*LAÇ TASARIMI ve YEN* *LAÇ GEL**T*RME

İLAÇ TASARIMI ve YENİ İLAÇ
GELİŞTİRME
Hazırlayan
İlaç tasarımı, daha önceden tanımlanmış yapı-aktivite ilişkilerinden yararlanarak,
farmakolojik aktivitesi öngörülebilen potansiyel ilaç moleküllerinin tasarlanmasıdır. Yeni ilaç
molekülleri geliştirmenin amacı, var olanlardan daha güçlü, daha az toksik ve yan etkileri en
aza indirilmiş, yararlı terapötik bileşikler geliştirmektir.
Farmasötik amaçlarla sentezi yapılan on bine yakın bileşikten ancak birkaç tanesi çeşitli
aşamaları geçip, klinik incelemelere kadar gelebilmekte ve bunlardan da sadece bir tanesi
ilaç olarak kullanıma girebilmektedir.
Yaklaşık 250 milyon Amerikan dolarına mal olan bu aşamalar sonucunda bir molekülün ilaç
olarak tedaviye girmesi 10-12 yıl kadar sürmektedir. İlaç olmak üzere sentezi yapılan çok sayıda
bileşik bu aşamalardan herhangi birinde elenir. Çünkü, sentezi yapılan bileşikler:
•
Beklenen aktiviteyi göstermeyebilir,
•
Gösterdiği aktivitenin gücü düşük olabilir, yani var olan ilaçlara göre bir üstünlük
getirmeyebilir,
•
Yeterince aktif olmasına rağmen, toksik olabilir veya istenmeyen, ciddi yan etkiler
gösterebilir,
•
Dayanıklı olmayabilir,
•
Elde edilmesi çok zor veya pahalı olabilir,
•
Farmasötik preparat haline getirilmesinde teknolojik güçlükler çıkabilir.
Ruhsatlandırıldıktan sonra da izlenen ilaçta, toksik, teratojenik veya yan etkiler çıkabilir ve bu
etkiler ilacın piyasadan çekilmesine neden olabilir.
İlaç geliştirme yolları
İlaç geliştirmede iki önemli aşama söz konusudur:
A) Öncü bileşiğin bulunması: Öncü bileşik, belli bir farmakolojik aktivite için model
(prototip) moleküldür. Bu bileşik, arzu edilen farmakolojik aktiviteye sahiptir; fakat yan etki
olabilecek diğer farmakolojik etkiler, toksisite veya farmakokinetik problemler gibi
istenmeyen özellikleri de taşıyabilir. Öncü bileşiğin bulunmasında kullanılan başlıca yollar
şöyle sıralanabilir:
•
Doğal kaynaklar
•
Tesadüfen bulma
•
Klinik gözlemler
•
Farmakolojik tarama testleri
•
İlaç metabolizma çalışmaları
•
Etkin endojen moleküllerin yapılarını taklit etmek
•
Akılcı (rasyonel) ilaç tasarımı.
B) Öncü bileşiğin optimizasyonu: Öncü bileşiğin bulunmasından sonraki aşama, amaçlanan
aktivitenin gücünü artıracak ve istenmeyen etkilerin veya özelliklerin iyileştirilmesini
sağlayacak moleküler modifikasyonların yapılmasıdır. Bu amaçla öncelikle molekülün
farmakofor kısmının (farmakolojik aktiviteden sorumlu bölgesinin) bulunması gerekir.
1. Doğal kaynaklar
İnsanlar doğal kaynakları yüzyıllar boyunca hastalıklarının tedavisinde kullanmışlardır. Halk
ilacı olarak kullanılan bitkisel ekstrelerin ve çeşitli hayvan organlarının araştırılarak etkin
maddelerinin bulunması, ayırımları, saflaştırılarak yapılarının aydınlatılması, bugün modern
tedavide kullanılan pek çok ilacın geliştirilmesine yol açmıştır. Dijitoksin, digoksin, atropin,
skopolamin, morfin, kodein, papaverin halk ilacı olarak kullanılan bitkilerden elde edilmiş
ilaçlara verilecek çok sayıda örnekten sadece birkaçıdır. Bitkilerden elde edilen skopolaminin
tersiyer azot atomunun bir butil grubu ile kuaternize edilmesi sonucu elde edilen Nbutilskopolamin, etkinliği yüksek ve merkezi yan etkileri olmayan bir bileşiktir. Prokain grubu
lokal anestezik bileşiklerin geliştirilmesi de, doğal kaynaklı kokainde farmakofor grubun
bulunması, bu yapının taklit edilmeye çalışılması ve elde edilen yapı-aktivite ilişkilerinin
değerlendirilmesiyle olmuştur. Doğal kaynaklı bazı bileşiklerin farmakokinetik özelliklerini
iyileştirmek için, ön ilaç haline getirildiği yarı sentetik ilaç örneklerine de oldukça sık
rastlanmaktadır. Bu şekilde geliştirilmiş çok sayıda antibiyotik örneği bulunmaktadır.
2. Tesadüfen bulma
Bütün diğer bilimlerde olduğu gibi, ilaç geliştirmede de tesadüfen bulmanın (serendipity)
örnekleri vardır ve bunlar önemli gelişmelere neden olmuştur. Tesadüfen bulmada, deneyimli
ve şüpheci bir araştırıcılık, ciddi gözlemler, sabırlı bir çalışma ve şans önemli faktörlerdir.
Tesadüfen bulunmuş klasik iki öncü ilaç örneği penisilin ve benzodiazepin grubu ilk ilaç olan
klordiazepoksittir. Fleming’in, 1928 yılında, S. aureus kültüründe yeşil bir küfün ürediğini ve
bu bölgelerde bakterinin üremediğini gözlemesi, penisilinin bulunmasına neden olmuştur. Bu
olay, bir çok faktörün tesadüfen bir araya gelmesiyle gerçekleşmiştir. Belki bu olayla karşılaşan
başka araştırıcılar da olmasına rağmen, Fleming’in dikkatli gözlemleri, ısrarlı çalışmaları
sayesinde penisilin bulunmuştur. Böylece, tesadüfen gelişen ve “aynı ortamda yaşayan
mikroorganizmaların birbirinin gelişmesini inhibe etmesi veya öldürmesi” olarak bilinen
antibiyozis olayı, ilk antibiyotiklerin bulunmasına ve sayılarının hızla artmasına neden
olmuştur.
İlk benzodiazepin türevi trankilizan ilaç olan klordiazepoksitin
bulunması da tesadüfen olmuştur. Sternbach, yeni bir
trankilizan ilaç grubu sentez projesi çerçevesinde, bir seri
benzheptoksadiazin sentez etmek üzere deneylere başlamıştır.
Ancak, R1 = -CH2NR2 ve R2 = -C6H5 olan türevlerde, ürün
olarak kinazolin-3-oksit yapısında bileşiklerin oluştuğu, istenen
maddelere ulaşılamadığı görülmüştür. Bir süre sonra, sentezi
yapılan bileşiklerde dikkate değer bir aktivite de
bulunamaması üzerine çalışma bitirilmiştir.
3. Klinik gözlemler
İlaçların yan etkilerinden yola çıkılarak, yeni ilaçların geliştirilebileceği düşüncesi sonucu bir
çok yeni ilaç tedaviye girmiştir. Bu yan etkiler, deney hayvanlarında yapılan farmakolojik
testler sırasında saptanmış aktiviteler olabileceği gibi, daha çok klinik denemeler
döneminde veya ilaç piyasaya sürüldükten sonra, hekimler veya hastaların dikkatli
gözlemleri sonucu da bulunabilir. Antihistaminik ilaçların sedatif yan etkilerini azaltmak
amacıyla teofilin tuzu olarak geliştirilen dimenhidrinatın, taşıt tutmasına iyi geldiği
tesadüfen bulunmuştur. Bileşik bugün bu amaçla kullanılan en önemli ilaçlardan biridir.
Antidiyabetik yan etkileri gözlenen karbutamit, antibakteriyel etkisinden dolayı tedaviye
girememiş, ancak antidiyabetik ilaç tolbutamitin bulunmasında öncü ilaç olmuştur.
Tüberküloz tedavisi sırasında iproniazit kullanan hastaların morallerinin iyi olmasının
gözlenmesi üzerine yapılan araştırmalar, bu bileşiğin antidepresan etkisini ortaya çıkarmıştır.
Sıtmalı bir hastanın kininle tedavisi sırasındaki dikkatli gözlemler, kininin izomeri olan kinidinin
antiaritmik özelliklerinin bulunmasına neden olmuştur.
İproniazit
Kinin
Kinidin
Antihipertansif klonidinin migren tipi başağrılarını önlediği, hastalar tarafından gözlenmiştir.
Antipsikotik tedavinin ilk modern ilacı olan klorpromazin antihistaminik olarak geliştirilmiş,
nöroleptik etkisi tesadüfen bulunmuştur. Benzer örneklerin sayısını artırmak mümkündür.
4. Farmakolojik tarama testleri
1935’ten önce rastgele tarama yöntemi, ilaç geliştirmede esas olarak tek yaklaşımdı. Bu
yöntemde, bütün bileşiklere, molekül yapısına bakılmaksızın çeşitli aktivite tarama testleri
uygulanır (rastgele tarama). Günümüzde daha az kullanılmakla birlikte hala öncü bileşik
bulunmasında önemli bir yöntemdir. Ancak ilaç olabilecek bir molekülün bulunabilmesi için
çok sayıda bileşiğin taranması gerekmektedir. Bu yöntemle geliştirilmiş iki önemli antibiyotik,
streptomisin ve tetrasiklindir. 1970’lerden sonra rastgele tarama yerine, daha çok akılcı
tarama yöntemi kullanılmaya başlanmıştır. Bu yöntem, özellikle antibakteriyel ve antikanser
ilaç geliştirme programlarında çok kullanılır. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü her yıl 10000
civarında bileşiği tarama programı çerçevesinde incelemeye almakta, fakat bunlardan çok azı
ilaç olabilecek özelliklere sahip çıkmaktadır.
5. İlaç metabolizma çalışmaları
Antibakteriyel sülfanilamidin, prontosilin aktif metaboliti olduğunun bulunmasından ve
metabolizma çalışmalarının yaygınlaşmasından sonra, yeni ilaç moleküllerinin bulunmasında
ilaçların metabolitlerinin incelenmesi, medisinal kimyacıların çok çalıştığı konulardan biri
olmuştur. İlaç adayı her molekülün metabolitlerinin izole edilip, aktivitelerine bakılması rutin,
hatta bazı ülkelerde ruhsatlandırma için zorunlu hale gelmiştir. Böylece aktivitenin ilaç
molekülünün kendisinden mi, yoksa metabolitinden mi kaynaklandığı saptanmaktadır. Bu
çalışmalar, yeni ilaç geliştirmek üzere uygulanacak moleküler modifikasyon çalışmaları
açısından da önemlidir. Çünkü bir çok ilacın kendisi inaktif olduğu halde metabolitlerinin aktif
olduğu bilinmektedir. Örneğin asetanilit ve asetofenetidinin, analjezik ve antipiretik etkileri
çok uzun yıllardır bilinmektedir; ancak her iki bileşiğin de analjezik etkisinin ortak
metabolitleri olan p-asetilaminofenolden kaynaklandığı yıllar sonra yapılan metabolizma
çalışmaları sonucu bulunmuştur.
Asetanilit
p-Asetilaminofenon
Asetofenetidin
Antienflamatuar etkili bir ilaç olan sulindak, metabolik redüksiyon ürününden dolayı
aktivite gösterir.
Sulindak
6. Etkin endojen moleküllerin yapılarını taklit etmek
Bugün kullanılan pek çok ilaç, etkin endojen moleküller olan nöromediyatörler, hormonlar
veya otokoitlerin yapılarını taklit ederek veya bu yapılar üzerinde modifikasyonlar yaparak
elde edilmiştir. Bu yol, öncü molekül bulmanın yanı sıra, bulunan öncü molekülün etkisinin
optimizasyonu açısından da önemlidir. Örneğin kolinerjik sistem nöromediyatörü olan
asetilkolinin, asetilkolinesteraz enzimi ile yıkımı çok çabuk olduğundan etkisi çok kısadır ve
ilaç olarak kullanılamaz. Ayrıca hem nikotinik, hem de muskarinik etkili olduğundan seçici
bir etkisi yoktur. Asetilkolinin moleküler analogları olarak geliştirilen çeşitli kolin esterleri,
uzun etkili ve seçici ilaçlardır. Karbamik asit esterlerinin hidrolizi, rezonans etki nedeniyle
asetik asit esterlerine göre daha yavaş olur; ayrıca kolin kısmındaki dallanmalar da enzimin
yaklaşması açısından sterik engel oluşturur. Betanekol bu şekilde geliştirilmiş kolinerjik bir
ilaçtır.
7. Akılcı (rasyonel) ilaç tasarımı
Daha önce bildirilen yollardan, etkin endojen maddelerin yapılarını taklit etmek hariç
hiçbirisi rasyonel bir esasa dayanmamaktadır. Yukarıda sayılan geleneksel yöntemlerle öncü
ilaç geliştirmek, esas olarak uzun deneyimler, dikkatli gözlemler, tesadüfler ve şansa
bırakılmıştır. Bu nedenle, yeni ilaç molekülleri elde edebilmek amacıyla sentezi yapılan 400010000 bileşikten ancak bir veya ikisi ilaç olabilmektedir.
Akılcı ilaç tasarımında başarı için:
•
Moleküler ve elektronik seviyede ilaç etki yöreleri ve mekanizmaları,
•
Nitel ve nicel yapı-aktivite ilişkileri,
•
İlaç reseptörleri ve üç boyutlu topografileri,
•
İlaç-reseptör etkileşme modelleri,
•
Spesifik moyitelerin farmakolojik etkileri,
•
İlaç aktivitesiyle ilgili fizikokimyasal (hidrofobik, elektronik ve sterik) parametreler,
•
Kimyasal ve biyokimyasal reaksiyon mekanizmaları,
•
İlaç metabolizması ve metabolit biyosentezleri,
•
Yeni kemoterapötik ilaçlar geliştirmek için memeliler ve mikroorganizmalar
arasındaki sitolojik, biyokimyasal ve diğer farklılıklar konularında yeterli bilgi donanımı
gerekmektedir.
Akılcı ilaç tasarımıyla yeni ilaç moleküllerine ulaşmak üzere kullanılan önemli yöntemler
aşağıdaki gruplar altında toplanabilir:
1) Bilgisayar-yardımlı ilaç tasarımı (Computer-Assisted Drug Design=Computer-Aided Drug
Design=CADD): Bir serinin en ümit verici bileşiklerini saptamak üzere ilaç aktivitesinde
önemli fizikokimyasal parametreler, kantitatif yapı-aktivite ilişkileri ve kuantum kimyasal
modellerle ilgilidir.
2) Moleküler modelleme: Moleküler grafik veya konformasyon analizi olarak da
adlandırılır. Bu yöntemle, öncü molekül veya analog tasarımı için bilgisayar programları
veya X-ışınları kristalografisi gibi yöntemlerle ilacın moleküler şekli veya konformasyonu
araştırılır.
3) Kalıp tanıma (pattern recognition) ve küme (cluster) analizi: Her biri bir çok parametre
ile karakterize çok sayıda bileşik içinden en uygun bileşiğe ulaşmak için gelişmiş istatistik
ve bilgisayar yöntemlerinin kullanıldığı sayısal tekniklerdir.
4) Reseptör-uyum veya reseptör tanımlama yöntemleri: Çeşitli modern spektroskopik
tekniklerin de yardımıyla, reseptörle ilaç veya enzimle sübstrat arasındaki ilişkilerin ve bu
ilişkilerde hangi güçlerin önemli olduğunun incelenmesi ve reseptörle en iyi uyumu
sağlayacak molekülün tasarlanmasında bu bilgilerin kullanılmasıdır.
Akılcı ilaç tasarımında temel olan ilaç etki yöreleri beş ana grupta toplanır:
•
Enzimler: Metabolik aktiviteden sorumludurlar.
•
Reseptörler: Hücresel aktiviteyi değiştirmek üzere sinyalci moleküllerin (ilaç
veya kimyasal mediyatörlerin) etkileştiği yörelerdir.
•
Taşıyıcı sistemler: Hücre içine giriş-çıkışa seçici olarak izin veren iyon kanalları,
taşıyıcı moleküller gibi sistemlerdir.
•
Hücre çoğalması ve protein sentezi: DNA ve RNA ile kontrol edilirler.
•
Depolama yöreleri: Moleküllerin inaktif şekilde, daha sonra salıverilmek üzere
korunduğu mast hücreleri, nöronlar gibi yörelerdir.
Enzimler ve reseptörler üzerinde etkili olmak üzere tasarlanmış ilaç örnekleri
İlaç
Kullanımı
Mekanizması
Enzim inhibitörleri
Tranilsipramin
Antidepresan
Monoamin oksidaz inhibisyonu
Pargilin
Antihipertansif
Monoamin oksidaz B inhibisyonu
Kaptopril
Antihipertansif
Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonu
Karbidopa
Parkinson tedavisi
DOPA-Dekarboksilazın periferik inhibisyonu
Klavulanik asit
Penisilinlerin etkisini güçlendirir
b-Laktamaz inhibisyonu
Metotreksat
Antitümör
Dihidrofolat redüktaz inhibisyonu
Sitarabin
Antilösemik
DNA polimeraz inhibisyonu
Lovastatin
Kolesterol düzeyini düşürücü
HMG-CoA redüktaz inhibisyonu
Omeprazol
Antiülser
H+/K+-ATPaz (proton pompası) inhibisyonu
Reseptör stimülan veya blokörleri
Atraküryum
Nöromüsküler blokaj
Asetilkolin nikotinik reseptör blokajı
Pirenzepin
Antiülser
Seçici olarak asetilkolin muskarinik M1-reseptör blokajı
Fenoldopam
Konjestif kalp yetmezliği
Dopamin D1-reseptör stimülasyonu
Butaklamol
Antipsikotik
Dopamin D2-reseptör blokajı
Labetolol
Antihipertansif
Adrenerjik a- ve b-reseptörlerin blokajı
Prazosin
Antihipertansif
Adrenerjik a1-reseptör blokajı
Propranolol
Antihipertansif
Adrenerjik b-reseptör blokajı
Ksamoterol
Kalp yetmezliği
Adrenerjik b 1-reseptör stimülasyonu
Salbutamol
Antiastmatik
Adrenerjik b 2-reseptör stimülasyonu
Ondansetron
Antiemetik
Serotonin 5HT3- reseptör blokajı
Sumatriptan
Antimigren
Serotonin 5HT1- benzeri reseptörlerin stimülasyonu
Mepiramin
Antialerjik
Histamin H1-reseptör blokajı
Simetidin
Antiülser
Histamin H2-reseptör blokajı
Enzim inhibitörleri
Organizmanın hayati fonksiyonlarının sürdürülmesinden sorumlu fizyolojik mediyatörlerin her
birinin spesifik bir etki yöresi ve fonksiyonu vardır. Pek çok hastalıkta bu mediyatörlerin
miktarının azalması veya artması, yani var olan bir dengenin bozulması söz konusudur.
Son yıllarda, üzerinde en çok çalışılan konulardan biri de selektif protein kinaz C (PKC)
inhibitörlerinin tasarım ve sentezidir. Memelilerde hücre içi proteinlerin fosforilasyonu,
protein kinazlar ve fosfatazlarla olur. Bu enzimler hücresel sinyal iletiminde kritik rol oynarlar.
Reseptörün ligantla bağlanmasını takiben gerçekleşen PKC aktivasyonu, ATP gama-fosfatının
akseptör proteinin serin veya treonin artığına katalitik transferini sağlar. Substrat
proteinindeki bu değişiklik sinyal üretimine neden olur. Bu nedenle PKC, hücre çoğalmasını ve
gen ekspresyon mekanizmalarını düzenler. Bir çok hastalıkta, uygun olmayan PKC aktivasyonu
söz konusudur. Multipl skleroz (MS) ve romatoit artrit gibi otoimmün hastalıkların altında
yatan nedenin, belirli antijene cevap olarak, özel T-hücre popülasyonunun çoğalması
olduğuna inanılır. PKC, bu antijenden kaynaklanan T-hücre çoğalmasında gereklidir. Bu
nedenle, selektif PKC inhibitörlerinin bir çok hastalığın tedavisinde uygulama olanağı bulacağı
düşünülmekte ve bu bileşiklerin akılcı tasarımları üzerinde çalışılmaktadır.
Antimetabolitler
Antimetabolitler, normal hücresel metabolitlere yapısal olarak benzeyen ve bu nedenle
biyolojik işlemlerde onların yerine geçen, fakat onların fonksiyonlarını göstermeyen ilaçlardır.
Bu grup ilaçların tasarımı, genellikle metabolitlerinde belli atom veya gruplar yerine izosterik
grupların getirilmesiyle yapılır. Allopürinol, fluorourasil, merkaptopürin bu grup ilaçlara
verilebilecek klasik örneklerdir.
Allopürinol
Fluorourasil
Merkaptopürin
Reseptör stimülan ve blokörleri
Amino asit, biyojenik amin, peptit, prostaglandin, pürin ve steroit yapısındaki bileşikler,
organizmada kimyasal mesajcı olarak görev yapar ve spesifik reseptörleri tarafından tanınırlar.
Özellikle nörotransmiter olan biyojenik aminlerin transmisyonunda, ilaç geliştirmek için
müdahale edilebilecek uygun kademeler vardır.
Bazı biyojenik amin agonist ve antagonistleri ile tasarımda esas alınan biyojenik aminler
HO
Biyojenik amin
Agonist
OH
OH
CHCH2NHCH3
HO
Antagonist
CH3
OH
CHCH2NHCH
CHCH2NHCH
CH3
HO
CH3
OH
Adrenalin
Pronetanol (b-blokör)
Orsiprenalin (b2-stimülan)
OH
O
OCH2CHCH2NHCH2CH2NHC N
O
HO
Ksamoterol (b1-stimülan)
HO
CH3
CH2CH2NHCHCH2CH2
HO
Dobutamin (b1-stimülan)
CH3
OH
Yeni ilaç onaylarında 2014 yılına genel bakış
Farmasötik yenilik açısında 2014 yılı iyi bir yıl
olup, 44 adet yeni ilaç FDA tarafından onay
almıştır.
Bu ilaçların dört tanesi Astra Zeneca tarafından
üretilmiştir.
Kontrendikasyon olarak % 12’lik oranla
enfeksiyöz hastalıklara karşı üretilen ilaçlar ilk
sırayı almaktadır (12 ilaç).
Bunlardan iki tanesi hepatit, diğerleri farklı
bakteriyel, fungal ve parazitik enfeksiyonlardan
kaynaklanmaktadır.
İkinci sırada kanser enfeksiyonlarına karşı
üretimiş olan sekiz adet ilaç yer almaktadır (%
18).
Bu yıl onaylanan on yedi yeni ilaç, yeni ve farklı etki mekanizmaları ile etki etmektedir.
Son beş yılda onaylanan ilaçların sayısı firmalar
bazında gözden geçirildiğinde;
J&J : 8 adet
GSK : 8 adet
Roche : 7 adet
Astra Zeneca : 4 adet olduğu görülmektedir.
Bu büyük, köklü ilaç firmaları dışında
Boehringer-Ingelheim : 6 adet
Biogen : 4 adet
Gilead : 4 adet
Takeda : 4 adet olduğu görülmektedir
2016 yılında FDA tarafından
yeni 22 ilaç onaylanmıştır.
Adlyxin
Axumin
Cinqair
Epclusa
Exondys 51
Netspot
Ocaliva
Spinraza
Tecentriq
Xiidra
Zinbryta
Anthim
Briviact
Defitelio
Eucrisa
Lartruvo
Nuplazid
Rubraca
Taltz
Venclexta
Zepatier
Zinplava
Briviact : Brivaracetam etkin maddesini içerir. Antikonvülzan etkilidir.
UCB (Union Chimique Belge) tarafından üretilmiştir.
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/year/2017
https://www.forbes.com/sites/bernardmunos/2015/01/02/the-fda-approvals-of2014/#6e4aa6f33118
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovati
on/UCM536693.pdf
Farmasötik Kimya Hacettepe Yayınları