Immunoloji 2010:Layout 1 - Turkish Journal of Immunology

Tümör İmmünolojisi
Tumour Immunology
GÖNÜL ASLAN
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye
ÖZET
Son yıllara kadar, immün gözetimin antitümör immünitesinde immünolojik yanıtta önemli bir rol oynadığı kabul edilmekteydi.
ancak, son çalışmalarda tumöre karşı gelişen immünitenin aynı zamanda tümör gelişimine katkıda bulunduğunu göstermiştir. Bu
derlemede immün sistemin immün gözetim ve tümör gelişimindeki rolleri tartışılmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Kanser, immünite, onkogen, immünoterapi
ABSTRACT
Until recent years, immunosurveillence has been accepted to be the main process which plays n important role in antitumor
immunity. However, it has been demonstrated that immunity developed against tumor can also contribute to tumor development
in recent studies. The roles of immune system in immunosurveillence and tumorogenesis is discussed in this review.
Key Words: Cancer, immunity, oncogene, immunotherapy
Turk J Immunol, 2010; 15: 1
Received: 08.11.2009
Revised: 14.01.2010
Accepted: 24.01.2010
dadır. Dokularda çoğalan hücre sayısı ile hücre kaybı bir
denge halindedir. Hücreler bölünmesini gerektiği zaman
durdurabilir. Hücreler dokularda bulunmaları gerektiği
yerde genelde birbirine yapışık haldedir. Hasar gördüklerinde kendi kendilerini yok ederler (apopitoz). Normal
hücreler özelleşirler veya olgunlaşırlar. Kanserli hücreler
ise kontrolsüz bir şekilde bölünürler. Vücudun başka bir
bölgesine göç ettikleri sürece canlılıklarını devam ettirirler (ölümsüzdürler). Kan ve lenf dolaşımıyla metastaz
yaparak diğer organlara taşınırlar. Hücreler birbirine
yapışmazlar. Apopitozdan kaçarlar. Hücrelerden gelen
sinyallere yanıt vermezler. Özelleşmezler, olgunlaşmalarını tamamlamadan bölünürler. Monoklonal orijinlidirler fakat aynı dokudaki normal hücrelerden faklı antijenik ve fenotipik özellikler gösterirler1.
Normal bir hücrenin malign bir hücreye transformasyonunda çeşitli mekanizmalar devreye girmektedir. Transformasyon, hücre bölünmesi sırasında mey-
HBV YAPISI
ümör immünolojisinin ilgilendiği konular arasında,
transforme hücrelerin antijenik özellikleri, tümör hücrelerine karşı konağın immün cevabı, malign hücrelerin
büyümesinin konaktaki immünolojik sonuçları, immün
sistemin tümör hücrelerini tanımasında ve tümör hücrelerinin eradikasyonunda rol alan mekanizmalar yer
almaktadır1. Bu derlemede sırasıyla tümör oluşumu,
kanserin immüngözetimi ve immündüzenlenmesi, tümör
antijenleri, tümörlere karşı immun yanıt mekanizmaları,
tümör hücrelerinin immün sistemden kaçış mekanizmaları ve immünoterapi konularına değinilecektir.
T
TÜMÖR OLUŞUM MEKANİZMALARI
Normal hücreler ile tümör hücreleri arasında farklılıklar vardır; normal hücrelerin bölünmeleri kontrol altın-
7
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
dana gelen rasgele mutasyonlar, gen değişimleri
veya
karsinojenlerin
etkisiyle
oluşabilir.
Karsinojenler kimyasal, fiziksel veya viral olabilir. 18
yüzyılda polisiklik hidrokarbonların tümör oluşumunda rol aldığı bildirilince daha sonra yapılan
çeşitli araştırmalar birçok kimyasal maddenin karsinojenik aktiviteleri olduğunu göstermiştir. 19 yüzyılda X ışınlarının keşfi, II. Dünya Savaşı’nda
Japonya’ya atılan nükleer atom bombası sonrasında birçok kanser vakası görülmüş, tümör oluşumunda ultraviyole ışınlar, X ışınları gibi fiziksel karsinojenlerin rol aldığı saptanmıştır. Viral onkogenez
bir diğer kanser oluşum mekanizmasıdır. Bu tür
kanserler, retroviruslar, papovaviruslar, adenoviruslar, herpesviruslar gibi onkojenik virusların, onkogenlerini normal hücrelere aktarması sonucu gelişmektedir1. Bu faktörler normal hücrelerdeki DNA
dizilerinde değişikliklere yol açarlar. Bu dizi değişiklikleri proto-onkogenlerin kansere neden olan onkogenlere dönüşmesine, tümör süpresör genlerin ise
inaktive olmasına neden olabilirler. Bu durumda
hücre transforme olur ve çoğalmasını kontrol edemez. Eğer bir gen onkogene dönüşürse, bu gen
zamanla hücreye çok büyük miktarlarda mutant
proteinler ürettirmeye başlar. Tümör süpresör genler normalde tümör oluşumunu engelleyen proteinler üretirler. Bu genlerden birinde bir mutasyon oluşması ve genin inaktivasyonu tümör oluşumuna
neden olur2.
Normal üreme kontrolünü düzenlendiği ortaya
konulan bu farklı 2 tipteki gen; proto-onkogenler ve
anti-onkogenler (tümör süpresör genler)’dir. Bu
genlerin ekspresyonunun bozulması üreme kontrolünün kaybına sebep olabilmektedir3.
a. Proto-onkogenler: Hücre üremesini kontrol
eden genlerdir. Proto-onkogenlerdeki mutasyonlar
sonucu bu genler onkogenlere dönüşmektedir.
Onkogenlerin ise normal hücresel fonksiyonu hücre
proliferasyonunu hızlandırmaktır. Hiperaktivite
durumlarında kansere sebep olurlar5.
b. Anti-onkogenler (tümör süpresör genler):
Hücre proliferasyonunu inhibe eden veya geciktiren
genlerdir. Bu genler, inaktive olduklarında kansere
sebep olmaktadırlar5.
Normal fizyolojik koşullar altında bu önemli iki
olay arasındaki ilişki denge halindedir. Kanserlerde
onkogenlerde mutasyonların fonksiyon kazandırması
veya tümör süpresör genlerdeki mutasyonlar ile fonksiyon kaybının gelişmesi, uygun hücre proliferasyonunundaki bu dengenin bozulmasına neden olur3.
Kanser gelişmesi çok basamaklı süreçte, farklı
onkogenler ve tümör supresör genlerde gelişen
mutasyonların birikimi ile ilişkilidir. Bu farklı tümör tiplerine göre değişmektedir. Ancak günümüzde gitgide
farklı insan kanserlerinde iyi tanımlanır hale gelmiştir.
Gelişen her bir mutasyon daha sonraki hücresel proliferasyonlarda; artan tümör büyüklüğü, artan genomik
disorganizasyon ve artan malignasite ile ilişkilidir3.
Günümüzde proto-onkogenlerin; üreme faktörleri, hücre yüzey resptörleri ve onların ligandını,
hücre yüzey reseptörlerinden nükleusa üremeyi
sitimüle eden sinyalleri taşıyan sinyal moleküllerini (intrasellüler sinyal yolağı bileşenleri), gen ekspresyon oranını kontrol eden nükleer transkripsiyon faktörlerini, hücre siklusunun ilerlemesi, DNA
bağlayan proteinler, hücre proliferasyonu, hücre
farklılaşması ve apoptotik hücre ölümünün moleküler kontrolüne katılan molekülleri ve hücre siklusu yolağındaki bileşenler gibi normal hücre üremesinin regülasyonu için gerekli proteinleri kodladıkları bilinmektedir 3,4.
Proto-onkogenin okogene transformasyonu
sonucu, yeni bir fonksiyonun kazanılması çeşitli yollar ile meydana gelebilmektedir. Mutasyonlara
sebep olan bu yaygın moleküler mekanizmalar
nokta mutasyonları, gen amplifikasyonu (dublikasyon gibi), kromozomal translokasyonlar ve rearrajmanlar, gen transdüksiyonları ve delesyonlardır. Bu
moleküler mekanizmalar ile ya artan onkoprotein ya
da transforme protein üretilmektedir3,4.
TÜMÖR OLUŞUMUNUN
MOLEKÜLER MEKANİZMASI
Bir tümör hücresinin en önemli özelliği gen ekspresyonundaki değişikliktir. Bu değişiklik normal
komşu hücrelerden daha fazla üreme avantajı sağlamaktadır. Bu durum hücreye kontrolsüz üreme
özelliği kazandırmaktadır. Bu sebeple kanser; normal hücre özelliklerini değiştiren genlerin ekspresyonundaki değişikliklere neden olan mutasyonlar
sonucu ortaya çıkan genetik bir hastalıktır3.
Anormal hücre proliferasyonu ile sonuçlanan
mutasyonların çoğu, yaşa bağımlı özellik göstermekte ve somatik hücrelerde meydana gelmektedir.
Ancak bazı bireylerde eşey hücrelerinde kalıtsal
mutasyonlar meydana gelmektedir. Kanserin kalıtımsal veya genetik formları, direkt olarak hücre üremesi veya apopitozu kontrol eden genlerdeki mutasyonlar nedeniyle meydana geldiği için bu genler 1997
yılında Kinzler ve Vogelstein tarafından “bekçi genler
(gatekeeper genes)” olarak isimlendirilmiştir4.
8
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
Proto-onkogenlere örnek olarak, hücre siklusu
regülatörleri verilebilir. Onkogenlerin önemli bir ailesi olan siklinleri ve siklin-dependent kinazları (CDK)
içerir. CDK’lar hücre siklusunda önemli konrol noktalarında görev alırlar ve hücre proliferasyon oranını belirlerler. Tümör süpresörlere örnek olarak
Retinoblastoma (Rb) geni, Antijen Sunucu Hücre
(ASH) geni (kolon kanseri), WT1 (böbrekte Wilm’s
tümör), BRCA1 ve BRCA2 (meme kanseri), INK4A,
p53 (bir çok dokuda bulunabilmektedir) ve p16 genleri örnek olarak verilebilir4.
Kanserin immün düzenlenmesi üç farklı sürecin
sonucunda ortaya çıkmaktadır: Bunlara “kanserin üç
E’si” adı verilmiştir. Üç E, İngilizce “Elimination (Bertaraf
etme)”, “Equilibrium (Denge)” ve “Escape (Kaçış)” kelimelerinin ilk harflerini sembolize etmektedir7.
Eliminasyon; immüngözetime karşılık gelmektedir. Equilibrium; immün sistemin immün ataklara
karşı artmış bir yaşam kapasitesi gösteren tümör
varyantlarını seçmesi veya bu varyantları arttırması
sürecidir. Escape; immünolojik olarak oluşturulmuş
tümörün kontrolsüz bir şekilde immün yeterli kişilerde hızla yayılmasıdır (Şekil 1)7.
Eliminasyon (bertaraf etme) süreci başarılı
olması durumunda tümör hücreleri yok edilmiş olurlar. Eliminasyon dört fazdan oluşur. Eliminasyonun
ilk fazında, solid tümör belli bir büyüklüğe ulaştığı
zaman invaziv olarak büyümeye başlayacaktır.
Stromajenik ve anjiojenik proteinlerin yapımı başlayacaktır. İnvaziv büyüme çevre dokuda minör
hasarlara ve dolayısıyla inflamatuvar bir cevabın
oluşumuna neden olacaktır. T hücreler, doğal öldürücü hücreler (NK hücreler) makrofajlar ve dendritik
hücreler bu alanda kümelenecektir. Bu hücreler
interferon gamma (IFN γ) üretimine başlayacaktır.
Eliminasyonun ikinci fazda, IFN γ antiproliferatif ve
apoptotik etkileriyle sınırlı oranda tümör hücresinin
ölümüne neden olacak ama aynı zamanda hem
tümör hücrelerinden hem de çevredeki normal
dokudan CXCL10 (interferon-inducible protein-10,
IP-10), CXCL9 (monokine induced by interferon
gamma, MIG) ve CXCL11 (interferon-inducible T
cell γ kemoatraktant; I-TAC) gibi kemokinlerin salınmasını uyaracaktır.Aanjiostatik etkileri olan bu
kemokinler tümör çevresinde yeni damar oluşumlarını durdurarak daha fazla tümör hücresinin ölümüne neden olurlar. IFN γ yetkisine bağımlı ya da
bağımsız olarak oluşan hücre debrileri çevrede
bulunan dendritik hücreler tarafından alınarak yakın
KANSERDE İMMÜNGÖZETİM
(IMMUNOSURVEİLLANCE)
Kazanılmış bağışıklık sisteminin temel fonksiyonları arasında transforme olmuş hücrelerin büyümesini
engellemek veya zararlı hale gelmeden bunları yok
etmek vardır. Bu işleme “kanserin immüngözetimi
(cancer immunosurveillance)” adı verilir Kanserin
immüngözetimi kavramı, ilk olarak, 1909 yılında
Ehrlich insan vücudunda sürekli olarak transforme
hücreler oluştuğunu fakat bu hücrelerin immün sistem
tarafından eradike edildiğini öne sürmesiyle ortaya
çıkmıştır. 20.yy.’ın ortalarında yapılan deneyler immün
sistemin tümör hücrelerini yok ettiğini göstermiştir.
Geliştirilen modeller ve yapılan çalışmalardan elde
edilen bulgular sonucunda Burnet ve Thomas adlı
araştırmacılar immüngözetimin temel mekanizmalarını belirlemişlerdir. Fakat 1990’lı yıllarda yapılan çalışmalarda immün sisteminin tümörlere karşı zayıf ve
yetersiz kalabildiğini göstermiştir6-9.
KANSER İMMÜNDÜZENLENMESİ
(CANCER IMMUNOEDİTİNG)
Son yılarda fareler üzerinde yapılan çalışmalar,
immün sistemin kansere karşı konağı koruyucu etkisinin yanısıra tümör oluşumuna yardım edici işlevlerinin de olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, “kanserin
immüngözetimi” terimiyle kastedilen işlevlerin
immün sistemin kanserle ilişkili işlevlerini tam olarak
tanımlamadığı ve yetersiz kaldığı düşünülmektedir.
Bunun yerine “kanserin immündüzenlenmesi (cancer immunoediting)” tanımının kullanılması önerilmektedir. Kanserin immündüzenlenmesi tanımı;
immün sistemin hem kanser oluşumunu engelleyici
hem de neoplastik hastalığı şekillendiren ikili işlevini
içermektedir. İmmün sistem, bazı tümörlerin oluşumunu tam olarak engellerken, bazı tümörlerde korumasız, bazılarında lakayt kalmakta, immünolojik
anerji veya tolerans oluşumuna neden olmaktadır6-9.
Şekil 1. Kanserin immün düzenlenmesinin üç fazı (9).
9
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
lenf düğümlerine götürülür. İnflamasyonun artışıyla
beraber salınan kemokinler ortama daha fazla
NK ve makrofaj kümelenmesine neden olur.
Eliminasyonun üçüncü fazında ise, tümörü infiltre
eden NK ve makrofajlar birbirlerini uyararak daha
fazla interlökin-12 (IL-12) ve IFN-γ salımasına
neden olur. Tümör nekrotize edici faktör (TNF) salınımı ile apopitozu arttırıcı ligand, perforin, reaktif
oksijen ve nitrojen aracıları ortaya çıkar ve bu sayede daha fazla tümör hücresi ölür. Drene olan lenf
düğümlerine ulaşan dendritik hücreler tümöre özgül
tip 1 yardımcı T hücrelerini (CD4+, TH1) uyarırlar
ve tümöre özgül CD8+ T hücrelerinin oluşumuna
yardımcı olurlar. Dördüncü fazda tümöre özgül
CD8+ ve CD4+ T hücreleri tümörün bulunduğu
alana giderek lokal olarak sentezlenen IFN-γ tarafından immünojenitesi arttırılmış antijen taşıyan
tümör hücrelerini öldürürler6-9.
Equilibrium (denge) sürecinde, konağın immün
sistemi ve eliminasyon işleminden kurtulan herhangi bir tümör varyantı dinamik bir dengeye ulaşır. Lenfositler ve IFN γ genetik olarak stabil olmayan ve hızla mutasyon gösteren tümör hücreleri
üzerine potent bir seçilme baskısı oluşturur. Bu
Darwin tipi seçilme periyodu sırasında birçok orijinal tümör kaçış varyant hücresi yok edilir ama bir
yandan da immün saldırılara çok daha dirençli
yeni mutasyonlar gösteren yeni varyantlar oluşur.
Equilibrium’un bu üç süreç arasında en uzun
süren süreç olduğu ve equilibrium sürecinin yıllar
aldığı düşünülmektedir6-9.
Escape (kaçış) sürecinde, genetik veya epigenetik değişimler sonucu immünolojik tespite ve ortadan kaldırılmaya duyarsız hale gelen tümör varyantları kontrolsüz bir şekilde çoğalmaya başlarlar.
Bu durum klinik olarak gözlenebilen malign hastalığın ortaya çıkışına ve tedavi edilmezse konağın
ölümüne neden olur6-9.
bir tümörde eksprese olurken bazıları birkaç farklı
tümörde saptanabilir. Buna karşın tümörün yanısıra
normal hücrelerde de görülen tümör antijenlerine
“Tümörle İlişkili Transplantasyon Antijenleri (Tumor
Associated Transplantation Antigens, TATA)” denilirdi.
Birçok durumda bu antijenler normalde hücrelerde
eksprese olan ama malign dönüşümle beraber bu ekspresyonları artan veya aberan hale gelen antijenlerdir1.
Tümör antijenlerinin modern sınıflandırılması,
antijenin yapısı ve kaynağı ile ilgilidir. Günümüzde
tümör antijenleri aşağıda belirtildiği gruplarda incelenmektedir: (a) Mutasyona uğramış konak proteinleri (melanomda sitotoksik T hücreleri tarafından
tanınan antijenler); (b) onkogen veya tümör baskılayıcı gen ürünleri (KML de p210, meme kanserinde
her-2/neu); (c) birçok normal dokuda suskun olan
gen ürünleri (normalde testis ve plasentada bulunan
MAGE, BAGE, GAGE proteinleri melanomda ve birçok karsinomda eksprese olur); (d) konağın kendine
ait ama çok aşırı ekprese olan gen ürünleri (tirozinaz, gp100, MART melanomda); (e) onkojenik virus
proteinleri (serviks karsinomunda papilloma virus E6
ve E7, EBV ilişkili lenfomada EBNA-1 protein); (f)
onkofetal antijenler (karsinoembriyonik antijen, alfa
fetoprotein bir çok tümörde ve inflamatuvar hadiselerde); (g) glikolipid ve glikoproteinler (melanomda
GM2, GD2), (h) normalde dokunun köken aldığı hücrede bulunan diferansiyasyon antijenleri (prostat
spesifik antijen, lenfosit markerları B hücrede CD10,
CD20, Ig idiyotipleri)1,10,11.
TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜN YANIT
Tümörler herhangi bir çekirdekli hücreden
köken alabilir. Tüm çekirdekli hücreler de MHC
sınıf I moleküllerini eksprese ederler dolayısıyla
tümör antijenlerini sunabilirler. Ancak T hücresinde özgül yanıt oluşabilmesi için mutlak ikinci bir
sinyale yani ko-stimülasyona ihtiyaç vardır. Oysa
tümör hücreleri yüzeylerinde bu ko-stimülatör
molekülleri bulundurmazlar. Bunun yanısıra,
tümör hücreleri, T hücre aktivasyonunda yardımcı
etki oluşmasında aracılık edecek MHC sınıf II
moleküllerini de yüzeylerinde bulundurmazlar. Bu
nedenle genellikle, konağın antijen sunan hücreleri (ASH) tümör hücrelerini veya antijenlerini
aldıktan sonra yüzeylerinde sunarlar ve CTL
cevabı bunların ASH üzerinde tanınmasıyla meydana gelir. Ancak bu cevap genellikle zayıf ve
yetersizdir. Çünkü tümör antijenleri zayıf immünojenik antijenlerdir. Konağın kendi antijenlerinden
çok az farklılık gösterirler1.
TÜMÖR ANTİJENLERİ
Tümörler, immün sistem tarafından tanınma olasılığı bulunan birçok molekülü yüzeylerinde bulundururlar. İmmün sistemin yanıt verdiği antijenlerin belirlenmesi tümör immünolojisinde en fazla ilgilenilen alanlardan biridir. Bu tür antijenlere “tümör antijenleri” adı verilir. Tümör antijenlerinin sınıflandırmaları daha önce
antijenlerin ekspresyon paternlerine göre yapılırdı.
Tümörlerde eksprese olup normal dokularda bulunmayan antijenler, “Tümöre Özgül Transplantasyon
Antijenleri (Tumor-specific Transplantation Antigens,
TSTA)” olarak adlandırıldı. Bu antijenlerden bazıları tek
10
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
Sunucu Hücreler (APC) olarak görev yaparlar. Bu
hücreler tümör hücrelerini fagosite ederek MHC
sınıf I ve II molekülleri aracılığıyla T hücrelerine
tümör antijenlerini sunarlar1.
4. T hücreleri:
Tümör immünitesinde en önemli rol T hücrelerinindir. T hücrelerinin iki görevi vardır; i) tümör hücrelerini direkt olarak öldürürler ve ii) tümör antijenlerini tanıyarak immün sistemin diğer mekanizmalarını aktive ederler. Profesyonel APC’ler tarafından
fagosite edilen tümör hücrelerine ait antijenler MHC
sınıf I molekülleri ile CD8+ T lenfositlere sunulursa
tümör spesifik CD8+ T Sitotoksik T lenfositler (CTL)
prolifere olur ve tümör hücrelerini direkt olarak apopitoz ve lizis ile öldürürler. Tümör antijenlerinin MHC
II molekülleri ile CD4+ T hepler (Th) hücrelerine
sunulmasıyla Th hücreleri aktive olur. Aktive Th
hücreler Th1 veya Th2 cevabını sağlar, B hücrelerini aktive eder. Bu olaya “çapraz sunum” adı verilir.
Tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan ekzojen
antijenler APC’lerin MHC I molekülleri ile CD8+
CTL’lere sunulurken, endojen antijenler tümör hücresinin yüzeyinde bulunan MHC I molekülleri ile
direkt olarak CD8+ CTL’lere sunulurlar1.
5. B lenfositler:
Tümör lizisinin antikora bağımlı yoldan gerçekleştirilmesinde 2 mekanizma görev yapar; i) Komplemana
Bağımlı Sitotoksisite (Complement Dependent
Cytotoxicity) ve ii) Antikora Bağımlı Hücresel
Sitotoksisite (Antibody Dependent Cell Mediated
Cytotoxicity). Komplemana bağımlı sitotoksisitede
tümör hücresinin yüzeyinde bulunan Fc reseptörlerine
komplemanı fikse eden antikorlar bağlanır.
Kompleman aktivasyonuyla tümör hücre membranında “Membran Saldırı Kompleksinin (MAC)” oluşur.
Tümör hücresinin membranında delikler açılır ve lizis
olur. Alternatif mekanizma olan ADCC ile NK hücreler,
makrofajlar, granülositler gibi fagositer hücreler hücre
lizisine aracılık ederler. Anti-tümör antkiorlarla kaplanmış tümör hücreleri Fc bölgelerinden Fc reseptörleri
bulunduran NK hücrelerine tutunurlar. NK hücreleri
tümör hücrelerini lizis ile yok ederler. ADCC mekanizması kompleman bağımlı sitotoksisiteye kıyasla tümör
eliminasyonunda daha etkili bir mekanizmadır1.
TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜN
SİSTEMİN EFEKTÖR MEKANİZMALARI
1.
2.
3.
4.
5.
Makrofajlar
NK hücreler
Dendritik Hücreler
T lenfositler
B lenfositler
1. Makrofajlar:
Makrofajların tümör immünitesinde önemli bir
rolü vardır. Antijen Sunucu Hücreler olarak görev
yaparak tümür hücrelerinin lizisinde rol alan efektör
mekanizmaları uyarırlar. Makrofajlar MHC Sınıf II
molekülleri ile tümör antijenlerini Th1 hücrelere
sunarlar. Makrofajlar, Th1 hücrelerinden salınan INFγ, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GMCSF), TNF, IL-4 gibi Makrofaj Aktive Edici Faktörler
(MAF) ile aktive olur. TNF, NO, O2, proteazlar gibi
inflamatuvar mediyatörlerin ortama salınmasıyla
tümör hücreleri sitolitik olarak makrofajlarca elimine
edilirler. Makrofajlar ayrıca, Fc reseptörleri veya
Kompleman reseptörleri ile antikorlar tarafından
bağlanmış tümör hücrelerini yakalayarak “Antikor
Bağımlı Hücre Aracılı Sitotoksisitie (Antibody
Dependent Cell Mediated Cytotoxicity=ADCC)”
mekanizmasıyla da öldürürler1.
2. NK Hücreler:
NK hücreleri birçok tümör hücresini hedefleyerek
yok eden hücrelerdir. NK hücreleri tümör hücrelerini
sistolitik olarak öldürürler. NK hücreleri tümör hücrelerinin MHC moleküllerine bağlanmazlar. NK hücreleri MHC sınıf I molekülleri olmayan veya bu molekülü çok az miktarda bulunduran tümör hücrelerini
tanırlar. NK hücreleri MHC sınıf I reseptörleri ile değil
tümör hücrelerinin yüzeyindeki NK reseptörlerine
bağlanarak aktive olurlar. Tümör hücre yüzeyindeki
Fas reseptörü ile NK hücresinin yüzeyindeki Fas L
ligantının birleşmesiyle NK hücreleri aktive olur ve
granül ekzositozu gerçekleşir. Perforinler ve granzimler gibi sitotoksik faktörler tümör hücrelerinin
membranında delikler ve hasarlara yol açar. NK hücreleri antikorlarla çevrili tümör hücrelerini Fc reseptörleri ile tanıyarak ADCC ile tümörleri yok ederler1.
3. Dendritik Hücreler:
Tümör antijenlerinin sunumunda görevlidirler. İlk
önce olgun olmayan bu hücreler tümör hücresiyle
karşılaştıktan sonra aktive olurlar ve çoğalarak
olgun hale geçerler. Genellikle çapraz sunumda
görev yapan, tümör antijenlerini hem CD8+ hem de
CD4+ T lenfositlere sunan Profesyonel Antijen
TÜMÖRLERİN İMMÜN SİSTEMDEN
KAÇIŞ MEKANİZMALARI
Tümör hücrelerinin immmün sistemden kaçışı
ile birçok potansiyel mekanizma tanımlanmıştır.
Bazı tümörler bağışıklık sisteminin hedefi olan anti-
11
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
jenleri eksprese etmeyi durdururlar, bu tip tümörlere “antijeni kaybolmuş varyant” adı verilir. Eğer kaybolan antijen tümörün malign özelliklerini devam
ettirmesi için gerekli değilse tümör T hücreler tarafından tanınmaz ve hızla büyümesini ve yayılımını
sürdürür. Bazı tümörler MHC sınıf I moleküllerini
MHC genlerinde veya antijen sunumu ile ilişkili genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucu MHC
sınıf I moleküllerini eksprese etmeyi durdururlar. Bu
durumda tümörler yüzeylerindeki tümör antijenlerini
CD8+ T hücrelerine sunamaz hale gelirler. Bazı
tümörler ise TNF-α gibi moleküller üreterek bağışıklık sistemini baskılayan antijenler üretirler. Bu
antijenler T hücre aktivasyonu önlediği için tümör
hücreleri çoğalmaya devam ederler1.
İmmünoterapi
Kanser immünoterapisinin temel stratejileri, hastalara anti-tümör efektörleri sağlamayı, hastaları tümörlerine karşı aktif olarak bağışlamayı ve hastanın kendi
anti-tümör yanıtlarını uyarmayı amaçlar. Günümüzde,
yaygın kanserlerin tedavisi, tümörsüz normal dokularda onarılmayacak hasarlara yol açan kemoterapi ve
radyasyon terapisine dayanmaktadır. İmmün yanıtın
son derece özgül olması nedeniyle, tümöre özgül
bağışıklığın, hastaya zarar vermeden seçici olarak
tümörü yok etmesi esasına dayanmalıdır12.
Tümör büyümesinin engellenmesinde immün
sistemin kimi zaman yetersiz kalmasına, çoğu
tümör hücrelerinde tanımlanabilir tümör antijenlerinin bulunmasına, saptanabilir fakat efektif olmayan
immün cevaba ve tümörlerin immün sistemden kaçmalarına rağmen tümör eradikasyonunu gerçekleştirilebilmesi için immün sisteme müdahale edebilmek mümkün olmaktadır. Son zamanlarda teknolojideki ilerlemeler sayesinde lenfosit izolasyonu,
tümör antijenlerinin tanımlanması ve saflaştırılması,
antijen spesifik T lenfositlerinin üretilmesi, sitokinlerle immün sistemin etkinliğinin arttırılması ve
yüzeyel tümör antijenlerini hedef alan antikor üretimi yapılması tümörlerin immünoterapi ile eradikasyonu konusunda ümit verici olmaktadır1.
Günümüzde immünoterapide; 1) Antikorlar 2)
Tümör spesifik monoklonal antikorlar, 3) Adoptif
İmmünoterap 4) Aşılar 5) Sitokinler kullanılmaktadır14.
1. Antikorlar: Günümüzde tedavi için seçilen
anti-tümör antikorların klinik olarak kullanımı onaylanmıştır. Fakat bu antikorlar immünolojik değil farmakolojik olarak kullanılmaktadır. Örneğin; B hücre
lenfomasına karşı CD20-rituximab, meme kanserine
karşı HER2/Neu-trastuzamb, kolon kanserine karşı
epidermal büyüme faktörü reseptörü-cetuximab gibi
antikorlar kullanılmaktadır. Fakat bu uygulama ile
ilgili klinik deneyler oldukça az ve başarısız olmuştur.
Günümüze kadar yapılan çalışalarda özgüllükleri
düşük ve tanımlanmaları zor bulunmuştur11.
2. Monoklonal antikorlar: İlk çalışmalarda
immün efektörler kanserli hastalara injekte edilmiş
ve pasif immünizasyon sağlanmaya çalışılmıştır.
Daha sonraki çalışmalarda, birçok kanser türünde,
değişik tümör antijenlerine karşı monoklonal antikorlar, çoğunlukla güçlü toksinlerle birleştirilerek
tümörün tedavisi denenmiştir. Bu antikorlar tümör
antijenlerine bağlanarak konağın bağışıklık sistemini harekete geçirmenin yanısıra tümöre direkt olarak toksini taşıma görevini de yerine getirmiştir. Bu
şekilde kullanılan antikorlardan bir tanesi de meme
kanserinde aşırı miktarda eksprese olan HER2/neu onkogenine karşı oluşan bir antikordur ve
artık hastalarda da kullanımına başlanmıştır12.
3. Adoptif İmmünoterapi: Bir diğer yaklaşım
da, hastaların kanlarından veya tümörlerinin çevresinden izole edilen T lenfositlerin kültür ortamlarında büyüme faktörleri kullanılarak arttırılması ve tekrar hastalara verilmesi şeklindedir. Bu T hücreleri
arasında tümöre özgün cevap oluşturmuş olan
CTL’ler vardır ve bunlar tümör hücrelerini tanıyıp
yok ederler. Bu tip tedavi “adoptif immünoterapi”
olarak adlandırılmaktadır. Adoptif immünoterapi birçok metastatik kanser tipinde denenmiştir. Tedavi
cevapları kanserin tipine ve hastaya bağımlı olarak
farklı sonuçlar ortaya koymuştur1,12.
4. Aşılar: Kanser immünoterapisindeki yeni
yaklaşımlar bağışıklık cevabının arttırılmasına
yöneliktir. Bunlardan bir tanesi hastayı kendi
tümör hücreleri veya tümör antijenleriyle aşılamaktır. Aşılar adjuvanlarla birlikte rekombinant
proteinler olarak verilebilir. Yine, hastalardan alınan dendritik hücreler tümör hücreleri veya antijenleriyle in vitro ortamlarda muamele edildikten
sonra hastaya aşı olarak verilmektedir. Bu işlemle, tümör antijenlerini taşıyan ve sunan bu dendritik hücrelerin, çapraz sunumun normal yolağını
taklit ederek tümöre karşı CTL oluşumunu sağlaması hedeflenmektedir12.
Bir başka aşılama yöntemi de tümör antijenlerini kodlayan cDNA’ları içeren plazmidlerin hastaya
12
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
verilmesidir. Böylece hastanın kendi hücrelerinde
ve antijen sunan hücrelerinde bu antijenler eksprese olmaya başlayacak ve bunlara karşı bir bağışıklık cevabı ve T hücre cevabı oluşacaktır1,12.
5. Sitokinler: İmmünojenik tümör antijenlerinin
tespitindeki zorluk bir başka tedavi stratejisinin
daha oluşmasına neden olmuştur. Bu yöntemde
hastanın bağışıklık cevabını oluşturmasını takiben
bu cevabın optimizasyonu sağlanmaktadır. Bu
amaçla hastalara bağışıklık cevabını arttıracak sitokinler verilmektedir. Bu sitokinlerden bir tanesi IL12’dir. Ancak bu uygulamalar ciddi yan etkiler
nedeniyle kısıtlı kalmıştır. Birçok farklı sitokin sistemik veya tümör alanına lokal olarak verilmiştir.
Ayrıca sitokin genleri tümörlere aktarılarak tümöre
karşı oluşan bağışıklık cevap arttırılmaya çalışılmıştır. Aynı şekilde kostimülatör moleküller, B7 gibi
faktörlerle tümör hücrelerine karşı bir yanıt oluşturulmasına çalışılmıştır. Son olarak da bazı hayvan
modellerinde inhibitör T hücre reseptörlerinin
(CTLA-4 gibi) bloke edilmesi üzerinde durulmaktadır. Lenfositlerin aktivasyonlarının ve düzenlenmelerinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte daha net antitümör tedavi yaklaşımları da ortaya çıkacaktır12.
KAYNAKLAR
1.
Greenberg PD. Mechanism of Tumor Immunology. In:
Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB,1 eds.
Medical Immunology. 10th ed. New York, NY:
McGraw-Hill, 2001; 568-57
2. Dzivenu OK, O’Donnell-Tormey P., O’Donnell-Tormey
J. Cancer and the Immune System: The Vital
Connection. Cancer Research Institute, Resources
and Publications. (2009). http://www.cancerresearch.org/Resources.aspx?id=572
3. Sutherland RL. Molecular basis of carcinogenesis.
In: Bishop JF, ed. Cancer Facts: A Concise Oncology
Text. London, UK: CRC Press, 1999.
4. Lalloo F (ed). Genetis for Oncologists: The Molecular
Genetic Basis of Oncologic Disorders. Oxford:
Remedica Publishing, 2002.
5. Willett WC, Hunter D, Colditz GA. Causes of Cancer.
In: Graham A, Hingham MA, eds. Cancer Prevention.
The Causes and Prevention of Cancer. Dordrecht,
The Nerherlands: Kluwer Academic Publishers,
2000; 161-172.
6. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting
from immune surveillance to immune escape. J
Immunol, 2007 ; 121; 1-14
7. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Three Es of Cancer
Immunoediting. Ann Rev Immunol, 2004; 22: 329-360.
8. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Immunobiology
of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting.
Immunity, 2004; 21: 137-148
9.
Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD.
Cancer immunoediting: from immunosurveillance to
tumor escape. Nature Immunol, 2002; 3: 991-998.
10. Srivastava P.K. Kansere Karşı İmmünite. In: Male D,
Brostoff J, Roth D.B, Roitt I (Ed.). İmir T. (Çeviri Ed.).
İmmünoloji. İstanbul: Palme Yayıncılık, 2008; 401-419.
11. Rosenberg SA. Progress in human tumor immunology
and immunotherapy. Nature, 2001; 411: 380-384.
12. Abbas AK, Lichtman AH. Immune response against
tumor and transplants: Immunity to noninfectious
transformed and foreign cells. In: Basic Immunology
Functions and Disorders of the Immune System 1st
ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company
Philadelphia, 2001; 183-199.
YAZIŞMA ADRESİ:
Prof.Dr. Gönül Aslan
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Çiftlikköy Merkez Kampusu 33343,
Yenişehir, Mersin, Türkiye
Telefon : +90 324 341 28 15 /1101
Fax
: +90 324 337 43 05
E-posta: drgaslan@mersin.edu.tr
13