DİC

HEMOSTAZ
KOAGULASYON KASKADI
DİSSEMİNE
İNTRAVASKÜLER
KOAGULASYON
TANIM
•
•
•
Dissemine intravasküler koagulasyon (DİC)
yaygın damar içi pıhtılaşma ile giden bir
klinikopatolojik sendromdur.
Kan dolaşımı içerisinde prokoagulan aktivitenin
artması veya doğal antikoagulan mekanizmaya
galip gelmesi sonucu ortaya çıkar.
DİC, tıkayıcı mikrotrombüsler nedeniyle doku
iskemisine, pıhtılaşma faktörleri ve trombositlerin
harcanması ve sekonder fibrinolizis ürünlerinin
antikoagulan etkileri nedeniyle kanamaya neden
olabilir.
ETYOLOJİ (I)
•
•
•
İNFEKSİYONLAR




Gram-negatif ve meningokokkal sepsis
Septik abortus ve Clostridium welchii sepsisi
Ciddi malaria falciparum
Viral infeksiyonlar (purpura fulminans)
MALİGNİTE
 Yaygın musin salgılayan adenokarsinoma
 Akut promyelositik lösemi
OBSTETRİK KOMPLİKASYONLAR
 Amnion sıvısı embolizmi
 Plasentanın erken ayrılması
 Eklampsi
ETYOLOJİ (II)
•
•
•
HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI
 Anaflaksi
 Uygun olmayan kan transfüzyonu
YAYGIN DOKU HASARI
 Travma sonrası
 Cerrahi işlem sonrası
ÇOK YÖNLÜ NEDENLER







Karaciğer yetmezliği
Yılan sokması
Ciddi yanıklar
Hipotermi
Sıcak çarpması
Akut hipoksi
Vasküler malformasyonlar (Kasabach-Merritt sendromu)
PATOGENEZ
•
•
DİC’ in patogenezi oldukça karışıktır. DİC’ i
başlatan olay, pıhtılaşmayı uyaran bir nedendir.
Primer olay pıhtılaşmadır ve temel problem bu
olayın üzerine kurulmuştur.
Patogenezin temel taşları muhtemelen şu sırayı
izlemektedir.
 İntrinsik veya ekstrinsik kaynaklı aşırı trombin oluşumu
 Pıhtılaşmayı dengeleyen doğal inhibitörlerin yetersiz
kalması
 Aşırı fibrin oluşumu ve damar tıkanmaları sonucu
multiorgan yetmezliği
 Fibrinolizisin tetiklenmesi sonucu aşırı fibrin yıkım
ürünü oluşumu
Tromboplastik maddeler
(Doku faktörü)
•
•
•
DİC’ in birçok formunda prokoagulan doku
parçaları kana karışarak DİC’ i başlatabilir.
Abruptio plasenta, intrauterin fetus ölümü,
promyelositik lösemi, amniotik sıvı embolisi,
massiv travma ve çeşitli neoplazmlar doku
faktörünü (tromboplastin) açığa çıkarabilir.
Doku faktörü, F VII ile birlikte pıhtılaşmanın
exrinsik yolunu başlatabilir.
Monosit kaynaklı prokoagulanlar
•
•
•
Monosit ve doku makrofajları uygun bir şekilde
uyarıldıklarında, kan pıhtılaşmasını başlatabilen
maddeler salgılayabilirler.
Bu fenomen, özellikle inflamasyon, doku
yerleşimli infeksiyonlar ve tümörlerde görülebilir.
Meningokoksemi, diğer septisemiler, bazı lösemi
türleri, major kan transfüzyon reaksiyonları
anaflakside monosit kaynaklı prokoagulanlar
salgılanmaktadır. Anaflatoksinler, mitojenler,
immünglobulin aggregatları ve sitokinler de
monosit prokoagulan aktiviteyi uyarabilir.
İnfeksiyonlar
•
•
DİC, sıklıkla güçlü endotoksin salgılayan
bakterilerin neden olduğu septisemilerle
birliktedir.
Endotoksinler, F XII aktivasyonu, trombosit
aggregasyonu, fibrinolizisin inhibisyonu, lökosit
aggregasyonu, direkt endotel hasarı, doku faktörü
aktivitesinin uyarılması ve kompensatuar klirens
mekanizmalarının bozulması gibi mekanizmalarla
DİC’ e neden olmaktadırlar. Bu mekanizmaların
çoğu monosit-endotoksin etkileşmesi sonucu
gelişmektedir.
Şok
•
•
•
Şokun bazı formları ile DİC arasındaki ilişki tam
olarak açık değildir. Ancak şokun özellikle
irreversible veya tedaviye refrakter olan tüm
çeşitlerinde DİC meydana gelebilir.
Septik şokta septisemi, şok ve endotoksemi
arasındaki ilişki fazlasıyla karışıktır.
Şok, DİC gelişiminde çeşitli aktive edici uyarıların
etkisinin artırılmasında bir etken olabilir.
Hipoperfüzyon ve Hipoksemi
•
•
Hipoperfüzyon, asidoz ve hipoksemi
hiperkoagulabilite ve intravasküler trombosit
aggregasyonuna neden olabilir.
Dev hemanjiomlar (Kasabach-Merritt sendromu),
aort veya diğer büyük damarların anevrizması,
hipoperfüzyon ve lokal vasküler yatakta staza
neden olmaktadır.
Diğer aktive edici uyarılar
•
•
•
Doymuş yağ asitleri in vitro olarak F XII’ yi aktive
edebilir.
Antijen-antikor kompleksi in vitro olarak
trombosit aggregasyonu yapabilir ve F XII’ yi
aktive edebilir.
Yılan zehirindeki enzimler diğer koagulasyon
faktörlerini etkilemeden defibrinasyon yaparak
koagulasyonu tetikleyebilirler. Bazı yılan zehirleri
de trombin benzeri enzimler içerirler ve özellikle
F X veya protrombini aktive edebilirler.
DEV
HEMANJİOMALAR
MASSİF TRAVMA
YANIKLAR
İNTRAUTERİN
FETUS ÖLÜMÜ
DOKU HASARI
MASSİF
ENDOTELİAL HÜCRE
HASARLANMASI
VEYA AKTİVASYONU
Trombosit
adezyon&
aggregasyon
Kontakt
aktivasyon
XI
Doku
faktörü
Platelet
faktör 3
XII
ENDOTOKSİNLER
ABRUPTİO
PLASENTA
IX
VII
VIII
X
PROMYELOSİTİK
LÖSEMİ
AMNİON SIVI
EMBOLİSİ
V
YILAN ZEHİRİ
Protrombin
Fibrinojen
Fibrin
NEOPLASMLAR
Pıhtılaşma faktörlerinin tüketilmesi
•
•
•
•
DİC, çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin hızlanmış
turnoveri için bir modeldir.
Fibrinojen, protrombin, F V, F XII, F VII, F IX ve F X
düzeyleri tüketilmeye bağlı olarak düşer.
DİC’ te pıhtılaşma faktörlerinin yanısıra AT III, α2antiplasmin, fibronektin ve plasminojen gibi
proteinler de azalır.
DİC’ te F XIIa bağımlı kompleman sistemi ve
kallikrein sistemi de aktive olurlar
Trombositlerin tüketilmesi
•
•
DİC’ te pıhtılaşma bozukluğunun ciddiyetinden
bağımsız olarak trombosit sayısı genellikle
azalmıştır. Trombosit sayısının azalmasının
nedeninin, megakaryositlerin üretim kapasitesinin
azalması ve trombositlerin trombotik lezyonlarda
tüketilmesi olduğu düşünülmektedir.
Endotoksin, antijen-antikor kompleksi, trombin ve
fibrin-FYÜ kompleksi trombositlerin hasarlı
endotele adezyonuna, salınım reaksiyonuna ve
aggregasyonuna neden olurlar.
İntravasküler fibrin formasyonu
•
•
•
Fibrin formasyonu DİC’ in sonucu olarak ortaya
çıkar.
Fibrin yapım hızı, fibrinolitik mekanizmanın fibrini
temizleme hızından daha fazla olunca fibrin
formasyonu gelişecektir.
Mikrosirkülasyonda, eritrositler fibrin ağından
geçerken mekanik olarak hasarlanırlar ve
mikroanjiopatik hemoliz meydana gelir.
Fibrinolizis
•
•
•
•
Hemen hemen tüm DİC’ li hastalarda fibrinolizis
görülür. Ancak genellikle patolojik rolden ziyade
homeostatik bir rol oynar. Çeşitli mekanizmalarla
aktive olabilir.
Endotel yüzeyinde fibrin birikimi ve trombin
yapımı, endotel hasarı veya hipoksi doku tipi
plasminojen aktivatörü salınmasına neden
olabilir.
DİC’ e neden olabilen tümör dokuları ve lösemik
hücreler plasminojen aktivatörü içerebilir.
FXIIa da plasminojeni aktive edebilir.
Fibrin(ojen) yıkım ürünleri (FYÜ)
•
•
Fibrinin proteolitik yıkımı ile FYÜ meydana gelir.
FYÜ, antitrombin etki gösterir, fibrin
polimerizasyonunu inhibe eder ve defektif fibrin
polimerlerinin oluşmasına neden olur, trombosit
ve retiküloendotelyal klirens fonksiyonlarında
bozukluğa neden olabilir.
Klirens mekanizmalarının bozulması
•
•
İntravasküler koagulasyonun protrombinaz,
platelet faktör-3, FYÜ, serbest fibrin gibi ürünleri
ve DİC’ i başlatan maddelerden doku parçacıkları,
endotoksin, antijen-antikor kompleksleri, doku
faktörü ve eritrosit stroması retiküloendotelyal
sistem tarafından dolaşımdan uzaklaştırılır.
Karaciğerdeki Kupffer hücreleri ve dalak
makrofajları özellikle önemlidir. Karaciğer
hücreleri aktif koagulasyon faktörlerinin (F IXa, Xa
ve XIa) klirensinde özellikle önemlidir.
Şok ve ve endotoksemi gibi bazı faktörler klirens
mekanizmalarını bozabilirler.
İntravasküler
koagulasyon
Etkin
uyarı
İntravasküler fibrin
oluşumu
Trombin oluşumu
Aktif pıhtılaşma
faktörleri,
Aktif trombositler
Trombositopeni
Fibrinolizis
Pıhtılaşma faktörleri
ve trombositlerin
tüketimi
Pıhtılaşma
faktörlerinin eksikliği
Retiküloendotelyal
ve hepatosellüler
klirens mekanizmaları
Trombosit
fonksiyonlarının
inhibisyonu
HEMOSTATİK
YETMEZLİK
Koagulasyonun
inhibisyonu
KANAMA
FYÜ
TROMBOZİS
KLİNİK BULGULAR
•
•
•
•
•
DİC’ in major klinik bulguları kanama, şokun
değişik bulguları ve vasküler yataktaki
hipoperfüzyona bağlı semptomlardır.
Böbrek yetmezliği sıktır ve tromboembolik olaylar
görülebilir.
Bu belirti ve bulguların yanısıra altta yatan
hastalığın belirti ve bulguları da görülür.
DİC’ li hastalarda pulmoner, renal, hepatik ve
santral sinir sistemine ait major organ
disfonksiyonları görülür.
Klinik gidişine göre DİC akut veya kronik olabilir.
Akut DİC (1)
•
•
•
•
•
Kanama bulguları sık olarak gözlenir.
Yaygın ekimoz ve peteşiler vardır.
Ponksiyon ve biyopsi yerleri, kateter yerleri ve
iğne yerleri kanar.
Ciltte hemorajik büller, gangrenler ve akral
siyanoz gelişir.
Mukozal kanamalar görülür. Diş etlerinde kanama,
burun kanaması, gastrointestinal kanama,
pulmoner hemoraji ve hematüri sıktır.
Akut DİC (2)
•
•
•
Cilt damarlarının trombotik tıkanıklığına bağlı cilt
infarktları, ekstremitelerde parmak gangrenleri
oluşabilir.
Meningokoksemide cilt kanamaları dikkat çekici
olabilir.
Cerrahi işlemden sonra DİC gelişmiş hastalarda
dren ve trakeostomi yerlerinden kanama ve seröz
boşluklarda kan toplanması görülebilir.
Kronik DİC
•
•
•
•
Ekstremitelerde, sıklıkla peteşi olmadan yüzeyel
ancak yaygın ekimozlar görülür. Bu ekimozlar
aralıklı olarak gelişebilir veya haftalar veya aylar
boyu sürebilir.
Tekrarlayan burun kanamaları veya ciddi internal
mukozal kanamalar olabilir.
Alışık olmadığımız bölgelerde tekrarlayan, gezici
tromboflebit gelişebilir.
Bazı hastalarda kanama olmadan tromboz ve
buna bağlı bulgular (böbrek yetmezliği,
konfüzyon, tekrarlayan serebral tromboz vb)
görülür.
LABORATUVAR BULGULARI (1)
•
•
•
PERİFERİK KAN İNCELEMESİ:
DİC’ li hastalarda rutin hematolojik incelemeler akut kanama
bulguları, hızlanmış eritrosit yıkımı bulguları veya altta
yatan hastalığa ait bulguları gösterir.
Periferik kan yaymasında mikroanjiopatik hemolizin
göstergesi olan eritrosit fragmantları (şistosit) görülür.
Serum laktik dehidrogenaz artışı, haptoglobin düşüklüğü,
nadiren hemoglobinemi ve hemoglobinüri görülür.
Periferik kan muyenesinde trombosit sayısı düşüktür. DİC’ e
neden olan gram negatif bakteri sepsislerinde
trombositopeni, koagülasyon bozuklukları gelişmeden önce
ortaya çıkar. DİC’ in diğer nedenlerinde, trombosit sayısı ve
fibrinojen düzeyi eş zamanlı olarak azalır.
LABORATUVAR BULGULARI (2)
•
•
•
•
KOAGÜLASYON BOZUKLUĞU:
Akut DİC’ li hastaların çoğunda parsiyel
tromboplastin zamanı (PTT), protrombin zamanı
(PT) ve trombin zamanı (TT) uzar. DİC’ in erken
dönemlerinde ve kronik DİC’ te PTT normal
olabilir.
Fibrinojen düzeyi azalır.
Faktör V ve XIII düzeyleri azalır.
Diğer faktörlerin düzeyleri de azalabilir, ancak
güvenilir değildir.
LABORATUVAR BULGULARI (3)
•
•
FİBRİNOLİZİS TESTLERİ:
Fibrin yıkım ürünleri (FYÜ) artar. Fibrin ve
fibrinojen yıkım ürünlerinden oluşur.
D-Dimer artar. Fibrine spesifik yıkım ürünüdür.
FYÜ’ ne göre daha duyarlı bir testtir.
LABORATUVAR BULGULARI (4)
•
•
•
DİĞER LABORATUVAR BULGULARI:
Fibrinopeptid A düzeyi artar.
Antitrombin III, 2-antiplazmin, protein C ve
protein S düzeyi azalır.
Trombin-antitrombin III (TAT) kompleksi ve
plazmin- 2-antiplazmin (PAP) kompleksinin
düzeyi artar.
AYIRICI TANI
• Primer fibrinolizis:
 Hipofibrinojenemi, FYÜ yüksekliği, PT, PTT, TT
uzaması, FV, FVIIIc eksikliği vardır. D-Dimer
normal veya hafif yüksektir. Trombosit sayısı
genellikle normaldir.
• Karaciğer hastalığı:
 Trombosit sayısı azalmıştır. Kronik veya
intermittant fibrinolizise bağlı olarak FYÜ
artmıştır. FVII ve FIX azalmış, FVIIIc artmıştır.
D-Dimer testi normaldir.
TEDAVİ
•
•
•
İlk olarak DİC’ i tetikleyen olay tedavi edilmelidir.
Antikoagülan tedavi: Heparin FIXa, Xa, trombin
gibi proteolitik enzimleri inhibe eden antitrombin
III’ ün aktivatörüdür. AT III, serbest trombini
nötralize eder ve yeniden oluşmasını engeller. 70140 U / kg 4 saatte bir İV veya 15-20 U / kg / saat
İV infüzyon şeklinde verilebilir. Antikoagülan
tedaviden kronik DİC’ teki hastalar daha fazla
yarar görürler.
Replasman tedavisi: Taze donmuş plazma
verilmelidir. Gerekirse trombosit ve eritrosit
süspansiyonu verilmelidir. Antitrombin III
konsantresi verilebilir.