1–2. TJOD, 2015, Antalya

FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF
OVARIAN, BREAST AND UTERUS
Associate Prof. İsmail TEMUR, M.D.
Director of IVF Unit , Private Park Hospital, Malatya
University of Kafkas , Depart. Of Obst&Gyn. KARS(Formerly)
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST
AND UTERUS
• Over, uterus ve meme kanserleri, low parite,
infertilite, erken menarj ve late menapoz gibi risk
faktörleri ile birliktedir
• Kadınlar ilk doğumlarını ileri tarihlere
ertelemekte, daha az sayıda doğum yapmakta,
bazıları gebe kalamama sorunu ile
uğraşmakta(infertilite), daha erken yaşta menarj
ile karşılaşmakta ve de daha geç yaşta menapoza
ulaşmaktadır.
• Tahminen, 2025’de USA’de, 15-44 yaş arasında
5.4-7.7 milyon kadın infertilite tanısı alacaktır.
•
•
Stephen EH, Chandra A 1998 Updated projections of infertility in the United States: 1995–2025.
Fertility and Sterility 70, 30–34.
Louise Brinton Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk Vol 15. No 1. 2007 3844 Reproductive BioMedicine Online; www.rbmonline.com/Article/2808 on web 16 May 2007
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST
AND UTERUS
• Ovulasyonu stimüle eden ilaçlar, en hızlı büyüyen ve
1973 ile 1991 yılları arasında , USA’de reçete edilmesi
neredeyse iki kat artmış olan ilaçlardır.
•
•
Wysowski DK 1993 Use of fertility drugs in the United States, 1973 through 1991. Fertility and Sterility 60,
1096–1098
Louise Brinton Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk Vol 15. No 1. 2007 38-44
Reproductive BioMedicine Online; www.rbmonline.com/Article/2808 on web 16 May 2007
• Ovulasyonu stimüle eden ilaçların bu kanserleri
oluşturma riski üzerine yapılan çalışmalarda, vaka
sayılarının az olması, kısa takip süreleri, ilaca ait doz,
maruziyet ve uygulama sürelerindeki bilgi eksiklikleri,
bu bilgilerin ediniminde belirsizlikler ayrıca , çoğunlukla
retrospektif ve vaka kontrol çalışmaları olması gibi ciddi
kısıtlamaları mevcuttur.
•
TJOD, 2015,Antalya
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST
AND UTERUS
• Ayrıca, hastalara ait, karıştırıcı ve etkileyici
faktörlerin ( az doğum yapma yada
yapmama(nulliparite), infertilitenin kendisi ve/veya
nedeni, emzirme/emzirmeme, genetik,
ailesel,çevresel ve besinsel ) faktörlerin yeterince
sorgulanmasında ve tesbitinde ki zorluklarda
sonuçların (ilaç-kanser)değerlendirilmesinde
calışmalara ait diğer limitasyonlar olarak
sayılmaktadır.
• Vaka kontrol çalışmalarının sonuçları, gerçekte,
hasta öyküsüne dayalı, önceden kullanılan ilaç
bilgileri ile sınırlıdır.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST
AND UTERUS
• Case-control ve retrospektif kohort çalışmalarda ki
temel eksiklik; infertil ve genellikle de anovulatur olan
vakalar ile genel populasyonun bulgularının
karşılaştırılmasıdır.
• Standardize insidans oranları (SIRs), total
populasyonunda gözlenen kanser oranına göre
beklenen kanser vakalarının sayısının, ilgili kohortta
belirlenen kanser vakalarının sayısına oranı – relatif risk
tahmini olarak hesaplanmaktadır.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Over kanseri, jinekolojik kanserler içinde en yüksek
mortaliteye sahiptir
Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1996. CA Cancer J Clin 1996; 46: 5–27.
• Over kanseri insidansının artışında rol oynayan birçok
faktör, (genetik, erken menarj, geç menapoz, infertilite,
gebelik, emzime, doğum kontrol hapı kullanma, doğum
gibi) rapor edilmiştir. Bu faktörlerde multiparite ve oral
kontraseptif kullanımı over kanser riskini azaltan önemli
faktörler olarak bilinmektedir.
Venn A, Healy D, McLachlan R. Cancer risks associated with the diagnosis of infertility. Best Pract Res Clin
Obstet Gynecol2003; 17: 343–67.
Brekelmans CT. Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2003; 15:
63–8.
•
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Over kanseri etiyopatogenezinde artmiş sürekli
ovulasyon teorisi nedeniyle yumurtlamayı stimüle eden
ilaçların karsinojenik ve/veya promotor etkisinin
olabileceği bildirilmiştir.
Shushan A, Paltiel O, Schenker JG. Induction of ovulation and borderline ovarian cancer – the hormonal
connection? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 85: 71–4.
• Hayvan çalişmalarında, ovulasyon alanında over yüzey
epitelinde DNA hasarı tanımlanmış ve DNA tamiri veya
apoptosis olmaksızın kanser gelişebileceği rapor
edilmiştir.
Murdoch WJ, Townsend RS, McDonnel AC. Ovulationinduced DNA damage in ovarian surface epithelial cells
of ewes: prospective regulatory mechanisms of repair/survival and apoptosis. Biol Reprod 2001; 65: 1417–24.
• Ovulasyonda bir yıllık artışın over kanseri riskinde %6 lık
bir artışa neden olabileceği ifade edilmiştir.
•
Purdie DM, Bain CJ, Siskind V, Webb PM, Green AC. Ovulation and risk of epithelial ovarian cancer. Int J Cancer
2003; 104: 228–32.
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Nieto ve ark. ovulasyon stimülasyon tedavisi ile ovarian
epitelyal displazi arasinda bir ilişkiyi bildirdiği çalışmada
ortalama displazi skorunun, ovulasyon stimulasyonu
geçirmiş olan kadınlarda, infertil kadınlara kıyasla anlamlı
olarak yüksek olduğunu, bu skorda ki farklılığın nullipar
ve fertil kadınlar arasında olmadığını yayınlamıştır
Nieto JJ, Crow J, Sundaresan M, Constantinovici N, Perrett CW, MacLean AB et al. Ovarian epithelial dysplasia in
relation to ovulation induction and nulliparity. Gynecol Oncol 2001; 82: 344–9.
• Bu etkinin mekanizması tam bilinmemektedir , ancak
ovulasyon induksiyonu geçiren kadınlarda, artmış vasküler
endotelial growth faktör veya ovulasyonun mekanik
travması ile ilgili olabileceği bildirilmektedir.
Fathalla MF. Incessant ovulation – a factor in ovarian neoplasia? Lancet 1971; 2: 163.
McClure N, Healy DL, Rogers PA, Sullivan J, Beaton L, Haning RV Jr et al. Vascular endothelial growth factor as capillary
permeability agent in ovarian hyperstimulation syndrome. Lancet 1994; 344: 235–6.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Infertil kadınlar arasında , over kanser riskinde artış
epidemiyolojik çalışmalarda, 1.5ile 2,5 arasında değişen
odds ratio oranları ile rapor edilmiştir.
McGowan L, Parent L, Lednar W, Norris HJ. The woman at risk for developing ovarian cancer.Gynecol Oncol
1979; 7: 325–44. Risch HA, Marrett LD, Howe GR. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial
ovarian cancer. Am J Epidemiol 1994; 140: 585–97.
• Ovulasyonu stimüle eden ilaçlar ve over kanseri
arasındaki ilişki nedensel olmayabilir, fakat bazı
faktörler, bazı gen mutasyonları ve polikistik over
sendromu gibi , hem infertilteye hem de over kanserine
yolaçabilmekktedir.
Hardiman P, Nieto JJ, MacLean AB. Infertility and ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000; 76: 1–2.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• İnfertil kadınların birinci derece akrabalarında, fertil
kadınların akrabalarına kıyasla, iki kat fazla over kanseri
gelişme risk olasılığının genetik ilişkiyi yansıttığı ve
anovulatuar infertilitenin en yaygın nedeni olan
polikistik over sendromunda over yüzey epitelinde
metaplazinin ve hiperplazinin yüksek sıklıkta olduğu
bildirilmiştir.
Resta L, Russo S, Colucci GA, Prat J. Morphologic precursors of ovarian epithelial tumors. Obstet Gynecol 1993; 82:
181–6.
•
•
•
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Whittemore ve ark., 12 case-control calışmanın meta
analizinde, fertilite ilaçlarını kullanmış olan infertil
kadınlarda, infertil olmayan kadınlara kıyasla neredeyse 3
kat artmış (RR = 2.8, 95% CI = 1.3 to 6.1) invaziv epitelyal
over kanseri riskinin olduğunu rapor etmişlerdir.
•
Whittemore AS, Harris R, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US
case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women.Collaborative Ovarian Cancer Group.
Am J Epidemiol 1992; 136: 1184–203.
• Seçim yanlılığı (Selection bias) , infertilite etiyolojisinde ki
belirsizlikler, vakalarda rapor edilen modern fertilite
ilaçları ile infertilite tedavisi arasinda ki zamansal
uyumsuzluk gibi belirgin limitasyonlar nedeniyle, bu
araştırmada ki datalardan kaynakla fetilite ilaclari ile
over kanseri arasında nedensel sonuc bağlantisi kararının
güvenli olarak verilemeyecegi araştırmanın eleştirilerinde
vurgulanmıştır.
•
•
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Rossing ve ark. retrospektif cohort bir çalışmada, 19741985 yılları arasında infertilite için değerlendirilen 3837
kadında, fertilite ilaçları ile tedavi edilen kadınlar ile
tedavi almayan kadınlar arasında over kanser riskinde
anlamlı olmayan bir artış bulduklarını (OR 2.5, CI % 95
(1.3-4.5) , ayrıca 12 siklus veya daha fazla klomifen sitrat
(CC) kullanımında ovarian tümörlerde artış olduğunu
yayınlamışlar (OR 11.1 CI %95(1.5-82.3) ve invaziv epitelyal
over kanseri için beklenen yeni vakaların gözlenen
vakalara oranı 1,5 (% 95 CI 0,4-3,7) ve borderline
tümörler için 3,3 (% 95 CI 1,1-7,8) olarak rapor etmişlerdir.
Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J
Med 1994; 331: 771-6.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Potashnik ve ark. prospektif, kontrollü ve uzun takip
süreli (ortalama 17.9 yil), infertilite tedavisi almış veya
almamış 1197 kadını, over kanseri insidansı açısından,
genel populasyonla karşılaştırdığı çalışmasında,
insidansta bir atış saptayamadıklarını
bildirmişler(Standardized incidence ratio(SIR), sirasiyla
0.91, 0.68 ve 1.35)
Potashnik G, Lerner-Geva L, Genkin L, Chetrit A, Lunenfeld E, Porath A. Fertility drugs and the risk of breast
and ovarian cancers: results of a long-term follow-up study. Fertil Steril 1999; 71: 853–9.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Venn ve ark., en geniş vaka serisinde, 10 Avustralya IVF
merkezine refere edilen, toplam (29700), tedavi alan
(20656) ve almayan(9044) kadınların oluşturduğu
gruplarda ki over, meme ve uterus kanser vaka
insidansları, genel populasyondaki kanser insidanslarıyla
karşılaştırmışlar,
• Over ve meme kanseri insidansının, beklenen kanser
insidansından (SIR 0.99) daha yüksek olmadığını, tedavi
alan grupta meme kanseri için (SIR 0.91 [%95 CI 0.741.13] ve over kanseri için 0.88 [0.42-1.84], tedavi
almayan grupta ise meme kanseri için 0.95 [0.73-1.23] ve
over kanseri için 1.16[0.52-2.59] olarak rapor etmişlerdir.
•
•
Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro
fertilisation. Lancet 1999; 354: 1586–90.
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Venn ve ark. bu calışmada uterus kanserinin IVF tedavisi
gören kadınlarda beklenenden daha yaygın olmadığını
(SIR 1.09, % 95 CI 0.45-2.61) fakat tedavi uygulanmayan
kadınlarda bu insidansın anlamlı derecede arttığını (SIR
2.47, %95 CI 1.18-5.18 ) bildirmişlerdir.
Venn A, Jones P, Quinn M, Healy D. Characteristics of ovarian and uterine cancers in a cohort of in vitro
fertilization patients. Gynecol Oncol 2001; 82: 64–8.
Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro
fertilisation. Lancet 1999; 354: 1586–90.
• Dor ve ark. 1981-1992 tarihleri arasında ovarian
hiperstimulasyon ve IVF uygulanan 5026 kadında, ovarian
ve meme kanseri riskinin artıp artmadığını genel
populasyonla karşılaştırmışlar ve kanser riskinde bir artış
saptamamışlardır.
•
Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J, Chetrit A, Levran D, Lunenfeld B et al. Cancer incidence in a cohort of
infertile women who underwent in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77: 324–7.
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Bu çalışmada, Dor ve ark. ,tedavi sonrası gözlenen ( tani
konan) kanser vakasi sayısının 27, beklenen kanser vaka
sayısının ise 35.6 olduğunu (SIR, 0.76 [ %95 CI, 0.501.10])rapor etmişler. Meme kanseri için, beklenen 15.6
vaka sayısına kıyasla, gözlenen vaka sayısının 11 (SIR, 0.69
[ %95 CI, 0.46-1.66]), over kanseri için , beklenen vaka
sayısı 1.74 iken , gözlenenin 1 ve serviks kanseri için
beklenen vaka sayısının 1.74 iken, 1 serviks kanseri
vakasının tesbit edildiğini rapor etmişlerdir.
Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J, Chetrit A, Levran D, Lunenfeld B et al. Cancer incidence in a cohort of
infertile women who underwent in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77: 324–7.
•
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Kashap ve ark., 2002 de, 3 kohort ve 7 case kontrol
calışmadan oluşan bir meta analizde ; verilerin, ovulasyon
induksiyonunun sonucu olarak , over kanser riskinde bir artışı
desteklemediğini bildirmişler.
• IVF tedavisi alan infertil grup, genel populasyonla
kıyaslandiğında, over kanseri için odds ratio (OR) 1.52 yüksek
olarak ( 95% confidence interval [CI] 1.18 - 1.97) bildirilmesine
rağmen, tedavi edilmemiş infertil grubun verileri, tedavi
edilmiş grubun verileri ile karşılaştırıldığında, tedavi alan
grubta over kanser insidansının daha düşük olduğu rapor
edilmiştir odds ratio(OR) = 0.67 (% 95 CI 0.32, 1.41).
Kashyap S,MoherD, FungM. Induction of ovulation and ovarian cancer: a meta-analysis. Fertil Steril 2002; 78:
(suppl 1): S154.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Ness ve ark., 1989-1999 yılları arasında ( Amerika Birleşik
Devletleri, Danimarka, Kanada ve Avustralya ), sekiz
vaka –kontrol calışma verilerinin derlemesinde,
infertilite, fertilite ilaçları ve ovarian kanser riski arasında
ki ilişkiyi araştırdıkları yayınlarında; toplamda 12,912 (
5207 vaka, %19.6 si hiç gebe kalmamış ve 7705 kontrol,
%10.2 si hiç gebe kalmamış) genel over kanseri riskinde
artışta fertilite ilaçlarının değil, bazı spesifik infertilite
nedenlerinin rol oynadığını bildirmişlerdir.
Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, Kjaer SK, Mallin K, Mosgaard BJ et al. Infertility, fertility drugs, and
ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002; 155: 217–24.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Bu çalışmada, gebe kalmak için 5 yıldan daha fazla uğraş
veren nulligravid kadınların, 1 yıldan daha az uğraş
verenlere göre, over kanser riskinin 2.67 kat arttığı (95%
confidence interval (CI): 1.91, 3.74), subfertil, nullipar
kadınlarda herhangi bir fertilite ilaç kullanımı ile (odds
ratio (OR) = 1.60, 95% CI: 0.90, 2.87), 12 aydan daha uzun
ilac kullanımının (OR = 1.54, 95% CI: 0.45, 5.27) over
kanser riski ile ilişkisinin olmadığı, nulligravid kadınlarda
fertilite ilaçlarının kullanımının borderline over
tümörleri (OR = 2.43, 95% CI: 1.01, 5.88) ile ilişkili olduğu,
fakat invaziv histolojik tiplerle ilişkisinin olmadığı,
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• endometriozis(OR = 1.73, 95% CI: 1.10, 2.71) ve nedeni
bilinmeyen infertilite(OR = 1.19, 95% CI: 1.00, 1.40)
durumlarında kanser riskinde artış olduğu rapor
etmişlerdir.
• Çalışmalardaki heterojenite nedeniyle, odds ratiolar
arasındaki range geniştir [ 1.69(%95 CI, 1.25-2.29) ile
3.75(%95 CI, 2.80-5.01)]
• nulligravid kadınlar arasında, gebelik için beş yıldan fazla
uğraşanlar ile 1 yıldan az uğraşanlar ile ilgili veriler,
istatistiki olarak anlamlı (p<0.005) heterojenite taşıdığı
için OR oranları 0.85(%95 CI,0.28-2.59) ile 15.96(%95 CI,
8.91-28.60)arasında değişmektedir.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND OVARIAN CANCER
• Sonuç olarak; düzeltilmiş analizlerle, 5 yıldan daha uzun
süre gebe kalmaya çalışanlardaki over kanser gelişme
riski, 1 yıldan daha az süre de gebe kalmaya çalışanlara
göre 1.20-1.39 kat yüksek olarak ifade edilmiş ve bu fark
istatistiki olarak anlamlı değerlendirilmemiştir.
Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, Kjaer SK, Mallin K, Mosgaard BJ et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian
cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002; 155: 217–24.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Endometrial kanser , birçok ülkede en fazla görülen
jinekolojik kanserdir.
• Endometrial kanser icin tanımlanmış , nulliparite veya az
doğum, infertilite, artmış vücut kütle endeksi(BMI), erken
menarj, geç menapoz ve karşılanmamiş estrojen
replasmanı gibi tanımlanmış risk faktörleri vardır.
• Endometrium karşılanmamış ostrojenle uzun dönem
uyarıldığında mitotik aktivite artmakta , DNA
replikasyonunda hatalar, somatik mutasyonlar ve sonuçta
malignite gelişebillmektedir.
Ali Ayhan, M.Coskun Salman, Husnu Celik, Polat Dursun, Ozgur Ozyuncu, Murat Gultekin. Association between
fertility drugs and gynecologic cancers, breast cancer, and childhood cancers. Acta Obstet Gynecol Scand 2004:
83: 1104—1111 Akhmedkhanov A, Zeleniuch-Jacquotte A, Toniolo P. Role of exogenous and endogenous
hormones in endometrial cancer: review of the evidence and research perspectives. Ann N Y Acad Sci 2001; 943:
296–315.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Estrojenin kaynağı eksojen veya anovulatuar vakalarda
endojen olabilir.Polikistik over sendromu ( PCOS) , kronik
anovulasyon ile karakterizedir ve artmış endometrium
kanser riski ile birlikte olduğu birçok çalışmalarda rapor
edilmiştir.
•
Escobedo LG, Lee NC, Peterson HB, Wingo PA. Infertilityassociated endometrial cancer risk may be limited to specific
subgroups of infertile women. Obstet Gynecol 1991; 77: 124–8.
Dahlgren E, Friberg LG, Johansson S, Lindstrom B, Oden A,Samsioe G et al. Endometrial carcinoma; ovarian
dysfunction –a risk factor in young women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 41: 143–50.
• Bu nedenle, ovulasyon induksiyonunda sağlanan yüksek
estrojen düzeyleri, endometrium kanser riski hakkında
korkulara neden olmaktadır.
•
•
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Israil’de infertil kadınlarda yapılan çalışmalarda, 20 yıldan
daha fazla takip süresince 21 uterine kanser teşhis edilmiş,
bu kohortta fertilite ilacları kullananlar ile
kullanmayanlar arasında anlamlı olarak iki kat artmış bir
risk tesbit edilmiştir.
Modan B, Ron E, Lerner-Geva L, et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol
1998;147:1038–42.
Ron E,
Lunenfeld B, Menczer J, et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol 1987;125: 780–90.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Aksine, diğer kohort çalışmaların hiçbirinde,fertilite
ilaclarının kullanımı ile uterin kanser riski arasında
artmış bir risk bulunmamış, ancak bu çalışmaların izlem
sürelerinin daha kısa (10 yıldan daha az ) ve vaka sayıları
son derece az ( 2 - 12) olduğu da bildirilmiştir.
Doyle P, Maconochie N, Beral V, et al. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK.
Hum Reprod 2002;17:2209–13.
Potashnik G, Lerner-Geva L, Genkin L, et al. Fertility drugs and the risk of breast and ovarian cancers: results of
a long term follow-up study . Fertil Steril 1999;71:853–9.
Venn A, Watson L, Lumley J, et al. Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in vitro fertilisation.
Lancet 1995;346:995–1000.
Venn A, Watson L, Bruinsma F, et al. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet
1999; 354:1586–90.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Son yıllarda yayınlanan ve US’de ki 5 fertilite
merkezinde, multicenter retrospektif cohort, ortalama
18.8 yıl takip süresi olan ve 12193 infertil kadının medikal
kayıtlarından oluşan verilerle yapılan çalışmada, 39
endometrial kanser vakasi tesbit edilmiş, klomifen
kullanan kohorttaki kadınlarda, genel populasyon ile
karşilaştırıldığında endometrial kanser riskinde artış
anlamsız olarak bildirilmiştir(RR = 1.79 CI 0.9-3.4)
Althuis MD, Moghissi KS, Westhoff CL et al. 2005 Uterine cancer after use of clomiphene citrate to induce
ovulation. American 42 Journal of Epidemiology 161, 607–615.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Ayrıca, daha yüksek dozda kullanımda ve daha uzun
süreli takipte , riskin artma eğiliminde ve istatistiksel
olarak anlamlı olduğu bulunmustur.Nullipar ve obez
olanlarda riskin arttığı ifade edilmiştir ( RR 3.5 ve 6.0 ).
• Yazarlar, daha doğru değerlendirme için, anovulatur
homojen bir grupda, randomize plasebo kontrollü
çalışmalar yapılmasını önermiştir.
Althuis MD, Moghissi KS, Westhoff CL et al. 2005 Uterine cancer after use of clomiphene citrate to induce
ovulation. American Journal of Epidemiology 161, 607–615.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Venn et ark . yaptıkları yayında, fertilite ilaçlarını
kullanların, ilk bir yılda, uterin kanser için beklenenden
daha yüksek riske sahip olduğunu, çalışmaya alınan tüm
grupta (SIR:1.61) ve tedavi alan grupta (SIR:1.09) riskin
beklenenden daha yüksek olmadığını, ancak tedavi
almayan grupta daha yuksek olduğunu rapor
etmişlerdir.(SIR:2.47)
• Yazarlar tedavi siklus sayısı, ovulasyon stimülasyon
rejimleri ve uterin kanser insidansı arasında bir ilişki
bulamadıklarını, fakat , unexplained infertilite
subgrubunda uterin kanser riskinin artmış olduğunu
bildirmişlerdir.
•
Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation.
Lancet 1999; 354: 1586–90.
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Benzer şekilde, Potashnik ve ark. 1197 kadında , tedavi
alan ve almayan grupta , genel populasyonla
karşılaştırıldığında, uterin kanser riskinde artış tesbit
etmediklerini yayınlamışlardır.
Potashnik G, Lerner-Geva L, Genkin L, Chetrit A, Lunenfeld E, Porath A. Fertility drugs and the risk of breast
and ovarian cancers: results of a long-term follow-up study. Fertil Steril 1999; 71: 853–9.
• Ron ve ark. 2575 infertil kadında , endometrial kanser
vakalarında artış oluğunu ve bunun induksiyon sırasında
artmış estrojen düzeyleriyle ilişkili olabileceğini
vurgulamışlardır.
•
•
Ron E, Lunenfeld B, Menczer J, Blumstein T, Katz L, Oelsner G.Cancer incidence in a cohort of infertile women.
Am J Epidemiol 987; 125: 780–90.
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• Bu ilişkiyi daha iyi değerlendirmek için, 1965-1998 yılları
arasında, Danimarka fertilite kliniklerine refere edilen,
54,362 infertil kadında, geniş case-control çalışma
yapılmış, 83 uterin kanser vakası tanımlanmıştır.
• Gonadotropin kullanımı ile uterin kanser riskinde artışın
ilk on yıldan sonra gözlenmekte olduğu (RR=2.21, %95 CI,
1.08-4.50), dahası uterin kanser riskinin klomifen sitrat
için ( 6 ve daha fazla siklusta RR=1.96, %95 CI, 1.03-3.72) ve
human koryonik gonadotropin için (6 ve daha fazla
siklusta RR=2.18, %95 CI, 1.16-4.08) kullanım sıklığı ile
arttığı rapor edilmiştir.
Allan Jensen, Heidi Sharif, and Susanne K. Kjaer. Use of Fertility Drugs and Risk of Uterine Cancer: Results From a
Large Danish Population-based Cohort Study American Journal of Epidemiology Vol. 170, No. 11 November 1, 2009
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND UTERINE CANCER
• GnRH analog kullanımının, uterin kanser riski ile ilişkisinin
olmadığı ve gonadotropin, klomifen sitrat (CC) ve human
chorionic gonadotropinin uzun süreli ve yüksek doz
kullanımının uterin kanser riskini artirabileceği bu
çalışmanın sonucu olarak vurgulanmıştır.
Allan Jensen, Heidi Sharif, and Susanne K. Kjaer. Use of Fertility Drugs and Risk of Uterine Cancer: Results From
a Large Danish Population-based Cohort Study American Journal of Epidemiology Vol. 170, No. 11 November 1,
2009
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• Meme kanseri, kadında görülen en sık kanser türüdür.
• Over kanseri gibi multifaktöryel etiyolojiye sahiptir.
• Etiyolojide ve/ veya risk faktörleri arasında , aile hikayesi,
erken menaj( <12 yas), geç menapoz(>50 yas), genetik
faktörler, nulliparite, emzirmenin olmaması, diyet ,
obezite, OKS kullanımı, endojen ve ekzojen hormon
maruziyeti vs gibi faktörler sayilabilmektedir.
• Fertilite ilaclarının etkilerine ilişkin spesifik endişeler,
ovulasyon ve hormonların, meme kanseri gelişme riski
üzerine, tanımlanmış etkileri ile gündeme gelmiştir.
Henderson BE, Ross RK, Judd HL et al. 1985 Do regular ovulatory cycles increase breast cancer risk? Cancer 56, 1206–1208
Parazzini F, La Vecchia C, Negri E et al. 1993 Lifelong menstrual pattern and risk of breast cancer. Oncology 50, 222–225
Louise Brinton, Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk Vol 15. No 1. 2007 ,38-44 RBM
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• Fertilite ilaclarının kullananlar arasında meme kanserinin
olustuğunu rapor eden birçok klinik çalışma vardır.
•
•
•
Arbour L, Narod S, Glendon G et al. 1994 In-vitro fertilisation and family history of breast cancer. Lancet 344,
610–611.994; Brzezinski A, Peretz T, Mor-Yosef S et al. 1994 Ovarian stimulation and breast cancer: is there a
link? Gynecologic Oncology 52, 292–295.
Jourdain O, Avril A, Mauriac L et al. 1996 Breast cancer and in-vitro fertilization. About 32 cases. European
Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 67, 47–52.
Unkila-Kallio L, Leminen A, Tiitnen A et al. 1997 Malignant tumors of the ovary or the breast in association with
infertility: a report of thirteen cases. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 76, 177–181.
Louise Brinton, Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk Vol 15. No 1. 2007 ,38-44 RBM
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• Çok sayıda kohort çalışmada;
•
Ron E, Lunenfeld B, Menczer J et al. 1987 Cancer incidence in a cohort of infertile women. American Journal of Epidemiology 125,
780–790.
Venn A, Watson L, Bruinsma F et al. 1999 Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet 354, 1586–1590
Venn A, Watson L, Lumley J et al. 1995 Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in-vitro fertilisation. Lancet 346,
995–1000.
Modan B, Ron E, Lerner-Geva L et al. 1998 Cancer incidence in a cohort of infertile women. American Journal of Epidemiology 147,
1038–1042.
Doyle P, Maconochie N, Beral V et al. 2002 Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Human
Reproduction 17, 2209–2213.
Klip H, Burger C, van Leeuwen F et al. 2002 Risk of hormone-related cancers after ovarian stimulation for in-vitro fertilisation in a
cohort of 25,152 women, PrintPartners Ipskamp BV, Enschede, the Netherlands. pp. 27
Lerner-Geva L, Keinan-Boker L, Blumstein T et al. 2006 Infertility, Ovulation Induction Treatments and the Incidence of Breast
Cancer-a Historical Prospective Cohort of Israeli Women. Breast Cancer Research and Treatment 100, 201–212.
Lerner-Geva L, Geva E, Lessing JB et al. 2003 The possible association between in-vitro fertilization treatments and cancer
development. International Journal of Gynecological Cancer 13, 23–27.
• Ve case kontrol çalışmada;
Braga C, Negri E, La Vecchia C et al. 1996 Fertility treatment and risk of breast cancer. Human Reproduction 11, 300–303.
Brinton LA, Scoccia B, Moghissi KS et al. 2004b Breast cancer risk associated with ovulation-stimulating drugs. Human
reproduction 19, 2005–2013.
Weiss HA, Troisi R, Rossing MA et al. 1998 Fertility problems and breast cancer risk in young women: a case–control study in the
United States. Cancer Causes and Control 9, 331–339.
Ricci E, Parazzini F, Negri E et al. 1999 Fertility drugs and the risk of breast cancer. Human Reproduction 14, 1653–1655.
• Meme kanseri riski ve fertilite ilacları kullanımı arasında
belirgin bir ilişkinin olmadığı rapor edilmiştir.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• Ancak, bu çalışmaların çoğunda, kanser vaka sayılarının
az olması, ilaç türü ve kullanım bilgilerinin yetersizliği, iyi
bilinen reprodüktif risk faktörleri ve ilgili diğer faktörlerin
yeterince kontrol edilmemiş olmasi gibi ciddi kısıtlamalar
mevcuttur.
• Bir takım çalışmalar, meme kanseri riski ve fertilite ilacları
arasında baglantiyı desteklemekte, potansiyel olarak
riskte bir artışın olduğunu vurgularken, diğerleri artışın
olmadıgını ifade etmektedir, yani sonuçlar çelişkili, zıttır.
Louise Brinton, Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk Vol 15. No 1. 2007 ,38-44 RBM
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• French E3N cohort çalışmasında (toplam 92 555) 6602
tedavi almış infertil kadında, 10 yıllık bir takip programı ile,
tedavi edilen grupta 183, toplamda 2571 invaziv meme
kanseri tesbit edilmiştir.
• Bu çalışmada, ilacın ilk kullanım yaşına, kullanım süresine
ve de tipine baglı olarak, tedavi alan infertil grup ile meme
kanseri riski arasında genel olarak anlamli bir iliski
gosterilememistir(RR=0.95, confidence interval 0.82–1.11).
• Ancak, ailesinde meme kanseri hikayesi olan kadınlarda,
infertilite tedavisi ile meme kanseri riski arasında sınırlı
anlamda (borderline significance) bir ilişki olduğu rapor
edilmiştir.
•
•
E.Gauthier, X.Paoletti, F.Clavel-Chapelon and the E3N group. Breast cancer risk associated with being treated for
infertility: results from the French E3N cohort study. Human Reproduction Vol.19, No.10 pp. 2216–2221, 2004
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• Brzezinski ve ark. fertilite ilaçları ile tedavi edilen, 950
infertil kadında, 16 meme kanseri vakasını rapor ettikleri
yayınlarında, insidansın genel populasyona göre 2.2 kat
yüksek olduğunu, bununla birlikte, 16 meme kanseri
vakasından 4 tanesinin, ovulasyon induksiyonu zamani ve
kanser teşhisi arasında ki peryodda ki kısalıktan dolayı,
nedensel ilişkinin açıklanmasında yeterli olmadığını
belirtmişlerdir.
Brzezinski A, Peretz T, Mor-Yosef S, Schenker JG. Ovarian stimulation and breast cancer: is there a link? Gynecol
Oncol 1994; 52: 292–5.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• Burkman ve ark. , multicenter, retrospektif case kontrol,
4575 invaziv meme kanser hastasını ve 4682 kontrol
grubunu içeren bir çalışmada, genel olarak, infertil
kadınlarda infertilite ilaç kullanımı ile meme kanseri
riskinde artış arasında ilişkinin olmadığını rapor
etmişlerdir (OR: 1.2; 95% CI: 0.8–1.7).
• Ancak, en az 6 siklus veya 6 ay yada daha fazla hMG
kullanan kadınlarda meme kanseri relatif riskinin 2.7 ile
3.8 arasında olduğu da vurgulanmıştır.
Burkman RT, Tang MT, Malone KE, Marchbanks PA,McDonald JA, Folger SG et al. Infertility drugs and the risk
of breast cancer: findings from the National Institute of Child Health and Human Development Women’s
Contraceptive and Reproductive Experiences Study. Fertil Steril 2003; 79: 844–51.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• Venn ve ark., toplam 29700 vakadan oluşan, geniş case
kontrol çalışmasında, IVF ‘e refere edilen kadınlarda, meme
kanseri için standardize insidans oranlarını (SIR), tüm
kohortta , tedavi alan ve tedavi almayan gruplarda sirasiyla,
0.93, 0.91 ve 0.95 olarak rapor etmiş, artmış bir riskin
olmadığiını bildirmiştir.
Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation.Lancet
1999; 354: 1586–90.
• Terry ve ark. Nurses Health Study II datalarından yola
çıkarak yaptıkları yayınlarında, anovulatuar infertilite
tedavisi icin klomifen alan kadınlar arasında, meme kanseri
riskinde azalma , RR 0.40(95%CI 0.2-0.7) ve klomifen
kullanım süresi ile (10 veya daha fazla ay ) , kullanmayan
kadınlara kıyasla, belirgin azalma RR 0.25(%95 CI 0.09-0.75)
olduğunu rapor etmişlerdir.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• 1989-2001 yılları arasında ki verilerle, 1. 275 576 kişi-takip
yılı ile , 1357 meme kanseri teşhis edildiği bildirilmistir.
Yazarlar, genel olarak, ovulatuar nedenle infertilitesi olan
kadınların, 12 aylık takipte gebelik problemi ile
karşılaşmamış olan kadınlara göre onemi derecede daha
az meme kanseri riskine sahip olduklarını (adjusted RR,
0.75; 95% CI, 0.59-0.96) ve ovulasyon induksiyonu
tedavisi alan, anovulatuar infertilitesi olan kadınlarda,
meme kanseri insidansının en düşük olduğunu (adjusted
RR, 0.60; 95% CI, 0.42-0.85) rapor etmislerdir.
Terry KL, Willett WC, Rich-Edwards JW et al. 2006 A prospective study of infertility due to ovulatory
disorders, ovulation induction, and incidence of breast cancer. JAMA, Archives of Internal Medicine 166,
2484–2489.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
FERTILITY DRUGS AND BREAST CANCER
• Lerner-Geva ve ark. İsrail’de 5 infertilite merkezine, 1964-1984
yılları arasında müracaat eden, 5,788 kadının dahil edildiği,
120,895 kadın yılı takipli, 131 meme kanser vakası tesbit edilen
(beklenen vaka sayısı; 115) (SIR = 1.1; 95% CI 0.9–1.4) case
kontrol çalışmalarında; meme kanser riskinin klomifen ile
tedavi edilen kadınlarda anlamlı olarak daha yüksek olduğunu
(SIR = 1.4; 95% CI 1.0–1.8), CC ile tedavinin (OR=2.7; 95%CI 1.3–
5.7) ve fazla siklus uygulamanın (OR = 2.2; 95% CI 1.0–4.8),
meme kanseri icin daha fazla risk ile ilgili olduğunu rapor
etmislerdir.
• Yazarlar, multivaryant analiz ile tedavi edilenler ile
edilmeyenler karşılastırıldıgında da benzer sonuçlara işaret
etmişlerdir.
Lerner-Geva L,
Keinan-Boker L, Blumstein T et al. 2006 Infertility, Ovulation Induction Treatments and the Incidence of Breast Cancer-a
Historical Prospective Cohort of Israeli Women. Breast Cancer Research and Treatment 100, 201–212.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST AND
UTERUS
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST AND
UTERUS
• Siristatidis ve ark. 9 kohort çalışmanın metaanalizinde ; IVF
tedavisi alan, toplamda 109 969 kadında, tanı konulan 76
over kanseri, 18 endometrium kanseri ve 207 serviks
kanseri vakalarında genel populasyona kıyasla, IVF ile over
kanseri (RR= 1.50, 95% CI:1.17-1.92 ) ve endometrial kanser
(RR= 2.04, 95% CI: 1.22–3.43) riski açısından istatistiksel
anlamli bir ilişki oldugunu, fakat serviks kanseri açısından
ilişkinin anlamlı olmadığını rapor etmişlerdir (RR ¼ 0.86,
95% CI: 0.49–1.49)
• Aksine olarak, referans grup olarak infetil kadinlar
alındığında, over (RR =1.26, 95% CI: 0.62–2.55)
,endometrium (RR = 0.45, 95% CI: 0.18–1.14 ) ve serviks
kanserleri (RR= 5.70, 95% CI:0.28–117.20) için belirgin anlamlı
ilişkinin olmadığını bildirmişlerdir.
Charalampos Siristatidis, Theodoros N. Sergentanis†, Prodromos Kanavidis†, Marialena Trivella, Marianthi Sotiraki, Ioannis
Mavromatis, Theodora Psaltopoulou, Alkistis Skalkidou, and Eleni Th. Petridou Controlled ovarian hyperstimulation for IVF:
impact on ovarian, endometrial and cervical cancer—asystematic review and meta-analysis Human Reproduction Update, Vol.19,
No.2 pp. 105–123, 2013
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST AND
UTERUS
• Sonuc olarak ;
• Mevcut datalara rağmen, fertilite ilaclarına maruz kalan
infertil kadınlardaki kanserler ile ilaçlar arasında daha
tanımlaycı bağlantılar için, uzun takipli, randomize
edilmiş, prospektif, multicenter, cok sayıda vakaların
olduğu çalışmalara ve analizlere ihtiyaç vardır çünkü
sonuclar çeliskilidir.
• Dahası, bu kanserlerin, infertil kadınlarda, tedavi
siklusları sırasındaki yakın, dikkatli takip nedeniyle, daha
fazla overdiagnoze edilebileceği akılda tutulmalıdır.
•
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST AND
UTERUS
• Ek olarak, preklinik olarak mevcut olan bu kanser
türlerinin ,bu tedaviler sırasında, artan hormonal
değişilikler nedeniyle stimüle olabilecekleri ve yakın
medikal gözetim nedeniyle erken tanınabilecekleri de
akılda tutulmalıdır.
• Diğer yandan, infertilitenin kendisi, altta yatan bir malign
hastalığın belirtisi olabilececeğinden dolayı, infertilite
tedavisinden önce pre-existing kanserler muayeneler
sırasında araştırılmalıdır.
•
TJOD, 2015, Antalya
FERTILITY DRUGS AND CANCER RISK OF OVARIAN, BREAST AND
UTERUS
• Tum klinisyenler, tedaviye baslamadan önce , fertilite
ilaçlari ile bazı kanserler arasındaki muhtemel , olasi
ilişkiyle ilgili de bilgilendirilmiş rıza formu (aydınlatılmış
onam) almalıdır, çünkü mevcut veriler çelişkili ve
karmaşıktır.
•
TJOD, 2015, Antalya
• Dikkatiniz, katılım ve
katkılarınız için tesekkürler…