İleri Evre Prostat Kanserinde Hangi Tedavi, Ne Zaman ?

İleri Evre Prostat Kanserinde
Hangi Tedavi, Ne Zaman ?
Prof. Dr. Mehmet Baykara
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı


Prostat kanseri heterojen bir yapıyan
sahip olup hormona duyarlı ve duyarsız
hücrelerden oluşmaktadır.
Prostat kanserinde standart hormon
tedavisinin amacı, testesteron düzeyini
medikal yada cerrahi olarak kastrasyon
düzeyinde tutmak ve hastanın yaşam
kalitesini iyileştirmektir.
Hormon Tedavi Yöntemleri

Androjen Deprivasyonu



Cerrahi Kastrasyon
Medikal Kastrasyon
Androjen Blokajı


Antiandrojen Monoterapi
Minimal Androjen Blokajı
AA+5-ARİ



Maksimal Androjen Blokajı
Aralıklı Hormon Tedavisi
Sekonder Hormon Tedavisi
Cerrahi Kastrasyon

Bilateral orşiektomi
En ucuz kastrasyon yöntemi
 Dezavantajları:


Geri dönüşümsüz kastrasyon
Psikolojik etki
Medikal Kastrasyon

LHRH Agonistleri




Uygulamayı izleyen 2-3 gün içerisinde başlayan ve
yaklaşık 1 hafta süren testesteron artışına neden
olur. (Alevlenme Fenomeni)
Yüksek volümlü veya semptomatik kemik
metastazı olan olgularda alevlenme fenomeni,
spinal kord kompresyonu ve akut üriner
retansiyonuna neden olabilir.
Bu olgularda 2 haftalık eş zamanlı antiandrojen
tedavisi verilmelidir.
2-4 hafta içinde testesteron seviyesi kastrasyon
düzeyine düşer (20 ng/dl)
Agarwall DK BJU.2000

LHRH Agonistleri



Leuprolide asetat
Goserelin asetat
Bir meta-analizde LHRH agonistlerinin
birbirine benzer ve bilateral orşiektomi
kadar etkin olduğu belirtilmiştir.
Kanıt Düzeyi 1A
Seidenfeld J. Ann İntern Med.2000

LHRH monoterapi (Zoladex), bilateral orşiektomiye eşdeğer
testesteron baskılanması ve genel sağkalım sağlamaktadır.
Fig. 2 – Zoladex monotherapy achieves similar testosterone
suppression to surgical castration, maintaining testosterone
levels to below the castrate level (2.0 nmol/l) [6]. Reproduced
with kind permission from Peeling WB. R Soc Med Services Int
Congress Symp
Series 1987;125:27–45.
Fig. 3 – Zoladex monotherapy is as effective as castration
in terms of overall survival [8]. Reproduced with kind
permission from Kaisary AV, et al. Br J Urol 1991;67:502–
8.Copyright 1991, Blackwell Publishing

LHRH Antagonistleri



Testesteron seviyesinin alevlenme fenomenine yol
açmadan hızlı bir şekilde düşmesinin istendiği
hastalar için uygun ajanlardır.
Bu grupta, degarelix’in leuprolide ile karşılaştırıldığı
bir faz III çalışmasında, kastrasyon düzeyinde
testesteron düşüşü saptanmış, ancak injeksiyon
yeri allerjisi daha sık görülmüştür. (%40 vs %1)
2008 de FDA onayı almıştır.
Van poppelt Eur Urol.2008
Antiandrojenler

Steroidal



Siproteron Asetat
Megestrol Asetat
Non-Steroidal



Nilutamide
Flutamide
Bicalutamide



Antiandrojen tedavisinde LH seviyesi düşmez
ve androjen üretimi baskılanmaz.
Uygun evreli ve genç potens olgularda
alternatif bir monoterapi yöntemidir.
Bicalutamide 150 mg ile iki geniş serili
randomize prospektif çalışmada (M1 ve
PSA<400 altında olan olgularda) kastrasyona
benzer sağkalım bildirilmiştir.
Kaisary AV Prostate Cancer Prostatic Dis.2001
Minimal Androjen Blokajı
(Periferal Androjen Blokajı)


Yaşam kalitesi ve seksüel performansın
korunmasına yönelik kaygı nedeniyle
önerilmektedir.
Flutamide ve finasterid kombinasyonu ile
yapılan faz II çalışmaların olumlu sonuçları
yayımlanmıştır. Ancak standart bir tedavi
olarak kabul edilebilmesi için faz III ve daha
ileri çalışmalar gereklidir.
Maksimal Androjen Blokajı(MAB)
(LHRH+Antiandrojen)

MAB’ın tek başına LHRH agonistine
ya da orşiektomiye karşı etkinliğini
araştıran çalışmaların meta-analizinde
5 yıllık takip sonunda MAB alanlarda
sağkalımın çok az da olsa arttığı (<%5)
bildirilmektedir.
Kanıt seviyesi 1A
Prostate Cancer Trialist Colloborative Group Lancet 2000
Standart Başlangıç Tedavisi
Seçenekleri Nelerdir?


LHRH Agonistleri
ASCO’nun 2007 yılında yeniden
değerlendirmesinde, LHRH agonistleri
ile orşiektomi arasında bir tercih
yapılamayacağı, tedavi seçeneklerinin
hasta ile birlikte değerlendirilmesinin
gerekliliği belirtilmektedir.
Antiandrojenler Diğer Kastrasyon
Tedavileri Kadar Etkin midir?



Fiziksel performans ve libidoyu daha az
etkileyen antiandrojen monoterapisinin
popülaritesi son zamanlarda artmıştır.
ASCO seksüel yaşam kaygısı olan olgularda
alternatif olarak önerilebileceğini belirtmiştir.
EAU 2009 rehberinde düşük PSA’lı metastatik
prostat kanserli hastalar için yüksek doz
bicalutamide(150 mg), kastrasyon
tedavilerine bir alternatif olarak önerilmiştir.
Maksimal Androjen Blokajı Tek Başına
Kastrasyon Tedavisinden Daha İyi midir?

Prostate Cancer Trialist Group ‘un veri
analizlerine göre MAB tek başına LHRH
agonistine göre küçük, ancak anlamlı bir
avantaj sağlamaktadır. (%75.3 vs %72.4, 5
yıllık mortalitede azalma %2.9)

Ancak MAB’da abdominal ağrı, diare,
osteopeni ve anemi daha sık rastlanmaktadır.

Klotz ve ark.,MAB’ın mortaliteyi, cerrahi yada medikal
kastrasyona göre %20 oranında düşürdüğünü belirtmişlerdir.
Klotz L BJU Int 2004
Fig. 5 – Combined androgen blockade is predicted to
reduce mortality by 20% compared with surgical or
medical castration [28].
Reproduced with kind permission from Klotz L, et al.
BJU Int 2004;93:1177–82.

746 ürolog katılımı ile yapılan bir
değerlendirmede, ileri evre Prostat
kanserinde başlangıç tedavisi olarak




MAB %35
Antiandrojen monoterapi %27
Kastrasyon (Cerrahi/Medikal) %19
Diğer yöntemler %19 oranıda önerilmiş.
Gillatt D Eur Urol Suppl 2007
Erken Androjen Deprivasyonu Geciktirilmiş
Tedaviye Göre Daha İyi Sonuç Verir mi?



ASCO 2007 değerlendirmesinde metastatik PCa’lı olgularda
androjen deprivasyonuna hemen başlanılanlar ile semptomatik
olduğunda başlananlar karşılaştırıldığında hastalığa özgü
mortalite riskinde hafif bir azalma olurken, genel
sağkalımda bir fark bulunmamıştır.
EORTC 30891 çalışmasında ise daha çok yüksek PSA’lı
genç hastaların yarar görebileceği belirtilmiştir. Genel
sağkalımda hafif bir artış gözlenirken hastalığa özgü sağkalımda
ise fark saptanmamıştır.
Messing çalışmasında RP yapılan N+ olgularda 11.9 yıllık
otalama izlemde erken androjen deprivasyon yapılan
grupta mortalite %15, progresyonda tedaviye başlanan
grupta %49 bulunmuştur.


EAU 2009 ve ASCO 2007 rehberlerinde
asemptomatik ileri evre prostat kanserinde
mevcut veriler ile bir tedavi zamanlaması
önerisinde bulunulamayacağı bildirilmektedir.
Bunda en önemli neden bu çalışmalarda PSA
ikilenme zamanı, gleason derecesi gibi
kriterlerin kullanılmamış olmasıdır.
MAB ne zaman uygulanmalı?
MAB uygulama zamanı tartışmalıdır.
 746 ürolog katılımı ile yapılan
değerlendirmede





PSADT < 6 ay olduğunda başlanmalı; %56
İlk PSA yükselmesinde; %22
PSADT <1 yıl olduğunda; %13
Ürologlar arasındaki bu farklı görüş
zamanlama açısından daha fazla
araştırmaların gerekliliğini ortaya
koymaktadır.
Gillatt D Eur Urol Suppl 2007
Aralıklı Androjen Deprivasyonu



Yaşam kalitesini arttırmak, tedavi maliyetini
düşürmek ve hormon tedavisinin etki süresini
attırmak için önerilmiştir.
626 olguluk Portekiz çalışmasında aralıklı ve
devamlı MAB randomize edilmiş.
51 ay sonunda genel sağkalım ve
progresyonsuz sağkalım arasında anlamlı fark
bulunmamıştır.
Calais Da Silva FM. 42nd Annual Meeting ASCO, Atlanta


M1 ya da N+ 478 hastanın alındığı
randomize prospektif çalışmada PSA<4
olduğunda tedavi kesilmiş, PSA>10
olduğunda yeniden başlanılmış.
Ortalama 50 aylık izlem sonunda
progresyonsuz geçen sürelerin aralıklı
ve sürekli tedavi alan gruplar arasında
fark bulunamamıştır.
Miller K. J Clinic Oncol 2007
Baccon-Gibod’ya göre aralıklı tedavi önerileri;





Başlangıç tedavi süresi 6-9 ay olmalıdır
İyi bilgilendirilen ve progresyon riski olmayan
hastalar seçilmelidir.
3-6 ay ara ile klinik değerlendirme ve PSA takibi
yapılmalıdır.
Klinik progresyon ve nonmetastatik olgularda
PSA >4, metastatik olgularda 10-15 ng/ml’den
yüksek olduğunda tedaviye yeniden
başlanılmalıdır.
Baccon-Gibod L. BJU Int 2007
Hormona Dirençli Prostat
Kanserinde Tedavi (HDPK)


Prostat kanserinin bu evresinden sonra hastanın
ortalama yaşam süresi 12 aydır. (9-27 ay)
HDPK tanımı için aşağıdaki kriterlerle birlikte ikincil
hormon tedavisi yapılmış olması şartı aranmalıdır.




Kastre düzeyinde serum testesteron seviyesi olmalı
Takipte en düşük PSA düzeyini %50 aşacak şekilde PSA
düzeylerinde en az 2 kere artış olmalıdır.
Antiandrojen çekilmesi en az 4 hafta olmalı
Uzak metastazlarda ilerleme olmalı
MAB Tedavisi Altında Progresyon
Antiandrojen Çekilmesi
Antiandrojen Değiştirilmesi
Alternatif Hormon Tedavisi
Kemoterapi
Deneysel Tedaviler
İkincil Hormon Tedavi

LHRH agonisti kullanılan metastatik
olgularda progresyon sonrası antiandrojen
tedavisi ile %54 oranında PSA’da %50
üzerinde düşüş rapor edilmiştir.
Ryan CJ Current Oncol Reports 2005

Androjen çekilmesinde PSA düşüşü 4-6
hafta sonra görülmekte ve 3-5 ay
sürmektedir.
Kelly WK J Urol.1993
Destek Tedavileri





HDPK’de kemik lezyonlarının neden
olduğu ağrıya yönelik destek tedavileri
önemlidir.
Bifosfonat
Denosumab
Radyonüklid Tedavi
Radyoterapi
Kemoterapi

Yeni kemoterapik ajanların kullanımı ile HDPK ortalama yaşam
süresi 1 yıldan 2.5 yıla çıkmıştır.
Stenberg CN BJU Int 2007

Metastatik HDPK’de kemoterapi 3 haftada bir
75 mg/m2 docetaxel’den(taxotere) oluşmaktadır. 10-12 siklus
(30-36 ay) uygulanır.
Petrylak DP N Engl JMed 2004
Kanıt düzeyi 1A

Tannock IF N Engl JMed 2004
Asemptomatik yaygın matastazı ve semtomatik metastazı olan
HDPK hastalarda kemoterapiye başlanmalıdır. PSAV,PSADT ve
Nomogramlar önemli belirleyici parametrelerdir.
HDPK hastalarında kemoterapinin yaşam
süresine katkısı:
SWOG 99-16
Tax 237
Hasta Sayısı
770
1007
Docetaxel PSA yanıt oranı %
50
45
Mitoxantron PSA yanıt oranı %
27
32
Docetaxel genel sağkalım (ay)
18
18.9
Genel Sağkalımda İyileşme (ay)
2
2.5
Hazard Ratio For Death
(Docetaxel Rejimi vs Mitoxantrone – prednisone)
0.80
0.76
p
0.01
0.009
Sonuç







HT, ileri evre PCa da standart tedavidir. Etkinlik >%85,
ancak direnç gelişimi kaçınılmazdır.
MAB bazı olgular için düşünülmelidir.
Aralıklı tedavi sonuçları ümitlendiricidir, ancak daha
fazla klinik çalışmalar gereksinim vardır.
Antiandrojen monoterapi lokal ileri ve N+ kanserler için
önemli bir seçenektir.
HT’ne başlama zamanını belirlemek için iyi dizayn
edilmiş çok merkezli çalışmalar gereklidir.
PSAV, PSADT ve Nomogramlar tedavi planlamasında
önemli parametrelerdir.
HDPK’de kemoterapi 18 aylık sağkalım sağlamaktadır.