Şizofreni

Psikiyatri & Genetik &
Farmakogenetik
Prof. Dr. Hasan Herken
Psikiyatri Genetik İlişkisi
Başlıca sorular:
1-Psikiyatrik bozuklukların tamamında veya bir kısmında ana etken genetik mi,
çevresel mi?
2-Etkenler genetik ise kalıtsal mı ?*
*( Kuşaklar arası kalıtılabilmesi için germ hücrelerinde mutasyon şarttır. Somatik
hücrelerde oluşan mutasyonlar kuşaklara aktarılamaz. )
3- Genetik etken kalıtsal ise hastalığın kalıtım kalıbı nedir ?
4-Kalıtım kalıbı belirlenen hastalığın geni hangi kromozom ve gende lokalizedir ?
5-Hastalık etkeni olarak belirlenen genin işlevi nedir, bu hatalı işlev müdahale ile
düzeltilebilir mi?**
**Genetik çalışmaların nihai amacı bu aşamanın etkin bir şekilde kullanılıp ilgili
genin işlevi ve hücredeki yol açtığı değişikliklerin anlaşıldıktan sonra vektörler
aracılığı ile değiştirilmiş genlerin organizmaya tanıtılması ve hatalı işlevin
düzeltilmesidir.
Psikiyatri Genetiğinin 4 Paradigması
•
Psikiyatri içinde boyut ve etki açısından büyümekte olan psikiyatri genetiği
dört büyük araştırma paradigması ile uğraşmaktadır.
1- Temel genetik epidemiyoloji
2- İleri genetik epidemiyoloji
3- Gen bulma yöntemleri
4- Moleküler genetik alanlarıdır.
•
Paradigma 1 ve 2 akrabalardaki benzerlikten çıkartılan toplu genetik risk
faktörleri üzerinde çalışır. Paradigma 3 ve 4 insan genomundaki bireysel
yatkınlık genleri üzerinde çalışır. Paradigma 1, 2 ve 3 istatistiksel özellik
taşırken paradigma 4 biyolojiktir. Bu nedenle psikiyatri genetiği alanının,
gücünü ve sınırlılıklarını vurgulayarak bu dört paradigmadan da
yararlanılmasında fayda vardır.
Kendler KS. Toward a philosophical structure for psychiatry. Am J Psychiatry 2005;162:433-40
İnsan Genomu
•
•
•
•
İnsan genomu taslak formda belirlenmiş durumdadır.
Yaklaşık 3.2 milyar baz çiftinden oluştuğu bilinmekle beraber hangi bölge
veya bölgelerinin hangi yapılardan doğrudan sorumlu olduğu önemli kısmı
bilinmekle birlikte tam olarak aydınlatılmış değildir.
DNA dizilerinin % 99’ u tüm bireylerde aynı olmasına karşın küçük oranda
da olsa bireysel farklılıklar mevcuttur. Tekli nükleotid polimorfizmi (SNP;
Single Nucleotide Polymorphism) adı verilen bu farklılıklar bulunmaktadır.
Bu DNA dizi farklılığı, makromoleküllerin farklılığına, bu da fonksiyon
farklılığına ve sonuçta hastalık veya sağlıklılığın oluşmasına neden
olmaktadır. Bu nedenle, farklı toplumlarda hastalıkların sıklığındaki
farklılıkların nedeni, çevresel farklılıklarla birlikte genetik farklılıklardan
kaynaklanmaktadır.
Williams SJ, Hayward NK. The impact of the Human Genome Project on medical genetics. Trends
Mol Med 2001; 7:229-31.
Psikiyatrik Bozuklukların Genetiğini
Ortaya Koymada Zorluklar
• Psikiyatrik tanıların biyolojik temele dayalı konmaması,
• Belirtiler ve/veya belirti gruplarının bir takım istatistiksel işlemlerden
geçirilerek belirti gruplarına belli tanıların konulması,
• Konulan tanıların, zaman içinde tanı kriterlerinin revize edilmesi,
• Birkaç psikiyatrik bozukluğun sıkça bir hastada birden bulunabilmesi,
• Kullanılan araç ve tanı sistemine göre farklı fenotiplerin
tanımlanması,
• Konulan tanıyı destekleyecek dış geçerlilik aracının olmaması,
• Hastalığın başlangıç yaşının değişkenliği,
• Psikiyatrik bozuklukların bir kısmının sınırlı biyolojik etiyolojiye sahip
olması.
Şizofreni
• Aile ve ikiz çalışmaları verileri şizofreninin genetik etiyolojisini ortaya
koymada kullanılan yöntemlerin en eskilerindendir.
Gottessman 1994
Şizofreni
• Bağlantı (Linkage),
• İlişkilendirme (Association)
• Şizofreniyle birlikte görülen kromozomal anomalileri taramak
şizofreni genlerini saptamak için kullanılan yöntemlerdir.
Şizofreni
• Bağlantı çalışmaları çok sayıda kromozom bölgesi ile
şizofreni arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştir.
• Bu çalışmaların çoğunun bulguları istatistik güç acısından
yetersizdir. Bulguların bir kısmı başka örneklemlerde
tekrarlanamamıştır.
Şizofreni Genetiğinde Suçlanan Bölgeler
Şizofreni
• Bağlantı çalışmaları hakkındaki kuşkular, araştırmacıları
özgül genleri bulmak için işlevsel ve konumsal
(positional) aday genleri aramaya itmiştir.
• Dopaminerjik, serotonerjik, glutamaterjik, GABAerjik
iletimler, nöromodulasyon ve nörogelişim ile ilişkili genler
araştırılmıştır.
Dopamin Genleri
• DRD2, büyük örneklemli çalışmalarda etiyolojideki etkisi
gösterilememiştir.
• DRD3, son yıllarda şizofrenideki rolünün küçük olduğu
düşünülmektedir.
• Türklerde etkili bulmadık.
*Barlas IO, Cetin M, Erdal ME, Semiz UB, Basoglu M,Herken H,Uzun O. Lack of association
between DRD3 gene polymorphism and response to clozapine in Turkish schizoprenia patients.
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; Apr 30.
Serotonin Genleri
•
•
•
*
5HT2A reseptörünü kodlayan HTR2A (13q13-q21) geninde görülen
T102C polimorfizminin önce duyarlılığa sebep olduğu düşünülmüşse de
daha sonraları duyarlılığa sebep olmaktan çok fenotip üstünde etkili olan
genlerden biri olabileceğini düşündürmektedir.
Geniş örneklemlerle yapılan calışmalar,meta-analizler,reseptörün işlev ve
ekspresyonunu değiştiren işlevsel varyantların saptanamaması, duyarlılık
geni değil fenotip üstünde etkili olabileceği kabul ediliyor.
Bu gen Türklerde yatkınlaştırıcı değil, hastalığın kliniğini etkiliyor, tedaviye
yanıtı da etkiliyor olabilir.
Herken H, Erdal ME, Erdal N, Aynacioglu S. T102C polymorphisms at the 5-HT2A receptor gene in
Turkish schizophrenia patients: a possible association with prognosis. Neuropsychobiology
2003;47(1):27-30.
* Herken H, Erdal ME, Esgi K, Vırıt O, Aynacıoğlu AS. The relationships between the response to
risperidone treatment and 5-HT2A receptor gene (T102C And 1438G/A) polymorphism in
schizophrenia Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2003;13(4):161-166
Konumsal
İlişkilendirme Çalışmaları:
• Disbindin (DTNBP1) (6p24-22). DPC, sinaps oluşumu ve
korunmasının yanı sıra sinyal iletimi ve dönüştürülmesinde etkilidir.
• Beynin 12 farklı yerinde saptamıştır.
Dysbindin (Distrobrevin Bağlayıcı Protein 1
(DTNBP1)
Bu protein sinaps oluşumu ve korunması
yanı sıra sinyal iletimi ve
dönüştürülmesinde rol alır.
Postmortem çalışmalarda azalmış olarak
bulunmuştur.
6. Kromozomda lokalizedir ve negatif
belirtili şizofrenlerde güçlü bağlantı
gösterilmiştir.
Weickert et al., 2004; McClintock et al., 2003; Talbot et
al., 2004
Nörogulin 1 (NRG1)
8. kromozomda lokalizedir.
Sinaptik plastisite ile ilgili NMDA ve GABA
reseptörü ve nöral nikotinik reseptör
fonksiyonları ile ilgili glikoprotein yapıda
bir maddedir.
Bu proteinin reseptörleri olan Erb2, Erb3,
Erb4 şizofreni ile ilişkisi gösterilmiştir.
Sinaps gelişimi, glial farklılılaşma, myelinizasyon, glutamerjik
nörotransmisyonda rol alır.
Nörogulin 1 (NRG1)
•
•
GABAerjik nöronlardan nörotransmitter salınımını kolaylaştırdığı
gösterilmiştir.
Çalışmalar NRG1 genin şizofreniye duyarlılık geni olma olasılığının
yüksek olduğuna işaret etmektedir.
Şizofreni-G72, DAAO
• In vitro çalışmalarda, G72 (13q32-34) genin ürünü PLG72’nin,
NMDA reseptörünün düzenleyici glisin bölgesine bağlanan D-Serini
yıkan D-amino asid oksidaz‘i (DAAO) (12q24) uyardığı
gösterilmiştir.
• G72/G30 ve DAAO glutamat nöroiletiminde düzenleyici rol oynaması
ve G72/G30 geniyle şizofreni arasında çok güçlü bir istatistiksel ilişki
olması nedeniyle şizofreniye duyarlılık genleri arasında olarak
değerlendirilmektedir.
(RGS4; Regulator Of G Protein
Signalling-4) (1q21-q22),
• G-protein sinyalizasyonunun düzenleyicisi-4 (RGS4)’un şizofreni
hastalarında ilgili beyin bölgelerinde azaldığının gösterilmiş olması,
RGS4’un patofizyolojik açıdan önemini gösterir.
• Konumsal ve işlevsel olarak önemli olan RGS4 genin incelemelerinde
5’ ucunda ve ilk intronda konumlanmış 4 SNP’ten oluşan bir haplotip
tanımlanmıştır.
• İstatistik veriler RGS4’un şizofreni duyarlılık geni olma olasılığını
desteklese de halen replikasyon çalışmalarına ihtiyaç vardır.
Catekol-o-metil Transferaz (COMT),
• Dopamin yıkımında görev alır, kromozomal konumu (22q11) ve
VCFS’de delesyona uğraması nedeniyle moleküler genetik açıdan
oldukça önemlidir.
• Türk hastalarda LL olanların BPRS puanları yüksekti ve daha çok
yatarak tedavi görmüşlerdi.
Herken H, Erdal ME. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in schizophrenia: evidence
for association between symptomatology and prognosis. Psychiatr Genet 2001; 11:105-9.
COMT: İleri Analizler (Meta-analysis)
Fan Et al. 2005
(Düşük OR=1,5)
Brain-derived Neurotrophic Factor
• Beyin kökenli nörotrofik faktörü ve reseptörlerini psikiyatride önemli
moleküler hedeflerdir.
• BDNF genin (11p13), Val66met polimorfizmi ile şizofreni, yapısal
(hippokampal ve ventriküler hacim) ve işlevsel (bilişsel işlevler)
beyin değişiklikleri arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.
• Met/Met homozigot taşyıcıların zayıf bellek işlevleri, azalmış
hipokampus aktivasyonu ve azalmış NAA düzeylerine sahip oldukları
bulunmuştur.
Sinapslar, Glutamate ve Sinir
Gelişimi
Şizofreni bir sinaps bozukluğu mu?
Harrison & Weinberger, 2005
Şizofreni için son yol NMDA mı?
BDNF (11p)
Neuregulin (8p)
Muglia et al, 2003
Syntaxin (7q)
ErbB4
Wong et al., 2004
Glu
Dysbindin (6p)
Ca++
calcineurin
G72
(13q)
+
D-amino acid
oxidase (12p)
Current
Medications
Gly
Dopamine
D2
D1
Gerber et al.,
2003