Kanser Kök Hücre

KanserKökHücre
KanserModelleri
•  Rastgele(Stokas7k)kansermodeli
-  Tümöriçindekiherhücreyenibirkanseribaşla5r
•  Kökhücre(Hiyerarşi)modeli
-  Tümöriçindekibazıhücreleryenibirkanseribaşla5r
KanserKökHücre
•  Kanserkökhücrelerikanserkitlesiiçindebulunannadirhücre
popülasyonudurvekökhücregibidavranarak
-  tümöroluşumundan,
-  gelişimindenve
-  metastazındansorumluolduklarıdüşünülmektedir.
•  Kanserkökhücrehipoteziilkolarak1983yılındaMackillop
taraFndan‘hertümörünfonksiyonelolaraktambirkökhücre
özelliğindeolankanserkökhücrepopülasyonuiçerdiği’şeklinde
ortayaa5lmış5r
KanserKökHücre
Tümör;aberranolarakgelişmişkompleksorganolarakfonksiyon
görür.
ü Tümörünbaşlaması
ü  Tümöründevametmesi
ü  Tümörünyayılması
ü  Uzakyörelerdekolonizeolması
KanserKökHücre
Tümör;aberranolarakgelişmişkompleksorganolarakfonksiyon
görür.
ü ATP-bağlayankaset
transporterlarınınekspresyonunda
ar5ş
•  KTvetoksinleredirenç
ü Apoptozisekarşıdirenç
ü AkNfmigrasyonkapasitesi
•  Niche’dengelenbüyüme
inhibisyonusinyallerinden
kaçış
ü  DNAtamirmekanizması
KanserKökHücreHipotezi
ü  Bütünkanserhücreleribirbirininaynıdeğildir.Tümörhücreleri
fonksiyonelolarakheterojendir.
Tümör dokusu parçalanır
Kanser hücreleri
Fareye enjekte edilir
103
hücre
Tümör
oluşmaz
104
hücre
Tümör
oluşmaz
105
hücre
Tümör
oluşmaz
106
hücre
Tümör
oluşur
KanserKökHücreHipotezi
•  Memekanseri
hücrelerindenCD44+/
CD24-hücreler
ayrış5rıldığındaçokaz
sayıdafarelereenjekte
edilselerbiletümör
oluşturabilirler.
KanserKökHücreHipotezi
ü  Kanserkökhücremodelinegöretümördokusu;
-  diğerbütünkanserhücrelerinioluşturantümörbaşlaLcı
(kanserkökhücre)hücrelerve
-  kanserkökhücrelerdenoluşanamatümörbaşlatma
potansiyeliolmayantümörhücrelerindenoluşur
KanserKökHücreHipotezi
ü  Kanserkökhücrelerikemo-radyoterapiyedirençoluşmasında
görevalırlar.
KanserKökHücreler
•  Hayatboyufarklıdokulariçinkansereyakalanmariski,odokuda
bulunankökhücrelerinbölünmesayılarıyladoğruoran5lıdır.
KanserKökHücreler
•  Sonyıllardayapılançalışmalarkanserkökhücrelerininbirçokkanser
türündevarlığınıgöstermişNr.
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Hematolojikkanserler
Beyinkanseri
Memekanseri
Başboyunkanserleri
Akciğerkanseri
Prostatkanseri
Overkanseri
Pankreaskanseri
...
KanserKökHücreler
•  İlkgörüşlernormalkök
hücrelerdemutasyon
oluşmasıneNcesinde
kanserkökhücrelerinve
tümörünoluştuğu
yönündedir.
•  Sonralarıprogenitöryada
farklılaşmışhücrelerden
kökenalankanserkök
hücrelerindeoluştuğu
tespitedilmişNr.
KanserKökHücrelerinÖzellikleri
•  Kanserkökhücrelerin
kendileriniyenileme
kapasitelerivardır.
•  Kanserkökhücrelerihızla
bölünüpçoğalaraktümör
dokusunuoluşturur.
•  Kanserkökhücreleri
tümörheterojenitesinin
oluşmasından
sorumludur.
KanserKökHücrelerinÖzellikleri
•  Kanserkökhücreleri
tümördokusuiçerisinde
azbirpopülasyonu
oluşturur.
•  Kanserkökhücreleri
tümörmetastazında
görevalırlar.
•  Kanserkökhücreleri
kemoterapive
radyoterapiyedirenç
gösterirler.
KanserKökHücre
•  Kanserkökhücrelerininvarlığıilkolarak1997senesindeAkut
MyeloidKanserli(AML)hastalardagösterilmişNr.
KanserKökHücreİşaretçileri
•  Kanserkökhücreleridiğertümörhücrelerindenbirkısımyüzey
işaretçilerininvarlığıaçısındanfarklılıkgösterir.
Kanser
KKHİşaretçisi
AkutMyeloidLösemi
CD34+CD38-Thy-1-;CD47+
MemeKanseri
CD44+CD24-/low;
KolonKanseri
CD133+;Lgr5+
Glioma
CD133+;CD15+
NazofarinjiyalKarsinoma
ABCG2(SidePopulaNon)
HepatoselülerKarsinoma
CD133+;CD90+;EpCAM
Melanoma
ABCB5+
CiltKanseri(Musmuscular)
CD34+
KanserKökHücreİşaretçileri
•  MemeKanseri:CD44+CD24-/low;
CD44andCD24–adhezyonmolekülleri
KanserKökHücre
•  YanPopülasyon(SidePopulaNon)
•  HoechstBoyası
KanserKökHücre
•  YanPopülasyon(SidePopulaNon)
-  HoechstBoyası
•  Yanpopülasyonunklonogenikve
tümorigenikpotansiyelininyüksek
olduğugösterilmişNr.
KanserKökHücre
•  Nöroküreoluşturma(Neurosphere)
Kanserkökhücreleruygunbesiyeriortamındakürecikleroluştururlar.
CD133+ Nöron KKH’leri; serumsuz, EGF ve bFGF varlığında
KanserKökHücre–İlaçDirenci
ü ÇoğuKKH,hücresiklusununisNrahatdönemindedir(G0)
-  Ara-C(Cytarabine)gibihücresiklusunabağımlıajanlarakarşı
hassasiyejeazalma
ü ABCilaçtaşıyıcılarındanABCB1andABCG2ekspresyonundaar5ş
-  CD34+CD38-AMLkanserkökhücrelerindebaştaantrasiklinler
olmaküzereçoğuilacınhücredışınapompalanması
-  CD34+CD38-KMLkanserkökhücrelerindeİma2nibMesilatakarşı
direnç
-  ALDHakNvitesindear5şileSiklofosfamidedirenç
ü Apoptozisedirenç
-  TGF-βyolağıile
-  HedgehogyolağınınakNvasyonu
-  Bmi-1,Bcl-2ifadesindear5ş
KanserKökHücre–RadyoterapiDirenci
•  Invitroradyoterapiuygulandığındakanserkökhücrepopülasyonu
artar.
•  Örneğin,gliomakanserhücrelerinderadyoterapisonrasındaCD133+
hücreoranıartmış5r.
KanserKökHücre–Metastaz
Metastazpotansiyeliolan
kanserkökhücreleri
KanserKökHücre–İdealTerapi
•  Farklıyüzeyişaretçilerinin
hedeflenmesi
•  ABCTransporter
proteinlerininhedeflenmesi
•  Normalkökhücreyikoruyup,
kanserkökhücresininkendi-
kendiniyenilemeyolağını
hedeflemeli(Notch,Wnt,
SHH)
•  G0fazındakihücrelerin
hedeflenmesi
•  Kanserkökhücrenişinin
hedeflenmesi
KanserKökHücre–Terapi
•  Kanserkökhücrelerinihedefalan60’danfazlaklinikdenemevardır.
•  Verastem;200milyon$ya5rım
KanserKökHücreİzolasyonu
•  Kanserkökhücreleritümördokusununiçerisindenfarklıyöntemler
kullanılarakayrış5rılabilir.
KanserKökHücre–Gelecek?
•  Kanserkökhücrelerininkarakterizasyonutamolarakyapılmalıdır.
-  Kanserkökhücrelerineözgüyüzeyişaretçileri
-  Transkripsiyonfaktörleri
•  Kendiniyenileme,simetrikveasimetrikbölünmeişlemlerinikontrol
edengeneNkvebiyokimyasalmekanizmalarınayrın5lıolarak
aydınla5lması.
-  Businyalyolaklarınınnormalkökhücredenfarklılıklarıaçığa
çıkarılmalı
•  Kanserkökhücrelerinkemoterapiyedirençgöstermesininnedenleri
•  KanserkökhücrelerihedefalanterapiyaklaşımlarınıngelişNrilmesi
-  Normalkökhücrelerihedefalmayacakbirtedaviyaklaşımı