Bilimsel Dosya

Bilimsel
Dosya
Günde 2 kez 1 tablet
Editörden
Coralan Servier Araflt›rma taraf›ndan keflfedilen ve gelifltirilen yeni bir
anti-iskemik ve antianginal ajand›r. Kronik stabil angina tedavisinde büyük
bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Coralan kalp h›z›n› spesifik olarak düflüren
yeni bir ilaç yaratmay› ve kardiyovasküler hastal›kta klinik yarar sa¤lamay›
amaçlayan uzun araflt›rmalar›n sonucudur.
Kalp h›z›n›n azalt›lmas›n›n stabil angina tedavisi için etkin bir strateji oldu¤u
genifl biçimde gösterilmifltir ve bu durumda kullan›lan birçok ajan›n kalp h›z›n›
azalt›c› etkileri vard›r. ‹laveten, son birkaç on y›l içinde, bir tedavi stratejisi olarak kalp h›z›n›n
düflürülmesine çok ilgi duyulmufl ama yeni tedavi ajanlar›n›n keflfedilmemesi bu kalp
parametresinin kontrolünde bir geliflme olmas›n› engellemifltir.
Coralan kalp h›z›n›n azalt›lmas›nda yeni bir stratejiyi temsil etmektedir: bu ajan kalp h›z›n›n
oluflturulmas›n›n merkezinde, pacemaker aktivitesi düzeyinde etki göstermektedir. Sinüs nodu
aktivitesinin anlafl›lmas›ndaki son ilerlemeler ve kalp h›z›n›n üretilmesinde If ak›m›n›n rolünün
kritik öneminin keflfi Coralan’›n gelifltirilmesine büyük katk›da bulunmufltur. Coralan selektif
ve spesifik olarak If ak›m›n› inhibe ederek izole olarak kalp h›z›n›n azalmas›n› sa¤lamaktad›r.
If ak›m inhibisyonu pacemaker aktivitesinin kontrolünde majör bir ilerlemeyi temsil etmekte
olup Coralan ilk kez kalp h›z›n› izole bir flekilde azaltma yetene¤i olan ve ayn› zamanda büyük
bir hasta say›s›nda etkili ve iyi tolere edilen bir ajand›r.
Bu broflür sinüs nodunun aktivitesinden Coralan taraf›ndan If ak›m inhibisyonuna kadar, bu
yeni farmakolojik kavram› tümüyle gözden geçirmektedir.
Ayr›ca, If ak›m inhibisyonunun sonuçlar›n›n bütün ayr›nt›lar› kardiyak etkiler üzerine özellikle
odaklanarak gözden geçirilecektir çünkü kardiyak fonksiyonun korunmas› ve efora kardiyak
adaptasyon Coralan’›n bafll›ca avantajlar›ndan biridir.
Son olarak, 5000’i aflk›n stabil anginal› hastay› içeren genifl Coralan klinik program›n›n ana
sonuçlar› sunulacakt›r. Sonuçlar stabil angina tedavisinde If ak›m inhibisyonunun etkinli¤ini ve
tolerabilitesini aç›kça göstermektedir.
T›pta ilerleme, özellikle yeni mekanizmalar›n ve tedavi alternatiflerinin araflt›r›lmas›yla ilgili
oldu¤unda, güçtür. Broflürdeki bilgiler flimdi Coralan’› ortaya ç›karm›fl olan büyük ve çetin bir
araflt›rma program›n›n sonuçlar›d›r.
Bilimsel Dosya
1
‹çindekiler
Sayfa
K›saca Coralan
.......................................................................................................................................................................................................5
Bölüm 1 Stabil angina ................................................................................................................................................................................................................7
Epidemiyoloji ..................................................................................................................................................................................................................7
Kardiyovasküler bir risk faktörü olarak kalp h›z› ....................................................................................................................................8
Bir tedavi hedefi olarak kalp h›z› .....................................................................................................................................................................10
Bölüm 2 Coralan’›n etki mekanizmas›
..............................................................................................................................................................13
Kardiyak elektrofizyoloji - temel noktalar ...............................................................................................................................................13
If ak›m›: kalp h›z›n›n temel belirleyicisi ...................................................................................................................................................15
Coralan ile selektif If ak›m inhibisyonu ...................................................................................................................................................17
Coralan ile izole olarak kalp h›z›nda azalma ...........................................................................................................................................20
Bölüm 3 Coralan’›n farmakokinetik ve farmakodinamik profili
.......................................................................................21
Molekülün tan›m› ......................................................................................................................................................................................................21
Fizikokimyasal ve farmasötik özellikler .....................................................................................................................................................21
Farmakokinetik özellikler ......................................................................................................................................................................................21
Bölüm 4 Coralan’›n Farmakolojisi ...........................................................................................................................................................................23
Coralan’›n hemodinamik özellikleri ..............................................................................................................................................................23
Coralan’›n anti-iskemik özellikleri .................................................................................................................................................................25
Coralan’›n elektrofizyolojik özellikleri ..........................................................................................................................................................27
Bölüm 5 Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar› .............................................................29
Coralan’›n anti-iskemik ve antianginal etkinli¤i .................................................................................................................................30
Coralan’›n etkinli¤inin s›k reçetelenen tedavilerle karfl›laflt›r›lmas› ........................................................................................34
Uzun dönemli tedavide Coralan’›n klinik etkinli¤i ...............................................................................................................................39
Bölüm 6 Coralan’›n optimal tolerabilitesi
....................................................................................................................................................41
Coralan’›n klinik kabul edilebilirli¤i ................................................................................................................................................................41
Coralan’›n klinik tolerabilitesi ............................................................................................................................................................................41
Coralan’›n kardiyak tolerabilitesi ....................................................................................................................................................................42
Bölüm 7 Coralan Uygulamas›
Bölüm 8 S›k sorulan sorular
Bilimsel Dosya
........................................................................................................................................................................................43
...........................................................................................................................................................................................45
3
ÖZET
K›saca Coralan
oralan sinüs nodundaki If ak›m›n›n ilk selektif ve spesifik inhibitörüdür. Bu nedenle kardiyovasküler
hastal›klar›n tedavisi için tam bir yenili¤i temsil etmektedir. Coralan, flimdiye dek stabil anginada
yürütülmüfl olan en büyük klinik program çerçevesinde Servier Araflt›rma taraf›ndan keflfedilmifl
ve gelifltirilmifltir. Coralan ile If ak›m inhibisyonunun sonucu izole olarak kalp h›z›nda azalmad›r ki bu,
miyokard›n oksijen dengesine katk›da bulunmaktad›r. Bunun bir sonucu olarak, Coralan mükemmel bir
tolerabilite profiliyle beraber güçlü anti-iskemik ve antianginal etkinlik göstermektedir.
Farmakokinetik
Coralan yeni bir tedavi s›n›f› açmaktad›r: If ak›m inhibitörleri
Etki Mekanizmas›
C
Epidemiyoloji
K›saca Coralan
Farmakoloji
Coralan stabil anginan›n tedavisinde yeni bir yol açmaktad›r. Coralan pacemaker nodundaki sinoatrial
hücrelerin membran›nda bulunan f-kanallar›na spesifik olarak ba¤lanan ilk ajand›r. Pacemaker nodundaki
farkl› elektrik ak›mlar›n›n aktivitesi, miyokard kontraksiyonlar›n› tetikleyen aksiyon potansiyelinin
üretilmesinden sorumludur. Bu ak›mlar aras›nda If ak›m› diyastolik depolarizasyon faz›ndan ve
dolay›s›yla kalp h›z›ndan sorumludur. Coralan spesifik olarak f-kanallar›na ba¤lan›r ve selektif olarak
If ak›m›n› inhibe eder. Böylece Coralan, Sinüs nodunun aksiyon potansiyelinin depolarizasyon faz›n›
azaltmakta ve sonuç olarak da kalp h›z›n› azaltmaktad›r.
Coralan’›n etki biçimindeki yenilik, mevcut tedavilerden ana fark›n› oluflturan kalp h›z›n›n üretiminin
merkezi üzerindeki spesifik etkisidir.
Etkinlik
Kapsaml› farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler
Tolerabilite
Coralan molekülü kardiyolojide halen kullan›lmakta olan benzosiklobütana bir azapentan zinciriyle
ba¤lanm›fl bir benzazepinon parças›ndan oluflan ürünlerden farkl›d›r. ‹laveten, Coralan S-enantiyomerine
karfl›l›k gelmektedir. Coralan gastrointestinal yoldan h›zla absorbe olur ve plazma proteinlerine orta
düzeyde ba¤lan›r. Coralan’›n yar›-ömrü, kronik uygulama alt›nda birikme olmadan kanda sabit bir
Coralan konsantrasyonunun sürdürülmesine olanak tan›maktad›r.
Coralan kardiyak fonsiyonu korurken izole olarak kalp h›z›nda
azalma sa¤lar
5
SSS
Bilimsel Dosya
Uygulama
If ak›m›n› selektif olarak inhibe eden benzersiz etki mekanizmas›yla, Coralan’›n kalp h›z›n› etkin biçimde
düflürdü¤ü ve sonuç olarak miyokard›n oksijen tüketimini azaltt›¤› genifl biçimde gösterilmifltir. Coralan
ayn› zamanda sol ventrikül dolum zaman› üzerindeki kombine etkisiyle miyokard›n kan ak›m›nda art›fl
sa¤lamakta ve egzersizdeki koroner adaptasyonu düzeltmektedir. ‹laveten, iskemik hastal›klar›n geliflimi
göz önüne al›nd›¤›nda Coralan’›n miyokard›n kontraktilitesini korumas›, majör potansiyel yararlar› temsil
etmektedir.
Bunun ötesinde, Coralan’›n kardiyak tolerabilitesi genifl biçimde de¤erlendirilmifltir. Kalp h›z›n›n
yavafllamas›ndan kaynaklanan fizyolojik QT uzamas›n›n yan› s›ra, Coralan’›n QTc’yi korudu¤u kan›tlanm›fl
olup bu, Coralan’›n optimal kardiyak tolerabilitesini do¤rulamaktad›r.
K›saca Coralan
Coralan koroner hastalarda etkilidir ve iyi tolere edilmektedir
Coralan’›n klinik geliflim program› bütün dünyada 5000’i aflk›n hastay› içermektedir. Bu program yeni
antianginal ajanlar›n gelifltirilmesi ile ilgili uluslararas› k›lavuzlar›n flartlar›n› karfl›lamaktad›r. Bu klinik
program s›ras›nda, Coralan’›n majör anti-iskemik ve antianginal etkinli¤ine ve optimal tolerabilitesine
iliflkin kan›tlar elde edilmifltir. ‹lk olarak, plasebo karfl›s›nda, Coralan optimal tolerabilite profiliyle beraber
anlaml› anti-iskemik ve antianginal etkinlik göstermifltir. Bu sonuçlar, antianginal tedavilerle karfl›laflt›rmaya
yönelik ileri araflt›rmalar›n yap›lmas›na öncülük etmifltir. Beta-blokerler karfl›s›nda ve kalsiyum kanal
antagonistleri karfl›s›nda, Coralan’›n iskeminin elektriksel bulgular›n› geciktirmede ve angina semptomlar›n›
azaltmada çok etkili oldu¤u gösterilmifltir. Coralan’›n kabul edilebilirli¤i, özellikle mevcut tedavilerle
karfl›laflt›r›ld›¤›nda optimaldir. Son olarak, uzun dönemli bir çal›flmada Coralan’›n uzun dönemde majör
etkinli¤ini sürdürdü¤ü ve tolerans kazan›lmad›¤› gösterilmifltir. Klinik geliflimi s›ras›nda, Coralan’›n
negatif inotropik etkiler, cinsel bozukluklar, rebound fenomeni veya bronkokonstriksiyon gibi halen
reçetelenen antianginal ajanlar›n s›k gözlemlenen yan etkilerine sahip olmad›¤› gösterilmifltir.
6
Bilimsel Dosya
Stabil angina
EP‹DEM‹YOLOJ‹
Stabil angina
Birçok kardiyovasküler hastal›kta oldu¤u gibi, angina
prevalans› yaflla birlikte anlaml› ölçüde artmaktad›r
Farmakokinetik
ve yafll› popülasyonda art›fl oldukça anginal›
hastalar›n toplam say›s› da artmaktad›r. ‹ngiltere’de
2 milyonu aflk›n kiflide angina yak›nmas› oldu¤u
tahmin edilmektedir. Son yap›lan çal›flmalar
endüstrileflmifl ülkelerde stabil anginan›n
epidemiyolojisindeki majör bir de¤iflimi
vurgulamaktad›r: koruyucu önlemler, prognoz ve
akut koroner olaylardan sonraki sa¤kal›mda
sa¤lanan ilerlemeler göz önüne al›nd›¤›nda hastal›k
yükünün daha yafll› hasta gruplar›na do¤ru kayd›¤›
görülmektedir.
Bu, yak›n zamana ait istatistiklerle do¤rulanm›flt›r.
Britanya’da ‹ngiltere ve Galler’de 1981/2 ve 1991/2
dönemlerinde gerçeklefltirilen iki angina prevalans›
araflt›rmas›3 angina pektoris prevalans›nda 15 -24
yafl›na göre 75 yafl ve üstünde toplamda %60’l›k
bir art›fl oldu¤unu ve 75 yafl veya üstündeki
hastalarda prevalans›n iki say›m aras›ndaki 10
Farmakoloji
A
ngina pektoris prevalans› iyi bilinmemektedir
ve mevcut rakamlar›n ço¤u y›llar öncesi aittir.
Avrupa Kardiyoloji Derne¤inin yak›n
zamandaki bir incelemesine göre,1 angina pektoris
prevalans›n›n 45 - 54 yafl aras›ndaki erkeklerde
%2 ile %5 aras›nda oldu¤u ve 65 - 74 yafl aras›ndaki
erkeklerde %11 ile %20 aras›nda oldu¤u tahmin
edilmifltir. Ayn› yafltaki kad›nlara bak›ld›¤›nda
prevalans belirgin ölçüde düflük olup s›ras›yla %0.5
ile %1 ve %10 ile %14 aras›ndad›r. Söz konusu
bulgular belirli bir yafltaki angina epidemiyolojisinin
iki temel özelli¤ini vurgulamaktad›r: (i) angina
prevalans› kad›nlara göre erkeklerde çok daha
yüksektir (85 yafl›n üstündekiler d›fl›nda); ve (ii)
angina prevalans› 40 yafl›n üstünde büyük art›fl
göstermektedir (fiekil 1).2
Etki Mekanizmas›
Epidemiyoloji
Uygulama
Tolerabilite
Etkinlik
ABD + ilk 5 s›radaki Avrupa ülkesinde
(Fransa, Almanya, ‹talya, ‹spanya, ‹ngiltere)
tahmin edilen toplam stabil angina prevalans› (%)
Yafl (y)
Bilimsel Dosya
7
SSS
fiekil 1. Stabil angina prevalans›.2
Stabil angina
y›lda neredeyse iki kat›na ç›kt›¤›n› göstermifltir
(fiekil 2, 3).
oluflabilmektedir: Framingham verilerine göre bir
akut miyokard enfarktüsünden sonra sa¤ kalan
hastalar›n ortalama yar›s›nda rezidüel angina
bulundu¤u hesap edilmifltir.
Anginan›n yaflam kalitesinin bütün boyutlar›n›
etkiledi¤i Randomized Intervention Treatment of
Angina (RITA) çal›flmas›n›n klasik bir analiziyle
gösterilmifltir.4 Hastalar›n yar›dan fazlas›nda, angina
semptomlar›n›n fliddeti, hastalar›n günlük
aktivitelerini ciddi biçimde k›s›tlamakta ve ço¤unlukla
erken emeklili¤e yol açmaktad›r. Angina ayn›
zamanda bir akut koroner olay› takiben
Kardiyovasküler bir risk faktörü
olarak kalp h›z›
fiimdi birkaç on y›ld›r koroner arter hastal›¤› ve
hipertansiyonlu hastalarda kalp h›z› ile mortalite
aras›nda önemli bir ba¤lant›n›n oldu¤unu klinik
‹lk 5 s›radaki Avrupa ülkesinde prevalans (%)
(Fransa, Almanya, ‹talya, ‹spanya, ‹ngiltere)
0.1
0.5
<35
35-44
2.1
45-54
55-64
65-74
75 ve üstü
Yafl (y)
fiekil 2. Avrupa’da stabil angina prevalans›.2
ABD ve ilk befl Avrupa pazar›nda yafla göre stabil angina prevalans›, 2002
Ülke
<35
ABD
Prevalans (x1000)
57
Prevalans (%)
0.04
Fransa
Prevalans (x1000)
12
Prevalans (%)
0.04
Almanya
Prevalans (x1000)
16
Prevalans (%)
0.05
‹talya
Prevalans (x1000)
13
Prevalans (%)
0.06
‹spanya
Prevalans (x1000)
10
Prevalans (%)
0.06
‹ngiltere
Prevalans (x1000)
12
Prevalans (%)
0.05
Toplam ABD ve ilk befl Avrupa pazar›
Prevalans (x1000)
120
Prevalans (%)
0.05
35-44
45-54
245
0.55
834
2.10
47
0.55
Yafl gruplar›
55-64
65-74
75+
Total
2120
7.92
2302
12.50
2971
17.48
8530
3.02
174
2.09
476
7.95
638
12.46
777
17.46
2124
3.57
77
0.56
234
2.11
824
7.97
1017
12.50
1051
17.40
3219
3.91
50
0.55
164
2.10
549
7.92
739
12.46
839
17.47
2352
4.12
34
0.55
106
2.09
329
7.91
469
12.47
536
17.49
1484
3.75
48
0.55
166
2.09
529
7.98
628
12.57
792
17.47
2175
3.69
501
0.55
1678
2.10
4827
7.94
5793
12.50
6966
17.47
19885
3.43
fiekil 3. Ülkelere göre angina prevalans›.2
Kaynak: Author’s research & analysis Datamonitor epidemiology - Reuters Business Insight
8
Bilimsel Dosya
EP‹DEM‹YOLOJ‹
Stabil angina
Çeflitli nedenlere ba¤l› mortalite
Etki Mekanizmas›
‹nsidans (%)
Toplam mortalite
Koroner kalp hastal›¤›
≥
Farmakokinetik
≤
Kalp h›z› (vuru/dakika)
fiekil 4. Göteborg Primer Korunma Çal›flmas›na giriflte kalp h›z›n›n bir fonksiyonu olarak 11.8 y›ll›k ortalama takip süresince çeflitli
nedenlere ba¤l› mortalite insidans›.6
1.0
0.9
0.9
Kümülatif sa¤kal›m
0.8
Kalp h›z›
< 62 at›m/dak
> 83 at›m/dak
0.6
0.8
0.7
Kalp h›z›
< 62 at›m/dak
> 83 at›m/dak
0.6
0.5
0
5
10
15
20
Çal›flmaya Al›nma Sonras› Süre (y›l)
0
5
10
15
20
Uygulama
0.5
Çal›flmaya Al›nma Sonras› Süre (y›l)
fiekil 5. Yafl, cinsiyet, hipertansiyon, diabetes mellitus, sigara, klinik olarak anlaml› koroner damar hastal›¤›, ejeksiyon fraksiyonu,
bofl zaman ve e¤lence aktiviteleri, antitrombosit, diüretik, beta-blokerler ve lipid düflürücü ilaçlarla tedavi için ayarlama yap›lm›flt›r.8
Bilimsel Dosya
9
SSS
Kümülatif sa¤kal›m
1.0
Tolerabilite
Kardiyovasküler mortalite için ayarlanm›fl
sa¤kal›m e¤rileri
Genel mortalite için ayarlanm›fl
sa¤kal›m e¤rileri
0.7
Farmakoloji
ölümü ile kalp h›z›n›n kal›c› biçimde yüksek olmas›
aras›nda ikna edici bir ba¤lant›n›n bulundu¤unu
iflaret etmektedir.7 Diaz ve meslektafllar› yak›n
zamandaki bir makalede, 15 y›l süreyle izlenen
büyük bir hasta kohortunda toplam kardiyovasküler
mortalite için istirahattaki kalp h›z›n›n önemini
aç›kça gösteren kan›tlar› sunmufllard›r.8 Söz konusu
veriler istirahattaki kalp h›z› daha yüksek olan
hastalarda bütün nedenlere ba¤l› mortalite veya
Etkinlik
veriler göstermektedir ve genel popülasyonda da
benzer bir e¤ilimin var oldu¤u düflünülmektedir.5
fiimdi kalp h›z›n›n kardiyovasküler morbidite ve
mortalite geliflmesiyle prospektif bir iliflkisini
destekleyen ikna edici kan›tlar bulunmaktad›r.
Büyük epidemiyolojik çal›flmalarda, özellikle
Framingham Çal›flmas›nda ve Göteborg
Çal›flmas›nda kalp h›z›n›n prediktif gücü
gözlemlenmifltir (fiekil 4).6 Bunlar ayr›ca ani kalp
Stabil angina
Relatif ölüm riskleri
4.0
3.5
Göreceli risk
3.0
Herhangi bir nedene ba¤l› ölüm
MI nedeniyle ani olmayan ölüm
MI nedeniyle ani ölüm
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
<60
60-64
65-69
70-75
>75
(y)
fiekil 6. ‹stirahattaki kalp h›z› kuintiline (beflte birlik dilim) göre miyokard enfarktüsüden ani olmayan ve ani ölüm ve her hangi
bir nedene ba¤l› ölüm için relatif riskler.9
kardiyovasküler morbidite için riskin anlaml› ölçüde
daha yüksek oldu¤unu göstermektedir (fiekil 5).
Jouven’in öncülü¤ündeki baflka bir ekip de yak›n
zamanda, yaln›zca kalp hastal›¤› olan popülasyonda
de¤il, sa¤l›kl› görünen popülasyonda da bir ölüm
prediktörü olarak istirahattaki kalp h›z›n›n etkisinin
oldu¤unu göstermifltir. Bu araflt›rmac›lar istirahattaki
yüksek kalp h›z›n›n görünürde sa¤l›kl› bir
popülasyonda ani ölümle güçlü bir korelasyona
sahip oldu¤unu aç›kça göstermifllerdir (fiekil 6).9
10
ventrikül fonksiyonu normal olan hastalarda,
mortalite art›fl› yönünden bir e¤ilim vard›r. Ancak,
bu çal›flmalarda kullan›lan bütün farmakolojik
ajanlar›n kalp h›z›n› kontrol etmenin ötesinde farkl›
etkileri vard›r. Bu etkiler izole olarak kalp h›z›n›
azaltman›n yararlar›n› dengeleyerek azaltabilir. Bu
anlamda, Coralan çal›flmalar› izole olarak kalp
h›z›n›n azalt›lmas›n›n yararlar›na iliflkin çok faydal›
bilgiler sa¤layacakt›r.
Bir tedavi hedefi olarak kalp h›z›
fiimdiye dek, kalp h›z›n›n düflürülmesinin
insanlardaki etkisi esasen, akut miyokard
enfarktüsünden sonra sa¤ kalanlarda yap›lan beta
bloker çal›flmalar›nda veya konjestif kalp yetmezli¤i
olan hastalarda retrospektif analizler kullan›larak
de¤erlendirilmifltir.
Kalp h›z›n›n kardiyak fonksiyon üzerinde do¤rudan
veya dolayl› bir etkisi olabilece¤inden bu, iskemik
kalp hastal›¤› olan hastalarda yavafl kalp h›z›n›n
kendi bafl›na bir antianginal etkisinin olabilece¤ini
düflündürmektedir. Kalp h›z›n›n düflürülmesinin
afla¤›daki önemli direkt kardiyak etkileri olabilir:
Her iki klinik durumda, beta bloker tedavisi sadece
bafllang›çtaki kalp h›z› yüksek olan hastalarda etkili
olmufl ve kalp h›z› düflük olanlarda pek etkili
olmam›flt›r. Miyokard enfarktüsü geçirmifl hastalarda
non-dihidropiridin kalsiyum antagonistlerinin de
sempatik sinir sistemi ve kalp h›z› üzerindeki etkileri
nedeniyle kardiyovasküler mortalite üzerinde pozitif
bir etkilerinin oldu¤u bulunmufltur. Kalp h›z›n› art›ran
di¤er kalsiyum antagonistleri için, en az›ndan sol
• Kalp h›z› miyokard›n oksijen tüketiminin (MVO2)
temel bir belirleyicisidir. MVO 2 ’ye katk›da
bulundu¤u bilinen bütün faktörler aras›nda en
kolay ölçüleni ve en kolay modifiye edilebileni
kalp h›z›d›r. Kan bas›nc›, ventrikül büyüklü¤ü,
duvar kal›nl›¤› veya miyokard kontraktilitesi dahil
bütün di¤er MVO2 belirleyenleri sabit tutuldu¤unda
kalp h›z›n›n azalt›lmas› iskemi efli¤ini olumlu
biçimde art›rabilir.
Bilimsel Dosya
• ‹stirahattaki yüksek kalp h›z› yüksek sempatik
sinir sistem aktivitesinin veya düflük vagal
aktivitenin ya da her ikisinin bir göstergesidir.
Deneysel olarak, bu faktörlerin ventriküler
fibrilasyon efli¤ini düflürdükleri ve kardiyovasküler
morbidite ve mortalite art›fl›na yol açabilece¤i
gösterilmifltir.11
• Yüksek kalp h›z› yeterince zinde olmama ve kötü
genel sa¤l›k halinin bir göstergesi olabilir. Fiziksel
zindelik halinin kötü olmas›n›n yüksek koroner
ve kardiyovasküler ölüm oranlar›yla
sonuçlanabildi¤i iyi bilinmektedir. ‹stirahattaki
kalp h›zlar› genel olarak fizik kondisyonu düflük
ve zinde olmayan kiflilerde daha yüksektir.
Etki Mekanizmas›
• Aksiyon potansiyeli repolarizasyonunun süresini
uzatmak12
• Maksimal diyastolik potansiyeli azaltmak12
• Eflik potansiyelini daha pozitif bir düzeye
kayd›rmak12
• Diyastolik depolarizasyon e¤imini yavafllatmak.12
Kalp h›z›n› spesifik olarak düflüren bir ajan olan
Coralan, Servier taraf›ndan gelifltirilmifltir. Coralan
diyastolik depolarizasyon e¤imini yavafllatan selektif
ve spesifik bir If ak›m› inhibitörüdür. Bu nedenle,
Coralan kalp h›z›n› düflürmektedir ve miyokard›n
oksijen tüketimini düflürerek ve miyokard›n oksijen
teminini art›rarak majör antianginal etkinlik sa¤lad›¤›
gösterilmifltir. Bunun ötesinde, Coralan uygun klinik
çal›flmalarda ciddi biçimde araflt›rmay› hak eden
daha genifl klinik terapötik uygulamalara sahip
olabilir.
Bilimsel Dosya
11
SSS
Uygulama
Tolerabilite
Etkinlik
Özetle, flimdi kal›c› olarak yüksek kalp h›z›n›n
kuflkulu veya bilinen koroner arter hastal›¤› olan
Elektrofizyolojik bir bak›fl aç›s›ndan, kalp h›z›n›
düflürmenin dört yolu vard›r:
Farmakokinetik
• Kalp h›z› ayr›ca koroner ateroskleroz
patogenezinde önemli bir faktör olabilir. Deney
hayvanlar›ndaki baz› bulgular (spontan veya
farmakolojik olarak indüklenen) düflük kalp h›z›n›n
do¤rudan bir antiaterojenik etkisinin oldu¤unu
desteklemektedir.10
kiflilerde, belgelenmifl miyokard enfarktüsü
bulunanlarda ve yafll›larda mortalite insidans›nda
art›flla ba¤lant›l› oldu¤una iliflkin bol miktarda kan›t
mevcuttur. Ani kalp ölümü kalp h›z› yüksek olan
hastalarda tutarl› bir bulgudur. Beta blokerler gibi
kalp h›z›n› anlaml› ölçüde azaltan dozlarda kullan›lan
ajanlar test edildikleri hasta alt kümelerinde yüksek
kalp h›z›yla ilgili riski ve ayr›ca miyokard iskemisinin
fliddetini azaltm›fllard›r.
Farmakoloji
• Kalp h›z› diyastolik dolum zaman›n›n majör bir
belirleyicisidir. Koroner kan ak›m› sadece
ventriküler diyastolde gerçekleflti¤inden, ventrikül
diyastol zaman›ndaki her hangi bir art›fl koroner
kan ak›m›nda bir art›flla sonuçlanacakt›r.
EP‹DEM‹YOLOJ‹
Stabil angina
Coralan’›n etki mekanizmas›
Coralan’›n etki mekanizmas›
Sinüs nodu (veya sinoatrial nod)
Kalbin sinüs nodundaki özelleflmifl ileti dokusunun
da¤›l›m› ilk olarak 1907’de Keith ve Flack taraf›ndan
ETK‹ MEKAN‹ZMASI
K
ardiyak otomatisite kalbin di¤er organlardan
gelen d›flsal uyar› olmadan kas›lma
yetene¤iyle karakterizedir. Bu, kalbin
özelleflmifl bir elektrik sisteminin varl›¤› (ileti dokusu)
sayesinde gerçekleflir. Kalbin pacemaker
fonksiyonunun üç büyük rolü vard›r:
• Kalbin spontan olarak atmas›na neden olur;
• Kalbin h›z›n› kontrol eder;
• Her kalp at›m› için elektrik sinyalini spesifik
yollardan ventriküllere tafl›r.
Sa¤l›kl› bir kalp istirahatta dakikada yaklafl›k 60 ila
100 vuru h›z›yla atar.
Atrioventriküler nod
Farmakokinetik
Kalp otomatisitesi (pacemaker fonksiyonu)
tan›mlanm›flt›r.13 Sinüs nodu (fiekil 7) sa¤ atrium
ve superior vena cava bileflkesinde bulunmaktad›r.
Kalbin primer (veya intrensek) elektrik üretecini
(pacemaker) oluflturan bir hücre demetidir. Her
kalp at›fl› sinüs nodundan bafllar ve her iki atriuma
yay›larak atrial kontraksiyonla sonuçlanan elektriksel
bir zincir reaksiyonunu tetikler. Elektrik sinyali daha
sonra atrioventriküler noda iletilir.
Elektrik impulsu atriumlardan interatrial septumun
sa¤ posterior pozisyonunda bulunan bir alana
aktar›l›r. Bu alana atrioventriküler nod (AV nod) ad›
verilmektedir (fiekil 7). Atrioventriküler nod
görünürde normal özelleflmemifl miyokard hücreleri
arac›l›¤›yla sinüs nodundan elektrik impulsu al›r.
Elektrik impulsu ventriküllere aktaran bir ileti yolu
olman›n yan› s›ra sinüs nodu ile ileti yollar› aras›nda
bir elektriksel sinyal kap›s›d›r ve elektrik impulsunun
ventrikül kontraksiyonunu tetiklemek için do¤ru
zamanda iletilmesini sa¤lar.
Farmakoloji
Kardiyak elektrofizyoloji temel noktalar
Bachmann
demeti
Anterior
internodal
traktüs
His demeti
Elektrik sinyali His demetini oluflturan
özelleflmifl ileti dokusundan afla¤›,
ventriküllere do¤ru devam eder. His
demeti son dallanmalar›na kadar sa¤
ve sol dallara ayr›l›r, böylece her iki
ventriküle de elektriksel uyar› sa¤lar.
Tolerabilite
Sinüs nodu
Etkinlik
His demeti
Sol dal
Orta
internodal
traktüs
Bilimsel Dosya
Sa¤ dal
Purkinje
lifleri
fiekil 7.
Kalbin elektrik sistemi.
13
SSS
Atrioventriküler (AV)
nod
Uygulama
Posterior
internodal
traktüs
Coralan’›n etki mekanizmas›
Miyokard›n elektrofizyolojisi
Kardiyak aksiyon potansiyeli
Aksiyon potansiyeli hücreler aras›ndaki boflluklardan
geçen sitoplazmik ak›mlarla yay›lan ani ve geçici
bir depolarizasyondur. 1 4 Birçok hücre gibi
miyositlerde de membran›n intraselüler ve
ekstraselüler yan› aras›nda elektriksel bir potansiyel
fark› vard›r. Bu potansiyel fark› yaklafl›k olarak -90
mV olup bir iyonik transmembran gradyan›yla
sonuçlanmaktad›r. Pozitif iyonlar›n hücre içine
akmas›n› takiben, elektrokimyasal gradyan
dengelenene kadar depolarizasyon
gerçekleflmektedir. Aksiyon potansiyeli ileti
yollar›ndan ilerler ve miyokard düzeyinde bir kalp
kas› kontraksiyonunu tetikler.
“Aksiyon potansiyeli” terimi s›kl›kla 0’dan 3’e kadar
dört fazda ifade edilen bir depolarizasyon,
hiperpolarizasyon ve membran potansiyelinin
dinlenme de¤erine dönüflü içeren bir döngüden
oluflur (fiekil 8). Faz 4 dinlenme potansiyelini ifade
etmektedir.
• Faz 0: h›zl› depolarizasyon veya upstroke
• Faz 1: h›zl› inisyal repolarizasyon
• Faz 2: plato
• Faz 3: h›zl› terminal repolarizasyon
• Faz 4: dinlenme potansiyeli.
Pacemaking’de hücre çeflitlili¤i: aksiyon
potansiyelinin 4. faz›
Aksiyon potansiyelleri depolarizasyon veya
repolarizasyon faz›nda olsun, kalbin bütün
fiekil 8. Bir miyositin aksiyon potansiyeli. Say›lar aksiyon
potansiyeli fazlar›n› ifade etmektedir.
bölümlerinde ayn› de¤ildir. 1 5 Pacemaking
özelliklerine sahip olmayan kalp miyositlerinde her
aksiyon potansiyelini bir faz 4 refrakter dönem
izlemektedir (fiekil 8). Bu dönemde hücre aksiyon
potansiyelini tetikleyemez. Buna karfl›l›k,
pacemaking özelliklerine sahip sinüs nodu hücreleri
gibi özelleflmifl kalp hücrelerinde progresif diyastolik
(“pacemaker”) bir depolarizasyon
gerçekleflmektedir. Bu pacemaker depolarizasyonu
membran potansiyelini yavaflça eflik voltaja ç›kar›r.
Eflik voltaj›na eriflildi¤inde aksiyon potansiyeli
tetiklenir (fiekil 9). Faz 4 depolarizasyon faz› çoklu
iyonlu bir içeri do¤ru Na+ ve K+ ak›m›yla harekete
geçirilir. Bu ak›m pozitif iyonlar› hücrenin içine
tafl›yarak diyastolik depolarizasyon e¤imi için
belirleyici olur.
‹yon kanallar› ve pacemaker aktivitesi
Aksiyon potansiyelinin 0 Faz› His-Purkinje
hücresinde Na+ kanallar›ndan içeri do¤ru h›zl› bir
Na + ak›m›yla tetiklenir (fiekil 10). Sinüs nodu
hücrelerinde, Na+ yerine içeri do¤ru h›zl› bir Ca2+
ak›m› gözlemlenir.16
Sinoatrial aksiyon potansiyeli
(sn)
Diyastolik depolarizasyon e¤imi:
kalp h›z›n›n
temel bir belirleyicisi
fiekil 9. Sinoatrial nod hücresinin aksiyon potansiyeli.
14
Bilimsel Dosya
Coralan’›n etki mekanizmas›
Atrial ve ventriküler hücreler
Sinoatrial nod hücreleri
0 veya küçük
INa/Ca
INa
ICa-L
ICa-T
INa/Ca
ETK‹ MEKAN‹ZMASI
INa
ICa-L
ICa-T
IK(ACh)
ICl
Ipompa
[IK(ATP)]
Farmakokinetik
If
INa-B
IK
IKl
IK
Ito
IK(ACh)
Farmakoloji
Ipompa
fiekil 10. Aksiyon potansiyeline kat›lan iyon ak›mlar›n›n seyri.17
Etkinlik
If ak›m›: kalp h›z›n›n
temel belirleyicisi
f-Kanallar›
Tolerabilite
Kalp h›z› kontrolü
I f pacemaker ak›m›d›r. Yaln›zca I f ak›m›n› inhibe
eden bir ilac›n sadece kalp h›z› üzerinde etkili
olurken selektif olmayan ürünlerin miyokard›n
elektrofizyolojik parametrelerinde de¤iflimlerle
sonuçlanacak olan karmafl›k aksiyon potansiyeli
bozulmalar›na yol açaca¤› aç›kça görülmektedir.
f-kanallar› nedir?
Bu ak›mlar aras›nda diyastolik repolarizasyonun
bafllat›lmas› ve düzenlenmesinde en önemli olan›
Bilimsel Dosya
Bu iyon kanallar› ilk olarak 1979’da D. DiFrancesco
ve meslektafllar› taraf›ndan sinüs nodu hücrelerinde
tan›mlanm›fl ve içeri do¤ru bir ak›ma yol açt›klar›
belirtilmifltir. Ola¤and›fl› özellikleri nedeniyle bu
kanala “funny” (tuhaf) kanal ad› verilmifltir. Bu
özellikler K+ ak›mlar›nda gözlemlenen
depolarizasyonun tersine hiperpolarizasyonla
aktivasyon, cAMP18’in do¤rudan ba¤lanmas›yla
siklik nükleotidle aktivasyon (kanal›n
fosforilasyonuyla de¤il) ve Na+ ve K+ geçirgenli¤ini
içermektedir. Doksanlar›n sonunda, f kanallar›n›n
Uygulama
Daha önce tarif edildi¤i gibi (fiekil 10), zamana
ba¤›ml› olan de¤iflik iyon ak›mlar› sinüs nodunun
aksiyon potansiyelinin üretilmesine katk›da
bulunmaktad›r. Burada rol alan bafll›ca ak›mlar
flunlard›r:
• ‹çe do¤ru karma sodyum/potasyum ak›m› (I f );
• ‹çe do¤ru kalsiyum ak›mlar› (esasen I ca,T ve
daha az ölçüde I ca,L )
• D›fla do¤ru potasyum ak›m› (I K );
15
SSS
Faz 1 K+ ve Cl- atan d›flar› do¤ru geçici bir ak›m›n
aktive olmas›yla belirlenmektedir. Kasa gevfleme
zaman› vermek için aksiyon potansiyelinin bir
platoya gelmesi (faz 2) gerekir. Plato esasen içeri
do¤ru Ca2+ ak›m› olmak üzere de¤iflik içeri ve d›flar›
do¤ru ak›mlar›n hassas bir dengesiyle
belirlenmektedir. Repolarizasyon faz› (faz 3) d›flar›
do¤ru bir K+ ak›m› taraf›ndan harekete geçirilir.
Bir iyon ak›m›n›n de¤ifliminin global kalp fonksiyonu
üzerinde spesifik bir etkisinin olaca¤›, bu tariften
aç›kça görülmektedir.
Coralan’›n etki mekanizmas›
anlafl›lmas›nda önemli bir aflamaya gelinmifltir: fkanal›n›n bir por oluflturan dört transmembran alt
birimden olufltu¤u gösterilmifltir19 (fiekil 11). Pozitif
iyonlar bu porlardan geçerek hücrenin içine
girmektedir. f-kanal› hiperpolarizasyonla aktive olan
siklik nükleotid kap›l› (veya HCN) kanal ailesi geni
taraf›ndan kodlanmaktad›r. Bu, daha önce belirtildi¤i
gibi, f-kanal›n›n hiperpolarizasyonla aktive olmas›n›
ve bu durumun bir siklik nükleotid taraf›ndan
modifiye edilebilmesi anlam›na gelmektedir. f-kanal›
için bu nükleotid siklik adenozin monofosfatt›r
(cAMP). Bugüne kadar HCN kanallar›n› kodlayan
dört farkl› mRNA saptanm›fl olup bunlar hücrelerin
HCN üst ailesinin dallar›n› oluflturan 4 HCN kanal›
izoformu eksprese etmesini sa¤lamaktad›r.20
f-kanallar›n›n yerleflimleri
f-kanal›
Ekstraselüler
k›s›m
Na+
‹ntraselüler
k›s›m
K+
fiekil 11. f-kanal›n› oluflturan 4 alt birimin gösterimi
Kardiyak pacemaker hücrelerinde ve birçok
uyar›labilir hücrede (santral ve periferik nöronlar)
f-kanal› gibi hiperpolarizasyonla aktive olan katyon
kanallar› saptanm›flt›r. Nöronal h-kanal›, dinlenme
potansiyelinin kontrolüne ve böylece çeflitli nöron
tiplerinin uyar›labilirli¤inin modülasyonuna katk›da
bulunmaktad›r. h-kanallar› de¤iflken bir orandaki
bütün HCN izoformlar›nda oluflmaktad›r. Sinüs
nodunda yüksek düzeyde HCN4 ekspresyonu ve
eser miktarda HCN1 ve HCN2 bulunmufltur. Söz
Asetilkolin
Noradrenalin
AC
Muskarinik
reseptör
Gs
Gi
beta-reseptörü
Na+
Ca kanal›
T tipi
f kanal›
k+
Sinüs nodu hücresi
Ca kanal›
L tipi
k kanal›
fiekil 12. f-kanal›n›n otonom sistemle kalp h›z›n›n kontrolündeki önemi.
AC: adenilsiklaz; Gi/Gs: G-protein (stimüle eden/inhibe eden)
16
Bilimsel Dosya
Coralan’›n etki mekanizmas›
Kontrol
Voltaj
(mV)
Iso 0.01 µM
Iso 1 µM
ACh 0.003 µM
1.0
Kontrol
sn
ACh 1 µM
0.5
-100
-50
0.5
-50
ETK‹ MEKAN‹ZMASI
0
0
Voltaj (mV)
konusu bulgular HCN4’ün kardiyak pacemaker
hücrelerinde nativ f-kanal›n›n majör bir belirleyicisi
oldu¤unu düflündürmektedir.21
Farmakokinetik
fiekil 13. Pacemaker h›z›n›n otonom nörotransmiterlerle modülasyonu. Ach, asetilkolin; Iso, isoprenalin.23
Coralan ile selektif If ak›m
inhibisyonu
f-kanal›na ba¤lanma
f-kanallar›n›n modülasyonu
Bilimsel Dosya
Farmakoloji
Etkinlik
Coralan ile doza ba¤›ml› If ak›m inhibisyonu
Tolerabilite
100
50
10-8
10-7
10-6
10-5
Uygulama
0
10-4
Coralan konsantrasyonu (M)
fiekil 14. Coralan ile doza ba¤›ml› If ak›m inhibisyonu.24
17
SSS
Otonom nörotransmiterlerin f-kanal› üzerindeki bu
etkisi bunlar›n pacemaking ile ilgisinin do¤rudan
gösterilmesidir. Sinüs nodu s›ras›yla pozitif ve
negatif kronotropik etkiler gösteren sempatik ve
parasempatik sinir uçlar›yla yo¤un biçimde innerve
edilmifltir. Beta-adrenerjik ve kolinerjik uyaranlar›n
kronotropik etkisi izole sinoatrial nod hücrelerinde
yeniden üretilebilir. ‹soprenalin (Iso) veya asetilkolin
(ACh) gibi beta agonistlerin düflük dozlar›yla
perfüzyon, aksiyon potansiyelinin biçiminde veya
süresinde önemli bir de¤iflim olmadan diyastolik
repolarizasyonun spontan frekans›n› s›ras›yla
h›zland›rmakta veya yavafllatmaktad›r. Bu, I f
ak›m›n›n kalp h›z›n›n modülasyonundaki spesifik
rolünü göstermektedir (fiekil 13).23
Coralan f-kanal›na spesifik olarak ba¤lanarak kalp
h›z›n› azaltan yeni bir anti-iskemik ve antianginal
ajand›r. Sino-atrial nod hücrelerinde yama-klemp
tekni¤ini kullanan deneyler Coralan’›n etki biçimine
iliflkin aç›k kan›tlar sa¤lamaktad›r. Coralan
konsantrasyona ba¤›ml› bir tarzda f-kanallar›n›
bloke etmektedir. IC50 yaklafl›k 1.5 µM’dur (fiekil
14).24,25 Söz konusu bulgular f-kanal›n›n blokaj›n›n
Coralan’›n kalp h›z›n› azalt›c› etki mekanizmas›
oldu¤unu do¤rulamaktad›r.
If ak›m inhibisyonu (%)
f-kanal›n›n kalp h›z›n›n otonom kontrolündeki katk›s›
afla¤›daki gibi tarif edilebilir:22 Norepinefrin gibi
katekolaminler siklik adenozin monofosfat (cAMP)
üretimiyle sonuçlanan adenilat siklaz aktivitesini
uyararak I f ak›m›n›n art›r›rlar. cAMP f-kanal›
üzerinde do¤rudan etki göstererek aktivasyon
voltaj›n›n aral›¤›n› daha pozitif yöne do¤ru
kayd›rarak kanal›n aç›lmas›n› kolaylaflt›rmaktad›r.
Buna karfl›l›k asetilkolin taraf›ndan cAMP üretiminin
inhibe edilmesi aktivasyon aral›¤›n› daha negatif
voltajlara do¤ru kayd›rarak f-kanallar›n›n aç›lma
olas›l›¤›n› düflürmektedir (fiekil 12).
Coralan’›n etki mekanizmas›
If kanal›na spesifik ba¤lanma
Kapal›
Ekstraselüler
k›s›m
Aç›k
Na+
Ba¤l›
K+
Na+
K+
‹ntraselüler
k›s›m
Coralan
fiekil 15. Coralan kanal aç›k durumda iken spesifik olarak f-kanal›na ba¤lanmaktad›r.25
Daha ileri araflt›rmalarda Coralan’›n sinüs nodu
hücresine ba¤lanmas› karakterize edilmeye
çal›fl›lm›flt›r. Membran potansiyeli -35 mV olarak
sürdürüldü¤ünde yani f-kanal› kapal› tutuldu¤unda
ba¤lanma saptanmam›flt›r. Buna karfl›l›k, daha
negatif potansiyellerde Coralan f-kanallar›n› bloke
edebilmifltir. A. Bucchi ve D. DiFrancesco 24
Coralan’›n blokaj yerine ba¤lanmadan önce kanal
poruna penetre olmas› gerekti¤i varsay›m›n› ortaya
atm›fllard›r. Bu varsay›ma göre, Coralan ancak
kanal aç›k durumda iken f-kanal›n›n porunun içindeki
ba¤lanma yerine ulaflabilmektedir (fiekil 15).
Coralan sonra, iyon ak›m›n›n bloke etmek suretiyle
kalp h›z›n› azalt›c› etkinli¤ini göstermektedir.
Bu “voltaja ba¤›ml› blokaja” ek olarak, Coralan’›n
etkisi araflt›r›lan di¤er kalp h›z›n› düflürücü ajanlarda
gözlemlenenden (UL-FS49 ve ZD7288) farkl›d›r.27
Buna göre Coralan ile f-kanal› blokaj›n›n önemli
miktar› iyon ak›m›n›n d›flar› do¤ru oldu¤u voltajlarda
iken iyon ak›m›n›n içeri do¤ru oldu¤u voltajlarda
hiç blokaj saptanamamaktad›r. Bu, Coralan’›n fkanal›na spesifik ba¤lanmas›n›n kanal›n kendisi
içinden geçen iyon ak›m›na ba¤l› oldu¤u anlam›na
gelmektedir. Bu, Coralan moleküllerinin ba¤lanma
yerine ulaflana ve kanal› bloke edene kadar kanal›n
içine “itilmeleriyle” gözde canland›r›labilir. Tersine,
iyon ak›m› içeri do¤ru oldu¤unda Coralan molekülleri
“d›flar› itilirler”. Coralan’›n voltaja ba¤›ml›l›¤›, di¤er
18
moleküller için daha önce tarif edilmifl olan modele
tam olarak uymamaktad›r ve bu bak›mdan Coralan
ile f-kanal› blokaj›n›n kanal porundan iyon ak›m›n›n
harekete geçirici gücüne ba¤l› oldu¤u kabul
edilmelidir.27
Coralan’›n spesifik f-kanal›na ba¤lanma özellikleri
“tedavide faydaya ba¤›ml›l›k” kavram›na yol
açm›flt›r. Bunun klinik sonucu, kanal ne kadar çok
aç›l›rsa Coralan’›n o kadar fazla ba¤lanmas›d›r.
Baflka bir deyiflle bunun anlam›, Coralan’›n daha
yüksek kalp h›zlar›nda, yani kalp h›z›n›n
yavafllat›lmas› en gerekli oldu¤unda, daha etkili
olmas›d›r.27
Selektif I f ak›m inhibisyonu
Sinoatrial nod hücrelerinde yama-klemp tekni¤i
kay›tlar› Coralan’›n I f ak›m›n›n amplitüdünü
konsantrasyona ba¤›ml› bir tarzda düflürdü¤ünü
göstermifltir (fiekil 14). Bu teknik kullan›larak
Coralan’›n birkaç konsantrasyonu test edilmifltir (1,
3 ve 10 µM): konsantrasyon ne olursa olsun,
Coralan’›n uygulanmas› pacemaker ak›m›nda üstel
bir azalma ile sonuçlanmaktad›r (fiekil 16).26
I f ak›m›n›n inhibisyonuna ek olarak, Coralan’›n,
I Ca,T ve I Ca,L gibi di¤er tiplerdeki iyon ak›mlar›
üzerindeki etkisi de¤erlendirilmifltir. Coralan’›n test
edilen konsantrasyonlar› 3 µM ve 10 µM olmufltur.
Bilimsel Dosya
Coralan’›n etki mekanizmas›
100
200
Zaman (sn)
300
400
fiekil 16. Coralan ile If ak›m inhibisyonunun sinüs nodu
hücrelerindeki zamansal seyri.26
Bunlar ortalama tedavi konsantrasyonunun 30 ila
100 kat›n› temsil etmektedir.
Sinüs nodu aksiyon potansiyelinde iki tipte kalsiyum
ak›m› rol almaktad›r. Beklendi¤i gibi, If pacemaker
ak›m› üzerindeki etkisinin tersine, Coralan ile hiçbir
konsantrasyonda, T-tipi kalsiyum kanallar› üzerinde
saptanabilen bir blokaj kaydedilmemifltir (fiekil 17).26
Tedavi konsantrasyonunun 100 kat›n› temsil eden
I Ca,T
30
60
90
Zaman (sn)
300
Coralan
3 µM
120
Coralan
3 µM
IK
I K ak›m› amplitüdü (pA)
-500
150
-1000
0
30
60
90
Zaman (sn)
120
0
30
60
90
Zaman (sn)
Uygulama
I Ca,L ak›m amplitüdü (pA)
Coralan
3 µM
-150
0
0 I Ca,L
Topluca bak›ld›¤›nda, yama-klemp tekni¤i
araflt›rmalar› I f pacemaker ak›m›n›n Coralan ile
selektif inhibisyonunu do¤rulamaktad›r.
Etkinlik
I Ca,T ak›m amplitüdü (pA)
-100
ETK‹ MEKAN‹ZMASI
0
Sinüs nodu hücrelerinde potasyum kanal› aksiyon
potansiyelinin repolarizasyon faz›nda rol almaktad›r.
P. Bois ve meslektafllar› Coralan’›n I K ak›m›
üzerindeki etkisini ölçmüfllerdir.26 Beklendi¤i gibi,
I K ’ y i d ü fl ü r m e k i ç i n y ü k s e k C o r a l a n
konsantrasyonlar›na gerek vard›r. Terapötik
konsantrasyonlarda ve hattâ terapötik
konsantrasyonun 30 kat›n› temsil eden 3 µM
konsantrasyonunda Coralan’›n d›fla do¤ru I K ak›m›
üzerinde bir etkisinin olmamas›,29 Coralan’›n aksiyon
p o t a n s i y e l i n i n s ü r e s i y l e e t k i l e fl m e d i ¤ i n i
göstermektedir.
Farmakokinetik
-500
Farmakoloji
-250
Tolerabilite
0
If ak›m›n›n amplitüdü
10 µM Coralan konsantrasyonunda L tipi kalsiyum
kanal› aktivitesinde hafif bir art›fl kaydedilmifltir. Bu
hafif azalma, anlaml› bir kullan›ma-ba¤›ml› inhibisyon
olmadan kaydedilmifltir. Yine de terapötik
konsantrasyonlarda, Coralan bu iki kalsiyum
kanal›yla etkileflmiyor gibi görünmekte olup bu,
Coralan’›n negatif inotropik etkilerinin olmad›¤›n›
düflündürmektedir çünkü kalsiyum kanallar›
miyokard kontraksiyonunda büyük rol almaktad›r.
Coralan
3 µM
120
Bilimsel Dosya
19
SSS
fiekil 17. Coralan’›n sinüs nodu hücrelerinde ICa,T, ICa,L ve IK ak›mlar› üzerindeki etkisi.28
Coralan’›n etki mekanizmas›
Na+
K+
Na+
K+
∆RR
‹zole olarak
kalp h›z›nda
azalma
0 mv
-40 mv
-70 mv
Coralan
Diyastolik depolarizasyon e¤risini yavafllat›r
fiekil 18. Coralan diyastolik depolarizasyon faz›n› anlaml› ölçüde azaltarak izole olarak kalp h›z›nda azalma sa¤lamaktad›r.30
Coralan ile izole olarak kalp
h›z›nda azalma
Daha önce tarif edildi¤i gibi, f-kanallar› ile pacemaker
aktivite aras›nda do¤rudan bir korelasyonun olmas›
diyastolik depolarizasyon e¤iminin modifikasyonuyla
kalp h›z›n›n bir belirleyicisi olarak I f ak›m›n›n önemini
göstermektedir. Coralan’›n etki biçiminin özellikleri
C. Thollon ve meslektafllar› taraf›ndan
gerçeklefltirilen ve direkt sinüs nodu kay›tlar› yap›lan
bir çal›flmayla do¤rulanm›flt›r. Coralan’›n fkanallar›na selektif olarak ba¤lanmas›n›n ve spesifik
I f ak›m inhibisyonunun Coralan’›n diyastolik
depolarizasyon e¤imini maksimal diyastolik
potansiyeli etkilemeden azaltmas›n› olanakl› k›ld›¤›
gösterilmifltir. ‹laveten, Coralan’›n aksiyon
potansiyelinin süresi üzerinde minimal etkilerinin
oldu¤u gösterilmifltir, çünkü I K ak›m›yla
etkileflmemektedir.
20
Son olarak, Coralan aksiyon potansiyeli
atefllemesine kadar geçen zaman› uzatarak kalp
h›z›n›n azalmas›n› sa¤lar (fiekil 18)30 ve aksiyon
potansiyelinin amplitüdünü korur. Bu bak›mdan
Coralan izole olarak kalp h›z›nda azalma sa¤lar ve
elektrofizyolojik parametreleri hiç de¤ifltirmez.30
SONUÇ
Coralan:
• Sinüs nodu düzeyinde etki gösterir
• Spesifik olarak f-kanal›na ba¤lan›r
• Selektif olarak If ak›m›n› inhibe eder
• ‹zole olarak kalp h›z›n› azalt›r.
Bilimsel Dosya
Coralan’›n farmakokinetik ve farmakodinamik profili, yeni bir ajan
Coralan’›n farmakokinetik ve
farmakodinamik profili
Molekülün tan›m›
FARMAKOK‹NET‹K
• ‹lac›n ad›: Coralan
• INN: ‹vabradin
• Kimyasal ad›: 3-(3-{[((7S)-3,4-Dimetoksibisiklo[4,2,0]okta-1,3,5-trien-7-yl)metil]metilamino}
propil)-1,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoksi-2H-3-benzazepin-2-on, hidroklorür
• Kimyasal yap›s›: Coralan iki halka sistemi içerir (fiekil 19):
- Bir benzazepinon parças›,
- Bir benzosiklobütan parças›.
Bu iki halka bir azapentan zinciriyle ba¤l›d›r.
Yap›sal form bir asimetrik karbon içerir ve iki farkl› uzaysal konfigürasyona yol açar.
Coralan S-enantiyomerine karfl›l›k gelir.
O
H3CO
OCH3
CH3
,HCI
Farmakoloji
H3CO
N
OCH3
fiekil 19. Coralan'›n yap›sal formülü.
• pH: Coralan 10 mg/mL aköz solüsyonun pH
de¤eri 24°C’de 5.1 ile 5.4 aras›ndad›r
• pKa: Amid fonksiyonun pKa de¤eri 2.4’tür. Amin
fonksiyonun pKa de¤eri 8.5’tir. Biyokimyasal
özelliklerine uygun olarak, Coralan fizyolojik pH’da
katyonik bir formdad›r.
• Spesifik optik rotasyon: Coralan’›n spesifik optik
rotasyonu 10 mg/mL dimetil sulfoksit (DMSO)
solüsyonunda 20°C’de 365 nm’de +28°dir.
Etkinlik
Absorpsiyon
Coralan sa¤l›kl› gönüllülerde 0.5 mg ile 40 mg
aras›ndaki tek oral dozlarda ve 1 mg ile 24 mg
aras›ndaki tek intravenöz dozlarda lineer
farmakokineti¤e sahiptir
Tolerabilite
Coralan aköz solüsyonda iyi çözünürlü¤e sahip
beyaz ya da hafif sar›ms› renkte higroskopik bir
tozdur.
Farmakokinetik özellikler
Oral uygulamadan sonra, absorpsiyon h›zl›d›r.
Dozajdan ba¤›ms›z olarak plazma pikine yaklafl›k
1.5 saatte ulafl›lmaktad›r. Besin al›m› farmakokineti¤i
etkiler ama klinik aç›dan anlaml› de¤ildir.
Oral biyoyararlan›m dozdan ba¤›ms›z olarak %40’a
yak›nd›r. ‹ntestinal bariyeri pasif olarak geçti¤i
gösterilmifltir.
Uygulama
Fizikokimyasal ve farmasötik
özellikler
Da¤›l›m
• Partisyon katsay›s›: pH = 7.4’te su ve oktanol
aras›nda partisyon katsay›s› 0.95’tir.
Bilimsel Dosya
Ortalama da¤›l›m hacminin hastalarda yaklafl›k 1.4
L/kg oldu¤u hesaplanm›flt›r.
21
SSS
N
Coralan’›n farmakokinetik ve farmakodinamik profili, yeni bir ajan
Plazma proteinine ba¤lanmas›, plazma
konsantrasyonundan ba¤›ms›z olarak ortalama
%70’tir. Kan/plazma oran› yaklafl›k 0.7’dir. Ortalama
plazma konsantrasyonu kararl› durumda 10
ng/mL’dir.
Metabolizma
Coralan yo¤un biçimde metabolize edilmektedir;
22 metaboliti saptanm›flt›r. Uygulanan dozun
%10’undan az› oral uygulamadan sonra
de¤iflmeden idrarda bulunur. Metabolizman›n
ço¤unlu¤u sitokrom CYP 3A4 ile karaci¤erde
gerçekleflir.
Çok say›da etkileflim çal›flmas› Coralan’›n di¤er
CYP3A4 substratlar› üzerinde testosteron veya
midazolam gibi inhibitör bir etkisinin olmad›¤›n›
göstermifltir.
Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün
Coralan üzerindeki etkisi Coralan’›n Cmax ve yar›
ömrünün artmas›d›r. Bu nedenle, maksimum
egzersizde maksimal kalp h›z› düflmesinde art›fl
olmufl ama QTc de¤iflmemifltir.
Tersine, Coralan ve CYP 3A4 indüktörleri aras›ndaki
etkileflim, elektrokardiyografik parametrelerden bir
bozulma olmaks›z›n Coralan’›n plazma
konsantrasyonunun e¤ri alt›nda kalan alan›nda
(AUC) bir azalmayla sonuçlanmaktad›r.
22
Eliminasyon
‹n vivo olarak, kronik uygulama koflullar› alt›nda
Coralan’›n yar› ömrü yaklafl›k 2 saattir.
Coralan esasen idrar ve feçeste eflit miktarda at›lan
metabolitler olarak h›zla elimine edilmektedir. Yirmi
dört saatte ulafl›lan kararl› durumda her hangi bir
birikim olmamaktad›r.
Etkileflim çal›flmalar›
Sa¤l›kl› gönüllülerde, ketokonazol ve josamisin gibi
güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle belirgin bir kinetik
aktivasyon gözlemlenmifltir. Coralan ve
ketokonazolün birlikte uygulanmas› Coralan’›n e¤ri
alt›nda kalan alan›nda (AUC) 6-7 kat art›fla neden
olmakta ve Cmax de¤erini 3.5 kat art›rmaktad›r.
Maksimum egzersizde kalp h›z›ndaki maksimum
azalmada ortalama dakikada 15 vuruluk ilave art›fl
olmufltur. Bunun ötesinde, diltiazem ve verapamil
ile orta dereceli ve s›n›rl› bir kinetik aktivasyon
görülmüfltür. Bu, kalp h›z›nda 1-6 vuru/dakika ilave
bir azalmaya yol açm›flt›r.
Simvastatin, lasidipin, warfarin, omeprazol,
lansoprazol, atenolol, digoksin ile kinetik etkileflim
bulunmam›flt›r.
Bilimsel Dosya
Coralan’›n Farmakolojisi
Coralan’›n Farmakolojisi
Coralan’›n hemodinamik
özellikleri
K
alp h›z›ndaki düflme miyokard›n oksijen
talebini azaltmakta ve miyokard›n kan ak›m›n›
art›rmaktad›r. Bu iki hedefin iskemik kalp
hastal›¤›n›n tedavisinde büyük önemi vard›r. Her
ne kadar mevcut angina pektoris tedavileri hastalar
taraf›ndan iyi benimsenmifl olsa da bu tedaviler
yine de birçok arzu edilmeyen etkilere neden
olmaktad›r:
• Negatif inotropizm,
• Koroner arter vazokonstriksiyonu,
• Uzun dönemde etkinli¤in kayb›.
nodunun aksiyon potansiyeli ateflleme h›z›n› azaltan
ve izole olarak kalp h›z›nda azalma sa¤layan yeni
bir If ak›m inhibitörüdür. Coralan’›n aktivitesini
de¤erlendirmek için sinoatrial preparatlar üzerinde
gerçeklefltirilen çal›flmalarda Coralan iki aksiyon
potansiyeli atefllenmesi aras›ndaki zaman› anlaml›
ölçüde k›saltarak (fiekil 20), 3 1 kalp h›z›n›
düflürmüfltür.
Coralan’›n tek bir oral uygulamas›ndan sonra
istirahatta ve maksimum egzersizde kalp h›z› doza
ba¤›ml› bir tarzda azalmaktad›r (fiekil 21).32
Ortalama arteriyel kan bas›nc› Coralan tedavisiyle
de¤iflmemektedir
‹stirahat
Egzersiz
100
FARMAKOLOJ‹
Coralan, selektif ve spesifik bir If inhibitörü olarak,
bu arzu edilmeyen etkilerden kaç›nmak için,
özellikle, mevcut antianginal tedavilere bir alternatif
olarak gelifltirilmifltir
220
‹zole olarak kalp h›z›n›n azalt›lmas›
Vuru (dakika)
80
180
Etkinlik
Aksiyon potansiyeli frekans› (vuru/dak)
90
Vuru (dakika)
Coralan spefisik olarak sinüs nodu düzeyinde etki
gösteren ve If ak›m›n›n selektif inhibisyonuyla sinüs
70
Kontrol
100
60
Kontrol
140
Coralan 5 mg/kg oral yoldan
Tolerabilite
110
*p≤0.001
90
Coralan 3 µM
80
fiekil 21. Coralan ile domuzlarda istirahatta ve
maksimum egzersizde kalp h›z›nda azalma.32
Coralan diyastolik perfüzyon zaman›n› art›rmaktad›r
70
0
10
20
30
40
fiekil 20. ‹zole sinoatrial preparatta Coralan uygulamas›n›
takiben aksiyon potansiyeli atefllemesinde azalma.31
Bilimsel Dosya
Diyastol zaman›n›n sol ventrikül dolumu üzerinde
do¤rudan bir etkisi vard›r ve bu nedenle anti-iskemik
özelliklerin majör bir belirleyicisidir. Bilinci aç›k
köpeklerde artan dozlarda Coralan uygulanmas›n›n
eflzamanl› kalp h›z› azalmas› ve sistol zaman›nda
Uygulama
Zaman
(dakika)
23
SSS
*P≤0.05
**P≤0.01
Coralan’›n Farmakolojisi
Kalp h›z› ve diyastol zaman› aras›ndaki iliflki
Diyastol zaman› (ms)
600
500
400
300
200
100
0
80
120
160
Kalp h›z› (vuru/dakika)
200
240
fiekil 22. Kalp h›z› ile diyastol zaman› aras›ndaki iliflki.33
k›salmaya ba¤l› olarak diyastol zaman›nda art›flla
sonuçland›¤› gösterilmifltir (fiekil 22).33 Bu etkinin
miyokard iskemisi s›ras›nda klinik aç›dan anlaml›
sonuçlar› vard›r.
Coralan egzersize koroner arter adaptasyonunu
korumaktad›r
Kan ak›m›nda art›fl sa¤lanmas› iskemik koroner
hastal›¤›n tedavisinde temel hedeflerden biri
oldu¤undan, Coralan’›n egzersizdeki koroner arter
adaptasyonu üzerindeki etkisini de¤erlendirmek
önemlidir. Salin çözeltisi karfl›s›nda Coralan ve
propranololü karfl›laflt›ran bir çal›flma, propranolole
karfl›l›k Coralan’›n, salin çözeltisiyle gözlemlenen
Sonuç olarak, bu çal›flma Coralan’›n egzersiz düzeyi
ne olursa olsun küçük ve büyük koroner arter
vazodilatasyonu koruyarak egzersiz s›ras›nda yeterli
endokardiyal kan perfüzyonu sa¤lad›¤›n›
Koroner arter çap›nda de¤iflim
3900
Ortalama koroner arter çap› (µm)
egzersizle indüklenen ortalama koroner arter çap›
art›fl›n› korudu¤unu göstermifltir (fiekil 23). 33
Ortalama koroner arter çap›ndaki hafif ama anlaml›
olmayan azalma, kalp h›z›ndaki azalman›n do¤rudan
bir sonucudur. Buna karfl›l›k, propranolol, birçok
beta-bloker gibi, anlaml› bir vazokonstriksiyonu
sürdürerek koroner direncini art›rmakta ve koroner
kan ak›m› h›z›n› güçlü biçimde azaltmaktad›r. Buna
karfl›l›k, Coralan ile koroner kan ak›m›
etkilenmemifltir.34
3850
3800
3750
3650
Salin
Propranolol 1.0 mg/kg
Coralan 0.1 mg/kg
3600
* P≤0.01 vs salin
** P≤0.01 vs propranolol
3700
3550
3500
Bafllangݍ
‹stirahat
Eg5
Eg10
Eg12
fiekil 23. Coralan- veya propranolol uygulanan köpeklerde istirahatta ve egzersizde koroner arter çap›ndaki de¤iflimler.33
24
Bilimsel Dosya
Coralan’›n Farmakolojisi
Sol ventriküler dP/dt
‹stirahat
Egzersiz
2500
mm Hg/sn
mm Hg/sn
3000
*
2000
**
1500
1000
Bafllangݍ
Coralan 5 mg/kg
Propranolol 5 mg/kg
*P<0.05
**P≤0.001
fiekil 24. Domuzlarda istiahatta ve egzersizde LV dP/dt de¤iflimleri.32
göstermifltir.
At›m hacmi
Coralan miyokard kontraktilitesini korumaktad›r
Coralan ile sol ventrikül dolum zaman›ndaki uzama
ve kalp kontraktilitesinin tam olarak korunmas›
konjestif kalp yetmezli¤i olan s›çanlarda kalp at›m
hacminde belirgin bir art›flla sonuçlanmaktad›r
(fiekil 25). Kalp at›m hacmindeki iyileflme ile Coralan
toplam kalp debisini sürdürmektedir. Sonuç olarak,
Coralan ile izole olarak kalp h›z›n›n azalt›lmas› sol
ventrikül fonksiyonunda ve at›m hacminde iyileflme
ve kalp debisinin korunmas›yla sonuçlanmaktad›r.35
Bilimsel Dosya
0.3
0
FARMAKOLOJ‹
Coralan 10 mg/kg
Coralan 3 mg/kg
Plasebo
30
60
Zaman (gün)
90
Etkinlik
*P<0.05
vs plasebo
fiekil 25. Konjestif kalp yetmezli¤i bulunan s›çanlarda
Coralan uygulamas›ndan sonra at›m hacminin ölçümü.35
Tolerabilite
Coralan’›n anti-iskemik
özellikleri
Miyokard›n oksijen tüketiminde azalma
Koroner sinüs kan› ile aort kan› aras›ndaki oksijen
miktar› fark›n› ölçen deneysel çal›flmalarda
miyokard›n oksijen tüketimi de¤erlendirilmifltir. ‹zole
olarak kalp h›z›n› düflüren etki mekanizmas›yla,
Coralan’›n miyokard›n oksijen tüketimini doza
ba¤›ml› bir tarzda düflürdü¤ü gösterilmifltir (fiekil
26).36,37 Kalp h›z›ndaki azalmaya ek olarak, Coralan
oksijen temini-oksijen tüketimi orant›s›n›
de¤ifltirmemekte, dolay›s›yla koroner arter
dilatasyonunu korumaktad›r.36,37
Uygulama
At›m hacmi ve kalp debisi
0.4
25
SSS
Bu özellikler Coralan’›n özellikle iskemik kalp
hastal›¤›n›n seyrinde s›k gözlemlenen kalp
yetmezli¤i varl›¤›nda, miyokard iskemisinin
tedavisinde majör yararl› etkilerinin olabilece¤ini
düflündürmektedir.
0.5
mL/vuru
Beta-blokerlerle keskin bir tezat içinde, Coralan
istirahatta veya egzersiz s›ras›nda miyokard
kontraktilitesi üzerinde hiçbir anlaml› etkiye sahip
de¤ildir. Domuzlarda Coralan ve propranololün
sistemik hemodinamik etkilerinin
karfl›laflt›r›lmas›nda, Coralan’›n istirahatte LV
dP/dt’yi korurken ve egzersizin ard›ndan LV dP/dt
art›fl›yla etkileflmezken, propranololün istirahatte
LV dP/dt’yi anlaml› ölçüde azaltt›¤› ve miyokard›n
egzersize adaptasyonu ard›ndan LV dP/dt’deki
art›fl› kayda de¤er ölçüde k›s›tlad›¤› görülmüfltür
(fiekil 24).32 Beta-blokerlere karfl›l›k, Coralan global
kardiyak kontraktiliteyi korumaktad›r.
0.6
Coralan’›n Farmakolojisi
Miyokardiyal oksijen tüketimi
9
9
8
7
6
5
Coralan 1 mg/kg
4
3
*P<0.05
2
mLO2/dak
mLO2/dak
7
Salin
Coralan 0.5 mg/kg
Coralan 1 mg/kg
*P<0.05 vs salin
8
Kontrol
6
5
4
3
2
Bafllang›ç ‹stirahat ‹stirahatte Egzersiz Egzersizde
pacing
pacing
Bafllangݍ
Egzersiz
fiekil 26. Coralan'›n istirahatta ve egzersizde miyokard›n oksijen tüketimi üzerindeki etkisi.36,37
Coralan’›n anti-iskemik etkinli¤i, bölgesel
kontraktilitede düzelme
Bilinci aç›k domuzlarda veya köpeklerde de¤iflik
miyokard iskemisi deney modelleri kullan›larak
yap›lan birkaç çal›flma Coralan’›n iskemik hasar›
azaltmadaki etkinli¤ini göstermifltir. Bu
çal›flmalardan birinde sol anterior koroner arterin
sabit stenozu modelinde poststenotik miyokardda
Coralan ve propranololün etkileri karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Bu modelde, koroner kan ak›m› yaln›zca, egzersiz
s›ras›nda ST- segment çökmesi ve miyokardiyal
kontraktil disfonksiyonla kan›tlanan bölgesel iskemiyi
indüklemek için gerekli olacak ölçüde k›s›tlanm›flt›r.
Beklendi¤i gibi, Coralan ve propranolol kalp h›z›n›
düflürmüfl ve ST-segment çökmesini s›n›rlam›flt›r
(fiekil 27). 32 Ayn› deneyde, sadece Coralan
poststenotik miyokardda bölgesel miyokardiyal
kontraktiliteyi anlaml› ölçüde düzeltmifltir (fiekil
28).32
Pacing koflullar› alt›nda al›nan sonuçlar
Yak›n zamandaki çal›flmalar Coralan’›n yararl›
etkilerinin kalp h›z›n› azalt›lmas›na ba¤l› oldu¤unu
göstermifltir. ‹laveten, Coralan’›n miyokard
kontraktilitesi ve koroner vazomosyon üzerinde bir
etkisi yoktur. Bu amaçla, Coralan’›n anti-iskemik
Poststenotik miyokard
Bölgesel miyokard kontraktilitesi
ST-segment kaymas›
8
Tedavi-öncesi egzersiz (BTE)
Tedavi-sonrasi egzersiz (ATE)
*P<0.001
mV
7
6
5
4
60
40
20
0
2
-20
Propranolol
Kontrol
fiekil 27. Coralan'›n egzersizle indüklenen iskemi
s›ras›ndaki anti-iskemik etkileri.32
26
80
3
Coralan
*P<0.001 vs kontrol
100
Tedavi-öncesi
egzersizde de¤iflim (%)
9
Kontrol
Coralan
Propranolol
fiekil 28. Coralan ve propranololün domuzlarda egzersiz
s›ras›nda poststenotik miyokardda bölgesel kontraktilite
üzerindeki etkilerinin karfl›laflt›r›lmas›.31
Bilimsel Dosya
Coralan’›n Farmakolojisi
Duvar kal›nl›¤›ndaki de¤iflim
Duvar kal›nl›¤›ndaki de¤iflim
20
0
Duvar kal›nl›¤›nda de¤iflim (%)
-20
-40
Coralan
Salin
-60
-80
*P<0.05 saline göre
-100
0
-20
-40
-60
Coralan
Salin
-80
-100
2sa
3sa
4sa
5sa
6sa
‹stirahat Egzersiz
Bafllangݍ Salin/Coralan
etkinli¤ine kalp h›z›n›n düflürülmesinin katk›s›n›
spesifik olarak araflt›rmak önemli olmufltur.
Protokollerinde bir pacing faz› içeren çal›flmalar
Coralan’›n kardiyoprotektif yararlar›n›n esasen onun
izole olarak kalp h›z›n› azaltmas›na ba¤l› oldu¤unu
göstermifltir çünkü bu yararlar atrial pacing ile
ortadan kalkm›flt›r (fiekil 29,30).33,38 Pacing faz›
s›ras›nda, Coralan diyastolik perfüzyon zaman›n›
art›rmamakta, miyokardiyal oksijen tüketimini
azaltmamakta ve endokardiyal perfüzyonu
art›rmamaktad›r.33,38
Aç›kça gösterildi¤i gibi, miyokardiyal oksijen tüketimi,
atrial pacing’i takiben Coralan ve salin gruplar›nda
k›yaslanabilir düzeydedir. Bunun ötesinde ayn›
deney Coralan taraf›ndan sa¤lanan bütün yararlar›n
pacing koflullar› alt›nda ortadan kalkt›¤›n›
göstermifltir (fiekil 30).33,38
Coralan’›n elektrofizyolojik
özellikleri
QTc’nin tam olarak korunmas›
QT intervali kalp h›z›yla ters ve lineer olmayan bir
iliflkiye sahiptir. QT intervalini kalp h›z›ndan ba¤›ms›z
olarak de¤erlendirmek için biz QTc’yi (kalp h›z› için
düzeltilmifl QT) hesaplad›k. QTc uzamas›n›n hem
kardiyak hastalarda hem de genel popülasyonda
daha yüksek bir mortalite riskiyle iliflkili oldu¤u
bilinmektedir. QT uzamas› torsade de pointes olarak
Bilimsel Dosya
30′
1sa
2sa
3sa
4sa
5sa
6sa
Bafllangݍ Salin/Coralan
fiekil 30. Coralan 150 vuru/dak atrial pacing alt›nda
uyguland›¤›na iskemik zonda duvar kal›nl›¤›n›n de¤iflimi. 33,38
bilinen potansiyel olarak fatal tipteki bir ventriküler
aritmiye zemin haz›rlamaktad›r. Bu bak›mdan,
Coralan ile QT intervalinde indüklenen bir uzaman›n
tümüyle izole olarak kalp h›z›n›n azalmas›na ba¤l›
oldu¤unu ve ventriküler repolarizasyon üzerindeki
do¤rudan bir etkiye ba¤l› olmad›¤›n› belirlemek
önemli olmufltur. QT ço¤unlukla, Bazett (QTcB)
veya Fridericia (QTcF) formülleri kullan›larak kalp
h›z› (QTc) için düzeltilmektedir. Bunlar düflük kalp
h›z›nda QT intervalini s›ras›yla yukar› do¤ru veya
afla¤› do¤ru düzeltme e¤ilimindedir. Stabil anginal›
995 hastada gerçeklefltirilmifl bir çal›flmada bulgular
Coralan tedavisi s›ras›nda QTc intervalinin tam
olarak korundu¤unu do¤rulam›flt›r (fiekil 31).39
QT'deki ve QTc'deki de¤iflim
(n=995)
Bafllang›ca göre de¤iflim (msn)
fiekil 29. Egzersizle indüklenen iskemiden sonra
uygulanan Coralan'›n bölgesel duvar kal›nl›¤›na etkisi.33,38
10′
FARMAKOLOJ‹
1sa
Etkinlik
30′
30
Tolerabilite
10′
QT
25
20
15
10
5
QTc
0
-5
-10
Uygulama
‹stirahat Egzersiz
Aylar
0
1
fiekil 31. Coralan QTc aral›¤›n›
3
korumaktad›r.39
27
SSS
Duvar kal›nl›¤›nda de¤iflim (%)
20
Coralan’›n Farmakolojisi
Bafllangݍ
60 dakika
SACT (msn)
125±63
145±75
Düzeltilmifl SNRT (msn)
218±111
340±163*
Kalp h›z› (bpm)
75±9
61±8
‹ntra-atrial ileti zaman› (msn)
44±36
46±34
AH aral›¤› (msn)
81±21
79±21
PR aral›¤› (msn)
154±17
161±25
Wenckebach kalp h›z› (vuru/dakika)
184±33
184±32
HV aral›¤› (msn)
48±14
50±16
QRS aral›¤› (msn)
100±24
102±23
QT (msn)
389±48
426±59
QTc (Bazett) (msn)
431.4±40
426±46
fiekil 32. Coralan (0.2 mg/kg) kardiyak elektrofizyolojiyi tümüyle korumaktad›r.40
K›saltmalar: SACT, sinoatrial ileti zaman›; SNRT, sinüs nodu derlenme zaman›.
*Newman-Keuls prosedürüne göre bafllang›ca göre anlaml› fark.
Di¤er elektrofizyolojik parametreler
Coralan ana elektrofizyolojik parametreleri tümüyle
muhafaza etmektedir. Bafllangݍ elektrofizyolojisi
normal olan stabil anginal› hastalarda PR intervali
veya QRS kompleksinin süresinde de¤iflimler
olmam›fl ve di¤er elektrofizyolojik parametreler
üzerinde anlaml› veya önemli bir etki
gözlemlenmemifltir (fiekil 32). Söz konusu bulgular
Coralan’›n atriumun refrakter dönemini,
atrioventriküler ileti zaman›n› ve repolarizasyon
süresini korudu¤unu göstermektedir. Bunlar da
Coralan’› optimal olarak tolere edilen bir tedavi
konumuna getirmektedir.40
SONUÇ
‹zole olarak kalp h›z›n› azaltmas› sayesinde Coralan afla¤›daki özelliklere sahiptir:
• Majör anti-iskemik etkinlik
• Majör antianginal etkinlik
• Optimal kardiyak tolerabilite
Sonuç olarak, genifl bir kardiyak hastal›k yelpazesinin tedavisinde ilginç bir ek uygulama
potansiyeli perspektifi sunmaktad›r.
28
Bilimsel Dosya
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Coralan’›n stabil anginadaki
majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
C
oralan, ilk selektif ve spesifik If ak›m inhibitörü olarak yeni ve benzersiz bir etki biçimine sahiptir.
‹zole olarak kalp h›z›n›n azalt›lmas›n›n yararl› oldu¤u klinik durumlarda potansiyel yararlar›
vard›r.
Bu gibi durumlar aras›nda, stabil angina Coralan’›n etkinlik ve mükemmel toleransa sahip oldu¤u, bu
hastal›¤›n tedavisinde yeni klinik yararlar sa¤lad›¤› ilk klinik endikasyondur.
Coralan’›n klinik geliflimi stabil anginada flimdiye dek gerçeklefltirilmifl olan en büyük klinik programd›r.
Dünya çap›nda 5000’i aflk›n hasta bu klinik programa kat›lm›fl ve Coralan ile tedavinin yararlar›na iliflkin
aç›k ve inand›r›c› kan›tlar sa¤lanm›flt›r.
Bu program plasebo ve en güncel stabil angina tedavileri karfl›s›nda Coralan’›n etkinli¤i ile ilgili kan›tlar
dahil olmak üzere, yeni antianginal ajanlar›n gelifltirilmesine iliflkin uluslar aras› k›lavuzlara uygundur.
Ayn› zamanda, k›sa dönemli ve uzun dönemli tedavideki kabul edilebilirlik profiline iliflkin kapsaml›
bilgiler elde edilmifltir.
Bu broflür bafll›ca faz 2 ve 3 klinik çal›flmalar›n baz›lar›n›n sonuçlar›n› içermekte ve stabil anginal›
hastalar›n tedavisinde Coralan’›n klinik etkinli¤ini ayr›nt›l› olarak de¤erlendirmektedir.
Bilimsel Dosya
Tolerabilite
ETK‹NL‹K
1135 hastada amlodipin ile karfl›laflt›rarak kalsiyum
kanal blokerleri karfl›s›nda Coralan’›n majör antiiskemik ve antianginal etkinli¤ine iliflkin aç›k kan›tlar
getirmifltir. Bu iki karfl›laflt›rmal› çal›flman›n anlaml›
sonuçlar›, Coralan’›n stabil anginal› hastalardaki
klinik yararlar›n›n, etkinli¤inin ve tolerabilitesinin
uzun dönemde devam etti¤ini gösteren 12 ayl›k bir
çal›flman›n sonuçlar› ile pekifltirilmifltir.
Uygulama
Yeni bir If ak›m inhibitörü olan Coralan’›n etkinli¤i
ve tolerabilitesi büyük ve temsil edici özelli¤i olan
bir stabil anginal› hasta popülasyonundan
de¤erlendirilmifltir. Sonuçlar bizim bilinen antianginal
ajanlarla ilgili klinik sorunlar olmaks›z›n etkin angina
tedavisine ulaflabilece¤imizi göstermektedir. Bu,
Coralan’›n stabil anginal› hastalar›n tedavisindeki
öneminin klinik ispat›d›r.
29
SSS
Coralan’›n klinik geliflim program›n›n ilk amac›,
plasebo karfl›s›nda onun anti-iskemik ve antianginal
etkinli¤ini ve tolerabilitesini de¤erlendirmek olmufltur.
Stabil anginal› 360 hastay› içeren Borer çal›flmas›
plasebo karfl›s›nda Coralan’›n majör anti-iskemik
ve antianginal etkinli¤ini gösteren ilk klinik kan›tlar›
sa¤lam›flt›r. Bu çal›flma ayn› zamanda stabil anginal›
hastalarda Coralan’›n genel klinik kabul edilebilirli¤ini
ve kardiyovasküler tolerabilitesini göstermifltir.
Coralan’›n klinik geliflim program›ndaki bir sonraki
ad›m onun stabil angina için günümüzde
reçetelenen tedavilerle karfl›laflt›r›lmas›d›r.
INITIATIVE (INternatIonal TrIal of the AnTianginal
effects of IVabradinE compared to atelolol)
çal›flmas› gösterilmifl stabil anginas› olan 939 hasta
içermekte olup beta blokerler karfl›s›nda Coralan
için sa¤lam anti-iskemik ve antianginal etkinlik
kan›tlar› sa¤larken Ruzyllo çal›flmas› Coralan’›
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Coralan’›n anti-iskemik ve
antianginal etkinli¤i
Borer JD, Fox K, Jaillon P, et al. Bir If inhibitörü
olan ivabradinin stabil anginadaki antianginal ve
anti-iskemik etkileri. Circulation. 2003;107:817-823.
Afla¤›da sunulan bu çal›flma bir doz belirleme faz›
içermekte olup stabil anginada plasebo karfl›s›nda
Coralan’›n majör anti-iskemik ve antianginal etkilerini
ortaya koymakta ve onun güvenlik profiline iliflkin
önemli bilgiler sa¤lamaktad›r.
Çal›flman›n amac›
Çal›flman›n amac› stabil anginal› hastalar›n
tedavisinde farkl› Coralan dozlar›n›n anti-iskemik
ve antianginal etkilerini ve bu popülasyondaki
tolerabilitesini de¤erlendirmektir.
randomize edilmifllerdir. Bunu takiben Coralan
(günde iki defa 10 mg) ile aç›k etiketli 2-3 ayl›k
uzatma faz›na al›nm›fllar ve ard›ndan 1 hafta süreyle
günde iki defa 10 mg Coralan’a veya Coralan’›
b›rakarak plasebo ile devam etmeye randomize
edilmifllerdir.
Etkinlik de¤erlendirmesi
Primer etkinlik kriterleri flunlard›r: planl› zamanlarda
ve vadi ilaç aktivitesi s›ras›nda yap›lan egzersiz
tolerans testinde 1-mm ST-segment çökmesine
kadar geçen zaman ve k›s›tlay›c› anginaya kadar
geçen zaman.
Çal›flma s›ras›nda, ilaç aktivitesinin tepe düzeyinde
ve angina ataklar›nda da egzersiz tolerans testi
(ETT) parametrelerindeki de¤iflimler ölçülmüfltür.
Güvenlik, advers olay raporlar›na, vital belirtilerin
ve kan bas›nc›n›n ölçümüne ve istirahattaki EKG’nin
de¤erlendirilmesine dayanarak belirlenmifltir.
Çal›flma tasar›m›
Bafllang›ç özellikleri
Belgelenmifl stabil anginal› 360 hastay› içeren çok
merkezli, uluslar aras›, çift kör, randomize, plasebo
kontrollü, paralel kollu çal›flma (fiekil 33).41 Hastalar
2 hafta süreyle Coralan (günde iki defa 2.5, 5, veya
10 mg) veya plasebo ald›klar› 4 farkl› tedavi koluna
Çal›flma popülasyonunun bafllang›ç özellikleri
aç›s›ndan, randomize ve per protokol kümeler dahil,
farkl› tedavi gruplar› aras›nda k›yaslanabilir
niteliktedir (fiekil 34).
Coralan 10 mg 2x1
Coralan
Coralan 5 mg 2x1
10 mg 2x1
Plasebo 2x1
Coralan 10 mg 2x1
Coralan 2.5 mg 2x1
Aç›k etiketli
Plasebo 2x1
Plasebo 2x1
Randomizasyon
2-7 gün
1 hafta
ETT
fiekil 33. Çal›flma tasar›m›.41
30
Randomizasyon
2 hafta
ETT
2-3 ay
ETT
1 hafta
ETT
ETT
ETT: Egzersiz tolerans testi.
Bilimsel Dosya
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Kalp H›z›ndaki De¤iflimler
‹stirahat
Zirve egzersiz
2
Vadi düzeyinde
(n=360)
vuru/dakika
0
Plasebo
Coralan 5 mg 2x1
Vuru/dak.
-2
-4
*Plaseboya k›yasla,
P=0.005
-6
-8
-9*
-9*
-10
Coralan’›n etkinli¤i
Coralan’›n anti-iskemik etkinli¤i
Coralan’›n kalp h›z› üzerindeki etkileri
Çal›flman›n ilk bölümü Coralan’›n üç farkl› dozunun
plaseboyla karfl›laflt›r›ld›¤› bir doz belirleme faz›ndan
oluflmaktad›r. Egzersiz testleri s›ras›nda Coralan’›n
lineer bir doz-etki etkinli¤inin bulundu¤u
gösterilmifltir. Sonuçlar, kandaki Coralan
konsantrasyonunun en düflük oldu¤u vadi ilaç
aktivitesinde 1-mm ST-segment çökmesi ve
k›s›tlay›c› anginaya kadar geçen zamanda anlaml›
bir art›fl oldu¤unu göstermifltir (fiekil 35).41
1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zamanda de¤iflimler
(tedaviden 2 hafta sonra)
50
*
*P<0.016
40
40
30
30
20
20
10
10
Plasebo
Coralan
5 mg 2x1 10 mg 2x1
*
50
*P<0.05
0
*
(sn.)
(sn.)
0
Plasebo
Tolerabilite
K›s›tlay›c› anginaya kadar geçen zamanda uzama
(tedaviden 2 hafta sonra)
Uygulama
Kalp h›z› bütün tedavi gruplar›nda plasebo ile
karfl›laflt›r›ld›¤›nda Coralan ile tedavi edilen
hastalarda hem istirahatta hem de maksimum
egzersizde anlaml› ölçüde azalm›flt›r. Maksimum
aktivitede ve istirahatta gözlemlenen bu kalp h›z›
yavafllamas› Coralan’›n selektif ve spesifik If ak›m
inhibisyonu etkilerini do¤rulamaktad›r (fiekil 34).41
ETK‹NL‹K
fiekil 34. Kalp h›z›nda anlaml› azalma.41
Coralan
5 mg 2x1 10 mg 2x1
Bilimsel Dosya
31
SSS
fiekil 35. Coralan'›n erken anti-iskemik ve antianginal etkinli¤i.41
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
1-mm ST-segment çökmesine kadar
geçen zamanda de¤iflim (sn)
Doz belirleme
faz›
Uzatma faz›; bütün hastalar günde iki defa
10 mg Coralan alm›flt›r
Coralan
10 mg 2x1 (n=31)
Coralan
5 mg 2x1 (n=31)
Coralan
2.5 mg 2x1 (n=30)
Plasebo
80
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
120
Zaman (günler)
fiekil 36. Coralan'›n uzun dönemli anti-iskemik etkinli¤i.41
Bu pozitif etki ayn› zamanda, anginan›n
bafllamas›na kadar geçen zaman, toplam ifl art›fl›
veya h›z-bas›nç çarp›m›n›n azalmas› gibi di¤er
ETT parametrelerini içermekte olup bu da Coralan’›n
anti-iskemik etkinli¤ini göstermektedir.
Aç›k etiketli dönem: Çal›flman›n ikinci bölümü
bütün hastalar›n 3 ay süreyle günde iki defa 10 mg
Coralan ile tedavi edildikleri aç›k etiketli dönemdir.
Çift kör dönemde Coralan ile tedavi edilen
hastalarda gözlemlenen düzelmeler bu dönem
devam etmifltir (fiekil 36).41 Bu, Coralan’›n majör
anti-iskemik ve antianginal etkinli¤inin uzun
dönemde sürdü¤ünü göstermektedir. Beklendi¤i
gibi, çal›flman›n ilk faz›nda plasebo alan ve aç›k
etiketli dönemde Coralan ile tedavi edilen hastalarda
da yararl› bir etki gözlemlenmifltir.
Angina ataklar›
(haftadaki say›s›)
1-mm ST-segment çökmesi
(3 ayl›k tedaviden sonra ve b›rakma faz›nda)
*P<0.001
4
4.14
3
4 kat›ndan fazla
azalma
2
*
0.95
1
0
Bafllangݍ
Coralan 10 mg 2x1
fiekil 37. Coralan'›n antianginal etkinli¤i.41
32
Bafllang›ca göre de¤iflim (sn)
5
80
60
40
Coralan 5 mg 2x1
Coralan 10 mg 2x1
20
0
*P<0.05
0
20
40
60
80 100 120
Zaman (günler)
Tedavi faz›
B›rakma faz›
fiekil 38. Randomize b›rakma faz›nda 1-mm ST-segment
çökmesindeki de¤iflimler.41
Bilimsel Dosya
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Çift kör b›rakma ve plasebo faz›: Çal›flman›n son
bölümü, tedavinin kesilmesinin etkilerini araflt›rmak
için, hastalar›n 1 hafta süreyle Coralan veya plasebo
ald›klar› bir çift kör fazdan ibarettir.
nitrat tüketimindeki azalmayla uyumlu olmufltur
(haftada 2.28 üniteden 0.5 üniteye).
Coralan alan hastalarda gözlemlenen yararlar bu
fazda devam etmifl ve 1-mm ST-segment
çökmesine kadar geçen zamanda ve k›s›tlay›c›
anginaya kadar geçen zamanda uzama ve
istirahattaki kalp h›z›nda azalma olufltur. Buna
k a r fl › l › k p l a s e b o a l a n h a s t a l a r d a E T T
parametrelerinde anlaml› bozulma olmufltur. Bu
faz tedavinin b›rak›lmas›nda Coralan ile bir rebound
fenomeni olmamas›n› göstermesi aç›s›ndan çok
önemlidir.
Coralan’›n b›rak›lmas›ndan sonra 2 haftal›k
dönemde bir rebound fenomeni gözlemlenmemifltir.
Bu dönemde ölçülen bütün ETT parametreleri
bafllang›ç de¤erlerine progresif bir dönüfl oldu¤unu
göstermifltir (fiekil 38).41 Angina ataklar›n›n haftal›k
say›s› ve k›sa etkili nitrat tüketimi, tedavinin
kesilmesinden sonra hafif bir art›fl göstermifltir;
ancak bunlar girifl döneminde bildirilen düzeye
ulaflmam›flt›r.41,42
Rebound fenomeni
Coralan’›n tolerabilite profili
Coralan’›n antianginal etkinli¤i
Angina ataklar› ve k›sa etkili nitrat tüketimi, plasebo
ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, Coralan ile çift kör tedavi
döneminde büyük ölçüde azalm›flt›r. Aç›k etiketli
dönemde Coralan’a devam eden hastalarda bu
azalma istatistiksel olarak anlaml› olup (P<0.001),
atak say›s› haftada 4.14’ten 0.95’e inmifltir (fiekil
37).41 Angina ataklar›ndaki bu azalma k›sa etkili
Advers etkilerin insidans› düflüktür, tedavi gruplar›
aras›nda anlaml› farkl›l›klar yoktur. Belirtilmesi
gereken advers olaylar sadece vizüel semptomlar
olup bunlar esasen Coralan 10 mg ile tedavi edilen
hastalarda bildirilmifltir. Bu etkiler iyi tolere edilmifltir
ve ço¤u vakada tedavi s›ras›nda spontan olarak
kaybolmufltur
SONUÇ
• Coralan güçlü anti-iskemik ve antianginal etkinlik sa¤lar
ETK‹NL‹K
• Coralan farmakolojik tolerans geliflmeden efor kapasitesini art›r›r
• Coralan angina ataklar›nda anlaml› azalma sa¤lar
• Coralan çok iyi tolere edilir
Bilimsel Dosya
33
SSS
Uygulama
Tolerabilite
• Coralan ile rebound fenomeni oluflmaz.
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Coralan’›n etkinli¤inin s›k
reçetelenen tedavilerle
karfl›laflt›r›lmas›
Çal›flma tasar›m›
Coralan’›n anti-iskemik ve antianginal etkinli¤inin
plasebo karfl›s›nda gösterilmesinin yan› s›ra
Coralan’›n etkinli¤i stabil anginan›n güncel tedavileri
olan beta-blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri ile
de karfl›laflt›r›lm›flt›r. 2000’den fazla hastan›n
kat›ld›¤› afla¤›daki iki çal›flma stabil angina
hastalar›nda Coralan ile atenolol ve amlodipini
karfl›laflt›rm›flt›r.
“Coralan beta-blokerler kadar etkilidir”
Tardif JC Ford I, Tendera M, et al. INITIATIVE
çal›flmas› araflt›rmac›lar› ad›na. Yeni bir selektif
If inhibitörü olan ivabradinin etkinli¤inin kronik
stabil anginal› hastalarda atenolol ile
karfl›laflt›r›lmas›. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
Çal›flman›n amac›
Çal›flman›n amac› Coralan’›n anti-iskemik ve
antianginal etkinli¤inin büyük ve temsil edici bir
stabil anginal› hasta popülasyonunda atenolol ile
karfl›laflt›r›lmas›d›r.
Belgelenmifl koroner arter hastal›¤› ve stabil anginas›
bulunan 939 hastada atenolol ile karfl›laflt›rma
yap›lan çok merkezli, uluslar aras›, çift kör,
randomize, paralel gruplu bir çal›flma (fiekil 39).43
Önceki ilaç tedavisi b›rak›ld›ktan sonra plaseboyla
bir ar›nma dönemini takiben hastalar günde iki defa
5 mg Coralan’a veya günde bir defa 50 mg atenolole
randomize edilmifllerdir. Hastalar bunun ard›ndan
12 hafta süreyle artan dozlarda Coralan (7.5 mg
2x1 veya10 mg 2x1) ya da günde bir defa 100 mg
atenolol ile tedavi edilmifltir.
Tedavi dönemi s›ras›nda, bütün hastalara farkl›
planl› zamanlarda (randomizasyonda, tedaviden 4
hafta sonra ve 16 hafta sonra) koflu band› egzersiz
testi uygulanm›flt›r. Bütün egzersiz testleri hem
vadideki ve hem de tepedeki ilaç aktivitesi s›ras›nda
gerçeklefltirilmifltir.
Coralan’›n atenolol karfl›s›ndaki etkinli¤i
Anti-iskemik etkinlik: Primer etkinlik kriterleri ETT
s›ras›nda vadideki ilaç aktivitesinde toplam egzersiz
süresindeki de¤iflimlerdir.
Coralan 7.5 mg 2x1
Plasebo
Coralan 5 mg 2x1
(n=315)
Plasebo
Coralan 10 mg 2x1
Plasebo
Coralan 5 mg 2x1
(n=317)
Atenolol 100 mg 1x1
50 mg 1x1
Atenolol 50 mg 1x1
Önseçim
(n=307)
25 mg 1x1
Randomizasyon
(n=939)
Ar›nma
2 - 7 gün
Girifl
7 gün
1 ay
A0 ETT
fiekil 39. Çal›flma tasar›m›.43
34
3 ay
A1 ETT
Ç›k›fl
14 gün
A4 ETT
ETT: Egzersiz tolerans testi.
Bilimsel Dosya
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Coralan 5 mg 2x1 ile atenolol 50 mg 1x1'in karfl›laflt›rmas›
(1 ayl›k tedavi)
Atenolol daha iyi
Coralan daha iyi
%95 GA
Toplam egzersiz süresi
6.7 [-7.4;20.8]
P<0.0001
K›s›tlay›c› anginaya kadar geçen zaman
5.0 [-9.3;19.3]
P<0.0001
1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman
4.9 [-11.9;21.7]
P<0.0001
-35sn
0
Eflde¤erlik s›n›rlar›
+35sn
noninferiority için P
fiekil 40. Atenolol karfl›s›nda Coralan'›n erken anti-iskemik etkinli¤i.42
Güvenlik, advers olay raporlar›na, vital belirtilerin
ve kan bas›nc›n›n ölçümüne ve istirahat EKG’sinin
de¤erlendirilmesine dayanmaktad›r.
Bir ayl›k tedaviden sonra, Coralan’›n atenolol
karfl›s›ndaki etkinli¤i her iki tedavi grubunda
4. ayda Coralan 7.5 mg 2x1 vs.
atenolol 100 mg 1x1
4. ayda Coralan 10 mg 2x1 vs.
atenolol 100 mg 1x1
Coralan daha iyi
%95 GA
595
286
6.7 [-7.4;20.8]
P<0.0001
300
286
10.03 [-8.3;28.8]
P<0.0001
298
286
15.7 [-2.9;34.3]
P<0.0001
-35sn
0
Eflde¤erlik s›n›rlar›
Tolerabilite
1. ayda Coralan 5 mg 2x1 vs.
atenolol 50 mg 1x1
Atenolol daha iyi
Uygulama
n
ETK‹NL‹K
Coralan ve atenololün karfl›laflt›r›lmas›
(Vadi düzeyindeki toplam egzersiz süresi)
+35sn
fiekil 41. Dört ayl›k tedavi boyunca atenolol karfl›s›nda Coralan'›n etkinli¤i.43
Bilimsel Dosya
35
SSS
Çal›flma s›ras›nda k›s›tlay›c› anginaya kadar geçen
zaman, anginan›n bafllamas›na kadar geçen
zaman, 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen
zaman gibi di¤er egzersiz testi parametreleri ve
ilaç aktivitesinin tepesindeki ETT de¤iflimleri ve
angina ataklar› da ölçülmüfltür.
Kalp h›z›nda 1 vuruluk azalmayla iliflkili olan
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
TED art›fl›
(4 ayl›k tedaviden sonra)
Bu sonuçlar ayr›ca hem standart egzersiz koflullar›
alt›nda hem de maksimum egzersizde, di¤er
egzersiz testi parametrelerinde de (k›s›tlay›c›
anginaya kadar geçen zaman, anginan›n
bafllamas›na kadar geçen zaman ve 1-mm STsegment çökmesine kadar geçen zaman)
do¤rulanm›flt›r.
12
10.1
10
8
6
5.6
4
2
0
Atenolol
Coralan
fiekil 42. Coralan'›n kalp h›z›ndaki her bir vuruluk azalma bafl›na
anti-iskemik etkinli¤i.43 TED: Total Egzersiz Süresi
(Coralan 5 mg 2x1 and atenolol 50 mg 1x1) toplam
egzersiz süresindeki art›flla gözlemlenmifltir. Coralan
lehine 6.7 saniyelik bir ayarlanm›fl fark vard›r (fiekil
40).42 Coralan lehine bu e¤ilim ayn› zamanda bütün
ölçülen parametrelerde (k›s›tlay›c› anginaya kadar
geçen zaman, anginan›n bafllamas›na kadar geçen
zaman, vb) gözlenmifltir.
Bunun ötesinde, 4 ayl›k tedaviden sonra, vadi ilaç
aktivitesinde egzersiz testlerinin sonuçlar› günde
iki defa Coralan 7.5 mg (86.8 saniye), günde iki
defa Coralan 10 mg (91.7 saniye), ve atenolol (78.8
saniye) ile tedavi edilen hastalarda toplam egzersiz
süresinde bir art›fl oldu¤unu göstermifltir.
Atenolol karfl›s›nda Coralan lehine ayarlanm›fl fark
s›ras›yla, günde iki defa 7.5 ve 10 mg dozlar› için
s›ras›yla 10.3 ve 15.7 olmufltur (fiekil 41).43
Ay›r›c› özellik: Beklendi¤i gibi, atenolol maksimum
egzersiz kalp h›z›n›, Coralan ile gözlemlenenden
daha az düflürmüfltür. Bunun nedeni, egzersizde
beta-blokerlerle sempatik afl›r› aktivasyonunun
blokaj›d›r. Ne var ki her iki ürünle TED (total egzersiz
süresi) art›fl›yla temsil edilen anti-iskemik etkinlik
göz önüne al›nd›¤›nda Coralan lehine bir e¤ilim
söz konusudur. Kolay bir 3 kural› TED art›fl›n› kalp
at›m›ndaki azalma ile ba¤layabilir. Bu, kalp h›z›n›n
düflürülmesinde vuru bafl›na daha güçlü bir antiiskemik etkinli¤e sahip olan Coralan için aç›k bir
avantaj gibi görünmektedir (fiekil 42).43
Antianginal etkinlik: Coralan ayn› zamanda angina
ataklar›n›n say›s›n› üçte iki oran›nda ve k›sa etkili
nitrat tüketimini dörtte üç oran›nda düflürmüfltür.
Böylece Coralan her iki tedavi grubunda (7.5 mg
ve 10 mg) 4 ayl›k tedavi döneminde majör bir
antianginal etkinlik göstermifltir.
Coralan çok iyi tolere edilmektedir: Advers
etkilerin insidans› çal›flma s›ras›nda her iki tedavi
grubunda düflüktür ve k›yaslanabilir düzeylerdedir.
Her iki tedavi iyi tolere edilmifltir. Çal›flma s›ras›nda
kardiyak etkilerin spesifik olarak izlenmesi, ilaçlar›n
k›yaslanabilir bir güvenli¤e sahip olduklar›n›
göstermifltir.
SONUÇ
• Coralan en az beta-blokerler kadar etkilidir.
• Coralan beta-blokerler karfl›s›nda bütün efor parametrelerinde pozitif bir e¤ilim göstermifltir.
• Coralan optimal tolerabilite profiline sahiptir.
• Coralan mevcut stabil angina tedavisine ilave yararlar eklemektedir.
36
Bilimsel Dosya
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
“Coralan kalsiyum kanal blokerleri kadar etkilidir”
Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Kronik stabil
anginal› hastalarda monoterapi olarak amlodipinle
karfl›laflt›r›ld›¤›nda If ak›m› inhibitörü ivabradinin
antianginal ve anti-iskemik etkileri: 3 ayl›k
randomize, kontrollü çift kör, çok merkezli bir
çal›flma. Eur Heart J. 2004;25:Abstract 878.
veya 10 mg Coralan ya da günde bir defa 10 mg
amlodipin tedavisine randomize edilmifllerdir. Tedavi
döneminde bütün hastalara planlanm›fl farkl›
zamanlarda (randomizasyonda ve tedavi
döneminde ayl›k olarak) bisiklet egzersiz testleri
uygulanm›flt›r. Bütün egzersiz testleri vadideki ve
tepedeki ilaç aktivitesinde gerçeklefltirilmifltir.
Coralan’›n amlodipin karfl›s›ndaki etkinli¤i
Çal›flman›n amac›
Çal›flman›n amac› büyük ve temsil yetene¤ine
sahip bir stabil anginal› hasta popülasyonunda
Coralan’›n anti-iskemik ve antianginal etkinli¤ini
amlodipinle karfl›laflt›rmakt›r.
Çal›flma tasar›m›
Bu çok merkezli, uluslar aras›, çift kör, randomize,
paralel-gruplu, kontrollü çal›flma belgelenmifl
koroner arter hastal›¤› olan 1135 hastada
amlodipinle karfl›laflt›rma yapmaktad›r (fiekil 43).44
Önceki ilaç tedavisi yerine plasebo verilen bir ar›nma
döneminin ard›ndan hastalar günde iki defa 7.5 mg
Primer etkinlik kriterleri çal›flmaya giriflten tedavinin
sonuna kadar ETT s›ras›nda vadideki ilaç
aktivitesinde toplam egzersiz süresindeki
de¤iflimlerdir. K›s›tlay›c› anginaya kadar geçen
zaman, anginan›n bafllamas›na kadar geçen
zaman, 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen
zaman, h›z-bas›nç çarp›m› da tepe ilaç aktivitesinde
ölçülmüfltür. Angina ataklar› da kaydedilmifltir.
Güvenlik advers olay raporlar›na, vital belirtilerin
ve kan bas›nc›n›n ölçümüne ve istirahat EKG’sinin
de¤erlendirilmesine dayanmaktad›r.
Anti-iskemik etkinlik: Bütün tedavi gruplar›nda
vadideki toplam egzersiz süresi artm›flt›r (Coralan
7.5 mg 2x1, Coralan 10 mg 2x1 ve amlodipin 10
Coralan 10 mg 2x1 (n=391)
Plasebo
ETK‹NL‹K
Coralan 7.5 mg 2x1 (n= 400)
Tolerabilite
Amlodipin 10 mg 1x1 (n=404)
Randomizasyon
(n=1135)
3 ay
Girifl
7 gün
A0 ETT
Ç›k›fl 14 gün
A1 ETT
A2 ETT
Uygulama
Ar›nma
2-7 gün
A4 ETT
fiekil 43. Çal›flma tasar›m›.44
Bilimsel Dosya
37
SSS
Önseçim
(n=1693)
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Amlodipin 10 mg
(n=404)
Coralan 7.5 mg
(n=400)
Daha iyi
Daha iyi
Toplam egzersiz süresi
P<0.001
K›s›tlay›c› anginaya kadar geçen zaman
P<0.001
Anginan›n bafllamas›na kadar geçen zaman
P<0.001
1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman
P<0.001
-30sn.
0
Eflde¤erlik s›n›rlar›
+30sn.
noninferiority için P
fiekil 44. Toplam egzersiz kapasitesindeki de¤iflimler.44
mg 1x1) ve bu amlodipin karfl›s›nda Coralan’›n
etkinli¤ini do¤rulamaktad›r (fiekil 44).44
Bu sonuçlar ayn› zamanda di¤er egzersiz
parametreleri (k›s›tlay›c› angina, anginan›n
bafllamas› ve 1-mm ST-segment çökmesine kadar
geçen zaman) için de do¤rulanm›flt›r. Buna karfl›l›k,
kalp h›z› ve h›z-bas›nç çarp›m› istirahatta ve
maksimum egzersizde Coralan ile amlodipine göre
anlaml› ölçüde daha fazla azalm›flt›r. Bu, Coralan’›n
stabil anginal› hastalarda amlodipine göre miyokard
oksijen tüketiminde anlaml› ölçüde daha büyük bir
azalma sa¤lad›¤› anlam›na gelmektedir ve bu stabil
angina hastalar›n›n tedavisinde bir avantajd›r.
Antianginal etkinlik: Bütün tedavi gruplar›nda
angina ataklar›n›n say›s› üçte iki oran›nda ve k›sa
etkili nitratlar›n tüketimi yar› yar›ya azalm›flt›r.
Coralan çok iyi tolere edilmifltir
Advers etkilerin insidans› çal›flma s›ras›nda düflüktür
ve her iki tedavi iyi tolere edilmifltir. Coralan ile
tedavi edilen hastalardaki en s›k yan etkiler vizüel
semptomlard›r. Bunlar hafiftir ve spontan olarak
kaybolmufltur. Amlodipinle tedavi edilen hastalarda
bildirilen ayak bile¤i ödemi çal›flmay› b›rakanlar›n
yüzdesinin yüksek olmas›yla sonuçlanm›flt›r.
SONUÇ
• Coralan angina semptomlar›n›n giderilmesinde ve egzersiz parametrelerinin düzeltilmesinde
kalsiyum kanal antagonistleri kadar etkilidir
• Coralan amlodipin kadar iyi tolere edilmektedir
• Coralan kalp h›z›n› azaltmaktad›r
• Coralan miyokardiyal oksijen tüketimini düflürmektedir
38
Bilimsel Dosya
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Uzun dönemli tedavide
Coralan’›n klinik etkinli¤i
inhibitörlerinden oluflan ola¤an tedavisine ilave
edilmifltir.
Çal›flman›n amac›
Önceki çal›flmalar büyük say›da hastada betablokerler ve kalsiyum kanal antagonistleri karfl›s›nda
Coralan’›n anti-iskemik ve antianginal etkinli¤ini
göstermifltir. Stabil angina kronik tedavi gerektiren
bir durum oldu¤undan, de¤iflik dozlardaki Coralan
kullan›m›n›n etkinli¤inin ve güvenli¤inin uzun
dönemde de kal›c› olup olmad›¤›n› de¤erlendirmek
önemlidir.
Çal›flma tasar›m›
Belgelenmifl koroner arter hastal›¤› ve stabil
anginas› olan 386 hastada 1 y›ll›k tedavi döneminde
yap›lan çok merkezli, uluslar aras›, çift kör,
randomize, paralel kollu çal›flmad›r (fiekil 45).45
Hastalar günde iki defa Coralan 5 mg veya Coralan
7.5 mg alan iki gruba randomize edilmifllerdir. Bu
tedavi, hastalar›n antitrombosit ajanlar, lipid
düflürücü ajanlar, uzun etkili nitratlar veya
dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri ve ACE
Dönem 1
De¤erlendirme kriterleri
Antianginal etkinlik haftal›k angina ata¤› say›s›ndaki
azalmayla ölçülmüfltür. Güvenlik, takip vizitinde
advers olaylar›n bildirilmesine ve EKG
de¤erlendirmesine dayanarak belirlenmifltir.
Coralan’›n uzun dönemdeki etkinli¤i
Uzun dönemde devam eden kalp h›z› azalmas›:
Stabil anginal› hastalarda Coralan ile sa¤lanan kalp
h›z› azalmas›n›nn uzun dönemli tedavide
sürdürüldü¤ü bulunmufltur. Bu çal›flmada, Coralan
tedavisine bafllanmas›ndan hemen sonra kalp
h›z›nda erken ve anlaml› bir azalma gözlemlenmifl
ve bu 1 y›ll›k tedavi boyunca sürdürülmüfltür (fiekil
46).45 Bu sonuçlar Coralan’›n etkinli¤ini göstermekte
ve tolerans kazan›lmad›¤›n› do¤rulamaktad›r.
Sonuçlar stabil anginan›n kronik tedavisi aç›s›ndan
çok önemlidir çünkü hastalar›n uzun dönemde
Coralan ile optimal olarak tedavi edilebildi¤ini
kan›tlamaktad›r.
Uzun dönemde devam eden antianginal etkinlik:
Haftal›k angina ataklar›n›n say›s› Coralan tedavisiyle
anlaml› ölçüde azalm›flt›r. Bu azalma tedavinin ilk
ETK‹NL‹K
Lopez-Bescos L, Kronik stabil anginal› hastalarda
If ak›m› inhibitörü ivabradinin uzun dönemli güvenli¤i
ve antianginal etkinli¤i. Eur Heart J. 2004;25:
Abstract 876.
Dönem 2
Plasebo
Tolerabilite
Coralan 5 mg 2x1
1 y›l
Seçim viziti
Coralan 7.5 mg 2x1
Dahil etme viziti
A1
A3
A6
A9
A12
fiekil 45. Çal›flma tasar›m›.45
Bilimsel Dosya
39
SSS
A0
Uygulama
1 hafta
Coralan’›n stabil anginadaki majör etkinli¤inin klinik kan›tlar›
Kalp h›z› (vuru/dak)
75
Angina ataklar›/hafta
4
70
3
Coralan 5 mg
65
60
2
1
Coralan 7.5 mg
Aylar
55
A0
A1
A3
A6
Coralan 5 mg
Coralan 7.5 mg
A9
0
A12
fiekil 46. Coralan ile sürdürülen etkin kalp h›z› azalmas›.45
ay›ndan itibaren gözlemlenmifl ve yararlar› çal›flma
boyunca devam etmifltir (fiekil 47).45
Aylar
A0 Bafllangݍ
12
fiekil 47. Coralan'›n uzun dönemli tedavideki antianginal
etkisi.45
Coralan optimal bir uzun dönemli tedavidir
etkiler hafiftir ve say›ca azd›r. Vizüel semptomlar
en s›k bildirilen yan etkilerdir. Bu etkiler hafif ve
geçici olup hastalar›n günlük aktivitelerini
etkilememifltir.
Her iki Coralan dozu stabil anginal› hastalar›n kronik
tedavisine iliflkin uzun dönemli çal›flmada
mükemmel bir güvenlik profiliyle birliktedir. Yan
Çal›flma s›ras›nda EKG anormalliklerinin olmamas›
ve QTc intervalinde de¤iflme olmamas› Coralan’›n
mükemmel kardiyak güvenlik profilinin kan›t›d›r.
SONUÇ
• Coralan hem k›sa dönemli hem de uzun dönemli tedavide kalp h›z›n› etkin biçimde azaltmaktad›r
• Coralan en güncel koroner tedavilerle kombine olarak güvenle uygulanabilir
• Coralan tedavinin bafllamas›ndan itibaren angina ataklar›n› azaltmaktad›r
• Coralan 1 y›ll›k tedavide tutarl› antianginal etkinlik sa¤lamaktad›r
• Coralan’a edinilmifl tolerans geliflmez
• Coralan kronik stabil anginal› hasta için tercih edilen tedavidir.
40
Bilimsel Dosya