Abdullah Çetin - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

1
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
KANSER TEDAVİSİNDE YENİ YAKLAŞIMLAR
Hazırlayan
Abdullah ÇETİN
Danışman
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2013
KAYSERİ
2
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
KANSER TEDAVİSİNDE YENİ YAKLAŞIMLAR
Hazırlayan
Abdullah ÇETİN
Danışman
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2013
KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Abdullah ÇETİN
ii
“Kanser Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar’’ adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi
Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve
Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul
edilmiştir.
Hazırlayan
Danışman
Abdullah ÇETİN
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ONAY:
Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ………….. tarih ve ……………….
sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…../…../…..
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iii
TEŞEKKÜR
Bitirme ödevimi hazırlarken çalışmalarımı yönlendirmesinde, araştırmalarımın her
aşamasında bilgi, öneri ve yardımlarını esirgemeyerek akademik ortamda olduğu kadar
insani ilişkilerinde de sonsuz desteğiyle gelişmeme katkıda bulunan danışman hocam
Sayın Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ’ye,
Bugünlere gelmemde, hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini
esirgemeyen, fedakarlıkları ve bana duydukları güven ile yaşamımın her döneminde
yanımda olan, ne yapsam da haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim aileme,
Aynı sıraları paylaştığımız, birbirimize destek olduğumuz, güzel vakitler geçirdiğimiz
ve geriye mutlu hatıralar bıraktığımız arkadaşlarıma,
Sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum.
Abdullah ÇETİN
Kayseri, Mayıs 2013
iv
KANSER TEDAVİSİNDE YENİ YAKLAŞIMLAR
Abdullah ÇETİN
Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi, Mayıs 2013
Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ÖZET
Kanser, hücrelerin aşırı ve zamansız çoğalmalarına, immün sistemin gözetiminden
kaçmalarına ve nihai olarak da uzaktaki dokuları da istila ederek metastazlar
oluşturmalarına yol açan metabolik ve davranışsal değişiklikler geçirdikleri, çok
basamaklı bir süreçtir.
Kanser, gelişmiş ülkelerdeki en sık ikinci ölüm nedenidir. Tedavide başarı; doğru tanı
ve evreleme, uygun ilaç veya girişimin doğru zamanda planlanmasına bağlıdır. Bu
hastalarda
ameliyat
planlanırken
hastanın
kullandığı
kemoterapik
ilaçların
özelliklerinin, yan etkilerinin ve anestezik ilaçlar ile etkileşiminin iyi soruşturulması
gerekmektedir. Günümüzde, mevcut ilaçlar ve kombinasyonları ile kanser kemoterapisi
yetersiz kalmakta ve birçok kanser türünde tedavi sağlanamamaktadır.
Mevcut antikanser ajanlara karşı rezistans gelişimi, yeni antikanser ajanlar için bir
araştırma alanı yaratmaktadır. Bununla birlikte, normal hücreler üzerinde etki
göstermeden ya da en az etkiyle anormal hücrelerin çoğalmasını seçici olarak inhibe
edebilecek yeni bir ajanın geliştirilmesi oldukça güçtür. Bu nedenle, kanser
kemoterapisi medisinal kimyacılar için çok önemlidir ve çeşitli kanser tipleri üzerinde
antikanser
aktivite
gösterme
olasılığı
bulunan
yeni
kemoterapötik
ajanların
geliştirilmesi üzerinde çalışmalar halen devam etmektedir. Bu noktadan hareketle,
Sentezlenen bileşiklerden bazıları kanser hücre hatları üzerinde önemli sitotoksisite ve
DNA sentez inhibisyonu göstermiştir. Kanser hücrelerinin inhibisyonu için bazı yeni
ajanların kanser ve antitümör aktiviteleri bu derlemede tartışılmıştır.
Anahtar kelimeler: Kanser, Yeni Ajan, Antioksidan
v
NEW ASPECTS OF CANCER CHEMOTHERAPHY
Abdullah ÇETİN
Erciyes University, Faculty of Pharmacy
Department of Pharmaceutical Chemistry
Graduation Project, May 2013
Supervisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ABSTRACT
Cancer is a multi-step process during which cells undergo profound metabolic and
behavioural changes, leading them to proliferate in an excessive and untimely way, to
escape surveillance by the immune system, and ultimately to invade distant tissues to
form metastases.
Cancer is the second reason of deaths in the developed countries. Therapeutic success is
related to true diagnosis and staging, suitable planning in medical and surgical
management. The features, side effects and the interaction between the anesthetics and
he chemotheuropeutic drugs must be ascertained while planning the operation in cancer
patients. İn present, the chemotherapy of cancer with available drugs and drug
combinations are inefficient and there are no efficient therapy for many type of cancer.
Resistance improvement against the existing anticancer agents creates a research area
for new anticancer agents. Nevertheless, it is rather difficult to develop a new agent
which can selectively inhibit the proliferation of abnormal cells with least or no affect
on normal cells. Therefore, cancer chemotherapy is very important for medicinal
researchers and the studies are still being carried on to develop new chemotherapeutic
agents that are probable to indicate activity on various cancer types. Depending on this
point, Some of the synthesized compounds showed significant cytotoxicity and DNA
synthesis inhibition on cancer cell lines. Cancer and antitumor activity of some novel
agents for inhibition of cancer cell lines were discussed within this review.
Key words: Cancer, Novel Agents, Antioxidant
vi
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK......................................................................................... i
KABUL ONAY ......................................................................................................................... ii
TEŞEKKÜR ............................................................................................................................. iii
ÖZET ......................................................................................................................................... iv
ABSTRACT ............................................................................................................................... v
İÇİNDEKİLER ........................................................................................................................ vi
ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ ............................................................................................. ix
KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ ............................................................. x
1. GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................................................................ 1
2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................................ 3
2.1. KANSER TARİHİ ...................................................................................................... 3
2.2. KANSER GELİSİMİNİN MEKANİZMALARI....................................................... 6
2.2.1. Kanserin Moleküler Özellikleri ......................................................................... 6
2.2.1.1. Kanser Genleri ...................................................................................... 6
2.2.1.2. Kanserin Hücresel Kökeni ve İlerlemesi ........................................... 7
2.2.1.3. Genlerin Bozulması .............................................................................. 9
2.2.1.4. Bir Hücrenin Kanserli Hale Gelmesi ............................................... 10
2.3. KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ ......................................................................... 12
2.3.1. Kanserlerin Sıklığı .......................................................................................... 12
2.3.2. Coğrafya ve Çevre ile Ilgili Etkenler ............................................................ 13
2.3.3. Yaş..................................................................................................................... 13
2.3.4. Genetik Etkenler / Genetik Yatkınlık ........................................................... 14
2.3.4.1. Otozomal Dominant Kalıtsal Kanser Sendromları....................... 14
2.3.4.2. DNA Onarım Defekti Sendromları ................................................ 14
2.3.4.3. Ailesel Kanserler .............................................................................. 15
2.3.5. Kalıtsal Olmayan Yatkınlık Artırıcı Nedenler ............................................ 15
vii
2.4. KANSER ETİYOLOJİSİ ............................................................................................ 15
2.4.1. İnsanlarda Kanser Yapan Etkenleri Belirlemek ................................................ 15
2.4.1.1. Kanserojenleri tespit çalışmaları ........................................................... 16
2.4.1.1.1. Tütün İçimi ............................................................................. 17
2.4.1.1.2. Pasif İçicilik ............................................................................ 18
2.4.1.1.2.1. İkinci El Tütün Dumanının Muhteviyatı ........... 19
2.4.1.1.2.2. Maruziyetin Ölçümü ............................................ 19
2.4.1.1.2.3. Pasif İçiciliğe Maruziyet ..................................... 19
2.4.1.1.2.4. Pasif İçicilik ve Kanser Epidemiyolojisi........... 20
2.4.1.1.2.5. Kanserle Savaş ..................................................... 20
2.4.1.1.3. Dumansız Tütün ..................................................................... 20
2.4.1.1.4. Kronik Enfeksiyonlar ............................................................ 21
2.4.1.1.5. Alkol içimi .............................................................................. 23
2.4.1.1.6. Üreme Faktörleri ve Endojen Hormonlar ........................... 24
2.4.1.1.7. Ekzojen Hormonlar ve Kanser ............................................. 24
2.4.1.1.8. Kanser ve Beslenme ............................................ 24
2.4.1.1.9. İyonlaştırıcı Radyasyon ........................................................ 26
2.4.1.1.9.1. Kanser Nedeni ..................................................... 27
2.4.1.1.10. Güneş ışığı ve ultraviyole radyasyon ................................... 29
2.4.1.1.10.1. Güneş Işığı ve Diğer UVR Kaynaklarına
Maruz Kalmanın Yarattığı Akut Etkiler ......... 30
2.4.1.1.10.2. Güneş Işığı ve UVR Nedeniyle Ciltte
Karsinojenik Hasara Kişisel Duyarlılık ........ 30
2.4.1.1.10.3. Güneş Işığı ve UVR’ye Karşı Duyarlılıkta
Cinsiyet ve Anatomiyle İlgili Farklılıklar .... 31
2.4.1.1.10.4. Güneşten Korunma ........................................... 32
2.4.1.1.11. Elektromanyetik Radyasyon ............................ 32
2.4.1.1.11.1. Kanser Nedeni ................................................ 34
viii
2.4.1.1.12. Mesleki Maruziyet ............................................................... 34
2.5. KANSERDEN KORUNMA....................................................................................... 37
2.6. KANSER TEDAVİSİ ............................................................................................... 38
2.6.1. Cerrahi ................................................................................................................ 38
2.6.2. Radyoterapi ........................................................................................................ 39
2.6.3. Hormon Tedavisi ............................................................................................... 40
2.6.4. İmmünoterapi ................................................................................................... 40
2.6.4.1. İmmün Effektör Mekanizmalarının Uyarılması ............................ 41
2.6.4.2. Adoptif Hücresel İmmünoterapi ...................................................... 41
2.6.4.3. Monoklonal Antikor Tedavisi .......................................................... 41
2.6.5. Antineoplastik Kemoterapi ................................................................. 42
2.7. YENİ YAKLAŞIMLAR ............................................................................................. 43
3. TARTIŞMA VE SONUÇ………. ............................................................................. 58
4. KAYNAKLAR……………. ............................................................................................. 61
ÖZ GEÇMİŞ………………………. ............................................................................. 71
ix
TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ
Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölümcül hastalıkların % ölüm sıralaması .............. 2
Tablo 2. Bazı kanserojen ajan örnekleri ......................................................................... 18
Tablo 3. Dünya genelinde enfeksiyon yapıcı ajanların neden olduğu kanser yükü Grup
1 = insanlarda kanserojen, Grup 2A = insanlarda muhtemelen kanserojen .................... 23
Tablo 4. İnsanlar için karsinojenik olan (IARC Grup 1) veya muhtemelen karsinojenik
olan (IARC Grup 2) çeşitli radyasyon şekilleri ve KaynaklarI ....................................... 30
Tablo 5. Radyo frekansı kapsama alanı: aygıt ya da servisin sınıfı ve türü. ................. 34
Tablo 6. Maruz kalmanın genellikle mesleki olduğu ve insanlar için karsinojenik olduğu
belirlenen ajanlar, ajan grupları ve karışımlar................................................................. 37
Şekil 1. Dumansız tütün kimyası.................................................................................... 22
Sekil 2. Elektromanyetik alanların spektrumu ve günlük yaşamda kullanımları ........... 28
x
KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ
A549
: Akciğer Kanser Hücresi
APC
: Adenomatöz poliposis coli
BCC
: Bazal Cilt Kanseri
Bcl-2
: B Hücreli Lenfoma-2
BCG
: Bacille Calmette-Guerin
BKI
: Beden Kütle İndeksi
Caco-2
: Kolon Kanseri Hücresi
Cis-Uca
: Cis-Urokanik Asit
CI
: güven aralıkları
CM
: Kutanöz Melanom
COX2
: Siklooksijenaz 2
EBV
: Epstein-Barr virüsü
ELISA
: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
EMF
: Elektromanyetik Alanlar
FCTC
: Framework Convention on Tobacco Control
FDA
: Food & Drug Administration
GYTS
: Küresel Gençlik Tütün Anketi
HBV
: Hepatit B Virüsü
HCV
: Hepatit C Virüsü
HDAC
: Histon Deasetilaz
Hela
: Servikal Kanser Hücresi
HER-2
: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2
HHV8
: İnsan Herpes Virüsü 8
HIV
: İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü
xi
HL-60
: Human Promyelocytic Leukemia Cells
HNPCC
: Herediter Nonpoliposis Kolon Kanseri
HPV
: Habasetler
HRT
: Replasman Tedavisi
HT-29
: İnsan Kolon Kanser Hücresi
HTLV
: İnsan T Hücresi Virüsü
IARC
: Uluslararası kanser araştırma ajansı
IC50
: Maksimum inhibisyonun %50'sini oluşturan ilaç konsantrasyonu
KİS
: Karsinoma İn Situ
KLH
: Keyhole-Limpet Hemosiyanin
KTN
: Kas Tutulumu Negatifli
LAK
: Lenfokinle aktive olmuş killer hücre
LHRH
: Luteinizan-hormon salgılatıcı hormon
MCF-7
: Meme Kanseri Hücresi
MEN-1 (2)
: Multipl endokrin neoplazi 1 (2)
MDA-MB-231 : Meme Kanser Hücresi
M.Ö.
: Milattan Önce
NCI
: Ulusal Kanser Enstitüsü
NF-Κb
: Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer Of Activated B Cells
NK
: Natural Killer
NNK
: 4-(Metilnitrozamino)-1-(3-piridil)-1-bütanon))
NNN
: N’Nitrozonornikotin
OC
: Oral kontraseptif
PC-3
: Prostat Kanser Hücresi
RB1
: Retinoblastoma
RR
: Nisbi risk
xii
SCC
: Skuamoz Cilt Kanseri
SHS
: İkinci El Duman
SPF
: Güneş Koruma Faktörü
SW-982
: Synovial Sarcoma Cell Line
TP53
: Tümör Protein p53
UEMK
:Ürotelyal Mesane Kanseri
UPF
: Ultraviyole Koruma Faktörü
UV
: Ultraviyole
UVR
: Ultraviyole radyasyon
VEGF
: Vasküler Endotel Büyüme Faktörü
WHO
: Word Health Organisation
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Kanser, yüzyıllar öncesinde olduğu gibi günümüzde de aramızdaki varlığını
sürdürmekte ve insanlığı geçmişte olduğundan daha fazla tehdit etmektedir. Tıp tarihi
boyunca hiçbir hastalığın kanser kadar araştırmalara konu olmadığını söylemek yanlış
olmaz. Günümüzde kanserden korunma yollarının bilinmesi, erken tanı yöntemleri ve
tedaviden elde edilen başarının artması ile birlikte insan, kansere karşı duyduğu korkuyu
içinden atabilmesi için birçok nedene sahip olmuştur. Ancak bazı kanser türlerinin
iyileştirilebilmesi ya da bu hastalıkla birlikte daha uzun süre yaşamak olanaklı olsa da
kanser korkulan bir hastalık olmaktan, ölümle eş anlamlı görülmekten kurtulamamıştır
(1).
Gelişmiş ülke insanlarının da en önemli sağlık sorunlarının başında kanser ve
kanserin tedavisi gelmektedir. Örneğin, Amerikan halkının yaklaşık % 25'inin
yaşamları boyunca bir kez herhangi bir kanser tanısıyla karşılaşacakları
düşünülmektedir. Dünyada her yıl bir milyon yeni kanser hastası teşhis
edilmektedir. Bu hastaların % 25'ten azı tek başına cerrahi ve/veya radyoterapi ile
tedavi edilebilmektedir. Geriye kalan hastaların büyük bir bölümüne hastalığın
herhangi
bir evresinde kemoterapi
uygulanmaktadır. Günümüzde
kanser
hastalarının belli bir bölümünde kanserin tipine de bağlı olmak üzere kemoterapi ile
tam tedavi veya uzun bir iyileşme dönemi (remisyon) sağlanabilmektedir.
Günümüzde, tek başına cerrahi veya radyasyonla tedavi başarısı %20 iken,
kemoterapi ile tedavi başarısı %75'lere kadar çıkmıştır (Tablo 1). Ancak bütün bu
gelişmelere karşın, kardiyovasküler sisteme ait hastalıklardan sonra kanser, hala
ölümlerin en sık ikinci nedenidir (2).
2
Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölümcül hastalıkların % ölüm sıralaması
Ölüm Nedeni
Koroner Kalp Hastalıkları
Kanser
Serebrovasküler Hastalıklar
Pnömoni
Kronik bronşit
Kazalar
%
25.9
20.6
13.7
8.0
4.1
3.8
Antikanser ilaçların çoğu sitotoksik etkileri ile malign hücrelerin büyüme ve
çoğalmalarını önlerler ve onların ölümüne yol açarlar. Radikal bir tedavi vücutta tek bir
malign hücre kalmaksızın tüm hücrelerin yok edilmesi ile mümkündür. Ancak böyle bir
durum az sayıdaki istisnalar dışında halen varolan ilaçlarla sağlanamamaktadır. Bunun
yanı sıra antineoplastik ilaçların kanser hücresine karşı olan seçicilikleri azdır. Çünkü
malign hücre ile normal insan hücresi arasında kalitatif bakımdan fazla fark yoktur.
Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda, tümör büyümesinin başlangıçtan sonraki
dönemlerinde klonal homojenliğini sürdüremediği gösterilmiştir. Görünüm olarak
benzer olan, aynı malign hücreden gelişen kanser hücreleri biyokimyasal, morfolojik ve
ilaca yanıt verme karakteristikleri bakımından farklılık gösterirler. Bunun sonucu
olarak; Tümör hücrelerinde yükselmiş seviyelerde bulunan bazı enzimlerle ve spesifik
olarak sitotoksik metabolitlerine dönüşen ön ilaçların uygulanmasıyla daha az toksik,
etkisi daha yüksek, daha spesifik antikanser bileşiklere ulaşılmaya çalışılmıştır (3).
Bununla eşzamanlı olarak kanser etiyolojisi üzerinde yoğun bir araştırma yapılmıştır.
Çünkü Kanseri önlemenin ilk adımı insanlarda kanserin nedenlerini belirlemektir.
Uluslararası kanser araştırma ajansı (IARC) ve çeşitli ulusal sağlık kurulusunda
kanserojen tespit programları kanserle bilinen ve şüphelenilen kanserojenlere maruziyeti
engellemek suretiyle mücadele etmeye yönelik kamunun ve özel kişi ve kurumların
çabalarına bilimsel bir temel sağlar. Bireyler de bu bilgileri kansere neden olan
maddelere maruziyetleri hakkında daha bilinçli tercihler yapmakta kullanabilirler. Bu
ilk adıma tehlike tespiti adı verilmekte ve bunu kanserojen dozu ile tümör insidansı
arasındaki ilişkiyi ortaya koymaya yönelik doz-yanıt değerlendirmesi, insanların
kanserojene maruziyetinin boyutunun değerlendirmesine yönelik yeni çalışmalara yeni,
antitümör ajanlarının tespitinde yararlanıldığı gibi insanlarında kanser insidansını
azaltmada önemli bilgiler verir (4).
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. KANSER TARİHİ
Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması ile karakterize edilen, sonucu
bazı türler için maalesef ölümle biten ve bu nedenle de tedavisi için en çok araştırma
yapılan ve çok çeşitli yöntemler denenen bir hastalıktır (5).
Malign tümörlerle ilgili tanımlara ilk olarak Mısır papirüsleri, Babil çivi yazısı tabletleri
ve eski Hint yazmalarında rastlanılmaktadır. Ebers Papirüsünde (M.Ö. 15. yüzyıl),
tümör tedavisinin öldürücü olabileceği belirtilmektedir. Antik döneme ait Yunan tıbbi
kayıtlarında ve Galen’in çalışmalarında ise birçok kanser olgusuna rastlanmakla birlikte,
bunların ne tür tümörler olduğuna karar vermek çoğu kez olanaksızdır. Kanser teriminin
ilk defa Hipokrat tarafından (M.Ö. 460-377) organizmanın şifa bulmayan yeni
yapılanmaları için kullanıldığı görülür. Vücut yüzeyinde büyüyen ve genellikle ülsere
olan, kırmızı, sıcak, ağrılı, diğerlerinden farklı karakterde olup daha yavaş büyüyen
şişliklere Hipokrat, “karkinos” ya da “karkinoma”, Galen (M.S. 2. yüzyıl) ise yengece
benzettiği görünümü nedeniyle “kanser” adını verdi (6).
Diğer bir yoruma göre bu adlandırma, kanser ağrısının, yengeç ısırması ile oluşan,
ortadan çevreye doğru yayılan kemirici tarzdaki ağrıya benzerlik göstermesi
nedeniyledir. Yunan tıbbında, “praeter naturam” adı verilen anormal patolojik büyüme
ise tümör olarak adlandırıldı. Bu dönemde sadece epitelyal kökenli malign tümörlere
kanser denildiği ve nedeninin diğer hastalıklarda olduğu gibi vücut sıvıları arasındaki
dengesizliğe bağlandığı görülmektedir. Galen, tümörleri, doğaya uyan (gebelik
durumunda uterusun gelişimi), doğayı aşan (hipertrofi) ve doğaya karşı olan (malign
tümörler) şeklinde üç grupta sınıflandırmıştır (7).
Hipokrat’la başlayan ve Galen’le devam eden humoral patoloji teorisi doğrultusunda,
tümör oluşumundan kara safra sorumlu tutuldu. Kanserden korunmak için diyet
önerilmesi 18. yüzyıla kadar güncelliğini korudu. Tedavide, aynı zamanda ülser
4
tedavisinde kullanılan metalik tuzlar (bakır, kurşun, sülfür, arsenik vb.) kullanıldı.
Bunların dışında hayvansal (kurbağa, köpek serumu, balık, kuş) ve bitkisel (menekşe
yaprağı ve pekmez) drogların da kanser tedavisinde kullandığı bilinmektedir (9). Patoloji,
anatomi ve radikal cerrahi tekniklerini bilmeyen dönemin cerrahları tarafından, kitlenin
kateterizasyon ya da bıçakla çıkartılması ile tedavi girişimleri ise başarısızlıkla sonuçlandı
(6, 8).
Türk tıp tarihinde ise kansere “seretan” adı verilmektedir. Tarsuslu Osman Hayri
Efendi’nin “Kenzüsıhhatül Ebdaniye” (1298) adlı eserinde seretan, fındık ya da küçük
yumru büyüklüğünde, ağrılı, etrafı damarlı bir oluşum olarak tanımlanmaktadır. İshak
bin Murad’ın “Havasüledviye” (1390) adlı eserinde kanser tedavisinde günlük
önerilmektedir. Şerafeddin Sabuncuoğlu’nun “Cerrahiye-i ilhaniye” adlı eserinde (1465)
ise seretanın çevresinin dağlanarak kitlenin kesilmesi önerilir. Ancak uzun zamandır
duran ve büyük olan kitlenin dağlanmaması gerektiği belirtilmektedir. Seretanın açılıp
yara olması durumunda ise kurşun ya da tutya merhemi sürülmektedir. Yine aynı eserde
seretan tedavisinde kullanılan ilaç terkipleri yer almaktadır. Beş dirhem mürdesenk
(kurşun dioksit), on dirhem mum, sekiz dirhem zencefre (civa sülfür) gülyağı ile
karıştırılarak seretan üzerine sürülür. Bir başka terkipte yirmi dörder dirhem ak mum ve
çam sakızı, ikişer dirhem cavaşir otu, çadıruşağı otu, zincâr (bakır hidrokarbonat) ve
mürrüsafi, üçer dirhem boru elması ve günlük, dört buçuk dirhem mürdesenk (kurşun
dioksit) karıştırılarak sürülür (10).
Topkapı Sarayı’nda Revan odasında yer alan, tarihi ve yazarı belli olmayan bazı tıbbi
eserlerde ise iltihaplı seretanda tutya, kuru seretanda ise tudri adlı siyah tohumları olan
bir otun balla karıştırılarak kitle üzerine sürülmesi önerilmektedir (11).
Türk tıp tarihinde de tıpkı Hipokrat ve Galen’de olduğu gibi hastalığın nedeni humoral
patoloji teorisine göre açıklanmakta ve seretanın ya da kanserin nedeni kara safraya
bağlanmaktadır.
Rönesans ile birlikte Avrupa tıbbında kanserin tanımlanması ile ilgili yeni gelişmeler
oldu. Bu döneminin büyük cerrahı Ambroise Paré (1510-1590), malign tümörleri,
“meydana geldiği yerin elemanlarından oluşan etin fazla büyümesi” olarak tanımladı ve
kadınlarda kanserin daha fazla olduğunu, meme kanserlerinin ise koltukaltı
gangliyonları aracılığı ile yayılım yaptığını belirtti. Günümüzde bilinen birçok kanser
5
türünü ise Morgagni (1682-1771) tanımladı ve primer tümörleri sekonder tümörlerden
ayırdı (7). Kanser üzerinde ilk bilimsel, mikroskobik inceleme Marcello Malpighi
(1628-1694) tarafından yapıldı. On yedinci yüzyıl cerrahları ile birlikte kanser,
dokunulmaması gereken bir olgu olmaktan çıktı (8). Hematoloji deyiminin ilk olarak
1743’de Thomas Schwenke tarafından kullanıldı. Kan hücrelerinin tanımlanması ise
17. yüzyıl sonu ve 18. yüzyılda gerçekleşti. Eritrositler Anton von Leeuwenhoek (16321723) tarafından 1674’te, lökositler Joseph Lieutaud (1703-1780) tarafından 1749’da,
lenfositler William Hewson (1739-1774) tarafından 1774’te tanımlandı (12).
Marie François Xavier Bichat (1771-1802), on dokuzuncu yüzyılın başlangıcında genel
patolojik anatominin temellerini kurarken malign tümörler için “normal örgülere benzer
iğreti örgü” deyimini kullandı ve tümöral yapıda parankim ve strumayı tanımladı. On
sekizinci yüzyılda lenfatik sistemin bulunuşu, lenf sıvısının tümörlerin toplanmasından
sorumlu tutulmasına neden oldu. Böylece John Hunter ile birlikte, lenf bezlerinin
çıkarılması kanserin tedavisinde uygulanmaya başlandı. İlk defa tümörlerin anatomik
ayrımını yapan Laönnec (1781-1826), organizmanın normal yapısına benzeyen tümörlere
“homolog”, farklı olanlarına ise “heterolog” tümör adını verdi (7).
Henüz mikroskobun kullanılmadığı dönemlerde sözü edilen bilim adamlarının bulduğu
sonuçlar oldukça şaşırtıcıdır. Zaharias Jansen tarafından 1590’da bulunan mikroskop,
1611’de Kepler, 1684’te Chistiaan Huygens ve daha sonra Ernst Abbe (1804-1903)
tarafından tarihi gelişimini tamamlayarak tıp alanında ancak 19. yüzyıl başlarında ve çok
az hekim tarafından kullanılmaya başlanmıştır. Bu döneme kadar hastalıkların, sert
organların kıvam ve elastikiyetinin bozulması (soliter patoloji) ya da vücuttaki sıvılar
arasındaki dengesizlik (humoral patoloji) sonucu meydana geldiğine inanılmaktaydı.
Kan hücrelerinin neoplastik bir proliferasyon sonucu kemik iliği ve diğer dokuları
infiltre etmesinin lösemi oluşumuna neden olduğu düşüncesi henüz yoktu. Broussai
(1771-1838) humoral patolojiye dayanarak kanserin, örgüler içerisinde albümin
toplanması sonucu oluştuğunu ileri sürdü. Johannes Peter Müller (1801-1858) ise
patolojik anatomi ile ilgili çalışmaları mikroskopla yapan ilk bilim adamı olarak tarihe
geçti ve Bichat’ın tanımladığı parankim ve strumayı gösterdi. On dokuzuncu yüzyılın
başlamasıyla, kanser oluşumunda önemli bilgiler kazandıran araştırmaların yanı sıra
kanserin tanı ve tedavisinde de büyük adımlar atıldı. ingiltere’de 1802 tarihinde,
Kanserin Doğası ve Tedavisini Araştırma Derneği tarafından ortaya atılan “Kanserin
6
tanısal bulguları nedir?”, “Kanserin nedenleri nelerdir?”, “Kanser primer bir hastalık
mıdır ya da diğer hastalıklardan mı gelişmektedir?”, “Kanser kalıtımsal mıdır?” gibi
sorular ortaya atıldı (6).
2.2. KANSER GELİSİMİNİN MEKANİZMALARI
2.2.1. Kanserin Moleküler Özellikleri
Kanser, kendini göstermesi, gelişimi ve sonuçları açısından bir hastadan diğerine çok
değişken olan, karmaşık bir hastalıktır. Aynı heterojenlik ve çeşitlilik hücresel ve
moleküler düzeyde de kendini gösterir. Kanser, hücrelerin aşırı ve zamansız
çoğalmalarına, immün sistemin gözetiminden kaçmalarına ve nihai olarak da uzaktaki
dokuları da istila ederek metastazlar oluşturmalarına yol açan metabolik ve davranışsal
değişiklikler geçirdikleri, çok basamaklı bir süreçtir. Bu değişiklikler hücre çoğalmasını
ve ömrünü, komşu hücrelerle ilişkileri ve immün sistemden kaçma kapasitesini kontrol
eden genetik programlardaki modifikasyonların birikmesiyle ortaya çıkar. Bu süreç,
regülasyonu bozulmuş, normal hücre büyümesini ve davranışını denetleyen kurallara
uymadıkları için “asi” olarak nitelendirilebilecek hücrelerden oluşan bir kitlenin
oluşumuna neden olur. Böylesi bir kitle uzun bir süre asemptomatik olabilir. Bununla
birlikte, sonunda büyüyerek, fizyolojik işlevleri altüst edecek, kitlenin yerine ve
büyüklüğüne bağlı olarak çok sayıda semptoma ve kanser hücrelerinin organizma içinde
yayılmasına yol açacaktır (13).
2.2.1.1. Kanser Genleri
Kanserin hedeflediği genetik programlar insan genomuna dağılmış genlerde yazılıdır.
İnsan DNA’sının 23 000 kadar gen içerdiği düşünülmektedir. Bu genlerin birkaç bin
kadarı (3000–5000) kanserde regülasyonu bozulan genetik programlarda rol alan
proteinleri kodlamaktadır. İşlevini kaybeden bir gen, kritik bir proteinin anormal
düzeylerde üretimine (çok az ya da çok fazla), anormal bir protein üretimine (işlev
kazanmış ya da kaybetmis), ya da bir proteinin hiç olmamasına sebep olabilir. Örneğin,
KRAS olarak adlandırılan bir gende meydana gelen bir mutasyon, hücre zarının hemen
içinde bulunan küçük bir proteinin hücre büyümesinin sinyalini artıran bir protein halini
almasına neden olur. Bu protein normalde hücre yüzeyindeki büyüme faktörlerinin
reseptörleri ile hücre çekirdeğine hücre bölünmesini başlatmak için büyüme sinyalleri
gönderen moleküler sistemler arasında bir ara sinyal maddesi olarak çalışır. KRAS geni
7
mutasyon geçirdiğinde, buna karşılık gelen protein “açık” pozisyonuna kilitlenmiş bir
şalter gibi davranarak, sürekli bir hücre bölünmesi sinyali verir. KRAS mutasyonları
kolorektal kanserler (vakaların %30-40’ında) ya da akciğer adenokarsinomalarında
(vakaların %20-30’unda) ve bunun gibi birçok kanserde yaygındır. Bu şekilde
etkinleşmiş bir gen, “onkogen” olarak adlandırılır çünkü hücre çoğalmasını hızlandırır.
Tersine, bazı genler ise, etkin olmadıklarında kanser gelişimine katkıda bulunurlar.
Örneğin, TP53 geninde durum budur. Bu gen yanlış hücre bölünmesini engellemek için
doğal olarak bir “acil fren” mekanizması gibi hareket eder. Bu gendeki bir mutasyon
proteini bozar ve protein de gerektiğinde hücrelerin çoğalmasını durduramaz. TP53
mutasyonları hemen hemen her kanser çeşidinde vardır. İşlevini kaybetmesi nedeniyle
kanser gelişimine katkıda bulunan böyle bir gen, tümör baskılayıcı olarak adlandırılır.
Çünkü normal koşullarda etkin ürünleri kanser gelişimini baskılayan bir fren olarak
çalışırlar (14).
2.2.1.2. Kanserin Hücresel Kökeni ve İlerlemesi
Çoğu kanser sadece tek bir hücreden ya da az sayıda hücreden doğar (15). Bu hücre
kanserli olmak için onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerde hücrenin normal
sınırının çok ötesinde çoğalmasını sağlayacak birkaç değişiklik geçirmelidir. Bu süreç
“asi” hücrelerden oluşan bir klonun oluşumuna yol açar. Eğer organizma bu klonu
tolere ederse ve rahatsız edilmeden kalırsa, çoğalmaya devam edebilir ve bu süreç
içinde içerdiği hücreler gittikçe artan sayıda modifikasyon biriktirir. Böylesi bozulmuş
bir süreçte, sadece en uygun ve en saldırgan hücreler hayatta kalacak ve daha örgütsüz
olan hücrelerin yerini alacaktır. Tümörler bu şekilde malign hale gelirler. Bu aynı
zamanda kanserin tedavisinin bu denli zor olmasının da nedenidir. Hastalara kanser
hücrelerini etkin olarak öldüren bir ilaç verildiğinde, hayatta kalan az sayıdaki hücre,
kendilerini ilaca karsı dirençli kılan değişiklikler geçirmiş olanlardır. Geride kalan bu
ufak hücre grubu kanserin başlangıçtaki biçiminden daha kötü bir biçimde dönmesi için
yeterli olabilir. Onkolog ve kanser patoloğu için, kanser en iyi ilerleyen bir hastalık
olarak tarif edilir. Genellikle köken dokusuyla sınırlı kalan, küçük, gösterişsiz bir
lezyon olarak başlar ve erken bir aşamada yakalandığında tümüyle alınabileceği ve
hastanın ölümüne neden olmayacağı için klinikçe benign olarak düşünülürler. Bazen bu
küçük lezyonlar, karaciğerde siroz, midede gastrit ya da alt özofagusta bağırsak
metaplazisi (Barrett özofagusu) gibi kronik bir enflamatuar hastalığın etkilediği bir
8
doku alanında ortaya çıkarlar. Kanser oluşumuna uygun bir bölgeyi temsil eden bu
hastalıklar “öncül hastalıklar” olarak adlandırılırlar. Kanser, erken, benign bir aşamada
yakalanamadığında, sadece büyüklük açısından değil, komşu hücrelere müdahale etme
ve bozma açısından da ilerler ve gelişir. Böylesi kanserler artık sınırlı kalmazlar,
etkilenen organ içinde yayılır, sonra da komşu hücrelere atlarlar. Lenfatik damarlara
girerek, lenf düğümlerine de yayılırlar. Lenf ya da kan dolaşımı yoluyla uzak organlara
gider ve genelde kemik, akciğer, karaciğer ya da beyinde koloniler, yani metastazlar
oluştururlar. Tümörün yayılması, çoğu zaman kanser hücrelerinin anjiyogenezi, yani
tümör vaskülarizasyonuna yönelik yeni, küçük kan hücrelerinin sentezini artırması ve
tümöre oksijen ve besin sağlaması sonucu kolaylaşır. Yayılmış kanserlerin tedavisi çok
daha zordur. Tümörün odağını hedefleyen lokalize terapiye (cerrahi, radyoterapi) ek
olarak, sitotoksik ilaçlar kullanılarak yapılan sistemik terapilerde (kemoterapi) gerekir.
Kemoterapi, tercihen kanser hücrelerini öldürmek amacıyla, DNA ve hücre
bölünmesine müdahale eden toksik maddelerin kullanımını temel alır. Bu yaklaşım,
kanserli hücrelerin bölünmek amacıyla DNA’larını daha sıklıkla kopyaladıkları ve bu
nedenle DNA hasarı yoluyla hücre öldürmek için daha geniş bir fırsat sağladıkları için,
normal hücrelerden daha hassas oldukları varsayımına dayanmaktadır. Son zamanlarda,
kanserle ilişkili olarak belirli tipteki moleküler değişiklikleri hedefleyen moleküllerin
kullanıldığı yeni yöntemler klinik olarak tedaviye girmiştir (16). Bunların arasında,
örneğin, kanser hücreleri tarafından ifade edilen hücre yüzeyi moleküllerine yönelmiş
antikorlar (örneğin, meme kanserinde sık sık aşırı ifade edilen HER-2 (İnsan Epidermal
Büyüme Faktörü Reseptörü 2)) adlı bir hücre yüzeyi reseptörünü inhibe eden bir antikor
olan (trastuzumab) ya da kanserli hücrelerde aktive olan enzimlerin aktivitesini bloke
eden ilaçlar (örneğin, mide-bağırsak stroması tümörlerinin çoğunda aktif bir enzimi
bloke eden imatinib ya da epidermal büyüme faktörünün reseptörüyle ilişkili enzim
aktivitesini inhibe eden erlotinib) sayılabilir. Dolayısıyla, karsinogenezde zaman
nosyonu ve ilerleme kritik önemdedir. Bu kavram laboratuar hayvanlarıyla yapılan
çalışmalarla da doğrulanmıştır. Bu çalışmalar, karsinojenlere maruz bırakılan fare ve
sıçanlarda kanserin gelişiminin farklı basamaklarla ilerlediğini göstermektedir; Önce
“başlangıç” gelir (bu dönemde karsinojen normal hücrelerin DNA’larında mutasyonlar
oluşturur), bunu “hızlanma” (mutasyonların oluştuğu hücrelerin komşularına kıyasla bir
büyüme avantajı geliştirerek farklı lezyonlar oluşturur) ve daha sonra da “ilerleme”
(hücreler, tamamlayıcı genetik ve epigenetik modifikasyonlarla gittikçe daha saldırgan
9
hale gelirler) basamakları izler. Sonuç olarak, birçok kanserde, organın yerine ya da
hastalığın nedenine bağlı olmaksızın, bazı onkogenler ve tümör baskılayıcılar sıklıkla
değişir. Bu genlerin ürünlerinin hepsi hücre çoğalmasını, farklılaşmasını ve sağ kalımını
etkilemek üzere birlikte çalışan bir unsurlar ağının parçalarıdır.
2.2.1.3. Genlerin Bozulması
DNA diziliminde mutasyon adı verilen küçük değişiklikler meydana geldiğinde kanser
başlayabilir (17). Bu değişiklikler tek bir baz değişikliği olabilir ve bu durumda bir
kodonu tanımlayan 3 bazdan biri değişmiş olur ve bir proteine farklı bir proteinin
eklenmesine yol açar. Bazı durumlarda, bu, söz konusu proteinin aktivitesini dramatik
bir biçimde değiştirmek için yeterlidir. Başka DNA mutasyonları ise, çok sayıda bazı
etkileyebilir ve genomdan birkaç gen içeren bir DNA parçası kopar; ya da bu DNA
parçası genomda başka bir yere yerleşerek bitişik olmayan DNA parçalarının
birleşmesiyle oluşan yeni genler meydana gelir ve yeni, anormal proteinlerin
sentezlenmesine yol açar. Büyüklükleri ne olursa olsun, böylesi değişiklikler “genetik
değişimler” ya da “mutasyonlar” olarak adlandırılır. Bu değişiklikler kanserli hücrelerin
DNA diliminin saptanmasıyla belirlenebilir. “Kapalı” olan DNA alanları (bunlar
düzeltmeye ve kopyalanmaya kapalıdır) ve “açık” DNA alanları (hücre bunları
kopyalayabilir, okuyabilir ve RNA ile proteinleri üretmek için kullanabilir) vardır.
Dolayısıyla, hücrelerin program değiştirmenin DNA mutasyonu dışındaki bir yolu, açık
alanlardaki genleri kapatmak ya da kapalı alanlardakileri genleri açmak için genel
paketlemeyi değiştirmektir. Bu gibi değişiklikler sadece DNA diziliminin saptanmasıyla
belirlenemez. DNA‘nın okunabilirliğini ve DNA’ya erişilebilirliği düzenleyen kimyasal
modifikasyonların da analizi gereklidir. Bunlar “epigenetik” değişiklikler olarak
adlandırılır.
Kanser oluşumunda, genetik değişikliklerin rolü 50 yılı aşkın bir süredir bilinmektedir
ve bilim adamları kanserde mutasyona uğramış genlerin uzun bir kataloğunu
çıkartmışlardır. Tersine, epigenetik değişimlerin rolünün ise olduğu yakın bir zamanda
bulunmuştur (18). Kanser mekanizmalarından söz ederken genetik ve epigenetik
değişimler aynı madalyonun iki yüzü olarak değerlendirilmelidir. Birbirlerine tepki
vererek ve birbirlerini etkileyerek, belirli bir hücrenin kanserli bir hücre özelliklerini
nasıl edineceğini belirleyen bir dizi değişiklik oluştururlar. Hem genetik hem de
epigenetik değişimler insan kanserinde hep vardır. Gen ifadesinde, bölünmekte olan
10
hücrelerin çocuklarına aktaracağı değişikliklere neden olurlar. Epigenetik haldeki
bozulmalar, genetik değişimlerin oluşturduklarına eşdeğer işlevsel sonuçlar doğurabilir.
Genetik ve epigenetik değişimlerin sayısız nedenleri vardır. Genomda 3 milyar baz çifti
bulunur ve vücudumuzdaki tüm moleküller gibi, bunların her biri çeşitli kimyasal,
fiziksel ya da toksikolojik ajanlarla tepkimeye girerek değişikliğe uğrarlar. Örneğin,
karsinojen olarak sınıflandırılan bazı maddeler DNA bazlarına saldırır, onlara bağlanır
ve kod diziliminde değişiklikler oluştururlar. Mor ötesi ışınları bitişik sitozinler arasında
köprü kurarak bir dipirimidin dimeri oluşturur. Bu, iki C’nin yerine iki T’nin geçtiği
çifte mutasyonlara neden olur. Bu mutasyonlar deri kanserlerinde mor ötesi ışıkla
mutagenez oluşumunun “imzasıdır”. İyonlaştırıcı radyasyonlar, DNA ipliğinde tekli ya
da ikili kopmalara neden olur. Ancak, DNA hasarının asıl nedeni, fizyolojik DNA
kopyalaması ve onarımı süreçlerindeki “hıçkırmalardır”. Bir hücre her bölündüğünde,
DNA’sının 3 milyar baz çiftinin mükemmel doğrulukta bir kopyasını yapması gerekir.
Bu süreç, çok karmaşık DNA düzeltme ve onarma sistemleriyle sıkı sıkıya kontrol
edilir. Bununla birlikte, hatalar olabilir ve onarılmadan kalabilir. Kanserde rol oynayan
bir gende böyle bir hata meydana gelirse, bu, genin bozularak, hücrelere büyümekte
olan, kanserli kitlenin regülasyonu bozulmuş sistemi içinde yaşamaya daha uyumlu
olmalarını sağlayacak yeni bir özellik verebilir. Böylelikle, hücreler bu koşullarda
güçlenir ve daha üstün hale gelerek malign bir tümörün bir parçası olurlar.
2.2.1.4. Bir Hücrenin Kanserli Hale Gelmesi
Bir kanser hücresi birçok açıdan hücrenin normal hayatını yöneten yasa ve kurallardan
kaçarak bağımsız bir sağkalım avantajı elde eden serseri bir hücredir. Kanser hücreleri
bunu yaparken organizmanın savunma sistemlerine uyum sağlayarak ve bunlarla
savaşarak, saldırgan işgalci bir davranış benimserler. Kanser hücreleri vücutta
dolaşabilme yeteneğini kazanır ve tercihen konuksever organ ortamlarına yerleşerek
metastaz olurlar. Metastatik kanser hücreleri yeni koşullara uyum sağlamakta öyle iyi
bir hale gelmişlerdir ki, sitotoksik ilaçlar ya da radyasyon tedavileri gibi kendilerini
öldürme çabalarına karşı koyarlar. Çoğu kanserin erken, kanser hücrelerinin uyum
yeteneğinin henüz sınırlı olduğu ve tedavinin etkilerini geçiştiremeyecek bir aşamada
tedavi edilmelerinin daha kolay olmasının nedeni budur. Yakınlarda yapılan deneysel
çalışmalarda tam bir kanserli hücrenin gelişmesi için gereken minimum basamak sayısı
belirlenmiştir (19). Üç temel kuralın ihlal edilmesi gerekir. Birincisi, hücrelerin ancak
11
doğru sinyali aldıklarında bölünmeleridir. Bu kuralı ihlal etmek için, hücre, bir hormon
ya da büyüme faktörü ile uyarıldığında normal olarak aktif hale geçen devreleri açarak
hücre bölünmesini kalıcı hale getirmelidir. İkinci kural, hücrelerin DNA replikasyonu
için gergin ya da yanlış koşullarla karşılaştığında, genlerin hasar görebileceği
durumlarda DNA replikasyonunu başlatmak yerine, kendi kendini imha etme
programlarını aktif hale getirmeleridir. Bu kendini imha programlarından kaçınmak
için, hücrelerin normalde anormal ya da aşırı hücre bölünmesini engelleyen güvenlik
frenlerinden kurtulması gerekir. Bu frenler iki ana gen tarafından kontrol edilmektedir:
RB1 (aynı zamanda Retinoblastoma geni olarak da bilinir) ve TP53 (normalde ortamda
rahatsızlık olduğunda hücrelerin bölünmesini önleyen bir stres sensörü olan p53
proteinini üreten gen). Bu iki fren mutasyon sonucu ortadan kalktıklarında, hücreler
sadece bölünmekle kalmaz, aynı zamanda programlanmış hücre ölümünden de kaçınmış
olurlar ve böylelikle de bir tümör kitlesinin oluşumuna izin verilmiş olur. Üç numaralı
kural, normal hücrelerin sadece sınırlı, belli sayıda bölünmeleri kuralıdır. Başka bir
deyişle, hücrelerin, DNA’larını önceden tanımlanmış, belirli bir sayının ötesinde
kopyalamalarını engelleyen bir “bölünme sayaçları” vardır. Normal hücreler, her
kromozomun ucunda yer alan ve telomer adı verilen özel bir yapı nedeniyle sınırlı
sayıda DNA replikasyonu yapabilir ve bölünebilirler. Telomer, her hücre bölünmesinde
kopup giden, küçük DNA dizilimi tekrarlarından oluşur. Tüm tekrarlar bittiğinde, hücre
daha fazla bölünemez ve yaşlı bir hücre olur. Kanserli hücrede, telomeraz adlı bir
enzimin aktivasyonu kromozomların ucuna yeni tekrarlar eklenebilmesini sağlar ve
böylelikle hücre programlamış olan sınırlı sayının ötesinde de bölünebilir. Bu süreç, bir
çeşit
“sonsuz
gençlik”
durumuna
eşdeğerdir.
Bu
üç
işlevsel
değişikliğin
gerçekleştirilmesi hücrenin kanserli hale gelmesi için yeterlidir. Ancak, moleküler
düzeyde, bu basit bir işlem değildir. Bu değişikliklerin her biri ayrı ayrı ele
alındıklarında, normal hücre işlevini altüst edebilir ve hücrenin anormal hücreleri yok
eden bir çeşit “hücre intiharı” olan, apoptosis adı verilen bir süreçle imha edilmesine yol
açabilirler. Dolayısıyla, kanserleşecek bir hücrenin asıl sorunu, bu değişikliklerin
hepsini eşgüdümlü bir şekilde çalıştırabilmektir. Hem genetik zayıflığın hem de
çevresel değişikliklerin büyük bir rol oynadıkları nokta burasıdır. Genetik zayıflık bazı
kişilerin normal hücrelerine hızlı değişiklikleri daha çok yapabilme yeteneği verir,
böylelikle değişikliklerin tek bir hücrede aynı anda gerçekleşebilmesi olasılığı artmış
olur. Çevresel değişiklikler, anormal hücrelerin rahatsız koşullarda normal hücrelerden
12
daha uygun görünerek sağ kalımlarına izin verecek doğal bir seçilim olarak hareket
edebilir. Kanserin, hem genetik hem de çevresel değişikliklerin böylesi önemli rol
oynadıkları bir hastalık olmasının nedeni budur. Moleküler bir bakış açısından, bu roller
birbirlerinden ayrılamaz.
2.3. KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ
Epidemiyoloji, hastalıkların sıklık ve dağılımına ait bilgileri kullanarak nedenlerini
arama bilimi olarak tanımlanmıştır (20). Kanser epidemiyolojisi ise toplumdaki kanser
özelliklerini ve kanser nedenlerini araştırır. Epidemiyolojik çalışmaların sonucunda,
dünya üzerinde kanser görülme ve ölüm oranlarındaki değişim özelliklerini, bazı
kanserler için özgün risk faktörlerinin, potansiyel korunma stratejilerinin ve kanser
etyolojisindeki genetik farklılıkların rolü ortaya çıkar. Kanser dünyada hemen her
ülkede mortalite ve morbidite oranları açısından önde gelen sağlık sorunudur. Yüzyılın
başında ölüme neden olan hastalıklar sıralamasında 7.-8. sıralarda iken bugün birçok
ülkede kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci sırada gelmektedir (21). Akciğer,
meme ve mide kanseri, tüm dünyada en sık görülen kanserlerdir. Kanser tiplerinin
dağılımı gelişmişlik düzeylerine bağlı olarak ülkeden ülkeye farklılık göstermekte, aynı
ülke içinde de farklı şehirlerde kanser tiplerinin dağılımı değişebilmektedir (22).
2.3.1. Kanserlerin Sıklığı
Kanserler, bir hücrenin genetik materyalinde oluşan ve o hücrenin bölünmesiyle sonraki
hücrelere aktarılan bozukluklardan kaynaklanır. Bu anlamda, kanserlerin anlaşılması
büyük ölçüde moleküler incelemelere dayalıdır. Ancak; kanser türlerinin kadınlar ve
erkeklerde farklı sıklıkta görülmesi, değişik ülkelerde yaşayanlarda farklı kanserlerin
daha çok ortaya çıkması ve kanserlerin görülme sıklığının zamanla değişmesi gibi
durumların nedenini anlamak da, kanserlere yaklaşımımızı etkileyebilir.
Kanser istatistikleri konusunda, ülkemiz en veri fakiri ülkeler arasındadır. Ulusal
boyutta sağlıklı ve güvenilir kanser istatistiğimiz yoktur. Yasal olarak, bu istatistiklerin
sağlanmasından Sağlık Bakanlığı sorumludur.
Nüfus yapısı, beslenme ve çevre koşulları yönünden çok farklı olduğumuz gelişmiş
ülkelerde kanser istatistiksileri ayrıntılı ve güvenilir niteliktedir. Kanser, ölüm nedenleri
arasında ön sıralarda yer almaktadır. Genel olarak, kalp-damar hastalıkları listenin ilk
13
sırasında bulunur. Bunu, yere ve zamana göre değişen diğer ölüm nedenleri izler:
Bulaşıcı hastalıklar, açlık, savaşlar... Kanser, özellikle gelişmiş ülkelerde tüm bunlardan
daha ön plandaki bir ölüm nedenidir. Tüm kanserler ölüm ile sonlanmadığı için, kansere
bağlı ölümler kanser sıklığının tam bir göstergesi değildir.
Kanserler, erkeklerde daha sıktır. Prostat, akciğer ve kolon-rektum kanserleri sıklık
sırasında başlarda yer alırlar. Ölüm nedeni olarak akciğer kanseri açık ara birincidir;
prostat kanserinden değil, prostat kanseri ile ölüm daha fazladır. Kadınlarda ise, meme,
akciğer ve kolon-rektum kanseri sık görülür. Ölüm nedeni olarak ilk sırayı gene akciğer
kanseri alır.
Çevresel etkenlerin kanser oluşumuna katkısını ve önleyici medikal yaklaşımların
etkisini gösteren iki örnek verilebilir: Sigara kullanımının yaygınlaşması ile akciğer
kanseri sıklığının artışı arasındaki çarpıcı ilişki ilkine, rahim ağzı kanserinin sitolojik
inceleme ile erken tanınması sayesinde bu kanserin nadir görülür olması ikincisine
örnektir.
2.3.2. Coğrafya ve Çevre ile Ilgili Etkenler
Yaşanılan coğrafya ile kanser sıklığı arasındaki ilişkiye örnekler:
- Japonya’da mide kanseri Amerika Birleşik Devletleri’ndekine göre 7-8 kat fazla
görülür.
- Belçika’da akciğer kanseri Japonya’dakine göre 3 kat kadar sıktır.
- Malign melanoma Yeni Zelanda’lı beyazlarda İzlanda’lılardan 6 kat daha sıktır.
Bu farklılıkların kısmen genetik yatkınlıkla açıklanabilecek nedenleri olabilirse de,
büyük ölçüde çevresel etkenler ile ilişkili oldukları düşünülmektedir. Yer değiştiren
populasyonlarda kanser sıklığının genetik yapıdan çok değişen coğrafyaya uygun seyir
göstermesi bu görüşü desteklemektedir.
2.3.3. Yaş
Kanserlerin çoğu 55 yaşın üzerinde görülür. 40-79 yaş arası kadınlarda ve 60-79 yaş
arası erkeklerde ölüm nedenleri arasında kanser ön sıradadır. Ancak, kanser her yaşta
görülebilir. Kanserler, değişik yaş gruplarında farklı sıklıklarda ortaya çıkarlar. Örnek
olarak çocuklarda akut lösemiler ve merkez sinir sistemi tümörleri, kansere bağlı
14
ölümlerin %60 kadarının nedenidir.
2.3.4. Genetik Etkenler / Genetik Yatkınlık
Kanserlerin çoğu için çevresel etkenler ön planda olsa da, kansere yatkınlığı artıran
genetik durumlar da vardır. Bunlar üç grupta toplanabilir:
2.3.4.1. Otozomal Dominant Kalıtsal Kanser Sendromları
Bu sendromlar, tümör baskılayıcı bir genin bir allelden sonraki nesle aktarılan nokta
mutasyon ile karakterlidir. Somatik hücrelerde, sağlam olan diğer allelin de kayıp veya
rekombinasyon gibi nedenlerle sakatlanması durumunda; tümör baskılayıcı gen etkişiz
kalır. En iyi bilinen örnek, çocukluk çağı retinoblastomasıdır. Retinoblastomaların %40
kadarı kalıtsaldır. Mutant retinoblastoma (RB) geni taşıyanlarda RB gelişmesi riski 10
kat artmıştır; üstelik çoğu olguda her iki gözde tutulur. Bu hastalarda osteosarkoma
başta olmak üzere başka malign tümörlerin görülmesi olasılığı da artmıştır. Adenomatöz
poliposis coli (APC) mutant tümör baskılayıcı geni bulunan hastalarda doğumdan
başlayarak sayısız kolon polipleri görülür ve 50 yaşına gelene kadar hemen tüm hastalar
kolon kanseri olur. Li Fraumeni sendromu, MEN-1 ve MEN-2 (Multipl endokrin
neoplazi 1, 2) sendromları ve bir onarım defekti olan herediter nonpoliposis kolon
kanseri (HNPCC) diğer otozomal dominant kanser sendromları arasındadır.
Bu sendromlarda, tüm hücrelerde mutant bir tümör baskılayıcı gen alleli olmasına
rağmen, tümörler yalnızca belli organlarda ortaya çıkar. Otozomal dominant geçişli tüm
genetik kusurlarda olduğu gibi, penetrans ve ekspresyon kişiden kişiye değişebilir.
Hastaların çoğunda, böyle bir sendrom olduğunun belirteçlerine rastlanır; bu belirteçler
hedef organ dışında da olabilir (Tip I nörofibromatozisdeki kafeole lekeleri gibi).
2.3.4.2. DNA Onarım Defekti Sendromları
Xeroderma pigmentosum, Ataxia-telangiectasia ve Bloom sendromu gibi nadir bazı
durumlarda DNA onarım genleri sakatlanmıştır. En sık görülen kanser yatkınlık
sendromu olan HNPCC sendromu da bu gruptadır.
15
2.3.4.3. Ailesel Kanserler
Aileler içinde yüksek sıklıkta görülen kanserlerde, genellikle öncü bir lezyon veya
belirteç bulunmaz. Bu tür yatkınlığın belli bir kromozomdaki bir kusura bağlanması
çoğu kez mümkün değildir; birden çok gende kansere yatkınlığı artıran, her biri düşük
penetranslı allellerin kusurlu olduğu düşünülür.
Genetik yatkınlığın arttığı çoğu durumda, kanser oluşması için çevresel etkenler de
gereklidir. Öte yandan, çevresel etkenler genetik yatkınlığı olanları daha fazla etkiler.
2.3.5. Kalıtsal Olmayan Yatkınlık Artırıcı Nedenler
Kanser, bölünen hücrelerdeki genetik kusurların sonraki kuşak hücrelere aktarılması ile
oluştuğu için, hücrelerin aşırı bölünmesi ile karakterli hiperplazi (ör. endometriyal
hiperplazi) ve rejenerasyon (ör. siroz) gibi durumlarda kanser olasılığı artar.
Kronik yangıların da, hangi yolla olduğu açıklığa kavuşmasa da, kanser olasılığını
artırabildikleri bilinmektedir.
Çoğu kez kanser ile sonuçlanmayan/kansere dönüşmeyen bazı hastalıklar “prekanserözkanser öncüsü” olarak kabul edilirler. Solar keratoz, lökoplaki, kolitis ülseroza gibi
hastalıklar bunlar arasındadır. Kolonun villöz adenoması gibi bazı iyicil tümörler
üzerinde de kötücül tümörler (bu örnekte adenokarsinoma) gelişebilmektedir. Ancak,
iyicil bir tümörün kanser öncüsü olduğu durumlar nadirdir; çoğu iyicil tümör hep öyle
kalır (23).
2.4. KANSER ETİYOLOJİSİ
2.4.1. İnsanlarda Kanser Yapan Etkenleri Belirlemek
Kanseri önlemenin ilk adımı insanlarda kanserin nedenlerini belirlemektir. IARC ve
çeşitli ulusal sağlık kuruluşunda kanserojen tespit programları kanserle bilinen ve
şüphelenilen kanserojenlere maruziyeti engellemek suretiyle mücadele etmeye yönelik
kamunun ve özel kişi ve kurumların çabalarına bilimsel bir temel sağlar. Bireyler de bu
bilgileri kansere neden olan maddelere maruziyetleri hakkında daha bilinçli tercihler
yapmakta kullanabilirler.
16
Kanserojenlerin tespiti kanserojenlerin risk değerlendirmesinin ilk adımıdır. Bu ilk
adıma tehlike tespiti adı verilmekte ve bunu kanserojen dozu ile tümör insidansı
arasındaki ilişkiyi ortaya koymaya yönelik doz-yanıt değerlendirmesi, insanların
kanserojene
maruziyetinin
boyutunun
değerlendirmesine
yönelik
maruziyet
değerlendirmesi ve insanlarda kanser riskinin doğasını ve ölçüsünü açıklamak için risk
analizi takip edebilmektedir. Risk değerlendirmesinin ardından risk yönetimi gelmekte
ve bu süreçte politika alternatifleri tartılarak en uygun eylem yolu seçilmektedir (24,
25).
Bu sistemde kanser tehlikesi, kansere neden olabilen bir madde olarak tanımlanırken
kanser riski, belirli bir kanser tehlikesine maruziyetten kaynaklanan kanser insidansı
beklentisidir. Risk hem bir tehlikenin mevcudiyetine, hem de bu tehlikeye maruziyete
dayanmaktadır. Bir kanser tehlikesi mevcut maruziyet düzeyinde çok az risk taşısa ya
da hiç kanser riski taşımasa da öngörülmesi zor kaza ya da beklenmeyen durumlarda
maruziyetin
kanser
riski
oluşturabilmesi
ihtimalinden
ötürü
tehlike
olarak
değerlendirilmektedir.
2.4.1.1. Kanserojenleri tespit çalışmaları
“Kanserojen” terimi genellikle insanlarda yaş bazında kanser insidansını artıran bir
madde, karışım ya da maruziyete atıfta bulunur. Kanserojen tespiti insanlarda
epidemiyolojik çalışmaların, denek hayvanlarında uzun vadeli biyo tahlillerin ve
mekanizmaya dair veriler ile diğer ilgili bilgilerin bilimsel değerlendirmesini temel alan
bir faaliyettir. Her bir veri kaynağı genel değerlendirmede ayrı bir rol oynar.
Epidemiyolojik çalışmalar potansiyel kanserojenlere maruz kalan insanların yanıtlarına
dair bilgi sağlar. Bunlar arasında grup ve vaka-kontrol çalışmaları nedensel ilişkilerin
tespitinde özellikle yararlıdır (26).
Genellikle denek hayvanları üzerinde uzun vadeli çalışmalar insanlardaki potansiyel
risklerin değerlendirilmesinde önemli bir rol oynar. Bu çalışmalarda maruziyetler sıkı
bir şekilde kontrol altında tutulabilir ve çevresel etkenler dışarıda bırakılabilir. Ayrıca
kanserojen aktivite potansiyeli bulunan tüm organ ve dokuları incelemek de
mümkündür. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar memeli türleri arasındaki fizyolojik
benzerliği ve hayvanlarda kansere neden olan maddelerin insanlarda da benzer etkiler
yapacağı yönündeki makul bilimsel varsayımı temel alır (27, 28). Denek
17
hayvanlarındaki kanser çalışmalarının değerlendirilmesinde ana bilimsel soru sonuçların
tercihen farklı deneysel sistemler ve canlı türleri kullanılarak gerçekleştirilen bağımsız
çalışmalarda tekrarlanabilirliği ve böylece insanlar üzerinde genelleme yapmaya uygun
olup olmadığıdır.
Tablo 2. Bazı kanserojen ajan örnekleri
Kimyasallar
Karmasık karısımlar
Meslekler
Metaller
Parçacık ve lifler
ilaçlar
Radyasyon
Biyolojik ajanlar
Yasam tarzı etkenleri
Kimyasallar
Bazı kanserojen ajanlar
insanlarda kanserojen
olan bazı ajanlar
Benzen, 1,3-bütadien,
formaldehit, vinil klorür
Aflatoksinler, kömür-katran,
kurum
Boyacılık, baca temizleme,
kömürden gaz elde etme, kok
kömürü üretimi, petrol
rafinerisinde çalısma,
kuaförlük
Arsenik ve bilesikleri,
berilyum ve bilesikleri,
kadmiyum ve
bilesikleri, krom [VI]
Asbest, kristalize silika, odun
talası
DES, östrojen-progestojen
menopoz terapisi,
tamoksifen,
phenasetin
Radon, Güneş radyasyonu,
X- ve Gama-radyasyonu
Hepatit B ve C, insan
papilloma virüsleri (tip 16 ve
insanlarda muhtemelen
kanserojen olan bazı ajanlar
Benzenn, 1,3-bütadien,
formaldehit, vinil klorür
Aflatoksinler, kömür-katran,
kurum
Boyacılık, baca temizleme,
kömürden gaz elde etme, kok
kömürü üretimi, petrol
rafinerisinde çalısma
Arsenik ve bilesikleri, berilyum
ve bilesikleri, kadmiyum ve
bilesikleri, krom [VI]
Asbest, kristalize silika, odun
talası
DES, östrojen-progestojen
menopoz terapisi, tamoksifen,
phenasetin
Radon, Güneş radyasyonu, Xve Gama-radyasyonu
Hepatit B ve C, insan
papilloma virüsleri (tip 16 ve
2.4.1.1.1. Tütün İçimi
Tütün içimi 13 farklı kansere neden olmaktadır: akciğer, ağız boşluğu, geniz ve sinüsler,
yutak, gırtlak, yemek borusu, mide, pankreas, karaciğer, idrar torbası, böbrek, serviks
uteri ve miyeloid lösemi. Kaynakları yüksek olan ülkelerde tütün içimi insanlardaki tüm
kanserlerin yaklaşık %30'undan sorumludur.
18
Akciğer
kanseri
sigaranın
neden
olduğu
tüm
kanserler
arasında
sigarayla
ilişkilendirilebilen en yüksek orana rastlanan kanser türüdür. Sigara içme süresi
içicilerde artan kanser riskinin en önemli belirleyicisidir ve bu risk içilen sigara adedi ile
orantılı olarak artmaktadır. Tütün içimi tüm histolojik akciğer kanseri risklerini
artırmaktadır.
Yakın zamanda gerçekleştirilen sigara ve kanser meta-analizlerinden elde edilen
tahminler ikna edici bir biçimde erkek ve kadınlarda sigara ile ilişkilendirilen kanser
risklerinde benzerlik göstermektedir.
Tütün dumanı içerdiği polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve tütüne özel nitrozaminlerle
(örneğin NNK (4-(Metilnitrozamino)-1-(3-piridil)-1-bütanon)) insanlarda en yaygın
kanserojendir. Kanserojenlerin nefes yolundaki epitel hücrelere sürekli sigara içme
yoluyla kronik biçimde tatbiki azalan metabolik detoksifikasyon halinde moleküler
lezyonlara
yol
açabilir,
onarım
kabiliyetini
azaltabilir,
hücresel
savunma
mekanizmalarını aşarak akciğer kanserine yol açabilir.
Dünya genelinde takriben 1,3 milyar insan sigara içmektedir ve bu da tütünü önlenebilir
hastalık ve ölüm nedenleri arasında ön sıralara koymaktadır. Bugünkü sigara içme
oranları devam ederse 2000-2024 döneminde dünya genelinde tütünden kaynaklanan
yaklaşık 150 milyon ölüm beklenmektedir ve bu ölüm rakamları halen sigara kullanan
erişkinlerin büyük bir kısmı bu alışkanlıklarını terk etmezlerse fazla azalmayacaktır
(29).
2.4.1.1.2. Pasif İçicilik
Pasif içiciliğin insanlarda kanserojenliği konusunda hiç şüphe yoktur. Çoğu ulusal ve
uluslararası bilimsel uzmanlık komisyonu pasif içiciliğin (ikinci el duman (SHS),
istemsiz içicilik veya çevresel tütün dumanı diye de adlandırılmaktadır) insanlarda
akciğer kanserine neden olduğu yargısına varmıştır. Aktif içicilik gibi pasif içicilik de
koroner kalp hastalığı, kronik solunum semptomları gibi neoplastik olmayan hastalıklar
ve fetüs gelişimi üzerinde olumsuz etkilerle nedensel olarak ilişkilendirilmiştir (30, 31).
19
2.4.1.1.2.1. İkinci El Tütün Dumanının Muhteviyatı
İkinci el tütün dumanı nefesle verilen duman ile ortamdaki hava ile seyreltilmiş
dumanın bir karışımıdır. İstemsiz içicilik normal sigara dumanında bulunan
kanserojenlerin benzo[a]piren, tütüne has nitrozaminler (NNN (N’Nitrozonornikotin) ve
NNK) ile benzen de dâhil olmak üzere aynıyla alınması durumudur. İkici el sigara
dumanı aynı zamanda nikotin ve başka toksik bileşenleri de içerir.
2.4.1.1.2.2. Maruziyetin Ölçümü
Sigara dumanına maruziyetin çeşitli yararlı göstergeleri mevcuttur, bunlar arasında
maruziyetin dolaylı ve doğrudan ölçümünü sağlayan göstergeler ile dozajı yansıtan
biyomarkerlar bulunmaktadır. Epidemiyolojik kanser çalışmalarında ikinci el sigara
dumanına maruziyetin değerlendirmesi çoğu zaman anket bilgilerine dayanmakta ve
maruziyet kaynak bazında nitelenebilmektedir: evde eş ya da ebeveyn kaynaklı
maruziyet, işyerinde maruziyet ve sosyal ortamlarda maruziyet. Havadaki ikinci el
sigara dumanının en sıklıkla çalışılan bileşenleri solunabilir partiküller ve karbon
monoksittir; bunların her ikişi de ikinci el sigara dumanının belirtisiz göstergeleridir.
Havadaki nikotinse sigara bunun tek kaynağı olduğu için büyük ölçüde belirtilidir.
Kotinin nikotinin kanda, idrarda ve tükürükte ölçülebilen bir metabolitidir ve ikinci el
sigara dumanına maruziyetin büyük ölçüde belirtili bir göstergesidir; tüm ortamlarda
ikinci el sigara dumanına yakın zamanlı maruziyeti gösteren bütünleşik bir ölçüttür ve
anket verilerinden elde edilen sigara içme statüsünün yanlış tasnifini değerlendirmekte
kullanılmaktadır.
2.4.1.1.2.3. Pasif İçiciliğe Maruziyet
Sigaranın yaygınlığı SHS’ ye maruziyetin dolaylı bir ölçütü olarak kullanılabilir. 20002007 yılları arasında 13-15 yaşlarında hiç sigara içmediğini ifade etmiş öğrencilerden
137 ülke ve bölgeden alınan Küresel Gençlik Tütün Anketi (GYTS) verileri hiç sigara
içmeyenlerin neredeyse yarısının (%46,8) evde SHS’ ye maruz kaldığını, benzer bir
oranın ev dışındaki ortamlarda da görüldüğünü (%47,8) göstermiştir (28). Tahminlere
göre Avrupa Birliğindeki çalışanların 7,5 milyonu ve ABD’de kapalı ortamlarda
çalışanların 24,6 milyonu işyerinde ikinci el sigara dumanına maruz kalmakta ve
çevresel sigara dumanı AB’deki işyerlerinde rastlanan en yaygın ikinci kanserojen
olarak değerlendirilmektedir (33, 34).
20
2.4.1.1.2.4. Pasif İçicilik ve Kanser Epidemiyolojisi
Birçok ülkede hiç sigara içmeyenlerde, özellikle de sigara içenlerin eşlerinde istemsiz
içicilik ve akciğer kanseri riski üzerine yapılan 50’den fazla çalışma gerçekleştirilmiştir.
Eldeki tüm çalışmalara bakarak IARC Monografları Çalışma Grubunun 2002’de
hazırladığı meta analiz eşlerden alınan ikinci el tütün dumanına maruziyetle akciğer
kanseri arasında bazı muhtemel yanlılık kaynakları ve çevresel etkenler kontrol altına
alındıktan sonra istatistiki açıdan anlamlı ve tutarlı bir bağıntı (kadınlarda Nispi risk
(RR), 1,24, %95 güven aralıkları (CI) 1,14–1,4; erkeklerde RR, 1,37, %95 CI 1,02–
1,83) olduğunu göstermistir. Gözlemlenen riskin boyutu aktif içicilik üzerine
gerçekleştirilen çalışmalarda yapılan tahminlerle makul düzeyde örtüşmektedir.
2.4.1.1.2.5. Kanserle Savaş
Birincil önleme pasif içicilikle ilişkili kanser yükünü azaltmanın tek etkin aracıdır.
Genel tütün kontrol müdahaleleri de ikinci el sigara dumanına maruziyeti azaltacaktır.
Tütün Kontrolü Hakkında Çerçeve Sözleşme (FCTC – Framework Convention on
Tobacco Control) ile WHO (Word Health Organisation) dünya çapında sigarayı
yasaklamayı amaçlayan bir süreci başlatmıştır. Dahası, FCTC Madde 8’de pasif içicilik
konusunu özel olarak ele almakta ve “kapalı iş yerlerinde, toplu taşıma araçlarında,
kamuya açık kapalı alanlarda ve gerektiğinde diğer kamuya açık alanlarda tütün
dumanına maruziyetten koruma” çağrısı yapmaktadır.
2.4.1.1.3. Dumansız Tütün
Dumansız tütün ürünü yakmadan tüketilmektedir ve oral ya da nazal yoldan
alınabilmektedir. Dünya genelinde çok çeşitli dumansız tütün ürünleri kullanılmaktadır.
Bunlar tek başlarına ya da sönmüş kireç gibi başka ürünlerle karıştırılarak, ya da
çiğnemelik betel gibi başka ürünlerin muhtevasında kullanılabilmektedir. Dumansız
tütün ürünleri Asya ve Afrika'da yaygın bir biçimde kullanılmaktadır. Bu ürünler ağız
boşluğu, yutak ve yemek borusu kanserlerine neden olmaktadır.
Dumansız tütünün kullanımı Kuzey Avrupa Ülkelerinde de yaygındır. Bu ürünler
yemek borusu ve pankreas kanserleri riskini artırmaktadır. Dumansız tütünün Kuzey
Amerika'da kullanımı oral kanserlerle ilişkilendirilmektedir.
21
Dumansız tütünde aralarında uçucu ve tütüne özel nitrozaminlerin, nitrozamino
asitlerin, polisiklik aromatik hidrokarbonların, aldehitlerin ve metallerin bulunduğu
30’dan fazla kanserojen madde mevcuttur (Şekil 1) (35). Dumansız tütün kullanımı
kanserojen nitrozaminler, NNN ve NNK’ya bilinen en yaygın mesleki olmayan
maruziyet türünü teşkil etmektedir. Maruziyet düzeyleri nitrozamin kanserojenleri ihtiva
eden gıda ve içeceklere oranla 100 ila 1000 kat daha yüksektir.
Şekil 1. Dumansız tütün kimyası
Dumansız tütün kullananlarda NNK ve NNN alımı bunların ve metabolitlerinin idrarda
tespit edildiği birçok çalışmada gösterilmiştir. Yirmi yıl boyunda dumansız tütün
kullanımı kişiyi (75-150 mg, ya vücut ağırlığına oranla 1,5 mg/kg) farelerde tümör
oluşumuna neden olan düzeye (vücut ağırlığına oranlar 1,8 mg/kg) yakın bir raddede
NNK’ya ve ciddi oranda NNN’ye maruz bırakmaktadır (36).
2.4.1.1.4. Kronik Enfeksiyonlar
Dünya genelinde kanserlerin takriben %15-20'si enfeksiyon yapıcı ajanlara bağlanabilir.
Ancak bu oran kaynaklar düşük seviyedeki ülkelerde (%26) gelişmiş ülkelere (%8)
oranla daha yüksektir.
Epidemiyolojik ve biyolojik çalışmalar bugün şüpheye yer bırakmayacak şekilde
göstermiştir ki çeşitli enfeksiyon yapıcı ajanlar dünya genelinde kanserin ana nedenleri
22
arasında yer almaktadır. En azından altı farklı virüs insanlarda belirli kanser türleriyle
ilişkilendirilmiştir. İnsan karsinogenezinde rol alan diğer enfeksiyon yapıcı ajanlar dört
parazit ve bir bakteridir (Tablo 3).
Tablo 3. Dünya genelinde enfeksiyon yapıcı ajanların neden olduğu kanser yükü
1Grup 1 = insanlarda kanserojen, Grup 2A = insanlarda muhtemelen
kanserojen
Kanser
vakası
sayısı
Dünya
genelindeki
kanser
vakalarının
%’si
490 000
5,4
550 000
6, 1
390 000
4,3
99 000
54 000
1,1
0,6
Mesane
9 000
0, 1
1
Lösemi
2 700
0, 1
1
2A
Safra kanalı
karsinoması
(safra sistemi)
800
17, 7
1 600 000
10 0
9 000 000
5,4
Enfeksiyon yapan
ajan
IARC
Sınıflandırması
H. Pylori
1
HPV
1, 2A
HBV, HCV
1
EBV
HHV-8
1
2A
Serviks ve diğer
yerler
Karaciğer
Lenfomalar ve
nazofarenks
karsinomu
Kaposi sarkomu
Schistosoma
haematobium
1
HTLV-1
Karaciğer paraziti
Opisthorchis
viverrini
Clonochis sinensis
Kanserin
yeri/türü
Toplam
kanserler
Belirli enfeksiyon yapıcı ajanların tetiklediği yaygın kanserler arasında insanlarda
hepatit B virüsü (HBV) ile veya hepatit C virüsü (HCV) ile ilişkilendirilebilen
hepatoselüler karsinom, insan papillo mavirüsü ile ilişkili servikal kanserler veya diğer
habasetler (HPV), lenfomalar ve Epstein-Barr virüsü (EBV) ile ilişkili diğer kanserler,
insan T hücresi virüsü (HTLV) ile ilişkilendirilen lösemi, insan herpes virüsü 8 (HHV8)
ile ilişkilendirilen kaposi sarkomu, helicobacter pylori (H. pylori) ile ilişkilendirilen
23
gastrik kanser ve Schistosoma haematobium ile ilişkilendirilen idrar yolu kanseri
sayılabilir.
HPV, EBV, HTLV1 ve HHV8 karsinogenezde hücresel dönüşümü hücre döngüsünün,
telomer/telomeraz
sisteminin,
hücre
ölümünün
ve
diğer
hücresel
süreçlerin
düzenlenmesini değiştirerek hızlandıran onkoproteini kodlayarak doğrudan bir rol
oynarlar. HBV, HCV ve H. pylori gibi diğer enfeksiyon yapıcı ajanlar dolaylı bir rol
oynar görünmekte ve kronik bir iltihabı tetikleyerek doku nekrozunu ve yenilenmesine
neden olmaktadır. HIV (İnsan bağışıklık yetmezlik virüsü) de dolaylı bir rol oynar ve
diğer onkojenik enfeksiyonlara bağışıklığı azaltmak suretiyle kanser riski üzerindeki
etkisini gösterir. Son yirmi yılda kanserle ilişkili enfeksiyon ajanlarına ilişkin çeşitli
stratejiler geliştirilmiştir. Bunlar H. pylori'ye karşı antibiyotik tedavisi ve HBV ile
HPV'ye karsı iki önleyici aşıdır (37).
2.4.1.1.5. Alkol içimi
Alkol içimi ile ağız boşluğu, yutak, gırtlak, yemek borusu, karaciğer, kolon, rektum ve
kadınlarda meme kanseri arasında nedensel bağlantı belirlenmiştir.
WHO Küresel Hastalık Yükü projesine göre alkol bağlantılı ölümlerin meydana
getirdiği küresel yük (1.804.000 ölüm, ya da bütün ölümlerin %3,2'si) oldukça ciddidir.
Meme ve kolorektal kanserlerin alkol içimiyle nedensel bağlantısı ancak yakın zamanda
belirlenmiştir ve bu bağlantının halk sağlığı hakkında doğuracağı sonuçlar henüz tam
olarak aydınlatılmamıştır.
Alkol içiminin kanserojen etki mekanizması henüz tam olarak aydınlatılamamıştır
ancak muhtemel hipotezler arasında asetaldehit'in genotoksik etkisi, östrojen
seviyelerinde yükseliş, başka kanserojenler için solvent rolü oynaması, reaktif oksijen
ve nitrojen türlerinin üretimi ve folat metabolizmasının değişmesi bulunmaktadır.
Alkolün etkilerinin etanol metabolizmasında görev alan alkol dehidrogenazlar, aldehid
dehidrogenazlar ve sitokrom P450 2E1 gibi enzimleri kodlayan genlerdeki
polimorfizimlere ek olarak folat metabolizması ve DNA tamiri ile kontrol altında
tutulduğunu destekleyen kanıtlar gittikçe artmaktadır (37).
24
Alkolle ilişkili kanser oluşumuna yönelik arastırma gündemlerinin öncelikleri şunları
içerir:
(i) Alkol içim rutinlerinin etkileri
(ii) Hedef olduğundan süphe edilen organlarda kanser riskinin incelenmesi
(iii) Genetik varyasyonların rolünün aydınlatılması
2.4.1.1.6. Üreme Faktörleri ve Endojen Hormonlar
Üremeyle ilgili faktörler meme, endometriyal ve over kanserlerinin etiyolojisiyle
yakından ilişkilidir. İlk aybaşı olunan yaş, ilk doğumun yapıldığı yaş, gebelik sayısı, son
doğumun yapıldığı yaş ve menopoz yaşı, hepsi, kadınlarda kanser riskiyle ilişkilidir.
Endojen cinsiyet steroidlerine uzun süreli maruz kalma, menopoz sonrası kadınlarda
meme ve endometriyal kanser riskini artırır.
2.4.1.1.7. Ekzojen Hormonlar ve Kanser
Oral kontraseptif (OC) kullanımı over ve endometriyal kanser riskini azaltır ve
kullanımı kestikten sonra da en azından 20 yıl süreyle devam eder. OC kullanımı
sırasında meme ve servikal kanser riskinde ortalama bir artış görülür, fakat bu artış
kullanımı ilaç kullanımını kestikten sonra birkaç yıl içinde ortadan kalkar.
Menopoz sırasında hormon replasman tedavisi (HRT) ile meme kanseri riski artışı
ilişkilidir fakat kullanımı kestikten sonra 5-10 yıl içinde azalır. Karşılanamayan östrojen
HRT, endometriyal kanser riskini artırır. HRT kolorektal kanser riskini olumlu
etkileyebilir fakat bu konudaki kanıtlar kesin değildir (37).
2.4.1.1.8. Kanser ve Beslenme
Kanserin oluşumunda beslenme alışkanlıklarının etkisinin % 30 ile 70 arasında
değişmekte olduğu bilinmektedir. Beslenmeye bağlı hangi alışkanlıkların kanserin
oluşumunda desteklediğini bilirsek ve besin seçimlerimizi bu doğrultuda yaparsak
kanser riskini önleyebiliriz. İşte dikkat edilmesi gereken noktalar:
Diyetle alınan posa miktarının yetersiz olması kolon kanseri başta olmak üzere pek çok
kanser türünün oluşumunda önemli bir etkendir. Bu sebeple diyet posasının kaynağı
olan sebze ve meyvelerin, kuru baklagillerin, kepekli tahıl ürünlerinin bol miktarda
tüketilmesi önemlidir.
25
Günlük beslenmemizde diyetimizle aldığımız katkı maddelerinin miktarları ve türleri
kanserin oluşumunda önemli bir etkendir. Etlerin korunmasında kullanılan nitrit ve
nitrat tuzları, doğal veya sentetik antioksidanlar, renk vericiler, zayıflama ve diyabet
diyetlerinde kullanılan yapay tatlandırıcılar, dikkatli kullanılması gereken katkı
maddeleridir. Özellikle bulgur, mısır, yer fıstığı ve diğer yağlı tohumlarda üreyen küfler
ve onların toksinleri kansere neden olabilmektedir. Bu besinlerin üretiminde neme ve
sıcaklığa dikkat edilmelidir. Tahılların yıkanması, havalandırılması, güneşlendirilmesi
bir dereceye kadar toksini azaltmaktadır.
Kızartma, kavurma, tütsüleme gibi bazı pişirme yöntemleri kanser oluşumuna neden
olabilmektedir. Özellikle protein içeriği
yüksek besinlerin kızartılması veya
tütsülenmesi kanserin öncüsü olan kimyasal bileşiklerin oluşumuna neden olur. Bu
sebeple yiyeceklerimizi hazırlarken en sağlıklı pişirme yöntemleri olan haşlama, fırında
pişirme veya ızgara tercih edilmelidir. Alkol ve sigara kanserin oluşumunda önemli iki
etkendir. Bu ürünlerin kullanımları mümkün olduğunca azaltılmalıdır.
Şişmanlık kanserin ortaya çıkmasını kolaylaştıran etkenlerden birisidir. Şişmanlık ile
özellikle meme ve endometrial kanseri riski artmaktadır, var olan kolon, prostat,
rektum, böbrek ve serviks kanser türleri daha hızlı gelişmektedir. Bu sebeple vücut
ağırlığının korunması şarttır. Ayrıca diyetle fazla miktarda alınan hayvansal kaynaklı
protein ve yağın da meme, uterus, kolon kanseri gibi bazı kanser türlerinin ortaya
çıkmasında önemli bir etken olduğu bilinmektedir.
Antioksidan vitaminler olarak bilinen A, C ve E vitaminlerinin yetersiz miktarlarda
alınması, kanserin nedenlerinden birisidir. Çünkü bu vitaminler kansere neden olan
bileşiklerin oluşumunu engelleyebilmektedir. Bunun yanında riboflavin, kolin,
pantotenik asit, tiamin vitaminleri ile çinko, selenyum, nikel, iyot, molibden, demir ve
magnezyum minerallerinin yeterli miktarlarda alınması kanserin önlenmesi için
gereklidir.
İnek sütünün kanseri engelleyici etkisi de son bilimsel çalışmalarla ortaya konmaktadır.
Tüm bu bilgiler ışığında kanser riskini azaltmak için beslenmemizde dikkat etmemiz
gereken noktaları şu şekilde özetleyebiliriz:
26
• İdeal vücut ağırlığınızı koruyunuz
• Diyetinizle aldığınız hayvansal kaynaklı yağı ve proteini azaltınız. Et yemeklerini
hazırlarken yağsız sığır, dana ve kuzu etini tercih edin ve görünür yağı temizleyin; tavuk
ve hindiyi derisiz tüketin; az yağlı et ürünlerini kullanın; balık ve kabuklu deniz
ürünlerini daha sık tüketiniz.
• Yiyeceklerinizi hazırlarken kızartma, kavurma veya tütsüleme yerine ızgara, fırında
pişirme veya haşlama gibi yöntemleri kullanınız.
• Günde 5 porsiyon taze sebze ve meyve tüketiniz. Antioksidan vitamin ve minerallerin
kaynağı olan ıspanak, karnabahar, lahana, brokoli, brüksel lahanası, havuç, domates,
kırmızı-yeşil biber ve turunçgilleri bol miktarda tüketiniz.
• Kuru baklagilleri ve yağlı tohumları daha sık tüketiniz.
• Yemekleriniz hazırlarken sarımsak, soğan, arpacık soğanı, nane, maydanoz gibi
besinleri eklemeyi ihmal etmeyin.
• Süt ve süt ürünlerini satın alırken daha düşük yağlı ürünleri tercih ediniz; yoğurt
tercihinizi probiyotik yoğurttan yana kullanırsanız kolon kanseri riskini azaltmış
olursunuz (38).
2.4.1.1.9. İyonlaştırıcı Radyasyon
Doğal ve insan yapımı kaynaklar elektromanyetik dalgalar şeklinde enerji ışıması
üretmektedir. Bu dalgaların biyolojik sistemlerle etkileşimi hücresel düzeyde esas
olarak anlaşılmaktadır Elektromanyetik dalgalar dalga boyları, frekansları veya
enerjilerine göre nitelendirilir. Biyolojik sistemler üzerindeki etkilerini ise radyasyonun
yoğunluğu, her bir foton içindeki enerji ve maruz kalan doku tarafından soğurulan enerji
miktarı belirler.
İyonlaştırıcı radyasyona maruz kalmak kaçınılmazdır (39). İnsanlar hem X ısınlarına
hem de gama ısınlarına doğal kaynaklardan (kozmik radyasyon ve taşta ve toprakta
bulunan radyoaktivite dahil) ve tipik olarak, daha düşük oranda da olsa insan yapımı
kaynaklardan maruz kalırlar.
27
Şekil 2. Elektromanyetik alanların spektrumu ve günlük yaşamda kullanımları
.
Genel toplumun bir üyesinin ortalama olarak, maruz kalacağı radyasyona en büyük
katkı tıbbi X-ısınlarından ve radyofarmasötiklerin
kullanımından, silah testlerinin
neden olduğu düşük dozlardaki serpintilerden, nükleer kazalardan (Çernobil’deki gibi)
ve nükleer tesislerden kazara ve rutin olarak salınan radyasyondan kaynaklanmaktadır.
Tıbbi olarak maruz kalma hem hastalıkların ve yaralanmaların teşhisinde (örneğin
radyografi) hem de kanser ve diğer bazı benign hastalıkların tedavisinde (örneğin
radyoterapi) gerçekleşmektedir. İyonlaştırıcı radyasyona mesleki olarak maruz
kalınması nükleer sanayi ve tıp da dahil olmak üzere pek çok meslekte görülmektedir.
Havayolları pilotları ve mürettebatı kozmik radyasyona maruz kalırlar. Risk tahminleri
(2006 yılına kadar) Çernobil’in Avrupa’da yaklaşık 1000 kanser vakası ve 4000 diğer
kanser vakalarına neden olabileceğini göstermektedir ki bu sayı kazadan bu yana
görülen tüm kanser vakalarının %0.01’ini temsil etmektedir. Modeller kazanın neden
olduğu radyasyon nedeniyle 2065 yılına kadar 16.000 tiroid kanseri vakasının (%95 CI
3400-72.000)
ve
25.000
başka
kanser
vakasının
(%95
CI
11.000-59.000)
beklenebileceği tahmininde bulunurken birkaç yüz milyon kanser vakası da diğer
nedenlerden beklenmektedir (40, 41).
2.4.1.1.9.1. Kanser Nedeni
İyonlaştırıcı radyasyon, üzerinde en yoğun çalışılan karsinojenlerden biridir.
Radyasyonla bağlantılı sağlık etkileri konusundaki bilgiler Hiroşima ve Nagasaki’deki
atom bombalarından kurtulan insanlar, terapötik amaçlarla, mesleki olarak ya da kazalar
28
sonucu radyasyona maruz kalanlar dahil, yüz binlerce kişi üzerinde yapılan
epidemiyolojik çalışmalardan gelmektedir. Bu veriler; dozdaki ve maruz kalma
örüntülerindeki değişiklikleri hesaba katarak ve hücresel ve moleküler son noktalar
referans alınarak, farklı türlerdeki radyasyonun etkilerini değerlendirmek üzere
hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen büyük ölçekli deneylerden elde edilen bulgularla
tamamlanmaktadır. Bu tür deneyler radyasyonun yarattığı hasar, hasarın onarımı ve
karsinogenesis mekanizmalarının özelliklerini tanımlamak üzere tasarlanmaktadır.
Hiroşima ve Nagasaki’de atom bombalarından hayatta kalanlar en çok gama ışınlarına
maruz kalmışlardır. Bu insanlar arasında lösemi, meme kanseri, tiroid kanseri ve diğer
birçok malignite riskinde doza bağlı artışlar gözlenmiştir. Aynı maligniteler için X-ışını
ve gama ışınları ile tedavi görmüş kanser hastaları arasında da frekans artışı
gözlenmiştir. X-ışınlarına veya gama ışınlarına maruz kalma sonrasında kanser riski
seviyesi, radyasyon dozuna ek olarak birkaç faktöre göre değişmektedir. Bu faktörler
arasında maruziyetin meydana geldiği yaş, radyasyonun alındığı sürenin uzunluğu ve
maruz kalan kişinin cinsiyeti de yer almaktadır. Yüksek dozda radyasyona maruz kalma
lösemi riskini beş kattan fazla artırmaktadır. Çocukluk döneminde radyasyon alınması
sonrasında tiroid kanserinde çok daha yüksek rölatif risk bildirilmiştir (42, 43).
İnsanlar için karsinojenik olan çeşitli radyasyon şekilleri ve kaynakları Tablo 4’te
belirtilmiştir.
29
Tablo 4. İnsanlar için karsinojenik olan (IARC Grup 1) veya muhtemelen karsinojenik
olan (IARC Grup 2) çeşitli radyasyon şekilleri ve kaynakları
Ajan veya madde
Kanser bölgesi/kanser
IARC Grup 1: İnsanlar için karsinojenik
X-ısınları ve gama radyasyonu
Çesitli – tüm bölgeler
Güneş radyasyonu
Deri
Radon-222 ve bozunma ürünleri
Akciğer
Radyum-224, -226, -228 ve bozunma ürünleri
Kemik
Toryum-232 bozunma ürünleri
Tiroid
Radyoiyotlar (iyot-131 dahil)
Akciğer, karaciğer, kemik
Fosfor-32
Lösemi
Nötronlar
Çeşitli
Alfa (a) parçacık yayan radyonüklidler
Çeşitli
Beta (b) parçacık yayan radyonüklidler
Çeşitli
IARC Group 2A: İnsanlar için olası karsinojenik
Ultraviyole lambaları ve sezlong kullanımı
Cilt
Ultraviyole radyasyon
Cilt
2.4.1.1.10. Güneş ışığı ve ultraviyole radyasyon
Güneş ışığına maruz kalınmasının kutanöz melanom (CM), bazal cilt kanseri (BCC) ve
skuamoz cilt kanserinin (SCC) başlıca sebebi olduğu gösterilmiştir ve 1992 yılından bu
yana güneş radyasyonu IARC tarafından 1.Grup karsinojenik madde olarak
sınıflandırılmaktadır (44). Dünya yüzeyinde alınan toplam güneş radyasyonunun
yaklaşık %5’i ultraviyole aralığı içindedir ve pek çok kişi için güneş ultraviyole
radyasyonuna (UVR) maruziyetin başlıca kaynağıdır.
30
Bu radyasyon aynı zamanda insanlarda CM’ nin başlıca çevresel sebebi sayılmaktadır.
İnsan cildi için “güvenli doza” ilişkin verilebilecek bir tavsiye bugün mevcut değildir,
yani cilt kanseri riski artısının olmayacağı bir UVR eşik dozu yoktur. Güneş ışığı ve
UVR’nin oküler melanom oluşmasında da rol oynadığından şüphelenilmektedir fakat
olası bir nedensel ilişki için daha fazla bulguya ihtiyaç vardır.
Bir kişinin ultraviyole (UV) ışınlarına maruz kalma seviyesi, denizden yüksekliğe, yılın
zamanına, günün zamanına, gökyüzündeki bulutlara ve hava kirliliği gibi diğer
atmosferik unsurlara göre değişmektedir.
2.4.1.1.10.1. Güneş Işığı ve Diğer UVR Kaynaklarına Maruz Kalmanın Yarattığı
Akut Etkiler
Güneş ışığı ve diğer UVR kaynaklarına maruz kalmanın yarattığı en yaygın akut etkiler
eritem (beyaz tenli kişilerde derinin kızarması) olarak ifade edilen, cilt seviyesinde
enflamatuar süreçtir. UVR dozu arttıkça, ciltteki eritem daha sonra genellikle acı verici
ve bazen de su kabarcıklarının oluştuğu güneş yanığına dönüşür.
Bronz bir ten elde edilmesi bir diğer akut etkidir. Fakat pek inanışın aksine bronzluk,
UVR’nin neden olduğu DNA hasarına karşı pek az koruma sağlamaktadır. Elde edilmiş
bronz ten çoğunlukla UVR tarafından indükte DNA hasarının kendisi tarafından
tetiklenir ve böylece bu hasara karşı bir koruma olmaktan çok karsinojenik cilt hasarının
bir göstergesidir. UVR’nin zarar verici etkilerine karşı gerçek bir koruma sağlayan şey
konstitütif pigmentasyondur ve daha güçlüdür.
2.4.1.1.10.2. Güneş Işığı ve UVR Nedeniyle Ciltte Karsinojenik Hasara Kişisel
Duyarlılık
Güneş ışığı ve UVR’nin karsinojenik etkilerine karşı duyarlılık yüksek oranda genetik
olarak belirlenmektedir. En fazla duyarlı kişiler güneş altındayken genellikle yanan ve
asla bronzlaşmayan soluk tenli kişilerdir. Kızıl saç ve yüzde, kollarda ve omuzlarda çok
sayıda çil (veya Güneş lekeleri) de yüksek güneş hassasiyetinin göstergesi olan diğer
özelliklerdir. Çil özellikleri “Kelt fenotipi” olarak adlandırılmaktadır ve MC1R geninin
mutasyonları ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Bu gen melanositler yoluyla eumelaninin
(kahverengi veya siyah ve foto-koruyucu) oluşmasını ve melanositlerin UVR indükte
DNA hasarına direnme kapasitesini düzenler. MC1R geni yüksek derecede
31
polimorfiktir ve bu genin yaklaşık 80 mutasyonu tanımlanmıştır (45). Bu mutasyonlar
UVR’nin neden olduğu cilt lezyonlarına duyarlılıkta çeşitli artışlarla sonuçlanan işlevsel
bozukluklara sebep olabilir (46). Bu mutasyonlar aynı zamanda kırmızı ya da sarı olan
ve cilt kanserinin ortaya çıkmasında da rolü olduğundan şüphelenilen feomelanin
(eumelanin yerine) sentezine de yol açmaktadırlar (47).
Açık tenli olan ancak güneş yanığına eğilimi düşük ve kolaylıkla bronzlaşan kişiler
güneş ışığı ve UVR’ nin karsinojenik etkilerine karşı daha az duyarlıdırlar. Doğal olarak
pigmentli ciltlere sahip kişiler (yani konstitütif pigmentasyon) güneş ışığı ve UVR ’nin
karsinojenik etkilerine karşı daha düşük duyarlılığa sahiptirler. Sonuç olarak cilt kanseri
koyu renk tenli toplumlarda daha nadir görülmektedir. Doğal pigmentli cilde sahip
kişilerde görülen, nadir kutanöz melanom çıplak ayakla yürüme sonrasında cilt
hasarının oluşması nedeniyle çoğunlukla ayak tabanlarında veya ayak tırnaklarının
altında görülür.
Kişisel duyarlılık kalıtsal veya sonradan yakalanılan hastalıklar veya tedavilerle büyük
ölçüde artabilir. Örneğin DNA tamirinde nadir görülen kalıtsal olan bozuklukları
(örneğin kseroderma pigmentosum) olan kişilerde kanser geliştirme oranı yüz kat daha
fazladır. Afrikalı albino deneklerde çoklu SCC geliştirme riski yüksektir. Organ nakli
için bağışıklık sistemini baskılayıcı terapi gören hastalarda da cilt kanseri gelişme riski
yüksektir (37).
2.4.1.1.10.3. Güneş Işığı ve UVR’ye Karşı Duyarlılıkta Cinsiyet ve Anatomiyle
İlgili Farklılıklar
Kutanöz melanomun vücutta dağılımı konusunda belirgin cinsiyet farklılıkları
mevcuttur. Erkeklerde çoğu kutanöz melanom (CM) gövde ve omuzlarda daha sonra da
üst kolda ve yüzde görülürken kadınlarda kutanöz melanom genellikle alt kısımlarda ve
sonra da vücudun üst bölümlerinde görülür (48).
Çocuklukta güneş ışığına maruz kalmanın yetişkinlik döneminde CM oluşumu
bakımından oldukça önemlidir. Aynı zamanda vücudun farklı bölümlerinin de yine
cinsiyete göre değişiklik göstermesi güneş ışığına ve UVR’ ye karsı duyarlılığın farklı
olmasındandır.
32
2.4.1.1.10.4. Güneşten Korunma
Güneşten korunmanın başlıca hedefi, güneş ışığına ve diğer UVR kaynaklarına maruz
kalmanın azaltılması ortak amacını güden metotlar yoluyla SCC, BCC ve kutanöz
melanom insidansını azaltmaktır. Güneş ışığı veya UVR kaynaklarına maruz kalmaktan
kaçınmak ve gölgeye yönelmek en basit güneşten korunma yöntemleridir. Güneş
altındayken UVR’ye karşı uygulanan engellemeler şapka ve kıyafet giyilmesi ve güneş
kremi kullanımıdır. Şapkalar geniş kenarlı olmalı böylece kafa derisi, yüz, kulaklar ve
boyun korunmuş olmalıdır. Kaba kumaşlar UVR’nin deriye iletilmesine karşı koyan en
etkili bariyerlerdir. Koyu renkler açık renklere kıyasla daha fazla koruyucudur ve ıslak
kumaşlar da kuru olanlardan daha az koruyucudur. Bazı kumaşlar ve giysiler güneşin
verdiği hasarı önlemek amacıyla özel olarak tasarlanmışlardır ve UVR’nin zarar veren
etkilerine aşırı duyarlılığı olan kişilere (örneğin kızıl saçlı kişiler, ışığa duyarlı hale
getirme tedavisi gören hastalar) bu giysileri giymeleri tavsiye edilmektedir. Bir kumasın
UVR’yi engelleme yeteneğine ultraviyole koruma faktörü (UPF) adı verilmektedir fakat
bu faktörün ölçümüne ilişkin uluslararası bir standart mevcut değildir.
Güneş kremlerinin güneş koruma faktörü (SPF) kalın bir tabaka güneş koruma kreminin
güneşin neden olduğu cildin eritemal reaksiyonun ortaya çıkmasını geciktirme yeteneği
konusunda uluslararası standartlara sahip bir tahmin sağlamaktadır (49).
2.4.1.1.11. Elektromanyetik Radyasyon
On yıllardır insanlığa yönelik bir maruziyet kaynağı olmasına rağmen, elektromanyetik
alanlar (EMF), son yıllarda kaynak sayısı ve çeşitliliği bakımından, özellikle de aşırı
düşük frekans ve radyo frekansı alanları bakımından, eşi görülmemiş bir artış
kaydetmiştir (50).
Bu tür kaynaklar arasında elektrikle çalışan tüm aletler, televizyon, radyo, bilgisayarlar,
mobil telefonlar, mikrodalga fırınlar, büyük mağazalarda hırsızlık önleme kapıları,
radarlar ve sanayi, tıp ve ticarette kullanılan ekipmanlar yer almaktadır. Statik alanlar ve
aşırı düşük frekans alanları doğal olarak meydana gelmektedir ve aynı zamanda elektrik
gücünün üretimi ve iletilmesi sonucu ve çok çeşitli sanayi cihazlarının ve genellikle alan
şiddeti daha büyük olan ev aletlerinin kullanılması yoluyla ortaya çıkmaktadır. Aşırı
düşük frekans alanlarına maruz kalma elektriğin üretilmesi, iletilmesi ve kullanımı için
öncelikle insan yapımı kaynaklardan gelmektedir. Örneğin mesleki maruziyet elektrik
33
ve elektronik sanayinde, kaynak yapımında ve elektrikli motorların kullanımında ve
tamirinde meydana gelmektedir. Aşırı düşük frekans alanlarına çevresel maruziyet ise
elektrik iletim hatlarına yakın olunması ve elektrikli aletler kullanımı yoluyla yerleşimle
ilgili ortamlarda meydana gelmektedir. Pek çok çevresel kaynak için maruziyet
seviyeleri tipik olarak düşüktür (Tablo 5) (51).
Tablo 5. Radyo frekansı kapsama alanı: aygıt ya da servisin sınıfı ve türü
Frekans
Sınıf
Aygıt veya hizmet türü
30 - 300 kHz
LF (düsük)
LF yayını ve uzun menzilli radyo
300 - 3,000 kHz
MF (orta)
AM radyo, radyo navigasyon, gemiden
kıyıya
3 - 30 MHz
HF (yüksek)
CB radyo, amatörler, HF radyo haberleşme
ve yayıncılık
30 - 300 MHz
VHF (çok yüksek)
FM radyo, VHF TV, acil durum hizmetleri
300 - 3,000 MHz
UHF (ultra yüksek)
UHF TV, çağrı bırakma, mobil telefonlar,
amatör radyolar
3 - 30 GHz
SHF (süper yüksek)
Mikrodalgalar, uydu haberleşme, radar,
noktadan noktaya mikrodalga haberleşme
30 - 300 GHz
EHF (aşırı yüksek)
Radar, radyoastronomi, kısa-link
mikrodalga
haberleşme
Radyo frekans radyasyona maruz kalınması çeşitli yollarla olabilmektedir. Radyo
frekansının başlıca doğal kaynağı güneştir. Fakat insan yapımı kaynaklar başlıca maruz
kalma kaynaklarıdır (50).
Radyo frekans alanları ticari radyo ve televizyon yayınlarının sonucu olarak ve
telekomünikasyon tesislerinden gelmektedir. Evde radyo frekans alanları ise mikro
dalga fırınlar ve hırsız alarmlarınca üretilmektedir. Fakat mobil telefonlar da genel halk
için en büyük radyo frekansa maruz kalma kaynağıdır.
34
2.4.1.1.11.1. Kanser Nedeni
Birkaç uzman grup yakın zaman önce aşırı düşük frekans alanlarının karsinojenitesi
hakkında bilimsel bulguları incelemiştir (52, 53). Çocukluk dönemi lösemileri
konusunda yapılan epidemiyolojik çalışmalardan bazıları risk ve aşırı düşük frekans
alanlarına maruz kalınması arasında olası bir ilişkiyi göstermektedir. Aşırı düşük
frekanslara iş ortamında maruz kalınması sonrasında ortaya çıkan yetişkin kanserleri
konusundaki çalışmalar belirgin değildir. Bu alanların hücrelerde mutasyonlara neden
olabildiği konusunda çok az deneysel bulgu mevcuttur. Biyolojik etkileri ile ilgili
(hayvanlarda kanser artışı dahil) sporadik bulgular rapor edilmiş olmasına rağmen
mekanistik çalışmalar ve hayvanlar üzerinde yapılan deneyler tutarlı herhangi bir pozitif
sonuç vermemektedir. IARC, çocukluk dönemi lösemisi konusundaki bulgulara
dayanarak, aşırı düşük frekans alanlarını insanlarda kansere neden olma olasılığı mevcut
bir unsur olarak sınıflandırmıştır (54).
Radyo frekans alanlarının karsinojenitesi konusundaki bulgular daha az kesindir. İs
ortamlarında yapılan birkaç epidemiyolojik çalışma lösemi veya beyin tümörlerinde
olası bir risk artışı gösterirken diğer çalışmalar bir azalmaya işaret etmiştir. Bu
çalışmalarda bazı kısıtlamalarla karşılaşılmaktadır. Deneysel bulgular da sınırlıdır fakat
radyo frekans alanlarının DNA mutasyonuna neden olamayacağını düşündürmektedir.
Bulguların çoğaltılamaması çıkarılabilecek sonuçları sınırlandırmaktadır.
2.4.1.1.12. Mesleki Maruziyet
İş yerlerinde maruz kalınan ajanların kanser sebebi olduğu 200 yılı aşkın bir süredir
bilinmektedir. Mesleki kanserler başlangıçta klinisyenlerce tespit edilmekteydi. Pott’un
1775 yılında baca temizleyicilerinde ortaya çıkardığı skrotal kanserden (55). iki yüzyıl
sonra Creech ve Johnson’un vinil klorür işçilerinde tespit ettiği karaciğerin
anjiyosarkomasına kadar (56), sıra dışı işlerde çalışan kişilerden mesleki maruziyetin
kansere neden olduğu sonucuna varılacak yeterlikte bulgu elde edilmiştir. Bir klinisyen
tarafından mesleki kanserin ilk kez tanımlandığı dönem 20. yüzyılın son çeyreğine
kadar uzanmıştır. İş yerinde maruz kalınan ajanlarla ilgili olarak kanserin ortaya
çıkışının epidemiyolojik resmi değerlendirmesinin yapıldığı dönem II. Dünya Savaşı
sonrasına denk gelmektedir.
35
Mesleki kanser ve çevreye bağlı diğer kanserler konusundaki bilgiler 1950 ve
1960’larda hızla artmıştır. Çalışma yerlerindeki kanser tehlikeleri bu yüzyılın ilk on
yılında önemli miktardaydı ve aşırı uç durumlarda, 2-naftilamin ve benzidin üretici
gruplarının bazılarında olduğu gibi ağır biçimde maruz kalanların pek çoğunda kanser
oluşumuna neden olmaktaydı.
Kömür katranı dumanı ve asbest o kadar yaygındı ki, bu durum on binlerce cilt ve
akciğer kanseri vakasına neden olmuştur. Bu maddelerin ortadan kaldırılması ile bu
tehlikeler ve bunlara maruziyet ortadan kalkarken daha önceden maruz kalınmasının
sonuçları hala devam etmektedir. Zengin kaynaklara sahip ülkelerde mesleki kanser
yükü konusundaki tahminler %2-%5 mertebesindedir (57).
Bugün insanlar için karsinojenik olduğu belirlenen ve çoğunlukla mesleki olarak maruz
kalınan 29 kimyasal ajan, kimyasal ajan grubu ve karışımı vardır (Tablo 6).
Asbest, benzen ve ağır metaller gibi bazı maddeler pek çok ülkede yaygın olarak
kullanılırken, diğer maddelere duyulan ilgi geçmişte kalmıştır (örneğin hardal gazı ve 2naftilamin). İlave 38 mesleki madde de insanlar için olası karsinojenik olarak
sınıflandırılmaktadır. Oldukça fazla sayıda önemli mesleki ajan insan için olası
karsinojen olarak sınıflandırılmaktadır: örneğin asetalaldehit, karbon siyahı, kloroform,
klorofenoksi herbisitler, DDT, diklorometan, cam pamuğu, poliklorofenoller ve stiren
(37).
36
Tablo 6. Maruz kalmanın genellikle mesleki olduğu ve insanlar için karsinojenik
olduğu belirlenen ajanlar, ajan grupları ve karışımlar
Maruziyet
4-Aminobifenil
Arsenik ve arsenik bilesikleri
Asbest
Benzen
Benzidin
Berilyum ve berilyum
bilesikleri
Bis(klorometil)eter
1,3-Bütadiyen
Klorometil metil eter
Kadmiyum ve kadmiyum
bilesikleri.
Krom [VI] bilesikleri
Kömür katranı zifti
Kömür katranları
Etilen oksit
Formaldehit
Galyum arsenür
Mineral yağlar, islem
görmemiş
Hardal gazı (kükürt hardalı)
2-Naftilamin
Nikel bilesikleri
Radon-222 ve bozunma
ürünleri
Sist yağları
Silikon kristalin
Kurumlar
Sülfürik asit içeren güçlü
inorganik asit buharları
Asbest lifi içeren talk
2,3,7,8-Tetraklorodibenzo-pdiyoksin
Vinil klorid
Talaş
Hedef Organ
Mesane
Akciğer, cilt
Akciğer, plevra
Mesane
Akciğer
Akciğer
Ana Sanayi veya
Kullanım
Lastik
Cam, metal, pestisit
izolasyon, insaat
Çözücü, yakıt
Pigment
Akciğer
Hava –uzay, metal
Kimyasal
Plastik, lastik
Kimyasal
Akciğer
Burun kavitesi, Akciğer
Cilt, akciğer, mesane
Cilt, Akciğer
Uygulanamaz
Nazofarinks
Uygulanamaz
Pigment, pil
Metal kaplama, pigment
insaat, elektrotlar
Yakıt
Kimyasal, sterilizasyon
Plastik, tekstil
Yarı iletkenler
Cilt
Farinks, akciğer
Mesane
Burun kavitesi, akciğer
Yağlama
Harp gazı
Pigment
Metal, alasım
Akciğer
Cilt
Akciğer
Cilt, akciğer
Madencilik
Yağlama, yakıt
insaat, madencilik
Pigment
Larinks, akciğer
Akciğer
Kimyasal
Kağıt , boya
Uygulanamaz
Karaciğer
Burun kavitesi
Kimyasal
Plastik
Kereste
37
2.5. KANSERDEN KORUNMA
Yaşam biçimini değiştirmek kanser mortalitesini % 50 oranında azaltabilmektedir.
Kanserlerin yaklaşık üçte ikisi sigara, kötü beslenme ve egzersiz yapmamaya bağlıdır.
Bu nedenler önlenebilir ve değiştirilebilir faktörler olduğu için kanserde koruyuculuk
önemlidir. Koruyuculuk alanında, kanserde ikincil koruma olan erken tanıdan çok
kanserin oluşmasını engellemeye yönelik birincil korumaya öncelik verilmelidir.
Tütün kullanımının önlenmesi, beslenmede risk faktörlerinden uzak durulması, fizik
aktivitenin arttırılması gibi yaşam koşulları ve alışkanlıklara ilişkin değişiklikler birincil
korumaya, yani hastalık oluşmadan önlem almaya yönelik örnekleridir. Mammografi,
gaitada gizli kan, rektosigmoidoskopi taraması gibi yöntemler ise erken tanı yani ikincil
korumaya yönelik yöntemlerdir. Birincil koruma ile kanser insidansı düşürülebilirken,
ikincil koruma ile ancak erken tanı konarak, kansere yakalananlarda azalma olmadan,
tanı alanların yaşam süreleri uzatılabilir. Bu konuda da bazı tartışmalar vardır, örneğin
mamografinin hangi yaştan itibaren ve ne sıklıkta yapılmasının sağkalım üzerine ne
kadar etkili olduğu hala kesinlik kazanmış değildir. Bu konuda yeni müdahale
çalışmaları ve sistematik derlemelere gereksinim vardır. Dünya Kanser Araştırma Fonu
ve Amerikan Kanser Araştırma Enstitüsünün 2007 de yayınladığı raporda, konunun
uzmanları tarafından eldeki tüm yayınlar ve araştırmalar incelenerek, kanserden
korunma ile ilgili önerilere yer verilmiştir. Sonuç olarak elimizdeki kanıt değeri yüksek
olan araştırma bulgularına göre kesinleşen önerilen şunlardır:
1. Normal Beden Kütle İndeksi (BKİ) sınırları içinde olabildiğince ince olmak:
Toplumun BKİ ortanca değeri 21-23 arasında olmalıdır. Bir toplumda yüksek kilolu ve
obez olan kişiler 10 yıl içinde bu günkü düzeyinin altında olmalıdır.
2. Günlük yaşamın bir parçası olarak fiziksel aktivitede bulunmak: Her 10 yılda
sedanter yaşamı olan toplum kesiminin yarıya inmesi hedeflenmelidir.
3. Enerjisi yüksek gıdaların tüketilmesini kısıtlamak, şekerli içeceklerden uzak durmak:
İçine şeker eklenmiş içeceklerin toplumdaki tüketiminin her 10 yılda yarılanmasını
hedeflemek.
4. Bitkisel kökenli yiyecekleri daha çok tüketmek: Toplumda, nişasta içermeyen sebze
ve meyveler için ortalama günlük tüketimi en az 600 gr olmalıdır.
38
5. Kırmızı etin tüketimini azaltmak ve işlenmiş etlerden uzak durmak: Kırmızı et için
ortalama haftalık tüketim 300 g dan fazla olmamalıdır, bunun çok az bir miktarı
işlenmiş et olmalıdır.
6. Alkollü içecekleri azaltmak: Önerilen miktardan fazla tüketenlerin her 10 yılda üçte
birinin azaltılması sağlanmalıdır.
7. Tuz tüketimini azaltmak, küflenmiş tahıl ve benzeri gıdalardan uzak durmak: Tüm
gıdalardan alınacak günlük tuz tüketimi 5 g dan az olmalıdır. Her 10 yılda toplumda 6 g
dan fazla tuz tüketenlerin yarıya inmesi hedeflenmelidir. Küflenmiş gıdalardaki
aflatoksin maruziyeti en aza indirilmelidir.
8. Gerekli tüm besin maddelerini sadece yiyeceklerden elde etmek: Vitamin, mineral
gibi maddelerin ilaçlardan elde edilmesini en aza indirilmesi hedeflenmelidir,
besinlerden alınması sağlanmalıdır.
9. Annelerin anne sütü vermesini desteklemek: Annelerin çoğunluğunun, 6 ay boyunca
sadece anne sütü vermesi sağlanmalıdır.
10. Kanseri yenenlerin kanserden korunma önerilerine uymasını sağlamak: Kanser
tanısı almış ve yaşamını sürdüren kişilerin, özel olarak eğitilmiş personelden, beslenme
konusunda destek almaları sağlanmalıdır (58-60).
2.6. KANSER TEDAVİSİ
2.6.1. Cerrahi
Lokalize solid tümörlerin çoğunda tümörsüz sınır sağlanarak yapılan kesin cerrahi
rezeksiyon seçilmiş tedavi şeklini oluşturur. Fakat malign tümörlerin çoğu tanı sırasında
mikro metastazlar yapmış olduğu için cerrahi girişimin büyüklüğünü ve morbiditesini
azaltmak için cerrahi girişim diğer tedavi yöntemleri ile birlikte kullanılmaktadır. Hücre
sayısını azaltan ya da kitleyi küçülten cerrahi yaklaşımlar kendi başına iyileşme
sağlamadığı halde, bazı kanser türlerinin tedavisinde, özellikle hücrelerin bölünme
hızında artmaya neden olup, böylece onları kemoterapinin etkilerine çok daha duyarlı
hale getirerek rol oynar. Bölgesel lenf gangliyon diseksiyonu uzak tümör rekürrensi
olasılığı konusunda prognoz yönünden bilgi verir ve yardımcı tedavi uygulanmasında
yol gösterici rol oynar.
39
Cerrahi girişimler aynı zamanda barsak ya da safra tıkanıklığı, kanama, perforasyon ve
yaşamsal organa bası gibi kansere bağlı komplikasyonlardan kaynaklanan semptomların
palyasyonunu sağlayabilir.
Tam Tedavi Edici Küratif Cerrahi; tümörün köken aldığı dokular ve dokuları drene eden
lenf nodüllerine sınırlı kaldığı durumlarda tam iyileşme sağlayabilmektedir. Cerrahi
bölgesel bir tedavidir. Primer tümör ve doğrudan yayılımların geniş eksizyonu;
mümkün olduğu durumlarda bölgesel lenf nodüllerinin çıkarılması olarak iki bölümden
oluşur. Cerrahi doku örneklerinin mikroskobik incelemesi tümör yanında ne kadar
normal görünümlü çevre dokunun çıkarılması gerektiği konusunda önemli ip uçları
verir. Tümörün çevre doku ile birlikte geniş bir sınırla tamamen çıkarılması kür şansını
arttırmaktadır. Kanser tedavisinde cerrahi, tam iyileştirmeye yönelik kısmen standardize
cerrahi girişimler yanında diğer nedenlerle de kullanılabilir.
Önleyici Preventif Cerrahi, tanısal cerrahi, insizyonel veya eksizyonel biyopsi, araştırıcı
laparotomi, laparoskopi, iğne biyopsisi, cerrahi evrelendirme işlemleri, palyatif cerrahi,
tümör yükünü azaltıcı redüktif cerrahi, tanısal hastalıkta cerrahi, ağrı cerrahisi gibi
çeşitli cerrahi girişimler mevcuttur (61, 62).
2.6.2. Radyoterapi
Radyasyon biyolojik etkisini hedef moleküllerden atılması yolu ile gösterir, bu olay
iyonizasyon olarak adlandırılır. İyonizasyon radyasyon DNA ile doğrudan veya dolaylı
olarak etkileşebilir, dolaylı şekilde serbest radikaller oluşur. Biyolojik sonuç hücresel
üreme yeteneğinin kaybolmasıdır. Radyoterapi, x-ışınları veya gamma ışınlarında
olduğu gibi elektromagnetik dalga şeklinde veya elektronlarla olduğu gibi partikül
akımı şeklinde ulaşır. Radyoaktif izotoplar (örn.; cobalt-60) tarafından gamma ışınları
şeklinde üretilen yüksek enerji (megavoltaj) demetleri veya çizgisel akseleratörler
tarafından üretilen x-ışınları, tam yoğunluğa ulaşmadan önce büyük derinliklere penetre
olabildikleri ve böylece deriyi toksik etkilerden korudukları için viseral tümörlerin
tedavisinde idealdirler. Elektron ışın radyasyonu, enerji deride çökeldiği ve süratle
dağılıp derin dokulara toksisitesi olmadığı için en çok yüzeyel tümörlerin tedavisinde
yararlıdır. Tümör hücreleri heterojendir ve aynı tümör hücrelerinin radyasyona olan
cevabı ve duyarlılığı farklılık gösterebilir. Normal doku töleransı tümör hücrelerine
verilebilecek letal dozu sınırlamaktadır. Doz ile tümör kontrolü veya normal dokudaki
40
hasar ilişkisi iki sigmoid eğri ile gösterilebilir. İki eğri arasındaki uzaklık terapötik
kazanç olarak adlandırılır. Normal doku hasarı erken veya geç olarak görülebilmektedir.
Radyasyona karşı en duyarlı hücre fazı G2-M’dir, en dirençli faz ise S- fazıdır. G0
fazındaki hücreleri değerlendirmek ise daha güçtür. Radyasyon ve Cerrahi kombine
tedavisinde toksisite minimalde tutulabilmektedir. Lenfatik ışınlama, tüm vücut
ışınlanması, radyoizotoplar (Beta veya gamma ışınları yayan fosfor-32 ve iyot-131 gibi
radyoaktif izotoplar), radyoaktif madde ile işaretlenmiş monoklonal ve poliklonal
antikorlardan tümör tanı ve tedavisinde de yararlanılmaktadır. Ağır parçacıklarla
radyasyon tedavisi konvensiyonel radyasyondan daha avantajlı olan parçacık demet
tedavilerini de içerir. Normal dokular korunarak tümör bölgesine yüksek doz radyasyon
verilebilmektedir, hücre öldürücü etkisi hücre siklusuna göre daha az farklılık gösterir.
Oluşturduğu letal radyasyon hasarının onarımı daha zordur (61, 62).
2.6.3. Hormon Tedavisi
Hormonal tedavinin tek başına ve antineoplastik ajanlar kadar etkili olduğu tümörler
meme, prostat ve endometrium kanseridir. Bu yaklaşımlar, hormona duyarlı kanser
hücresinde büyütücü etki (growth factor) gösteren hormonla hücrenin etkileşimini
engeller ve sitostatik (hücrenin proliferasyonunu inhibe edici) etki oluşturur. Bu etki
genellikle, hormonun ortamdan uzaklaştırılması ya da hücredeki hormon reseptörünün
bloke edilmesi ile ortaya çıkar. Meme kanserinde östrojen, endometrium kanserinde
progesteron, prostat kanserinde ise testosteron salgısını azaltan LHRH (Luteinizanhormon salgılatıcı hormon) analogları ve antiandrojenler kullanılmaktadır (63). Direnç
gelişimi multifaktöriyeldir ve çok iyi bilinmemektedir. Bu mekanizmalar içinde en sık
olarak reseptör düzeyinde değişiklikler ile daha az sıklıkta reseptör sonrası aşamadaki
ve farmakolojik düzeydeki değişiklikler belirlenmiştir (64).
2.6.4. İmmünoterapi
Kanser hastalarının immünolojik bazı yaklaşımlarla tedavi edilmesine Tümör
İmmünoterapisi denir. Örneğin, hepatit B virusuna karşı geliştirilen aşı sayesinde HBV
ile ilişkili olduğu bilinen karaciğer kanserinin insidansı azaltılabilir. Bu yaklaşım daha
tümör gelişmeden koruyucu etki gösterebilir.
41
2.6.4.1. İmmün Effektör Mekanizmalarının Uyarılması
- Nonspesifik İmmünostimülasyon: Bacille Calmette-Guerin (BCG): özellikle mesane
kanseri ve melanomlarda lokal BCG tatbiki uygulanmaktadır. Elde edilen olumlu etki
makrofaj ve NK (Natural Killer) hücreleri aktivasyonuna bağlıdır.
- Düşük doz anti – CD3 antikorlar: T hücrelerinde poliklonal aktivasyon yaparak
tümör büyümesini engelledikleri düşünülmüştür. Dozu çok iyi ayarlanmalıdır. Yüksek
dozlarda allogreft rejeksiyonunu önlemek için immünosüpresor olarak kullanılır.
- Tümör hücreleri ya da saflaştırılmış antijen ile immünizasyon: Burada amaç ölü
yada ışınlanmış tümör hücrelerinin nonspesifik adjuvanlarla birlikte tümörlü kişiye
verilerek kuvvetli bir immün yanıt sağlamaktır. İmmünizasyondan önce tümör kitlesinin
azaltılması tedavideki etkinliği arttırır.
- Sitokin tedavisi: İnterlökin 2, interferon alfa, interferon gama, hematopoietik büyüme
faktörleri (Granülosit – makrofaj koloni sitümüle edici faktör ve granülosit koloni
sitomüle edici faktör kemoteropi ya da otolog kemik iliği transplantasyonundan sonra
nötropeni süresini kısaltmak için kullanılır) (63).
2.6.4.2. Adoptif Hücresel İmmünoterapi
Vücut dışına alınmış ve kültüre edilmiş immün hücrelerin tümörlü bireye transferi
anlamına gelir. Lenfokinle aktive olmuş killer hücre (LAK) terapisi tümör, infiltre edici
lenfosit terapisi yapılır.
2.6.4.3. Monoklonal Antikor Tedavisi
Bu antikorların başlıca antikora bağımlı hücresel sitotosisite yolu ile etkin olduğu
düşünülmektedir. Kemik iliği tümör hücrelerinin in vitro antikor ve kompleman
aracılıklı lizisi, antiidiotipik antikorlar, büyüme faktörlerinin reseptörlerine karşı
antikorlar, bir onkogen ürünü için spesifik antikor, toksik moleküller, rayoizotoplar ve
ilaçlara bağlanmış antitümör antikorlar, heterokonjugat (hibrit) antikorlar, antikor–
hormon bileşikleri kullanılır (65).
42
2.6.5. Antineoplastik Kemoterapi
ABD’de yılda 450.000’den fazla insan kanser nedeniyle ölmektedir. Kanserin en sık
görüldüğü yerler, erkekte prostat bezi ve akciğer, kadında meme ve akciğer, her iki
cinste kolorektal bölgedir. Son 25 yılda deri, meme, pankreas, mesane ve testis
kanserleri insidanslarında yükselme görülürken, mide ve invaziv serviks kanserlerinde
azalma olmuştur. Özgün kanser oranlarında çarpıcı coğrafik farklılıklar bulunur,
örneğin Japonya’da gastrik ve hepatoselüler karsinomlara sık rastlanırken, meme ve
kolon kanserleri göreceli olarak seyrektir. Bu farklılıklar çevresel farklılıkları yansıtıyor
olabilir (62).
1900’lerin başlarında Paul Ehrlich “kemoterapi” terimini ortaya attı. A.B.D. Ulusal
Kanser Enstitüsü ilaç deneylerinde L-1210 fare lösemisini 1955-75 yılları arasında, P388 fare lösemi türünü de 1975’ten sonra kullandı ve 40 yararlı antikanser ilaç
geliştirildi. 1985’ten itibaren 1990’a kadar değişik kanser türlerine ait 60 hücre kültürü
elde edildi. İn vitro olarak etkinliği saptanan ilaçlarda daha sonra klinik uygulamalara
geçilmektedir. Faz I çalışmalarında ilacın maksimal tolore edilen dozu ve farmokinetiği
araştırılır. Faz II’de ilacın antitümör etkinliği ve yan etkileri, Faz III’de standart
tedavilerle karşılaştırmalı etkinliği araştırılır. Faz IV’te ise primer tedavilerle
entegrasyon araştırılır. İlk sitotoksik ilaç olan Nitrogen Mustardın bulunması 2. Dünya
Savaşı yıllarına rastlar. Nitrogen Mustard ile lenfomalı hastalarda ilk başarılı sonuçlar
alınmıştır. Bu tarihten itibaren bazı alkilleyici ajanlar, Metotreksat gibi antimetabolitler,
vinka alkaloidleri ve ilk tümör antibiyotiği olan aktinomisin-D geliştirilmiştir (63).
Kanser, hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde çoğalması, invazif nitelik kazanması ve
metastaz yapması ile kendini gösteren öldürücü bir hastalıktır. Çoğalan hücrenin
kaynağına, tipine ve oluştuğu organa göre kanserin çok çeşitli şekilleri vardır. Gelişmiş
ülkelerin ölüm istatistiklerinde kalp-damar hastalıklarından sonra ikinci sıradaki ölüm
nedenidir. Memeli hücrelerinin kontrolsüz ve aşırı ve istilacı bir şekilde patolojik
proliferasyonuna bağlı olan malign neoplazmalarında kimyasal etkenler tarafından iyi
edilebileceği olasılığından hareketle antineoplastik ilaçlar konusunda geniş araştırmalar
yapılmıştır. Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi hastanın veya konakçının normal
hücrelerine zarar vermeksizin tümör hücresinin büyümesini ve çoğalmasını durdurmak
veya mümkünse onları yok etmektir. Antineoplastik ilaçların kanser hücrelerine karşı
selektiflikleri azdır. Çünkü malign hücre ile normal insan hücresi arasında kalitatif
43
bakımdan fazla fark yoktur. Fark daha çok kantitatif yöndedir. Bu nedenle
antineoplastik ilaçlar kanser hücrelerini yok ettikleri gibi, hızlı bir biçimde çoğalmakta
olan normal hücreleri de (testisin jerminatif epiteli, barsak ve ağız mukoza epiteli,
kemik iliğinin hematopoietik hücreleri, kıl folikülü hücreleri ve embriyo ve fötus
hücreleri) yok edilebilirler. Bu duruma göre ilaçlar antikanser olmaktan çok
antiproliferatiftir.
Bazı
antikanser
ilaçların
(alkilleyiciler,
antimetabolitler
ve
glukokortikoidler) ilaçların immünosüpresif etkileri vardır. Bu ilaçlar neoplazmalar
dışında kalan klinik durumlarda da organ transplantasyonu, otoimmün hastalıklar, bazı
cilt hastalıkları gibi durumlarda tedavi için kullanılırlar.
Antineoplastik ilaçların terapötik indeksleri düşüktür. Hastada etkin olan ilacın tümörün
türüne ve tümöral hastalığın dönemine göre değişik olması ilaç seçimini ve
uygulamasını yeterince deneyim sahibi uzmanlar tarafından yapılmasını gerektirir.
Tedavi onkologlar tarafından sıkı bir gözetim ve izlem altında uygulanmalıdır. Bu
ilaçların mutajenik, teratojenik ve karsinojenik etkileri de vardır (66).
Malign hastalıkların tedavisinde cerrahi yöntemler, radyoterapi ve kemoterapi
kullanılabilmektedir. Özellikle bunların kombine uygulamaları multimodal tedavi
birçok malign hastalığın tedavisindeki başarıyı artırmaktadır. Kanser ilaçlarının
geliştirilmesi ve klinik kullanıma sokulması zor, uzun ve masraflı çalışmaları içerir.
Kanser ilacı olarak kullanılmaya aday madde insan denemelerinden önce in vitro ve in
vivo modellerde denenmektedir. Biyokimyasal, farmakolojik ve toksikolojik testlerden
geçirilen maddenin emin ve stabil şekilde üretiminden sonra klinik denemelere
geçilmekte ve bu maddelerden olumlu sonuçlar elde edilebilen pek azı kanser ilacı
olarak kullanıma sunulabilmektedir (67).
2.7. YENİ YAKLAŞIMLAR
Meme kanseri, kadınlar arasında kanser nedenli ölümlerin başında yer almaktadır.
Meme kanseri, semptomlarını göstermeden metastaz yapabilir. Özellikle, nonsteroidal
anti-östrojen tedavide kullanılan tamoksifenin, meme kanser hastalarının yalnızca
1/3’ünde etkili olduğu açıklanmıştır. Bu gözlemler, meme kanserinin tedavisinde ve
önlenmesinde yeni alternatif ajanların araştırılmasına ihtiyaç göstermektedir. Son
zamanlarda, tüm dikkatler, Aspergillus fumigatus’ tan izole edilmiş fumagillin [Formül
1] gibi sekonder metabolitler üzerine yoğunlaşmıştır. Özellikle anjiyojenez başta olmak
44
üzere, fumagillin in vivo tümör büyümesi ve birçok kanser metastazında güçlü inhibitör
etkiye sahip olduğu bilinmektedir.
Bu konuda yapılan bir çalışmada fumagillinin sitotoksik, apoptotik ve anjiyojenik
etkileri, MCF-7 insan meme kanseri hücreleri üzerinde araştırılmıştır. Fumagillinin
konsantrasyon ve inkübasyon süresine bağımlı olarak, MCF-7 hücrelerinde önemli
düzeyde sitotoksik, apoptotik ve antianjiojenik etki yaptığı belirlenmiştir. Bu nedenle
fumagillinin, MCF-7 hücrelerinde moleküler antikanserojenik mekanizmaları, tekli ya
da kemoterapötik ajanlarla kombine çalışılarak, meme kanseri tedavisi için yeni
kemoterapötik ve kemopreventif ajanların gelişimine önemli katkı sağlayacağı
belirtilmiştir (68).
Formül 1
Epigenetik;
genotipik
değişikliklerden
kaynaklanmayan
gen
ekspresyonundaki
farklılıkları inceleyen bilim dalıdır (69,70). Bu olayın moleküler temeli karmaşık bir
olaydır ve belli genlerin aktivasyonunun ne zaman ve nasıl olacağını belirler.
Kanserde hastalığın erken teşhisi, prognozun tahmin edilmesi ve tedavi sürecinin
belirlenmesi oldukça zahmetli ve zor bir süreçtir. Genetik mutasyonlar, polimorfizmler,
DNA metilasyonu ve histon modifikasyonunu içeren epigenetik varyasyonlar
farmakolojik olarak önemli olaylardır. Kanserin erken teşhisinde CpG adalarındaki
DNA hipermetilasyonu kullanılabilecek bir biomarkerdır. Serum, tükrük, dışkı gibi
materyallerde bazı genlerdeki DNA’nın hipermetile olması bu parametrenin etkin ve
yaygın olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Diğer taraftan bazı genlerin
hipermetilasyonu ise kanser hakkında hiçbir bilgi vermemektedir. Dolayısı ile en
anlamlı sonuç verecek olan genin metilasyonuna bakarak değerlendirme yapmak daha
anlamlı olacaktır (71).
45
Epigenetik mekanizmalar hastalığın teşhisinde birer biomarker gibi kullanılabildiği gibi
tedavi sürecinde de kullanılabilmektedir. Buna örnek, DNA metilasyonu ve histon
modifikasyonu gibi epigenetik farklılıkların hedef alınarak kanser tedavisinde etkili bir
strateji izlenebileceği gösterilebilir. DNA metilasyonunun kontrolü pek çok protein
tarafından gerçekleşmektedir (72) Bu proteinlerin bir kısmı üzerinde yeni ilaçların
geliştirilmesi için çalışılmaktadır. Bunlardan en bilineni “azasitidin” [Formül 2] ve
“desitabin” [Formül 3] dir. Bu bileşikler günümüzde en fazla hematolojik kanser
türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır (73). Her iki bileşik, yapısal olarak sitozin
nükleotidine benzemektedir ve DNA metil transferazların inhibisyonunu sağlamaktadır
(74).
Formül 2
Formül 3
Epigenetik mekanizmalardan ilham alınarak geliştirilmiş bir diğer tedavi aracı histon
deasetilaz (HDAC) inhibitörleridir (75, 76). “Varinostat” [Formül 4] ve “Romidepsin”
[Formül 5] gibi HDAC inhibitörleri antikanser etkisinden dolayı kanser tedavisinde
kullanılan bileşiklerdir.
Formül 4
Formül 5
46
Epigenetik mekanizmalar, kanser ve kansere yönelik biyomarkırların bulunması zor ve
karmaşık bir süreçtir. Sağlıklı bir protein ürünü meydana gelinceye kadar replikasyon,
transkripsiyon ve translasyon aşamalarını geçmekle beraber, bu aşamaların ne zaman,
nerede, nasıl, ne kadar olacağının cevabı epigenetik içerisinde saklıdır. Bu sorulara
verilecek tam bir cevapla ve buna yönelik oluşturulmuş bir biyomarkerla kanserin ve
diğer hastalıkların teşhis, takip ve tedavisi mümkün olacaktır (77).
Antikanserojen maddelerle ilgili yapılan bir çalışmada yeni bir kromen bileşik grubu
[Formül 6] farklı kökenli insan kanser hücrelerine karşı antipoliferatif aktivitesi için
sentezlenip, değerlendirilmiştir. Yapı aktivite ilişkisi benzen halkasında çeşitli
sübsititüsyonlarla aydınlatılmış ve bu varyasyonlar bileşiğin etki gücünü bariz bir
şekilde etkilediği görülmüştür. Test edilen 12 bileşikten çoğu agresif kanser hücrelerinin
büyümesini inhibe etmiş ayrıca [Formül 6]’ya göre 3-NO2, 4-NO2 ve 4-CN bileşikleri
kanser hücrelerindeki ilerlemeyi %90’dan fazla inhibe ederek mükemmel bir sitotoksik
profil göstermiştir. Bileşiklerin etkisini gösteren diğer çalışmalara göre de bu üç bileşik
G0/G1 hücre siklusunu ve apoptosisi durdurduğu göstermiştir (78).
Formül 6
2.4.5-Trimetoksi kalkonlar ve analogları [Formül 7], β-asarondan türemiş olan
asoroldehitden sentezlenmiş yeni bileşikleridir. MTT testi kullanılarak 3 insan tümör
hücresine (MCF-7, SW-982 ve HeLa ) karşı test edilen bu yeni bileşenler test sonucuna
göre fenil halkası A nın karbonil kısmına para konumunda elektron donor gruplarını
içeren kalkonlar daha iyi yok edici olduğu bulunmuştur. Bu bileşikler antioksidan
aktiviteleri için değerlendirildiğinde, DPPH testinde serbest radikalleri daha iyi yok
ettiği gözlenmiştir. Sentezlenen bütün bileşikler fenil hidrazin testinde eritrositlerin
hemolizini indüklenmesinde çok iyi bir sonuç sergilemiştir (79).
47
Formül 7
Antikanserojan etkiye sahip indol türevleriyle ilgili birçok çalışma bulunmaktadır. İndol
türevleriyle ilgili yapılan bir çalışmada [formül 8] de gösterilen aktif bileşiklerin Bcl-2
(B Hücreli Lenfoma-2) insan kanser hücrelerinde alt-mikromolar IC50 değerleri
incelenmiştir. R grubu yerinde NO2 grubu bulunan türevlerinin moleküler modelleme ve
ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) çalışmaları anti-apoptotic Bcl-2 yi anti
kanser aktiviteyi destekleyen bir aday molekülü olduğunu göstermiştir (80).
Formül 8
Bronat esterleriyle ilgili yapılan bir çalışmada hematolojik tabanlı ve sağlam tümör
hücre zarlarını panel üzerinde antiproliferatif etkilerinin değerlendirilmesi sonucu nontümöral insan fibroblastlarını inhibe etmeden lösemi, Burkitt lenfoma, serviks, kolon ve
over kanser hücrelerinin büyümesini inhibe eden üç aktif oleanolik vinil boronat esteri
tespit edilmiştir [Formül 9-11]. Sonuçlar oleanolik asit kombine çekirdeğine amid bağı
varlığında bor eklenmesiyle bu tür tümör hücreleri üzerinde apoptosis indüksiyonu ve
proteozomal aktivitesinin inhibe edilmesi gibi arzu edilen biyolojik etkilerinin olması
antikanser ilaçların daha da geliştirilebileceğini göstermiştir (81).
48
Formül 9
Formül 10
Formül 11
Hoplardan (Humulus lupulus L.) elde edilen β-asidler, lupulon diye sınıflandırılan
polifenollerdir. Lupulonlarla ilgili yapılan bir çalışmada lupulon 1’in antikanser
aktivitesi araştırılmıştır. Bunu başarmak içinde sentezlenmiş doğal ve doğal olmayan
lupulon türevleri kullanılmıştır ve meme kanser hücrelerini MFC-7 ve MDA-MB-231’e
karşı antikanser aktivitesi değerlendirilmiştir. Elde elden sonuçlarda yeni doğal olmayan
lupulon türevleri [Formül 12] MDA-MB-231 (Meme Kanser Hücresi) hücre zarlarında
72 saatte lupulon 1 daha toksik olduğunu göstermiştir. Yapılan araştırmalarda yeni
lupulon türevleri apopsitosiz ile kanser hücrelerini öldürmesiyle oldukça iyi olduğunu
doğrulamış ancak bunu zamana bağlı olarak yaptığı gözlenmiştir. Bu sonuç, MDA-MB231 kanser hücreleri diğer dokulara bulaşma eğilimi gösterir buda kemoterapotik
ajanlara duyarsız olduğu bir metastaz oluşturma eğilimi olduğundan MDA-MB-231
kanser hücrelerine karşı geliştirilen lupulon türevlerinin önemini bir kat daha arttırmıştır
(82).
49
Formül 12
Sarcofin, yumuşak kırmızı deniz mercanı Sarcofiton glaucumdan izole edilen biyoaktif
bir serpenoid diterpendir. Sarcofinden önceki semisentetik uygulamaların antikanser
aktiviteleri azalmış ya da yok olmuştur. Sarcofin ve analogları meme ve prostat
kanserlerinin migrasyonunu engellediği görülmüştür. Bu sonuç, etkinin arttırılması için
ileri semisentetik optimizasyon çalışmalarını hızlandırmış ve ilk yapı aktivite ilişkisi
oluşturulmuştur. 8 yeni ve 5 tane ticari olarak bilinen semisentetik analog üretilmiştir.
Bu bileşikler prostat ve meme metastatik kanser hücrelerinde PC-3 ve MDA-MB-231 in
büyümesini, poliferasyonunu, yayılmasını engelleme açısından değerlendirilmiştir.
Sonuç olarak birçok analoğun ileri yayılmayı önleyici aktivitesi bulunmuştur (83).
Yapılan bir çalışmada sübstitüe pirazol türevleri sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin 1,0 µM
ilk tek dozları 60 kanser hücresine karşı denenmesi sonucu klor ve metil taşıyan
türevlerinin aktif olduğu tespit edilmiştir.
İkinci asamada bu bileşiklerden aktif olanların sitostatik aktivite tespit edilmeye
çalışılmıştır. Bu aşamada melanoma, lösemi ve akciğer, kolon, beyin, meme,
yumurtalık, böbrek ve prostat kanserleri gibi çeşitli kanser hücreleri bu bileşiklerin
farklı 5 konsantrasyonunda değerlendirilmiştir. Kanser hücreleri 48 saat boyunca bu
bileşiklere
maruz
bırakılarak
ve
hücre
büyümeleri
değerlendirilmiştir.
Bu
değerlendirmeler sonucuda klor taşıyan bileşiğin [Formül 13] 60 insan tümör hücresine
karsı düşük konsantrasyonlarda bile etkili olduğu gözlenmiştir. Benzer bir şekilde, metil
taşıyan bileşiğinde 32 farklı insan tümör hücresine karşı ilginç bir aktivite gösterdiği
tespit edilmiştir. Sonuç olarak her iki bileşiğinde antikanser ajan olarak gelecek
çalışmalarda kullanılabilecekleri kanıtlanmıştır (84).
50
Formül 13
Seçici antitümör ajanlarını ve etkisini geliştirmek için yeni bir seri olan 1,4-disubstitüe
fitalazin türevleri [Formül 14] dizayn edilip sentezlenmiştir. Oluşturulan bileşikler in
vitro olarak A549 (Akciğer Kanser Hücresi), HT-29 (İnsan Kolon Kanser Hücresi) ve
MDA-MB-231 hücre hatlarına karşı sitotoksik aktiviteleri gözlenmiştir. Bunların
arasında 7 bileşen farmakolojik testlerde beklenen aralık olan nM aralındaki IC50
değerleriyle MDA-MB-231 hücrelerine karşı bir seçicilik göstermiştir. Ayrıca fitalazin
yapısına 4. pozisyonda piridinil grubunun girişi bu bileşenlerin antitümör aktivitelerini
arttırmada önemli bir rol oynamıştır (85).
Formül 14
Sentezlenen yeni substitute kinazolin türevleri ve antitümör ajanların biyolojik
değerlendirilmesi Ulusal kanser enstitüsü' nün (NCI) hastalık odaklı antitümör tarama
protokolü kullanılarak incelenmiştir. Geniş spektrumlu kinazolin türevi antitümör
bileşiklerinin [formül 15] ve [formül 16] farklı tümör alt panellerine ait sayısız hücre
duvarlarına etkisi görülmektedir. Bu türevler, bu çalışmanın en aktif üyeleridir. Bu
çalışmada elde edilen bu iki kinazolin analogları gelecekte daha güçlü antitümör ajanı
elde etmek için şablon olarak kabul edilebilir özelliktedir (86).
51
Formül 15
Formül 16
Diğer bir çalışmada dihidropiridin tiyoglikosid ve dehidrojenasyon formları
sentezlenmiştir [Formül 17]. Sentezlenen bileşiklerin antitümör aktiviteleri iki farklı
insan kanser hücresi üzerinde değerlendirilmiş, uygulanan bazı testlere göre bileşiklerin
insan hücresinde yüksek inhibisyona neden olduğu görülmüştür. Bu çalışmada elde
edilen bileşiklerin spektroskopik verileri ile antitümör aktiviteleri olduğu belirlenmiştir
(87).
Formül 17
Günlük hayatta, çok sayıda karsinojenik kimyasallarla ve diğer karsinojenik uyaranlarla
(UV ışınları, X ışınları, virüsler, asbest v.b.) sıkça karşılaşılmaktadır. Buna karşın
normal diyetle, çok sayıda antimutajenik ve antikarsinojenik özelliklere sahip maddeler
alınmaktadır. Bunlardan baharat olarak kullanılan curcuminin [Formül 18], laboratuvar
hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda karsinogenezde inhibitör rolü oynadığı
gösterilmiştir
(88).
Yapılan
epidemiyolojik
çalışmalarda,
Doğu
Hindistan’da
adenomların ve kanserlerin insidansının düşük olduğu saptanmıştır. Bunun, bu bölgede
curcumin gibi doğal antioksidanların yüksek oranda kullanılmasına bağlı olduğu
düşünülmektedir (89, 90). Curcuminin farklı tümörler üzerinde çok çeşitli
mekanizmalarla antikarsinojenik etki gösterdiği bildirilmiştir. Kanser hastaları üzerinde
curcuminin etkisi ile ilgili yapılan pilot çalışmalarda, günlük 3,6 g doz uygulamalarının
52
güvenli olduğu ve gastrointestinal dokularda oksidatif DNA katılım ürünlerinin
seviyelerini düşürdüğü bildirilmiştir (91). Curcuminin; B hücreli ve T hücreli
lösemileri, kolon karsinomunu, epidermoid karsinomu, baş ve boyun skuamoz hücreli
karsinomu ve mantle hücreli lenfomayı içeren kanserlerde, çeşitli tümör hücrelerinin
proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (92). İnsan meme kanserinin ksenograft
modelinde yapılan bir çalışmada diyetle verilen curcumin tedavisinin, NF-κB (nuclear
factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) ve COX-2 (Siklooksijenaz 2)
ekspresyonunu baskılayarak meme kanserinin akciğer metastazları insidansını önemli
ölçüde azalttığı öne sürülmüştür (93). Curcuminin, insan skuamöz hücreli akciğer
karsinomu H520 hücrelerinin büyümesini inhibe etmede kullanılan kemoterapötik ajan
vinorelbin ile sinerjik etki yaptığı gösterilmiştir. Tek başına verildiklerinde, vinorelbin
H520 hücrelerinde %38 apoptoza neden olurken, curcuminin %23,7 apoptoza yol açtığı
görülmüştür. Ancak kombine uygulandıklarında curcumin ile ön tedavi, vinorelbinin
neden olduğu apoptozu %61,3 düzeyine çıkarmıştır. Bu bulgular, curcuminin in vitro
olarak H520 hücrelerde vinorelbinin kemoterapötik etkinliğini artıran muhtemel etkili
adjuvan bir kemoterapötik olduğunu göstermektedir (94).
Formül 18
Curcuminin antikanser özelliklerini değerlendirmek için çok sayıda in vivo çalışmalar
da yapılmıştır. Bu çalışmalarda kolon, duodenum, mide, özofagus ve oral
karsinogenezde curcuminin doz bağımlı olarak kemopreventif etkiye sahip olduğu
gösterilmiştir (95). Forbol esterlerinin DNA hasarına yol açan süperoksit radikal üretimi
ile tümör oluşturduğu bilinmektedir. Forbol-12-miristat-13-asetat ile aktive edilmiş
peritoneal makrofajlarda, süperoksit radikallerinin ortaya çıkmasında curcuminlerin
inhibitör etkiye sahip oldukları gösterilmiştir. Ayrıca, curcuminin çok etkili sitotoksik
bir ajan olarak, Erlich asit tümör modeli oluşturulmuş farelerde, tümör gelişimini
anlamlı düzeyde inhibe ederek farelerin yaşam süresini artırdığı bildirilmiştir (96).
Curcuminin, benzo(a)piren ve 7,12 dimetil benz(a)antrasen ile oluşturulan tümörleri de
53
gerilettiği gösterilmiştir (97-99). Huang ve ark. yapmış oldukları bir çalışmada,
curcuminin yalnızca tümörlü fare yüzdesini azaltmadığı, aynı zamanda mide ve
bağırsaktaki tümör büyüklüğünü de gerilettiğini bildirmişlerdir (100). Yine yapılan
başka bir çalışmada, N-metil-N’-nitro-N-nitrosoguanidin ile sıçan midesinde gelişen
kanseri curcuminin inhibe ettiği gösterilmiştir (101). Kuttan ve ark., curcuminin
antikanser etkisini farelerde in vivo olarak Dalton’s lenfoma hücrelerinde çalışmışlar ve
curcuminin tümörü azaltmada faydalı olduğunu bildirmişlerdir (102). Menon ve ark. ise
farelerde akciğer metastazını curcuminin inhibe ettiğini bildirmişlerdir. Curcuminin 200
nmol/kg oral verilmesi ile akciğer tümör nodülleri sayısının %80 oranında azaltıldığı ve
curcuminle tedavi edilen hayvanların yaşam süresinin %143,85 arttığı gözlenmiştir.
Buna ilaveten, tedavi edilen hayvanlarda, edilmeyenlere göre akciğer kollajen ve
hidroksipirolin seviyesi ile serum siyalik asit seviyesinin anlamlı olarak azaldığı
bildirilmiştir (103). Bu gözlemleri genişletmek için, Dorai ve ark., curcuminin apoptoz
baskılayıcı proteinleri değiştirmek ve büyüme faktör reseptör sinyal yolunu engellemek
suretiyle, in vitro androjen-bağımlı ve bağımsız prostat kanser hücrelerinin
proliferasyonunu azaltıp, apoptozisini artırdığını nude fare prostat kanser modelinde test
etmişlerdir. Elde edilen sonuçlara göre, curcuminin hücre proliferasyon alanında
belirgin bir azalmaya buna karşın apoptozda anlamlı olarak artışa neden olduğunu
göstermiştir. Ayrıca, mikrodamar yoğunluğunda da anlamlı düzeyde azalma tespit
edilmiştir. Çalışmada curcuminin, prostat kanser gelişimini inhibe ettiği, hormon
dirençli durumda bu kanserin gelişimini önlemede güçlü bir terapötik antikanser ajan
olduğu ileri sürülmüştür (104).
Gemsitabin [Formül 19], programlı hücre oluşumunu tetikleyerek ve hücre büyümesini
önleyerek antitümör aktivitesini ortaya çıkaran 299,66 kDa ağırlığında bir primidin
analoğudur. Halen lokal ileri ve metastatik üroepitelyal kanser tedavisinde sisplatinle
birlikte sistemik kemoterapi amacıyla kullanılmaktadır (105). Tek ajan olarak sistemik
kullanımında cevap aralığı %27–38 arasında değişmektedir. İntrakaviter olarak 40
mg/ml konsantrasyonunda (2000mg/50ml) mesane içinde 2 saat kadar tutulduğunda
minimal gecici sistemik emilime uğrayan güvenilir bir ajandır (106). Faz II çalışmalarda
intrakaviter olarak kullanıldığında belirteç lezyon üzerinde antitümör etkiye sahip
olduğu gösterilmiştir (107). Orta ve yüksek riskli 116 olguda 6 hafta boyunca haftalık
bazda verilen intrakaviter gemsitabin ile orta risk grubunda %26 nüks oranı (21/81
54
nüks, 2 progresyon), yüksek risk grubunda %77 nüks (27/35 nüks, 5 progresyon)
saptanmıştır. Ve bu rejimin düşük risk grubunda daha iyi sonuçlara sahip olduğu, yan
etkilerin ise nispeten düşük olduğu vurgulanmıştır (108).
Formül 19
Dosetaksel [Formül 20] ve Paklitaksel [Formül 21], intraselüler mikrotübüllerin
oluşumunu inhibe ederek etki eden ve böylece M-fazda hücre ölümüne sebep olan
ajanlardandır. Sistemik olarak verildiğinde metastatik ürotelyal mesane kanserinde
(UEMK) antitümör aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir (109, 110). İnsan idrarında
standart tedavi periyodu boyunca en azından aktif molekülün %85’i yıkılmadan
kalabildiği
gösterilmiş
vurgulanmıştır
(111).
ve
taksanların
Taksanlar
ile
intrakaviter
ilgili
temel
tedavide
sorunlardan
kullanılabileceği
birisi
sudaki
çözünürlüğünün az olmasıdır. Bu sorunu çözmeye yönelik paklitakselin mukoadheziv
nanoformülasyonu ile yapılan in vitro UEMK hücre kültürlerinde yapılan çalışmaların
sonuçları hem dayanıklılık hem de kanser hücresine tutunma acısından ümit vericidir
(112). Nano parçacıklı albümin bağlı nab-paklitaksel ile hem çözünürlük artırılmış hem
de ilaç transportuna aracılık eden albümin reseptörleri vasıtasıyla tümör hücresine
paklitakselin geçişi kolaylaştırılarak etkinliğin arttığı meme kanseri sistemik tedavisinde
gösterilmiş ve bu endikasyonda FDA (Food & Drug Administration) onayı almıştır
(113). BCG’ye dirençli Kas tutulumu negatifli (KTN) hastalarda nab-paklitaksel ile
ilgili faz I çalışmalar başlamıştır.
55
Formül 20
Formül 21
Valrubisin [Formül 22], Topomeraz II’yi inhibe ederek ve DNA baz çiftlerine
bağlanarak protein sentezini önleyen doksorubisinin semisentetik türevi antrasiklin
grubu bir antibiyotiktir, 1997’de FDA tarafından kullanımı onaylanmıştır (106, 114).
Yakın zamanlı bir çalışmada BCG yanıtsız karsinoma in situ (KİS) ya sahip 90 olguda
valrubisin ile %21 komplet yanıt alındığı ve 10. yılda %10 hastalıksız yaşam varken
progresyon nedeniyle %56 sistektomi uygulandığı bildirilmiştir (115).
Formül 22
56
Apazikuon [Formül 23], DNA’yı alkilleyerek ve oksidoredüksiyon siklusu vasıtasıyla
hücre ölümüne yol açan bir indolokuinon biyoredüktif alkilleyici ajandır (116). Genel
nüks saptanmaksızın sağkalım oranı 2. Yılda %39 (18/46) bulunmuştur. Yan etki
spektrumu kabul edilebilir ve kıyaslanabilir düzeydedir (117).
Formül 23
Suramin [Formül 24] potent vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) antagonisti olan
polisülfonlu naftilüre olup, sistemik tedavide ciddi metabolik, hematolojik, renal ve
norolojik toksik etki göstermesine rağmen negatif şarj yükü ve molekül büyüklüğü
nedeniyle sistemik dolaşıma geçmediğinden intravezikal tedaviye uygundur (118, 119).
Formül 24
Cis-Urokanik Asit (Cis-Uca), memelilerin derisinde doğal bir bileşik olarak bulunur,
ultraviyole ışınlarına maruz kalma sonrası hücre sitozolune orta derecede asidik
ekstraselüler sıvıdan protonların transportunu yapabilen protodinamik bir ilaç olarak
davranır. Antikanser tedavide yeni bir kavram olan protodinamik tedavi intraselüler
asidifikasyon ile kanser hücrelerinin proliferasyonun inhibisyonuna ve böylece
apoptozisi uyararak hücre ölümüne neden olmasına dayanır (120). Dokuda tümör
hücrelerinin çevresi hipoksik, anaerobik metabolizma ve asidik metabolitlerin salınımı
57
nedeniyle protodinamik tedavi kavramı icin ideal olup tümöre özgü terapotik tedavilerin
geliştirilmesine olanak tanımaktadır (121). Cis-UCA lokal uygulamalarda düşük
toksisite profiline sahip olduğu pek çok preklinik çalışmada gösterilmiştir ve bu nedenle
ümit vadeden bir ajan olabilir gibi gözükmektedir (122).
Keyhole-Limpet Hemosiyanin (KLH), Megathura cranulata yumuşakçasının oldukça
antijenik, fizyolojik temel görevi hemoglobine benzer solunum pigmenti olup
nonspesifik immun uyarıcı olarak UEMK intravezikal yolla kullanılmıştır (123, 124).
İntrakaviter tedavide etkinliği kanıtlanmış bir ajandır. Ayrıca KLH’nin in vitro ortamda
diğer kanser türlerinde (pankreas, meme, prostat) direkt olarak büyüme inhibisyonu
yaptığı gösterilmiştir (124).
Trisindolin [Formül 25], escherichia coli’deki rhodococus türevi oksijenaz geni olarak
ifade edilen ve açığa indigo metabolitlerini veren kanser hücrelerine karşı sitotoksik
aktivite gösteren bir maddedir. Bu metabolitler biyoaktivite güdümlü franksiyonlarının
in vitro sitotoksik aktivitelerin kanser hücrelerinde gözlenmesinden sorumlu olan ajan
olarak trisindolinin izolasyonunu sağlar. Yaygın bir antikanser ilacı olan etoposidin
toksisitesini ilaçlara dayanıklı kanser hücrelerinde gözle görülebilir şekilde düşürür;
trozindolinin parenteral ve ilaçlara dayanıklı kanser hücrelerinde sitotoksik etkisi ile
benzerlik gösterdiği bulunmuştur (125).
Formül 25
58
3.TARTIŞMA VE SONUÇ
Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması, invazif nitelik kazanması ve
metastaz yapması ile kendini gösteren ve halen gelişmiş ülkelerin ölüm istatistiklerinde
kalp-damar hastalıklarından sonra ikinci sırada yer alan öldürücü bir hastalıktır. Tedavi
edilmediği taktirde çoğalan bu hücreler diğer organlara yayılarak bulunduğu organların
işlevini yerine getirmesine engel olabilmekte ve ölüme neden olmaktadır.
Dünyada her yıl yaklaşık 10 milyon insan bu hastalığa yakalanmakta ve yaklaşık 7
milyon insan da bu hastalıktan ölmektedir. Ülkemizde ise 2008 yılı verilerine göre yılda
yaklaşık 100 bin kişiden 200'üne (yaklaşık 140 bin) kanser tanısı konmuş, ve yaklaşık
olarak 110 bin kişi de kanserden ölmüştür. Yüzden fazla kanser türü bulunmaktadır.
Kanser görülme sıklığı ve oranları cinsiyete göre, bölgeden bölgeye, sosyo-ekonomik
düzey, beslenme ve yaşam tarzı değişiklikleri gibi faktörlere bağlı olarak değişiklikler
göstermektedir. Son yıllarda tedavi yöntemlerindeki gelişmelerle bu hastalıklara bağlı
ölümler azalmakta veya tedavi ile hastalar daha uzun yaşamaktadır.
Genel olarak bakıldığında erişkin kanser hastalarında sağkalım 1960’larda %39 iken bu
oran 1990’larda %60’a ulaşmıştır. Sağkalım oranlarında görülen bu artış, kombin tedavi
yaklaşımının bir sonucudur. Günümüzde kanser tedavisi cerrahi, kemoterapi ve
radyoterapinin kombinasyonu şeklinde uygulanmaktadır. İlkinde amaç tümörlü doku
veya organın uzaklaştırılması, son ikisinde ise kanser hücrelerinin öldürülmesidir.
Antikanser ilaçların çoğu sitotoksik etkileri ile malign hücrelerin büyüme ve
çoğalmalarını önlerler ve onların ölümüne yol açarlar. Radikal bir tedavi vücutta tek bir
malign hücre kalmaksızın tüm hücrelerin yok edilmesi ile mümkündür. Ancak böyle bir
durum az sayıdaki istisnalar dışında halen varolan ilaçlarla sağlanamamaktadır.
Antineoplastik ilacın terapötik etkinliğini kısıtlayan önemli bir faktör, tümör
hücrelerinin ilaca azalmış hassasiyeti, bir başka deyişle ilaca karşı direnç gelişimidir. Bu
59
durum bazı kanser türünde kendiliğinden olabildiği gibi (doğal veya primer rezistans),
kemoterapiden sonra da gelişebilir (kazanılmış veya sekonder rezistans).
Tüm kanser türlerinin tedavisi aynı oranda başarılı olamamaktadır. Bu nedenle bu
hastalıktan korunma daha fazla önem kazanmaktadır.
Kanserden korunma, oluşumunu engelleyecek veya azaltacak tedbirlerin alınması
(birincil korunma) ve erken tanı ve tedavi ile etkilerinin en aza indirilmesi (ikincil
korunma) şeklinde iki ana başlık altında değerlendirilebilir. Kontrol edilebilecek bazı
çevresel ve yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin düzenlenmesi bazı kanserlerin oluşumunu
azaltabilir.
Kanser oluşumunu önlemeye yönelik öneriler:
- Tütün ürünlerinin kullanılmaması,
- Alkol içiminin azaltılması / bırakılması,
- Güneş ışığına maruziyetin azaltılması / önlenilmesi,
- Erken yaşlardan itibaren uygun diyet alışkanlığının sağlanması,
- Çevresel ve mesleki kanserojen maruziyetlerinin azaltılması.
Kanser kemoterapisinin başarı
yüzdesinin
düşük olması onu tüm dünyada
kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci sırada gelen ölüm nedeni yapmaktadır.
Kanser hastalarında bakteri ve mantar infeksiyonları %35, kanama ve infeksiyon
bulguları %27, kanserin ilerlemesi %18 oranında ölüm ile sonuçlanmaktadır.
Günümüzde kanserli hastaların tıbbi tedavisinde genel olarak ilaç tedavisi ve
radyoterapi kullanılmaktadır. Amaç, hastanın normal hücrelerine zarar vermeksizin tam
remisyon elde etmektir. Antineoplastik ilaçlar kanser hücrelerini yok ettikleri gibi hızlı
bir biçimde çoğalmakta olan hücreleride; barsak ve ağız mukoza epiteli, kemik iliği
hematopoietik hücreleri, kıl folikül hücreleri, testisin jerminatif hücreleri, embrio ve
fötüs hücrelerini de yok edebilirler ve bu nedenle antineoplastik ilaçların toksik ve
terapötik doz-yanıt eğrisi diktir ki bu tedavinin başarı yüzdesini etkileyen faktörlerden
birisidir.
Tümör biyolojisi veya tümör-ilaç etkileşmesi ile ilgili bilgiler, ilacın farmakokinetiği ve
farmakolojisi, ilaca direnç gelişimi ve hasta ile ilgili bilinmesi gereken hastanın immun
durumu, performansı, daha önce kemoterapi ve radyasyon uygulanıp uygulanmamış
60
olması, hastanın yaşı, cinsiyeti, ırkı, beslenme alışkanlıkları, karaciğer, böbrek
fonksiyonları ve kansere eşlik eden diğer hastalıkların varlığının bilinmesi dolayısıyla
kullanılan diğer ilaçları ile gelişebilecek olan ilaç-ilaç etkileşimlerinin öngörülebilmesi
tedavinin etkinliğini ve güvenilirliğini arttırır.
61
4. KAYNAKLAR
1.
Atıcı E, Tıp tarihinde kanser ve lösemi Türk Onkoloji Dergisi 2007; 22 (4): 197204.
2.
Ölgen S, Bıçak I, Nebioğlu D. Angiogenesis ve Kanser Tedavisinde Yeni
Yaklaşımlar. Ankara Ecz. Fak. Derg. 2002; 31(3): 193-214.
3.
Birsen Tozkoparan, Aytaç SP. Kanser Kemoterapisinde Terapötik Hedef Olarak
Glutatyon S-Transferazlar. Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Dergisi
2007; 27(2): 139-164.
4.
Boyle P, Levin B. (Eds): World Cancer Report. IARC Press. Lyon 2008.
5.
Kayaalp, S.O. "Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar",
Rasyonel
Tedavi
Yönünden
Tıbbi
Farmakoloji,
cilt1,
8.basım,
Feryal
Matbaacılık, Ankara, 1007-1072 (1998).
6.
Sigerist HE. The historical development of the pathol- ogy and therapy of cancer.
In: Marti-Ibanez F, editor. On the history of medicine. New York: MD Publications
Inc; 1960. p. 59-65.
7.
Yener N. Meme kanseri, Ankara Hastanesi Derg. 1973; 8(1): 5-13.
8.
Bettmann O. 17th century surgeons operate for cancer, a pictorial history of
medicine. Springfield: Thomas CC Publisher; 1956. p. 175.
9.
Bainbridge WS. Cancer-yesterday, today and tomarrow. Med J Rec 1930; 17: 118.
10. Ünver SA. Türk tıb tarihinde kanser ve tedavisine dair. İst Tıp Fak Mecmuası
1938; 1(5): 673-8.
11. Baylav N. Fatih Sultan Mehmed devrinde (te’lif, terceme ve istinsah edilen) tıb
eserleri ile ilaçlar. İstanbul: Türkiye Tıbbi Müstahzarat Lab Derneği Yayınları No:
1; 1953. p. 21-2.
12. Ulutin On. Hematoloji. In: Unat EK, editor. Dünya’da ve Türkiye’de 1850
yılından sonra tıp dallarındaki ilerlemelerin tarihi. İstanbul: Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Vakfı Yayınları No: 4; 1988. p. 191-7.
62
13. Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, ve çal. ark. Cancer as an evolutionary and
ecological process. Nat Rev Cancer 2006; 6: 924-935.
14. Olivier M, Petitjean A, Marcel V, et al. Recent advances in p53 research: an
interdisciplinary perspective. Cancer Gene The Advance online publications 19
September 2008. DOI: 10.1038/cgt. 2008. 69.
15. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976; 194: 2328.
16. Baselga J. Targeting tyrosine kinases in cancer: the second wave. Science 2006;
312: 1175-1178.
17. Herceg Z and Hainaut P. Genetic and epigenetic alterations as biomarkers for
cancer detection, diagnosis and prognosis. Molecular Oncology 2007; 1: 26-41.
18. Cortez CC and Jones PA. Chromatin, cancer and drug therapies. Mutat Res. 2008
19. Hanahan D and Weinberg RA. The hallmarksof cancer. Cell 2000; 100: 57-70.
20. Springer V. And Hossfeld DK. Manual of clinical oncology. 5th ed. New York
1992; UICC.
21. Strensward J, Clark D. Palliative medicinea global perspective. In: Doyle D, Hanks
G, Cherny N, Camlan K,editors. Oxford textbook of palliative medicine. 3rd ed.
Oxford: Oxford University Press; 2004. p. 1119- 224.
22. Jemal A, Clegg LX, Ward E, Ries LA, Wu X, JamisonPM, et al. Annual report to
the nation on the status of cancer, 1975-2001, with a special feature regarding
survival. Caner 2004; 101(1): 3-27.
23. Robbins and Cotran’s Pathologic Basis of Disease, 7th Ed. 2004
24. National Research Council (U.S.). Risk assessment in he federal government:
managing the process. Washington 1983.
25. National Research Council (U.S.). Science and judgement in risk assessment.
Washington 1994.
26. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med
1965; 58: 295-300.
27. IARC.
Preamble
to
the
IARC
Monographs.
Erisim
adresi:
http://monographs.iarc.fr Erisim tarihi: Ekim 12, 2008.
28. National Toxicology Program (2004). 11th Report on Carcinogens (RoC).
Washington 2004.
63
29. Boyle P. and Levin B. (Eds): World Cancer Report, Etiology of Caner, Tobacco
Smoking. IARC Press. Lyon 2008; 106-188.
30. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Tobacco
smoke ant involuntary smoking. International Agency for Research on Cancer
Lyon, France 2004; 83.
31. U.S. Department of Health and Human Services (2006). He Health Consequences
of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General.
Atlanta, GA: U.S. Department of Health ant Human Services, CDC, National
Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking
and Health.
32. Exposure to secondhand smoke among students aged 13-15 years worldwide, 20002007 (2007). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 56: 497-500.
33. Kauppinen T, Toikkanen J, Pedersen D, et al. Occupational exposure to
carcinogens in the European Union. Occup Environ Med 2000); 57: 10-18.
34. Ong MK and Glantz SA. Cardiovascular health ant economic effects of smoke-free
workplaces. Am J Med 2004; 117: 32-38.
35. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Smokeless
tobacco and some tobacco-specific N-nitrosamines. Lyon, France 2007: 89.
36. Belinsky SA, Foley JF, White CM, et al. Dose-response relationship between O6methylguanine formation in Clara cells and induction of pulmonary neoplasia in the
rat by 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. Caner Res 1990; 50: 37723780.
37. Peter Boyle, B. L. Dünya Kanser Raporu. Lyon: Uluslararası Kanser Arastırmaları
Kurumu (IARC), Fransa 2008.
38. Yıldız Ö, Demir G, Sağlıkta ve Hastalıkta Beslenme Sempozyum Dizisi, Kanser ve
Beslenme, Kasım 2004: 45-57.
39. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Volume 75,
Ionizing Radiation, Part 1: X- and Gamma-radiation ant Neutrons. Lyon, France
2000: International Agency for Research on Cancer.
40. Cardis E, Howe G, Ron E, et al. (2006). Cancer consequences of the Chernobyl
accident: 20 years on. J Radiol Prot 26: 127-140.
64
41. Cardis E, Krewski D, Boniol M, et al. Estimates of the cancer burden in Europe
from radioactive fallout from the Chernobyl accident. Int J Cancer 2006; 119:
1224-1235.
42. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Sources
and effects of Ionizing radiation: 2000 Report. Vienna 2000.
43. Health effects of radon and other internally deposited Alpha-emitters (BEIR IV
Report). US National Academy of Sciences. Washington, DC 1998.
44. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Volume
55, Solar and ultraviolet radiation. Lyon, Fransa 2008.
45. Gerstenblith MR, Goldstein AM, et al. Comprehensive evaluation of allele
frequency differences of MC1R variants across populations. Hum Mutat 2007; 28:
495-505.
46. Raimondi S, Sera F, Gandini S, et al. MC1R variants, melanoma and red hair color
phenotype: a meta-analysis. Int J Cancer 2008; 122: 2753-2760.
47. Rouzaud F, Kadekaro AL, Abdel-Malek ZA, et al. MC1R and the response of
melanocytes to ultraviolet radiation. Mutat Res 2005; 571: 133-152.
48. Elwood JM and Gallagher RP. Body site distribution of cutaneous malignant
melanoma inrelationship to patterns of sun exposure, Int J Caner 1998; 78: 276280.
49. Whiteman D and Green. Melanoma ant sunburn. Cancer Causes Control 1994; 5:
564-572.
50. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Solar and
ultraviolet radiation. Lyon, Fransa 1992: 55.
51. Rowland FS. Stratospheric ozone depletion. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci
2006; 361: 769-790.
52. US National Institute of Environmental Health Sciences. Electric & Magnetic
Fields. http://www.niehs.nih.gov/health/topics/agents/emf/ sitesinden erişilebilir
Erisim tarihi: 27 Ekim 2008.
53. Independent Expert Group on Mobile Phones (Great Britain), Stewart WD (2000).
Mobile Phones ant Health. Didcot, Oxon: National Radiological Protection Board.
54. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, nonionizing
radiation, Part 1: static and extremely lowfrequency (ELF) electric and magnetic
fields. International Agency for Research on Cancer. Lyon, France 2002; 80.
65
55. Pott P. Chirurgical observations relative to the cataract, the polypus of the nose, the
cancer of the scrotum, the different kinds of ruptures, and the mortification of the
toes and feet. London 1775: T.J. Carnegy.
56. Creech JL and Johnson MN. Angiosarcoma of liver in the manufacture of polyvinyl
chloride. J Occup Med 1974; 16: 150-151.
57. Siemiatycki J, Richardson L, et al. Occupation. (Meslek) In: Schottenfeld D,
Fraumeni JF, eds., Cancer epidemiology and prevention. New York: Oxford
University Press 2006 322-354.
58. TÜİK 2009 Ölüm nedeni istatistikleri, Sayı: 10713, 06/09/2011.
59. Stewart B. W. And Kleihues P. (Eds): World Cancer Report. IARC Press. Lyon
2003.
60. World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research, Food
Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective.
Washington DC: AICR, 2007.
61. Fırat D, Sarıalioğlu F, ve ark. Klinik Onkoloji. T.C. SB Kanser Savaş Dairesi
Başkanlığı ile Türk Kanser Araştırma ve Savaş Kurumu Ortak Yayını, Başbakanlık
Basımevi, Ankara 2007; 5: 90- 146.
62. Tuzcu M. Cecil Essentials of Medicine. Talat Matbaası. İstanbul 2000; 418-432.
63. İçli F. Kanser Tedavisinin Genel Prensipleri: Tıbbi Onkoloji Ed. 1997; 97-103.
64. Şenler F. Kemoterapi: Medikal Tedavi. 2003; 981-1005.
65. Aydıntuğ O. Tümör İmmünolojisi. Antıp A.Ş 1997; 183-201.
66. Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. Hacettepe Taş Kitabevi
2000;1(36): 376-407.
67. Pamir A. Kanser Kemoterapisi ve Sitotoksik İlaçlar: Tıbbi Onkoloji Ed. 1997; 105116.
68. Yaramış A, İnsan Meme Kanseri Mcf-7 Hücre Dizisinde Fumagillinin
Antikanserojenik Etkilerinin Araştırılması, Yüksek Lisans Tezi, Anadolu
Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü İleri Teknolojiler Anabilim Dalı 2006, 75.
69. Martin C, Zhang Y. Mechanisms of epigenetic inheritance. Curr Opin Cell Biol
2007; 19(3): 266-272.
70. Holliday R. Epigenetics: a historical overview. Epigenetics 2006; 1(2): 76-80.
71. Segre CV, Chiocca S. Regulating the regulators: The Post-Translational Code of
Class I HDAC1 and HDAC2. J Biomed Biotech 2011; doi: 10.1155/2011/690848
66
72. Issa JP, Kantarjian HM. Targeting DNA methylation. Clin Cancer Res 2009;
15(12): 3938-3946.
73. Issa JP, Garcia-Manero G, Giles FJ, et al. Phase 1 study of lowdose prolonged
exposure schedules of thehypomethylating agent 5-aza-2’-dexycytidine (decitabine)
in hematopoietic malignancies. Blood 2004; 103(5): 1635-1640.
74. Jones PA, Taylor SM. Cellular differentiation, cytidine analogs and DNA
metylation. Cell 1980; 20(1): 85-93.
75. Stimson L, Wood V, Khan O, Fotheringham S, La Thangue NB. HDAC inhibitörbased therapies ant haematological malignancy. Ann Oncol 2009; 20(8): 12931302.
76. Whittaker SJ, Demierre MF, Kim EJ, et al. Final Results from a multicenter,
international, pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-cell lymphoma.
J Clin Oncol 2010; 28(29): 4485-4491.
77. İzmirli
M.
Epigenetik
Mekanizmalar ve Kanser Tedavisnde Epigenetik
Yaklasımlar. Van Tıp Dergisi 2013; 20 (1) 48-50.
78. Y.L.N. Murthy, Suhasini K, et al. Synthesis, structure activity relationship and
mode of action of3-substitutedphenyl-1-(2,2,8,8-tetramethyl-3,4,9,10-tetrahydro2H,8H-pyrano [2,3-f]chromen-6-yl)-propenones as novel anticancer agents in
human leukaemia HL-60 cells. European Journal of Medicinal Chemistry 2013; 62:
545-555
79. Suvarna Shenvi, Kumar K, et al. Synthesis, anticancer and antioxidant activities of
2,4,5-trimethoxy chalcones and analogues from asaronaldehyde: Structureeactivity.
European Journal of Medicinal Chemistry 2013; 62: 435-442.
80. Rania Hamdy, Ziedan N, et al. Synthesis and evaluation of 3-(benzylthio)-5-(1Hindol-3-yl)-1,2,4-triazol-4-amines as Bcl-2 inhibitory anticancer agents. Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters 2013; 23: 2391–2394.
81. Vânia M. Moreira, Salvador J. A, et al. Novel oleanolic vinyl boronates: Synthesis
and antitumor activity. European Journal of Medicinal Chemistry 2013; 63: 46-56.
82. Elizabeth Tyrrell, Archer R, et al. The synthesis and anticancer effects of a range of
natural and unnatural hop. Phytochemistry Letters 2012; 5: 144–149.
83. Hossam M. Hassan, Sallam A. A, et al. Semisynthetic analogues of the marine
cembranoid sarcophine as prostate and breast cancer migration inhibitors.
Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011; 19: 4928–4934.
67
84. Braulio Insuasty, García A, et al. Efficient microwave-assisted synthesis and
antitumor activity of novel. European Journal of Medicinal Chemistry 2011; 46:
2436-2440.
85. Shulan Zhang, ZhaoY, et al.
Synthesis ant antitumor activities of novel 1,4-
disubstituted. European Journal of Medicinal Chemistry 2010; 45: 3504-3510.
86. Nagwa M. Abdel Gawad, Georgey H. H. Synthesis and antitumor activity of some
2, 3-disubstituted quinazolin-4(3H)-ones and 4, 6- disubstituted- 1, 2, 3, 4tetrahydroquinazolin-2H-ones. European Journal of Medicinal Chemistry 2010; 45:
6058-6067.
87. Hebat-Allah S. Abbas, Wael A, et al. Synthesis and antitumor activity of new
dihydropyridine thioglycosides and their corresponding dehydrogenated forms.
European Journal of Medicinal Chemistry 2010; 45: 973–982.
88. Limtrakul P, Lipigorngoson S, Namwong O, Apisariyakul A, Dunn FW. Inhibitory
effect of dietary curcuminon skin carcinogenesis in mice. Cancer Lett 1997; 116:
197-203.
89. Anto
RJ,
Mukhopadhyay
A,
Denning
K,
Aggarwal
BB.
Curcumin
(diferuloylmethane) induces apoptosis through activation of caspase-8, BID
cleavage and cytochrome c release: its suppression by ectopic expression of Bcl-2
and Bcl-xl. Carcinogenesis 2002; 23: 143-50.
90. Mohandas KM, Desai DC. Epidemiology of digestive tract cancers in India. V.
Large and small bowel. Indian J Gastroenterol 1999; 18: 118-21.
91. Garcea G, Berry DP, Jones DJ, et al. Consumption of the putative chemopreventive
agent curcumin by cancer patients: assessment of curcumin levels in the colorectum
and their pharmacodynamic consequences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2005; 14: 120-5.
92. Akpolat M, Tarladaçalışır Y. T, ve ark. Kanser Tedavisinde Curcuminin yeri. Yeni
Tıp Dergisi; 27: 142-147.
93. Aggarwal BB, Shishodia S, Takada Y, et al. Curcumin suppresses the paclitaxelinduced nuclear factor-kappaB pathway in breast cancer cells and inhibits lung
metastasis of human breast cancer in nude mice. Clin Cancer Res 2005; 11: 7490-8.
94. Sen S, Sharma H, Singh N. Curcumin enhances Vinorelbine mediated apoptosis in
NSCLC cells by the mitochondrial pathway. Biochem Biophys Res Commun 2005;
331: 1245-52.
68
95. Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Multiple biological activities
of curcumin: a short review. Life Sci 2006; 78: 2081-7.
96. Ruby AJ, Kuttan G, Babu KD, Rajasekharan KN, Kuttan R. Anti-tumour and
antioxidant activity of natural curcuminoids. Cancer Lett 1995; 94: 79-83.
97. Singh SV, Hu X, Srivastava SK, et al. Mechanism of inhibition of benzo[a]pyreneinduced forestomach cancer in mice by dietary curcumin. Carcinogenesis 1998; 19:
1357-60.
98. Deshpande SS, Ingle AD, Maru GB. Inhibitory effects of curcumin-free aqueous
turmeric extract on benzo[a]pyrene-induced forestomach papillomas in mice.
Cancer Lett 1997; 118: 79-85.
99. Azuine MA, Bhide SV. Chemopreventive effect of turmeric against stomach and
skin tumors induced by chemical carcinogens in Swiss mice. Nutr Cancer 1992; 17:
77-83.
100. Huang MT, Lou YR, Ma W, Newmark HL, Reuhl KR, Conney AH. Inhibitory
effects of dietary curcumin on forestomach, duodenal, and colon carcinogenesis in
mice. Cancer Res 1994; 54: 5841-7.
101. Ikezaki S, Nishikawa A, Furukawa F, Kudo K, Nakamura H, Tamura K, et al.
Chemopreventive effects of curcumin on glandular stomach carcinogenesis induced
by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine and sodium chloride in rats. Anticancer
Res 2001; 21: 3407-11.
102. Kuttan R, Bhanumathy P, Nirmala K, George MC. Potential anticancer activity of
turmeric (Curcuma longa). Cancer Lett 1985; 29: 197-202.
103. Menon LG, Kuttan R, Kuttan G. Inhibition of lung metastasis in mice induced by
B16F10 melanoma cells by polyphenolic compounds. Cancer Lett 1995; 95: 221–5.
104. Dorai T, Cao YC, Dorai B, Buttyan R, Katz AE. Therapeutic potential of curcumin
in human prostate cancer. III. Curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis,
and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo. Prostate 2001; 47:
293-303.
105. Stadler WM, Kuzel T, Roth B, Raghavan D, Dorr FA. Phase II study of singleagent gemcitabine in previously untreated patientswith metastatic urothelial cancer.
J Clin Oncol 1997; 15(11): 3394-3398.
69
106. Grossman HB, O’Donnell MA, Cookson MS, Greenberg RE, Keane TE. Bacillus
calmetteguerin failures and beyond: contemporary management of non-muscleinvasive bladder cancer. Rev Urol 2008; 10(4): 281-289.
107. Gontero P, Casetta G, Maso G, et al. Phase II study to investigate the ablative
efficacy of intravesical administration of gemcitabine inintermediate-risk
superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol 2004; 46(3): 339-343.
108. Bartoletti R, Cai T, Gacci M et al. Intravesical gemcitabine therapy for superficial
transitional cell carcinoma: results of a PhaseII prospective multicenter study.
Urology 2005; 66(4): 726-731.
109. Witjes JA, Hendricksen K. Intravesical pharmacotherapy for non-muscleinvasive
bladder cancer: a critical analysis of currently available drugs, treatment schedules,
and long-term results. Eur Urol 2008; 53(1): 45-52.
110. Dimopoulos MA, Bakoyannis C, Georgoulias V, et al. Docetaxel and cisplatin
combination chemotherapy in advanced carcinoma of he urothelium: a multicenter
phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 1999;
10(11): 1385-1388.
111. Rangel C, Niell H, Miller A, Cox C. Taxol and taxotere in bladder cancer: in vitro
activity and urine stability. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 33(6): 460-464.
112. Mugabe C, Hadaschik BA, Kainthan RK, et al. Paclitaxel incorporated in
hydrophobically derivatized hyperbranched polyglycerols for intravesical bladder
cancer therapy. BJU Int 2009; 103(7): 978-986.
113. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al. Phase III trial of nanoparticle
albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel
in women with breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23(31): 7794-7803.
114. Patterson AL, Greenberg RE, Weems L et al. Pilot study of the tolerability and
toxicity ofintravesical valrubicin immediately after transurethral resection of
superficial bladder cancer. Urology 2000; 56(2): 232-235.
115. Steinberg G, Bahnson R, Brosman S,Middleton R, Wajsman Z, Wehle M. Efficacy
and safety of valrubicin for he treatment of Bacillus Calmette-Guerin refractory
carcinoma in situ of the bladder. The Valrubicin Study Group. J Urol 2000; 163(3):
761-767.
116. Choudry GA, Stewart PA, Double JA et al. A novel strategy for NQO1
(NAD(P)H:quinone oxidoreductase, EC 1.6.99.2) mediated therapy of bladder
70
cancer based on he pharmacological properties of EO9. Br J Cancer 2001; 85(8):
1137-1146.
117. Hendricksen K, van der Heijden AG, Cornel EB et al. Two-year follow-up of the
phase II marker lesion study of intravesical apaziquone for patients with nonmuscle invasive bladder cancer. World J Urol 2009; 27(3): 337-342.
118. Martin FM, Kamat AM. Definition and management of patients with bladder
cancer who fail BCG therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9(6): 815-820.
119. Walther MM, Trahan EE, Cooper M, Venzon D, Linehan WM. Suramin inhibits
proliferation and DNA synthesis in transitional carcinoma cell lines. J Urol 1994;
152(5 Pt 1): 1599-1602.
120. Laihia JK, Pylkkanen L, Laato M, Bostrom PJ, Leino L. Protodynamic therapy for
bladder cancer: in vitro results of a novel treatment concept. BJU Int 2009; 104(9):
1233-1238.
121. Gillies RJ, Raghunand N, Karczmar GS, Bhujwalla ZM. MRI of the tumor
microenvironment. J Magn Reson Imaging 2002; 16(4): 430-450.
122. Gemalmaz H, İntrakaviter tedavide ümit veren yeni ajanlar ve kullanım prensipleri,
Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, Aydın 2010;
(1) S. 35-37.
123. Perabo FG, Muller SC. Current and new strategies in immunotherapy for
superficial bladder cancer. Urology 2004; 64(3): 409-421.
124. Riggs DR, Jackson B, Vona-Davis L, McFadden D. In vitro anticancer effects of a
novel immunostimulant: keyhole limpet hemocyanin. J Surg Res 2002; 108(2):
279-284.
125. Miyoun Yoo, S.U. C.C.Trisindoline synthesis and anticancer activity. Biochemical
and Biophysical Research Communications 2008; 376: 96–99.
71
ÖZ GEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Adı, Soyadı: Abdullah ÇETİN
Uyruğu: Türkiye (TC)
Doğum Tarihi ve Yeri: 22 Nisan 1989, Gaziantep
Medeni Durumu: Bekar
Tel: 0555 563 33 85
E –mail : eczcetinabdullah@hotmail.com
EĞİTİM
Derece
Kurum
Lisans
E.Ü Eczacılık Fakültesi, Kayseri
2013
Lise
Ayten-Kemal Akınal Anadolu, G. Antep
2007
İlköğretim
8 Şubat İ.Ö.O, G.Antep
2003
YABANCI DİL
İngilizce
Mezuniyet Tarihi