004;40:1713 Supplementation with antioxidant micronutrients
and chemotherapy-induced toxicity in cancer patients treated with cisplatin-based
chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Hollanda
• KT ilişkili semptomlarda (yorgunluk, kognitif fonksiyonlar) düzelme
– Carr AC, N Z Med J. 2014 Jan 24;127(1388):66-70 Relief from cancer chemotherapy side
effects with pharmacologic vitamin C.
• SWOG221 çalışmasında anket (tanıda/6. ayda)
• (n: 1467)
– Zamanla vit C, E, B6, folik asit, kalsiyum alımı azalmış
(sadece B6 artmış)
– %49’una doktor multivit/takviye alma demiş
– Tanıdan önce vit C kullanan ve doktoru takviye alma
diyenler 5 kat daha fazla takviyeyi bırakmış
• Sonuç: destek ürünü kullanımı tedavi ilerledikçe
azalmış
» Zirpoli GR, Breast Cancer Res Treat. 2013;137:903Supplement use
during an intergroup clinical trial for breast cancer (S0221)
Department of Cancer Prevention and Control, Roswell Park Cancer
Institute, USA.
Antioksidan kullanımı RT/KTnin yarattığı oksidatif
strese (etkinliğe) olumlu/olumsuz etki?
• Kolorektal Kanser (olumsuz)
– 211.818 hasta 20 randomize çalışma
• 12 beta karoten, 4 vit A, 8 vit C, 9 selenyum çalışması
– Önemli heterojeniteye rağmen antioksidan takviyesi (selenyum
hariç) GIS kanseri oluşumunu engellemiyor ancak mortaliteyi
arttırıyor (özellikle beta-karoten+Vit A ve Vit E)
» Bjelakovic G, Cochrane Database Syst Rev. 2008 Antioxidant
supplements for preventing gastrointestinal cancers
• Akciğer Kanseri (olumsuz)
– 136 evre IIIB/IV KHDAK
• KT (pakl/karbo) +/- yüksek doz antioksidan (vitC 6100 mg/g, vit
E1050mg/g , 60 mg/g betakaroten)
– RR (%33 vs 37); 1 (%33 vs 39) ve 2 (%11 vs 15) yıllık sağkalım
fark yok
» Pathak AK J Am Coll Nutr. 2005 24:16 Chemotherapy alone vs.
chemotherapy plus high dose multiple antioxidants in patients with
advanced non small cell lung cancer Hindistan
• Meme Kanseri
Antioksidan kullanımı RT/KTnin yarattığı oksidatif
strese (etkinliğe) olumlu/olumsuz etki?
• Meme Kanseri (kanıt az/birkaç olumlu çalışma)
– Meme kans tanısından sonraki ilk 6 ayda vit desteğinin etkisi
• 20-75 yaş arası 4877 Çinli kadına anket usulü
– Sonuç: 4.1 yıllık izlemde antioksidan (vit C, E, multivit) kullanımı ile nüks
%22, mortalite %18 azalmış (RT ile eşzamanlıda ise tam tersi durum)
» Nechuta S, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011 Vitamin suppl use during br ca tx:
a prospective cohort study
• 1997-2000 arası tanı almış 2265 erken evre meme ca
– Tanıdan en az 2 yıl geçmiş (Life After Cancer Epidemiology LACE cohort)
– Tanıdan itibaren antioksidan takviye kullanımı oranı %83
• Kullananlarda sık vit C (HR: 0.73) ve vit E (HR: 0.71)kullanımı nüksü azaltmış
• Vit E kullanımı tüm mortaliteyi azaltmış (HR: 0.76)
• Karotenoid ise tüm sebeplere (HR:1.75) ve meme kans bağlı (HR: 2.47) ölümleri
arttırmış
» Greenlee H, Cancer. 2012;118:2048 Antioxidant suppl use after br ca dx and mortality
in LACE cohort, New York
Sonuçlar
• 2010 Amerikan Gıda Kılavuzu
– Besinlerin esas olarak yediğimiz gıdalardan gelmesi gerektiği
– Sağlıklı beslenmede sebze meyve, tahıl, yağsız veya azyağlı süt ürünleri ve
deniz mahsülleri içeriğinin kardiyovasküler hastalık ve kanserin riskinin
azalmasında yeterli olduğunu
• β-karoten takviyesi sigara içenlerde zararlı (akc ca riski)
• Vit E takviyesi kardiyovasküler hastalık, kanser ve mortalite üzerine
etkisi yok, yarar yok ama altgruplarda risk artışı var
• Kanser tedavisi sırasında yaygın kullanılmasına karşın antioksidan
vitamin takviye kullanımını destekleyen kanıtlar olgunlaşmamıştır
• Bundan sonra üzerine gidilmesi gerekenler
– Takviye başlangıçta eksikliği olanlarda etkin olabilir (ör: vit D çalışmaları)
– Hayat tarzı (ör:alkol-folik asit), genetik (ör: polimorfizim) kimlerin
takviyeden fayda göreceğini belirleyebilir.
• İyi tasarlanmış randomize kontrollü çalışmalara gereksinim var
TEŞEKKÜRLER
Cilt // Malignite
Topikal all-trans retinoik asit (ATRA) premalign
cilt lezyonlarını (ör aktinik keratoz) düzeltmede
anlamlı ve doz bağımlı bir etkiye sahiptir. 59
Kraemer ve arkadaşlarının 1988 de
• Xeroderma pigmentozum hastaları ile
yaptıkları çalışmada (5 XP hastası )62
• 2 yıl 2mg/kg/g dozunda 13cRA sistemik olarak
• Terapi esnasındaki risk azalması %63 (p=0.019)
Cilt // Malignite
• 13cRA ile ciddi akut mukokutanöz toksisite (+)
• Koruyucu etki tedavi stoplanınca kaybolmuş
– Yıllık cilt kanseri gelişme oranı 8,5 kat artmış
• Bouwes ve ark. 30 tane renal transplant
alıcısında plasebo kontrollü retionid acitretin
(30mg/gün 6 ay boyunca) çalışması yapmış.65
• Retinoid grubunda yan etkiler sık ama orta
düzeyde ve böbrek yan etkileri görülmemiş.
Cilt // Malignite
• Retinoid grubunda şunlarda anlamlı azalma;
– Premalign lezyonlarda (p=0.008),
– Cilt kanserli hasta sayısında (p=0.001),
– Toplam cilt kanseri sayısında (p=0.009)
– Cilt kanseri sayısı 9/19 vs 2/19
• Ancak çalışma tamamlanınca retinoid
kolundaki oran artarak plasebo grubuna denk
olmuş .
Cilt // Malignite
Acitretin ile ilgili 2 tane daha randomize çalışma
• Bir tanesinde cilt squamoz karsinom riski
anlamlı azalmış. 66
• Diğerinde aktinik keratoz anlamlı azalmış. 67
Cilt // Malignite
Diğer faz 3, randomize çalışmalar:
1. Düşük doz 13cRA(10mg/gün) 68
2. Daha önceden cilt kanseri geçirmiş olanlarda
Retinol (2500IU/gün) veya 13cRA5-10mg/gün
vs plasebo çalışması 69
• Her iki çalışmada negatif(faydasız) saptanmış.
Cilt // Malignite
Diğer faz 3, randomize çalışmalar:
3. Önceden aktinik keratoz saptananlarda
yapılan retinol çalışması. 70
• Retinol kolunda SCC de anlamlı azalma
izlenmiş ancak bazal hücreliler için bu fark
oluşmamış.
Cilt // Malignite
Diğer faz 3, randomize çalışmalar:
4. Brewster ve ark. N=66, agresif cilt SCC
• 13cRA (1mg/kg/gün oral) + İFN-α(3x106U SC
haftada 3 kere) 6 ay vs tedavisiz kol. 71
• Rekürense kadar geçen süre (TTR) veya 2.
primer gelişme oranında değişiklik olmamış.
• Tedavi kolundaki %29 hastada doz azaltılmış.
Cilt // Malignite
5. Greenberg ve arkadaşları nın yaptığı
randomize klinik çalışma 72
• Önceden non-melanom cilt kanseri geçirmiş
• Hasta sayısı 1805
• β-karoten 5mg/gün - 5 yıl verilmiş
• Non-melanom cilt kanseri gelişme oranı aynı.
Cilt // Malignite
• β-karoten kullanıp, eski sigara içicilerde yeni
non-melanom cilt kanseri gelişme riski
1,44(%95CI,0,99-2,09) iken yeni sigara
içicilerde bu oran 0,97 (%95CI,0,82-1,15)
olarak bulundu.
• Başka bir çalışmada β-karoten 30 mg/gün
bazal hücreli veya squamoz kanserleride
azaltamamış. 73
Cilt // Malignite
7. Clark ve ark., 1312 non-melanoma cilt kanseri
öyküsü olan hasta (1996)
• 200mcg/gün selenyum vs plasebo
• İkincil kanser riski azalmamış
• Ama akciğer, kolon ve prostat kanserini
azalttığından total kanser mortalitesini
azaltmış.74
Cilt // Malignite
• Aynı calışmanın daha uzun takibi sonunda
• Total non-melanom ve squamoz hücreli cilt
kanserlerinin insidansında anlamlı artış
izlenmiş.75
Mesane // Malignite
• Yüzeyel non-invaziv mesane tümörleri %40-90
tekrarlamaktadır.
• Bu konuda rezeksiyon sonrası kullanılan
retinoid etretinate ile ilgili 3 tane randomize
çalışma var.
• Bunların iki tanesinde düşük doz(25mg/gün)
uzun süreli(>1yıl) etretinate kullanımı
rekürrenslerin azaltılmasında anlamlı daha
başarılı bulunmuş.
Mesane // Malignite
Sabichi ve ark.’dan, çok merkezli, faz 3
• TUR yapılan kasa invaze olmayan, adj BCG
almış veya almamış, mesane TCC’liler. 78
• 4HPR (fenretinide)(200mg/gün-12ay) vs
plasebo
• 137 hasta değerlendirilmiş.
• 1 yılın sonundaki rekürrens oranları benzer
bulunmuş.(p=0,88)
Mesane // Malignite
Başka bir çalışmada 65 TCC li hasta alınmış. 80
• Sadece multivitamin(diyette izin verilen kadar
vs 40,000IU retinol, 100mg pyridoksine,
2000mg ascorbik asit, 400U α-tokoferol, 90
mg çinko.
• 5 yıllık rekürrens normal diyet kolunda %91
iken mega doz kolunda %41 olarak bulunmuş
(p=0,0014)
Serviks // Malignite
• En çok çalışma yapılan hastalıklardan biriside
servikal displazilerdir.
• Randomize çalışmalar:
– 2 folik asit, 4 IFN, 4 β-karoten, 5 retinoid çalışması.
Serviks // Prekanseröz
• CIN2 ve CIN3 displazisi olan 301 hasta. 80
• Topikal ATRA vs plasebo
• CIN2 si olan 141 hastanın ATRA grubunda
daha fazla komplet remisyon elde
edilmiş.(%43 vs %27, P=0,041)
• CIN3 lü olanlarda herhangi fark izlenmemiş.
• Lokal iritasyon dışında belirgin yan etki yok
Serviks // Prekanseröz
• Daha yeni olan çalışmaların sonuçlarıda
negatif gelmiş.
• Topikal ATRA, oral fenretinide 81, 13cRA 82,
9cRA 83.
Serviks // Prekanseröz
β-karoten çalışmalarına bakarsak
İlki Hollandadan DeVet ve ark.
• Servikal displazisi olan kadınlara 3 ay süresince
10mg/gün β-karoten veya plasebo verilmiş.
• 3 ay sonunda regresyon veya progresyon
açısından fark izlenmemiş. 84
Serviks // Prekanseröz
Romney ve arkadaşları 85
• Β-karoteni 30mg/gün den 9 ay vermiş.
• N=39 (vitamin grubu) N=30 (plasebo grubu)
• 9 ayın sonunda vitaminin faydası izlenmemiş
Serviks // Prekanseröz
Avustralyadan Mackerras ve ark. 86
• Servikal displazisi olan 141 hastaya
• β-karoten (30mg/gün) veya vitamin-c
(500mg/gün) verilmiş.
• Herhangi bir etki izlenmemiş.
Özofagus/Mide // Prekanseröz
• Özellikle Çinde bazı bölgelerde mide/özofagus
ca fazla vitamin düzeyleri ise düşük saptanmış
• 3 büyük çalışma Çinde yapılmış.
İlk çalışma Munoz ve ark. tarafından 88
• Yüksek riskli bir bölgede retinol, riboflavin ve
çinko replasmanı yapılmış ancak 13,5 ayın
sonunda premalign lezyon gelişim sıklığı veya
displazi şiddetinde fark saptanmamış.
Özofagus/Mide // Malignite
İkinci çalışmada Çin genel populasyonunda 90
• 40-69 yaş arası, 30.000 erkek ve kadın
• 4 çeşit kombinasyon kullanılmış
– Retinol + Çinko
– Riboflavin + Niasin
– Ascorbik Asit + Molybdenum
– Β-karoten + Selenyum + Vitamin E
Özofagus/Mide // Malignite
• 5 yılın sonunda Β-karoten + Selenyum + Vitamin E
grubunda total kanser ölümlerinde %13 , özofageal
kanser ölümlerinde ise %4 lük azalma izlenmiş.
• Diğer gruplarda bu izlenmemiş.
• 10 yıllık sonuçlara göre de halen koruyucu etki devam
etmekte (özellikle <55 yaş olan katılımcılarda)
• Ancak yeterli beslenen toplumdaki durum?
• Hangi madde sorumlu ?
Özofagus/Mide // Malignite
3. Çin çalışması (Linixian şehrinden) 89
• 3.318 özofageal displazili kişide
• Multivitamin/multimineral kompleksi + βkaroten (15mg)
• Takviye edilen grupta total kanser
mortalitesinde %4 , özofageal kanser
mortalitesinde %16, özofageal/mide kardia
kanser mortalitesinde %8 azalma
Özofagus/Mide // Malignite
• İlginç olarak takviye edilen grupta mide
kanseri mortalitesi %18 daha fazla izlenmiş
• Ancak bunların hiç birisi istatiksel olarak
anlamlı değil.
Özofagus/Mide // Malignite
Başka bir büyük, randomize Çin çalışması 91
• Tek seferlik H. Pylori tedavisi + uzun dönem
sarımsak veya vitamin takviyesi prekanseröz
mide lezyonlarını azaltır mı?
• Vitamin kolu günlük 500mg vitamin C, 200IU
vitamin E, 75mcg selenyum dan oluşuyormuş.
• 7,3 yıl sonra görülmüş ki H. Pylori tedavisi
etkili, vitamin takviyesi ise değil.
Özofagus/Mide // Malignite
Özbekistan çalışmasında 92
• Vitamin takviyesi ile oral lökoplaki ve kronik
özofajitin progresyon riski anlamlı olmasa da
azalmış.
Colombia çalışmasında
• vitamin (vit c, β-karoten) takviyesi ile
regresyonda anlamlı artış izlendi.
Kolorektal // Malignite
Australian Polyp Prevention Project: 97
• Total kalorinin %25ini diyeteki yağlardan
azaltmak ve diyete 25gr buğday kepeği
ve/veya 20mg β-karoten eklemenin faydası?
• β-karoten eklemek adenom riskini azalmamış.
• Başka bir çalışmada (n=291) β-karoten
(15mg/g) adenomları azaltmakta yine
başarısız olmuş.
Kolorektal // Malignite
En geniş çalışma n=751 Greenberg ve ark.98
• Yeni adenom aldırmış (<3 ay) hastada yapılmış.
• 2x2 dizaynda β-karoten (25mg/g) ve 1gr vit C,
+ 400mg vit E kombinasyon kolları
• 4 yıl sonunda anlamlı katkı izlenmemiş.
• Alkol sigara kullanmayanlarda β-karoten
adenom riskini anlamlı azaltmış(RR:0,56),
alkol+sigara kullananlarda ise riski artırmış
(RR:2,07). 97
Kolorektal // Malignite
Gözlemsel çalışmalarda kalsiyum alımı ile
kolorektal kanser riskinde ters ilişki saptanmış.
Baron ve arkadaşlarının (n=930) 102
• Yakın zamanlı kolorektal adenomu olanlarda
kalsiyum karbonat (1200mg/g, elemental) vs
plasebo.
• 4 yıllık takip sonunda kalsiyum adenom riskini
0,81 oranında azaltmış.
Kolorektal // Malignite
• Daha sonra kalsiyumun etkilediği katılımcıların
sadece 25OHD3 düzeyi yüksek olanlar olduğu
görüldü.
Bonithon-Kopp ve ark (n=665) 104
• Kolorektal adenomu öyküsü olanlarda
kalsiyum glukonat + kalsiyum karbonat (2gr/g,
elemental) verilmiş.
• Kalsiyum alanlarda risk 0,66 oranında azalmış
ama anlamlılığa ulaşamamış.
Kolorektal // Malignite
Gözlemsel çalışmalar faydalı kalsiyum dozunun
1000mg/günde plato yaptığını
düşündürmektedir.
Çalışmalar düşük vit D seviyesinin artmış
kolorektal kanser riski ile ilişkili olduğunu
göstermektedir. 55
• Yeterli güçteki tek faz 3 çalışma WHI ya ait.
Kolorektal // Malignite
Wactawskive ark. 106 (n=36.282), postmen. K
• Randomize, plasebo kontrollü
• 400IU/g Vit D + 1000mg/g kalsiyum verilmiş
• 7 yıl sonunda faydasız bulunmuş.106
AMA: - Verilen D vit düzeyi düşük(400)
– bazal ortalama kalsiyum alımı zaten yüksek (>1150
– Çalışma dışı ek vitamin vs kullanımı fazla
– Çalışmaya uyum tam değil
Kolorektal // Malignite
Trivedi ve ark.’dan İngiliz çalışması 105
• 5 yıl, Her 4 ayda bir 100.000IU vit D verilmiş
• Kolon kanseri insidansında değişiklik olmamış.
• Benzer çalışma kolon adenom rekürrensindeki
rolü hakkında devam etmekte
Kolorektal // Malignite
• Kolorektal adenom rekürrensinden
korunmada folik asit rolü ile ilgili 5 randomize
çalışma bulunmakta.
• 2 küçük çalışma folik asit faydalı olabilir diyor.
• Büyük olanlarda da fayda gösterilememiş.
Kolorektal // Malignite
Aspirin/Folate Polyp Prevention Study (AFPPS)121
• 1000mcg/gün folik asit
• Uzun dönem takipte risk artışı izlenmiş.
United Kingdom Colorectal Adenoma Prevention
(ukCAP) 122
• 500mcg/gün folik asit.
Kolorektal // Malignite
NHS/HPFS Folic Acid Polyp Prevention Trial **
• Genel olarak riskte bir azalma yok
• Başlangıçta düşük folat seviyelilerde ve fazla
alkol alanlarda riskte bir azalma var gibi.
• Son bir meta analize göre yiyeceklerle alınan
folat (takviye ilaç olmadan) kolorektal kanser
riskini azaltmakta.
Prostat // Malignite
Daha önce yapılan cilt Ca da selenyum, akciğer
Ca için Vit E çalışmalarında erkeklerde prostat
kanser insidansının azaldığı görülmüş.
Prostat kanserinde oksidatif stresin rolü ortaya
çıktığından bu yana selenyum, likopen, vit e
gibi anti oksidanlara olan ilgi artmıştır.
Prostat // Malignite
SELECT Trial: 124
• 2X2 faktöryal dizaynı olan, prospektif,
• 35.534 erkek alınmış.
• Vit E // Selenyum // Vit E + Selenyum
• 5,4 yıl sonunda hiçbir kolun kanser riskini
azaltmadığı görülmüş.
• Vit E kolunda ve selenyum kolundaki tip 2 DM li
lerde anlamlı olmayan bir risk artışı da izlenmiş.
Prostat // Malignite
• Başka faz 2, randomize kontrollü bir çalışmada
Vit E ve C ile total ve prostat kanseri insidansı
arasında anlamlı ilişki bulunamamış. 123
• Selenyum ile ilgili farmakogenetik bir çalışma
selenyumun bazı kişilerde kötü prognozlu
prostat kanseri ve progresyonunu
azaltabileceğini göstermiştir. 125
Prostat // Malignite
Karotenoidler 600 bileşenden oluşur ancak
insan dokularında sadece 14 tanesinin seviyesi
ölçülebilmektedir.
İnsan diyeti ve plazmasında en sık bulunanlar
β-karoten, α-karoten, likopen, lutein,
β-kriptoksantin.
Prostat // Malignite
Likopen domatesten gelen, A vitaminine çok
katkıda bulunmayan ancak güçlü anti oksidan.
• Hepsi olmasada çoğu epidemiyolojik
çalışmada domates ve ürünlerini kullananlarla
yüksek plazma likopen seviyesi olanlarda
prostat kanseri riskinin daha az olduğu
gösterildi. 130
Prostat // Malignite
• Bir metaanalizde 03/2003 e kadar olan
yayınlar taranmış ve domates yenmek ve
yüksek plazma likopen seviyelerine sahip
olmak riski orta derecede azaltmakta. 131
• Domates sosu ile yapılan hayvan çalışmalarına
göre prostat karsinogenezini azaltan şey
likopen değil domatesi bütünündeki
kimyasalların alınması. 129
ÖZET
• Tamamlanan çalışmalar ışığında World Cancer
Research Fund/ American Institute For Cancer
Research gruplarınında üzerinde anlaştığı konu
Kanser takviyesinde gıda takviyeleri
önerilmemektedir. 133