Kanser Ve Epigenetik

KANSER VE EPİGENETİK
Dr. Lale DOĞAN
Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü
Temel Onkoloji A.B.D
Epigenetik değişiklik
DNA dizisi tarafından kodlanmayan gen ekspresyonu
değişiklikleri
Genlerin susturulması
Uygun olmayan ekspresyon
Epigenetik hastalıklar
Hematolojik malignansiler
Solid tümörler : meme,mide,karaciğer, pankreas,kolon, böbrek, uterus kanser
Sendromlar (Prader-Willi, Frajil-X, ....)
RNA aracılı
gen susturulması
x
HİSTON
MODİFİKASYONU
DNA METİLASYONU
Epigenetik gen susturulmasına etki eden faktörler birbirleri ile ilişkilidir
DNA METİLASYONU
DNMT = DNA metil transferaz
DNA Metilasyonu
1) Memeli genomunda sadece Sitozin bazı (C5) metilllenir.
2) CpG dinükleotidi metillenme bölgesidir.
3) Metillenme için DNA metil transferazlar (DNMT)gereklidir.
4) 5-Metil sitozin mutajenik özellik taşır.
(C
T)
CpG dizilerinin metilasyonu gerekli mi?
1. Transpozon (DNA segmentleri) metilasyonu
2. Viral dizilerin metilasyonu (savunma mekanizması)
3. Belirli genlerin metilasyonu
TRANSKRİPSİYONEL İNAKTİVASYON
CpG Adaları
500 bp – 4000 bp uzunlukta dizileri ifade etmektedir.
GC oranı %55 dir.
Genlerde promotor bölgede yerleşim gösterirler (%40).
Normal hücrelerde metilasyondan korunurlar.
CpG adalarında de novo metilasyon
KARSİNOGENEZ
Metilasyon Dağılımı ve Gen Ekspresyonu
Vol 5, 223-31, March 2005
Histon Modifikasyonları
1. Asetilasyon - deasetilasyon
2. Metilasyon (Histon 3 - Lys 9)
(Histon 3 - Lys 4)
3. Fosforilasyon
inaktif DNA
aktif DNA
HİSTON MODİFİKASYONU (Asetilasyon)
HDAC
Heterokromatin
HAT
HDAC : Histon deasetilaz
HAT : Histon asetiltransferaz
Transkripsiyon Mekanizması
Histon Modifikasyonu ile DNA Metilasyonu ilişki halindedir
Histon metilasyonu
DNA metilasyonu
HDAC
Histon metiltransferazlar (HMT)
Metilsitozin bağlayan proteinler (MBP)
HİSTON MODİFİKASYONU
DNA METİLASYONU
DNMTs
MBP
Exon 1
**
HP1
Exon 2
*
HMT
CA
HAT
*
**
Exon 3
**
HDAC
TF
HMT
Transkripsiyonu Aktive
Eden Kompleks
HP1
HMT
** * * **
HDAC
CpG METİLASYONU VE TRANSKRİPSİYON
DNMTs
CR
HDAC
Exon 2
Exon 1
**
HP1
HDAC
**
**
HDAC
HMT
**
HP1
HMT
CA
HAT
TF
Exon 3
*
HP1
HMT
*
Epigenetik- Dönüm Noktaları
1983
Kanserde gen
metilasyonu
değişikliği
1990
1997
2002
2003
Promotor bölge
metilasyonu ve
Tümör baskılayıcı
gen
genlerde
susturulması
metilasyon
sıklığı
Hipometilasyon
ve
a)5- Azasitidin
gen aktivasyonu ve trikostatin A
tedavisi
b)Çevresel
etkenler
Feinberg AP, Nature Reviews Cancer, Feb 2004, 143-53
HİPOMETİLASYON
HİPERMETİLASYON
Onkogen
Tümör baskılayıcı gen
Anti- apoptotik gen
Pro-apoptotik gen
Büyüme faktörleri
ve/veya reseptörleri
DNA tamir genleri
MDR geni (ilaç direnci)
Hücre döngüsü
düzenleyicileri
AKTİVASYON
İNAKTİVASYON
GENETİK VE EPİGENETİK GEN SUSTURULMASI - KARSİNOGENEZ
Genetik
Epigenetik
Vol 3, June,2002
Epigenetik değişiklik kademeli bir süreçtir
Akciğer Kanserinde Histolojik ve Epigenetik Süreç
CDKN2A metilasyonu
Hücre döngüsünün bozulması
Epigenetik değişiklik kademeli bir süreçtir
Epitelyal karsinogenezde metilasyon değişiklikleri
Tümör Hücrelerinde Metilasyon Tayini
(Metilasyon-spesifik PCR )
Herman, J. G. et al. N Engl J Med 2003;349:2042-2054
EPİGENETİK TEDAVİ
Epigenetik değişiklikler geri dönüşümlü olabilir
EPİGENETİK İNHİBİTÖRLER
DNMT İnhibitörleri
HDAC İnhibitörleri
5- azasitidin *
Trikostatin A
Decitabine
(5-aza-2-deoksisitidin)
Valproik asid
Gemcitabine
(5-floro-2-deoksisitidin)
Bütiratlar (fenil bütirat)
Zebularine
Depsipeptid (FK228)
Prokainamid
RNAi
RNAi
EPİGENETİK TEDAVİDE KRİTİK NOKTALAR
1. Optimal doz
(yüksek dozda toksik etki, ilacın stabilitesi)
2. Non spesifik gen aktivasyonu
3. Terapötik hipometilasyon
genomik instabilite ????
Metilasyon Spesifik PCR