HCC

ÖZET
Küresel olarak kanser ölümünün önde gelen nedenlerinden biri olmasına rağmen,
hepatoselüler karsinom (HCC) tarihsel olarak yeni ilaç geliştirmenin odağı olmamıştır. Bu, son
birkaç yılda, gelişmiş HCC'de bir dizi ayırt edici aşama 3 çalışmasının sonuçlarıyla değişti.
HCC'de immün-onkoloji yaklaşımları büyük ilgi topladı; Hasta seçimi için kriterleri daha iyi
anlamaya ve bu yaklaşımların potansiyelini en üst düzeye çıkarmak için kombinasyon
stratejilerini optimize etmeye hala ihtiyaç vardır. Gelecek nesil çalışmalar, artan tümör
biyolojisi anlayışımızı klinik araştırma tasarımına dönüştürmeyi amaçlayacaktır.
GELİŞMİŞ HCC'DEKİ SON GELİŞMELER
2007'de sorafenibin onaylanması, gelişmiş HCC'nin yönetiminde önemli bir adımdı ve
ilaç geliştirmede birkaç önemli kavramı başlattı. SHARP çalışması, hastaları plaseboya karşı
çok hedefli kinaz inhibitörü sorafenib (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü
[VEGFR], trombositten türetilmiş büyüme faktörü reseptörü alfa [PDGFRα] ve RAF kinazları
bloke etme) ile randomize etti ve kullanılarak seçilen hastalarda sağkalımı artırabileceğimizi
gösterdi.
Barcelona Clinic Karaciğer Kanseri evreleme sistemi Child-Pugh A karaciğer
fonksiyonuna sahip ve objektif yanıt oranlarına neden olmadan, ancak hastalığın ilerlemesini
yavaşlatarak. Ne yazık ki, bu önemli derslere rağmen, sonraki on yıl hayal kırıklığı yaratan
sonuçlarla doluydu, çoğunlukla benzer ajanların ya sorafenibi ön safta yenememesi ya da ikinci
basamak ortamında plaseboya göre hayatta kalmayı iyileştirmesi. Prognostik faktör olarak alfafetoproteinin (AFP) önemi ve tabakalaşma faktörleri olarak ekstrahepatik yayılma ve
makrovasküler istilayı ayırma, küçük tek kollu fazın aşırı yorumlanması gibi klinik araştırma
tasarımına ilişkin bu başarısızlıklardan ek dersler öğrenmiş olsak Bu olumsuz sonuçlara 2
çalışma önemli katkı sağladı. 2016'daki RESORCE çalışmasından başlayarak, şu anda gelişmiş
HCC'de beş pozitif faz 3 çalışması yapılmış ve dokuz yeni rejim onaylanmıştır. Tablo 1,
gelişmiş HCC'nin tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onaylarına yol açan klinik
çalışmaların sonuçlarını listelemektedir. Gelişmiş HCC'de Mevcut Durum:
FDA Onaylı Ajanlar TEK AJANLI MULTIKINAZ İNHİBİTÖRLERİ
Gelişmiş HCC'deki son gelişmeler, gelişmiş HCC için hem birinci basamak hem de
ikinci basamak tedavi için standart bakım standardını oluşturmuştur. REFLECT faz 3
çalışmasına dayanan birinci basamak ortamında, VEGFR 1 ila 3, fibroblast büyüme faktörü
reseptörleri 1 ila 4, RET, KIT ve PDGFRα'nın oral bir multikinaz inhibitörü olan lenvatinib,
genel sağkalım (OS) yararına karşı aşağılık olmama durumunu gösterdi. sorafenib. Bu, aşağılık
olmaması için güçlendirilmiş açık etiketli bir randomize çalışmaydı. Lenvatinib ağırlık olarak
dozlanır (60 kg, 12 mg; <60 kg, günde 8 mg) ve% 50 karaciğer işgaline, safra kanalına açık
invazyona ve ana portal ven invazyonuna sahip hastalar dahil edilmemiştir. bu deneme.
Çalışma, lenvatinib ile birincil aşağı olmama son noktasını karşıladı ve sorafenib ile 12,3 aya
karşılık 13,6 aylık bir ortalama işletim sistemi gösterdi (tehlike oranı [HR] 0,92;% 95 güven
aralığı [CI]: 0,79-1,06) ve ikincil etkililik uç noktalarında bir iyileşme gösterdi objektif yanıt
dahil (değiştirilmiş yanıta göre% 24 lenvatinib ve% 9 sorafenib)
katı tümörlerde değerlendirme kriterleri [araştırmacı incelemesi başına mRECIST]) ve
3,7 aya karşı 7,4 aylık (HR 0,66;% 95 CI: 0,57-.77; P <0,0001) artan ilerlemesiz hayatta kalma
(PFS).
Çalışmanın açık etiketli doğası göz önüne alındığında, lenvatinib ve sorafenib için
sırasıyla% 18,8 ve% 6,5'lik geleneksel RECIST yanıtlarını doğrulayan körleştirilmiş bağımsız
bir inceleme gerçekleştirildi. Benzer şekilde, lenvatinib ile artan yanıtı doğrulayan mRECIST
kullanılarak bağımsız inceleme yapıldı: sırasıyla% 40.6'ya karşı% 12.4. Merkezi incelemede
mRECIST yanıt oranlarının araştırmacıya göre daha yüksek olduğu ve muhtemelen kriterlerin
geniş bir şekilde uygulanmasının teknik zorluklarını yansıttığı unutulmamalıdır. Lenvatinib için
en yaygın herhangi bir dereceden yan etkiler hipertansiyon (% 42), diyare (% 39), iştah azalması
(% 34) ve kilo azalması (% 31) idi.
sorafenib için palmar-plantar eritrodizestezi (% 52), diyare (% 46), hipertansiyon (%
30) ve iştah azalması (% 27). Bu nedenle, hem sorafenib hem de lenvatinib, ilerlemiş HCC için
standart birinci basamak tedavi haline gelmiştir. Önemli olarak, klinik çalışma tasarımı için,
lenvatinib'in PFS ve objektif yanıt oranı (ORR) gibi ikincil sonlanım noktalarını iyileştirmesine
karşın, OS'de sorafenibe göre bir iyileşmeye yol açmadığını görüyoruz, bu da vekil
kullanımının faydası sorusunu gündeme getiriyor. HCC'deki uç noktalar. Lenvatinib ve
sorafenib, bir birinci basamak tedavi seçerken ortaya çıkan bazı örtüşmeyen toksisitelere
sahipken, alan yine de bir üstünlük sonucunu destekleyecektir. Yine de, REFLECT ve
lenvatinib'in müteakip küresel onayı, klinisyenlere, ön planda hastalar için ikincil son noktalara
dayanan, klinik önemi olan artan hastalık kontrolü sunan başka bir seçenek sağladı. Ek olarak,
bu ortamda plaseboya karşı ek hedefli ajanlar bir kombinasyon ortağı olarak lenvatinib'in daha
da geliştirilmesi için zemin hazırlamıştır. İkinci basamak ortamında, 3. aşama çalışmaları,
üçünün iyileştirilmiş işletim sistemi faydalarını göstermiştir.
Bu çalışmalar, lenvatinibin onayından önce yapılmıştır ve bu nedenle hastalar, ön
saflarda yalnızca sorafenib almışlardır. Bu ilaçların etkinliğinin yalnızca işe yaradığını gösteren
verilerimiz olmamasına rağmen sorafenib üzerinde ilerlemeden sonra, kesinlikle konuşmak
gerekirse, bu ilaçların lenvatinib'den sonra işe yaradığına dair kanıtımız yok. Bununla birlikte,
yeni ilaçların onaylandığı diğer malignitelerde olduğu gibi, bu ajanların belirli bir dizide aktif
rolünü düşünmeyi tercih ederiz.
tedavi (örneğin, birinci basamak, ikinci basamak). Regorafenib, sorafenibe benzer bir
etki mekanizmasına sahip, ancak VEGFR kinazlara karşı daha büyük bir potansiyele ve
anjiyopoietin 1 reseptörü, KIT ve RET'e karşı kapsama dahil olmak üzere daha geniş kinaz
aktivitesine sahip bir oral multikinaz inhibitörüdür. Faz 3 RESORCE denemesi, ileri düzey
Asgari bir sorafenib dozunda ilerleme gösteren ve bunu tolere eden HCC (tedavinin son
28 gününün 20'si için 400 mg / gün).
Regorafenib, sorafenibe benzer bir etki mekanizmasına sahip, ancak VEGFR kinazlara
karşı daha büyük bir potansiyele ve anjiyopoietin 1 reseptörü, KIT ve RET'e karşı kapsama
dahil olmak üzere daha geniş kinaz aktivitesine sahip bir oral multikinaz inhibitörüdür. Faz 3
RESORCE denemesi, minimum sorafenib dozu üzerinde ilerleme gösteren ve bunu tolere eden
(tedavinin son 28 gününün 20'si için 400 mg / gün) ilerlemiş HCC'li hastaları kaydetmiştir.
Regorafenib, plaseboya kıyasla ikinci basamak ortamında sağkalımı artıran ilk ajandı (plasebo
ile 7.8 aya kıyasla regorafenib ile 10.6 ay; HR 0.63;% 95 CI: 0.50-0.79; P <0.0001). Medyan
tedavi süresi regorafenib ile 3.6 ay ve plasebo ile 1.9 aydı ve regorafenib ile yanıt oranları
yaygın değildi (% 7 RECIST v1.1). İlginç bir şekilde, RESORCE çalışması, bir faz 3 HCC
çalışması için birincisi olmak üzere beş tabakalandırma faktörünü içeriyordu. Tüm regorafenib
alıcılarında ve% 93 plasebo alıcılarında advers olaylar bildirilmiştir. Klinik olarak ilgili en
yaygın 3. veya 4. derece tedaviyle ortaya çıkan olaylar hipertansiyon (regorafenib grubunda%
15'e karşılık plasebo grubunda 9 hasta [% 5]), el-ayak derisi reaksiyonu (47 hasta [% 13] ve 1
hasta [% 1]), yorgunluk (34 hasta [9 %] - 9 hasta [% 5]) ve ishal (12 hasta [% 3] vs. hasta yok).
Cabozantinib, MET ve AXL'ye karşı güçlü bir inhibitör etki ile VEGFR'leri inhibe eden küçük
moleküllü, çok hedefli bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Faz 3 CELESTIAL çalışmasında, uygun
hastalar daha önce sorafenib ile tedavi almış, HCC için en az bir sistemik tedaviden sonra
hastalık progresyonu yaşamış ve ilerlemiş HCC için önceki iki sistemik rejime kadar almış ve
cabozantinib veya plaseboya randomize edilmiş olabilir. Çalışma, plasebo kolunda 8.0 aya
kıyasla cabozantinib için medyan OS'de 10.2 aylık bir iyileşme gösterdi (HR 0.76;% 95 CI:
0.63-0.92; P = 0.0049). Yine, sağkalımdaki bu iyileşmeye, medyan PFS'de (cabozantinib ile 5.2
ay ve plasebo ile 1.9 ay) bir iyileşme eşlik etti (HR 0.44;% 95 CI: 0.36-0.52; P <0.001) ve amaç
yanıt oranları sırasıyla% 4 ve% 1'den azdı (P = 0.009). Cabozantinib grubundaki hastaların%
68'inde ve plasebo grubundaki hastaların% 36'sında 3. veya 4. derece yan etkiler meydana geldi.
En yaygın yüksek dereceli olaylar palmar-plantar eritrodizestezi (cabozantinib ile% 17, plasebo
ile% 0), hipertansiyon (% 16'ya karşı% 2), artmış aspartat aminotransferaz seviyesi (% 12'ye
karşı% 7), yorgunluk ( % 10 -% 4) ve ishal (% 10 -% 2). Bu verilere dayanarak cabozantinib,
2019'da FDA onayı aldı.
TEK AJANLI VEGFR HEDEFLİ ANTİKOR
Ramucirumab,
bir
anti-VEGFR2
monoklonal
antikordur.
Başlangıç
AFP
konsantrasyonları 400 ng / dL olan sorafenib başarısız olan hastalar için ikinci basamak
ayarında (REACH-2) ramucirumabın bir faz 3 çalışmasında ramucirumab, plasebo için 7.3 aya
kıyasla ramucirumab ile OS'de 8.5 aylık bir iyileşme gösterdi ( HR 0.710;% 95 CI: .531-0.949;
P = 0.0199). Ramucirumab ile PSF, plasebo ile 1-6 aya kıyasla 2-8 aydan artmıştır (HR 0.452;%
95 CI: 0.339- .603; P <0.0001), ancak objektif yanıtı olan hastaların oranı tek basamaklıydı ve
değildi gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Bir monoklonal antikor olarak, yan
etkilerinin çoğu, VEGF reseptörü ile doğrudan etkileşimleriyle ilişkilendirilebilir. Her iki
gruptaki hastaların en az% 5'inde meydana gelen Derece 3 veya daha kötü tedaviyle ortaya
çıkan advers olaylar, hipertansiyon (ramucirumab grubunda 25 [% 13] ve plasebo grubunda 5
[% 5]), hiponatremi (11 [ % 6] karşı 0) ve artan aspartat aminotransferaz (6 [% 3] karşısında 5
[% 5]). Ramucirumab grubundaki 68 (% 35) hastada ve plasebo grubundaki 28 (% 29) hastada
herhangi bir dereceye ve nedene ait ciddi advers olaylar meydana geldi Serumlu hastalarda
ramucirumabın onayı AFP ≥400 ng / dL, biyobelirteçle seçilmiş bir HCC hasta popülasyonunda
kanıtlanmış klinik yararı olan ilk ajanı temsil eder.
TEK AJAN KONTROL NOKTASI İNHİBİTÖRLERİ
Nivolumab, negatif immüno-düzenleyici insan hücre yüzey reseptörü programlanmış
ölüm-1'e (PD-1) karşı yönlendirilmiş bir monoklonal antikordur. Daha önce sorafenib
maruziyeti olan veya olmayan 262 HCC hastasını içeren büyük bir nivolumab faz 1/2 çalışması
(CheckMate 040), RECIST'e göre% 14 ORR (mRECIST ile% 18) ve HCC'de hedeflenen
ajanlarla yanıtların aksine , bu yanıtlar
son derece dayanıklı (medyan yanıt süresi 17 aydı [% 95 CI: 6-24]). İkinci basamak
tedavideki hastalar için medyan OS 15,6 aydı ve tedavi genel olarak iyi tolere edildi, yan etki
profili nivolumab ile diğer hastalıklarda görülenden çok farklı değildi. Bu sonuçlara dayanarak
FDA, daha önce sorafenib ile tedavi edilmiş ileri evre HCC'li hastalar için nivolumab'a
hızlandırılmış onay verdi. Tam onay için doğrulayıcı faz 3 çalışması olan CheckMate 459,
sorafenib'e karşı ön saftaydı. Daha önce sistemik tedavi görmemiş, ilerlemiş HCC'li toplam 743
hasta, 2 haftada bir 240 mg intravenöz nivolumab (n = 371) veya günde iki kez 400 mg
sorafenib (n = 372) almak üzere randomize edildi. Birincil uç nokta işletim sistemi idi.
Sonuçlar, sorafenib ile karşılaştırıldığında nivolumab ile tedavi edilen hastalarda OS'de
iyileşme yönünde bir eğilim göstermesine rağmen (nivolumab için medyan OS 16.4 aydı,
sorafenib için 14.7 aydı), çalışma, önceden belirlenen başına OS'nin birincil son noktası için
istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı analiz (HR = 0.85 [% 95 CI: 0.72-1.02]; P = 0.0752).
Nivolumab ve sorafenib için 12 ayda ve 24 ayda medyan OS oranları sırasıyla% 60 ve% 37
iken,% 55 ve% 33 idi. Programlanmış ölüm ligand 1 (PD-L1) durumundan bağımsız olarak ve
önceden tanımlanmış alt grupların çoğunda tutarlı OS yararı gözlenmiştir. Medyan PFS her iki
kolda da benzerdi (nivolumab için 3.7 ay ve sorafenib için 3.8 ay) ve ORR, nivolumab kolunda
(% 15) sorafenib kolundakinden (% 7) daha yüksekti. Nivolumab, sorafenib ile
karşılaştırıldığında, daha az derece 3/4 tedavi ile ilişkili advers olay (TRAE'ler) ve TRAE'ler
ile sorafenibe kıyasla tedavinin kesilmesine yol açan gelişmiş bir güvenlik profili göstermiştir.
Benzer şekilde, pembrolizumab, daha önce sorafenib ile tedavi edilen ileri evre HCC'li
hastalar için FDA tarafından hızlandırılmış onay almış bir başka anti-PD-1 monoklonal
antikordur. Etkinlik ve pemrbolizumabın güvenliği, daha önce sorafenib ile tedavi edilmiş
ilerlemiş HCC'li 104 hastada bir faz 2 klinik çalışmada (KEYNOTE-224) değerlendirilmiştir.
Bu deneme, nivolumab gibi kalıcı bir yanıt olan% 17'lik bir genel yanıt oranı (RECIST v1.1)
gösterdi, ilerlemeye kadar medyan süre ve 4,9 aylık PSF ve medyan OS 12,9 aydı. Yan etki
profili yine tolere edilebilirdi ve diğer hastalıklardaki güvenlik profiline benzerdi.
Nivolumab'dan farklı olarak, pembrolizuamb ile doğrulayıcı çalışma, önceki sorafenib üzerinde
ilerleme gösteren ilerlemiş HCC'li hastalar için plaseboya kıyasla ikinci basamak ortamında
gerçekleştirildi.
KEYNOTE-240 çalışması, 413 hastayı 3 haftada bir 200 mg intravenöz olarak
pembrolizumab artı en iyi destekleyici bakım (BSC) (n = 278) veya salin plasebo plus almak
üzere rastgele olarak 413 hastayı 2: 1 olarak atayan çift kör, faz 3 çalışmaydı. BSC (n = 135).
(11)
Birincil uç noktalar OS ve PFS idi. Medyan OS, pembrolizumab için 13.9 aydır (% 95
CI: 11.6 ila 16.0 ay) ve plasebo için 10.6 aydır (% 95 CI: 8.3 ila 13.5 ay) (HR 0.781;% 95 GA:
0.611 ila 0.998; P = 0.0238). İlk ara analizde plasebo için pembrolizumab için medyan PFS 3,0
(% 95 CI: 2,8 ila 4,1 ay) iken 2,8 ay (% 95 CI: 2,5 ila 4,1 ay) idi (HR 0,775;% 95 CI: 0,609 ila
0,987; P = 0,0186) ve 3,0 aya (% 95 CI: 2,8 ila 4,1 ay) karşı son analizde 2,8 aya (% 95 CI: 1,6
ila 3,0 ay) (HR 0,718;% 95 CI: 0,570 ila 0,904; P = 0,0022).
Ne yazık ki, OS ve PFS iyileşmesi önceden tanımlanmış istatistiksel anlamlılık
kriterlerini karşılamadı (OS son analizleri için P = 0.0174 ve PFS'nin ilk ara analizi için P =
0.002); bu nedenle, bu teknik olarak olumsuz bir çalışmaydı, ancak ikinci basamak ortamında
pembrolizumabın klinik aktivitesini doğruladı. Plaseboya kıyasla pembrolizumab için 147 (%
52.7) ve 62 (% 46.3) hastada derece 3 veya daha yüksek advers olaylar meydana geldi; tedavi
ile ilgili olanlar sırasıyla 52 (% 18.6) ve 10 hastada (% 7.5) meydana geldi. Hepatit C veya B
alevlenmeleri tespit edilmedi.
CheckMate 459 ve KEYNOTE-240, tek ajanlı antitümör aktivitesini tutarlı ORR ve hem
birinci basamak ayarında nivolumab hem de ikinci basamak ayarında pembrolizumab için yanıt
süresi ile doğrulamasına rağmen, çalışma istatistiksel tasarımı ve kontrol noktasının benzersiz
özellikleri antitümör aktivitesi için inhibitörler, bu iki çalışma önceden belirlenmiş istatistiksel
anlamlılıklarına ulaşamadı.
Diğer PD-1 antikorları da HCC'de geliştirme aşamasındadır. Camrelizumab, standart
tedavide başarısız olan ileri düzey HCC'li hastalarda randomize bir faz 2 denemesinde test
edilmiştir. İki doz programına kaydedilen ve tedavi edilen toplam 217 hastadan% 13.8 ORR
gözlendi. Rezeke edilemeyen HCC'de birinci basamak tedavi olarak başka bir PD-1 antikoru
olan tislelizumab'ı sorafenib ile karşılaştıran bir faz 3 çalışması devam etmektedir
(RATIONALE 301, NCT 03412773) ve sonuçlar merakla beklenmektedir. Tek ajanlı kontrol
noktası hedeflemesinden önemli ölçüde fayda sağlayan bir hasta alt grubu olduğu açıktır. Bu,
daha geniş bir popülasyona daha mütevazı bir fayda sağlayan multikinaz inhibitörlerinin
aktivitesinden belki farklıdır. Yanıt oranlarını iyileştirmek için, tahmine dayalı biyobelirteçlerin
tanımlanmasına yönelik çabalar büyük önem taşımaktadır. Ek olarak, yanıt verenlerin sayısını
artıran kombinasyonlara yönelik stratejiler de takip edilmektedir.
ANTİ-VEGF ANTİKOR İLE BİRLEŞİK KONTROL NOKTASI İNHİBİTÖRÜ
Anti-VEGF tedavileri, tümör ve mikro ortamında VEGF aracılı immünosupresyonu
azaltabilir ve VEGF aracılı immünosupresyonu tersine çevirerek ve tümör T hücresi
infiltrasyonunu teşvik ederek anti-PD-1 / PD-L1 etkinliğini artırabilir. Bir anti-PD-L1 antikoru
olan atezolizumab ve bir anti-VEGF antikoru olan bevacizumab'ın, kabul edilebilir bir
tolerabilite ve umut verici bir antitümör aktivitesi gösteren,% 36'lık bir objektif yanıt oranı ve
medyan ile bir faz 1b çalışması 7 aylık PSF, faz 3 IMbrave150 tasarlandı ve hızla tamamlandı.
Bu global, açık etiketli, faz 3 randomize çalışma, daha önce sistemik tedavi almamış ilerlemiş
HCC'li hastalarda atezolizumab artı bevacizumab ile sorafenibin güvenliliği ve etkililiğini
karşılaştırmıştır. Bu çalışmada, 501 hasta kabul edilemez olana kadar 1.200 mg atezolizumab
artı 15 mg / kg bevacizumab (n = 336) veya günde iki kez 400 mg sorafenib (n = 165) almak
üzere rastgele (2: 1) atandı. toksisite veya klinik yarar kaybı. Eş birincil son noktalar, bağımsız
inceleme tesisi tarafından değerlendirilen RECIST 1.1'in tedavi amaçlı popülasyonda OS ve
PFS idi. 29 Ağustos 2019 tarihindeki ilk analiz için veri kesiminde medyan takip süresi 8.6 aydı
(kombinasyon kolunda 8,9 ay ve sorafenib kolunda 8,1 ay). Tedavi amaçlı popülasyonda
atezolizumab artı bevacizumab ile sorafenib ile ölüm riskinde% 42 azalma görülmüştür
(tabakalandırılmış ölüm için HR, 0.58;% 95 CI: 0.42-0.79; P <0.001). Medyan OS'ye
atezolizumab artı bevacizumab kolunda ulaşılmadı ve sorafenib kolunda 13.2 aydı (% 95 CI
10.4'e ulaşılmadı). 6. ayda OS oranları atezolizumab artı bevacizumab ve sorafenib kollarında
sırasıyla% 84.8 ve% 72.2 idi. Bağımsız inceleme kuruluşu tarafından değerlendirilen RECIST
1.1 başına PFS, atezolizumab artı bevacizumab ile anlamlı şekilde daha uzundu (medyan 6.8
ay [% 95 CI: 5.7 ila 8.3] ve sorafenib ile 4.3 ay (% 95 GA: 4.0 ila 5.6) ölüm, 0.59;% 95 CI:
0.47-0.76; P <0.001). Amaç yanıt oranları atezolizumab ve bevacizumab için% 27.3 (% 95
CI:% 22.5 -% 32.5; P <0.001) ve sorafenib için% 11.9 (% 95 CI:% 7.4 -% 18) idi. Atezolizumab
artı bevacizumab ve sorafenib ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 56.5 ve% 55.1'inde derece
3-4 yan etkiler meydana geldi. IMbrave150, HCC alanı için önemli çıkarımları olan bir dönüm
noktası çalışmasıdır. Bu, birinci basamak uygulamada medyan OS'yi iyileştirmek için yeni bir
rejimin sorafenibe üstün olduğunu gösteren ilk çalışmadır. Bir düzeyde, daha yüksek yanıt
oranının ve artan PSF'nin geliştirilmiş işletim sistemine dönüştürüldüğünü göstermiştir. Ayrıca,
antianjiyojenik ajanların kontrol noktası inhibitörleri ile birleştirilmesinin, gelişmiş HCC'de
sinerjik antitümör aktivitesine sahip olduğunu doğrular. Bu çalışmanın, bu kombinasyonun
FDA onayını desteklemesi beklenmektedir.
BİRLEŞİK PD-1 VE CTLA-4 ANTİKORLAR
Gelişmiş HCC'de aktif klinik araştırma altındaki bir başka strateji, birleşik kontrol
noktası blokajıdır. Bir antiksitotoksik T lenfosit antijen 4 (CTLA-4) antikoru olan nivolumab
ve ipilimumab'ın birleştirilmesinin sonuçları 2019'da sunuldu ve 2020'de FDA tarafından bu
kombinasyonun hızlandırılmış onayının temelini oluşturdu. Bu çalışmada 148 hasta
Sorafenibden önce başarısız olan ileri düzey HCC'li üç kol randomize edildi: kol A, nivolumab
1 mg / kg + ipilimumab 3 haftada bir 3 mg / kg (Q3W) (dört doz; n = 50 hasta); B kolu,
nivolumab 3 mg / kg + ipilimumab 1 mg / kg Q3W (dört doz), ardından her 2 haftada bir 240
mg nivolumab (Q2W) (n = 49); veya C kolu, nivolumab 3 mg / kg Q2W + ipilimumab 6 haftada
bir 1 mg / kg (n = 49). Genel olarak, objektif yanıt oranı, 17 aylık medyan yanıt süresi ile% 31
idi; hastalık kontrol oranı% 49'du; 24 aylık OS oranı% 40 idi. A kolundaki hastaların medyan
OS'si 23 aydı, bu diğer iki koldan daha uzundu ve onay alan rejimdi.
Hastaların yüzde otuz yedisinde, derece 3/4 tedaviyle ilişkili yan etkiler vardı.
İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile en yaygın yan etkiler (% 20) yorgunluk,
ishal, döküntü, kaşıntı, bulantı, kas-iskelet ağrısı, pireksi, öksürük, iştah azalması, kusma, karın
ağrısı, dispne, üst solunum yolu enfeksiyonu, artraljidir. , baş ağrısı, hipotiroidizm, kilo kaybı
ve baş dönmesi. Dikkat çekici bir şekilde, hastaların% 50'den fazlasının yan etkileri yönetmek
için sistemik steroidlere ihtiyacı vardı. A kolundaki rejim, ileri düzey HCC'li hastalarda birinci
basamak tedavi olarak sorafenib veya lenvatinib ile karşılaştırıldığında yakın zamanda
başlatılan 3. faz denemesinde seçilmiştir (CheckMate 9DW, NCT04039607).
GELİŞMİŞ HCC'DE GELECEK GÖRÜNÜMÜ: DEVAM EDEN ÇALIŞMALAR
KONTROL
NOKTASI
İNHİBİTÖRLERİNİ
MULTIKINAZ
İNHİBİTÖRLERİ
İLE
BİRLEŞTİRME
Multikinaz inhibitörleri ve kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonu, faz 1
denemelerinde test edilmiştir ve birkaç kombinasyon rejimi, faz 3 denemelerine geçmiştir. Bu
multikinaz inhibitörleri farklı hedef kinaz profillerine sahiptir ancak hepsi VEGFR'yi de inhibe
eder. Lenvatinib ve pembrolizumab kombinasyonu bir faz 1b denemesinde incelenmiş ve
sonuçlar yakın zamanda yayınlanmıştır. Lenvatinib artı pembrolizumab, bağımsız görüntüleme
incelemesiyle mRECIST başına% 46 doğrulanmış ORR, 9,7 aylık medyan PFS (% 95 CI: 5,313,8) ve 20,4 aylık medyan OS ile rezekte edilemeyen HCC'li hastalarda güçlü antitümör
aktivitesi gösterdi ( % 95 CI: 11.0 – tahmin edilemez). Yeni güvenlik sinyali tanımlanmadı;
Hastaların% 67'sinde derece 3+ tedaviyle ilişkili yan etkiler vardı; ve toksisiteler, doz
modifikasyonları ve kesintilerle yönetilebilirdi. Bu kombinasyon, yerel bölgesel tedaviye
uygun olmayan ileri düzeyde rezeke edilemeyen HCC'li hastalar için FDA tarafından "Çığır
Açan Terapi" olarak adlandırılmıştır ve bu rejimi lenvatinib ile karşılaştıran kör bir plasebo
kontrollü faz 3 denemesi şu anda devam etmektedir (LEAP-002, NCT03713593 Apatinib
(rivoceranib) ve camrelizumab (SHR1210, bir PD-1 antikoru) kombinasyonu, ilerlemiş HCC'li
hastalarda bir faz 1 çalışmada incelenmiştir. HCC'ye kayıtlı 16 hastadan% 50'lik bir objektif
yanıt oranı gözlendi. Bu rejim, bir aşama 2 denemesinde incelenmiş ve şu anda, şu anda
sorafenib ile karşılaştırıldığında aşama 3 değerlendirmesinden geçmektedir.
Gelişmiş HCC NCT03764293'ün ilk satır ayarında devam eden faz 3 denemesi). Diğer
kombinasyonlarla verileri temel alarak,cabozantinib ve atezolizumab, gelişmiş bir katı tümör
faz 1b denemesinde (COSMIC-021) değerlendirilmekte ve tolere edilebilirliği ve antitümör
aktivitesinin erken kanıtlarını göstermiştir; şimdi deneme, HCC hastalarını alıyor. Bu rejim şu
anda, gelişmiş HCC (COSMIC-312, NCT03755791) ile birinci basamak ortamında sorafenib
ve cabozantinib ile karşılaştırıldığında faz 3 değerlendirmesinden geçmektedir.
DİĞER KONTROL NOKTASI İNHİBİTÖR KOMBİNASYONLARI (IO-IO
KOMBİNASYONLARI)
Bir başka CTLA-4 antikoru olan tremelimumab ile kombinasyon halinde bir PD-L1
antikoru olan durvalumab kombinasyonu,% 17,5'lik doğrulanmış bir ORR ile gelişmiş bir
HCC'de erken bir denemede incelenmiştir. Faz 3 HIMALAYA denemesi, ilerlemiş HCC'li
hastalarda (NCT03298451) birinci basamak tedavi olarak sorafenibe karşı bu kombinasyonun
etkililiğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmektedir. Ek olarak, bir dizi çalışma şu anda
kontrol noktası inhibitörlerini tek ajan olarak veya hastalığın erken evrelerinde, örneğin lokobölgesel tedavilerle kombinasyon halinde veya küratif rezeksiyon veya ablasyondan sonra
adjuvan tedavi olarak değerlendirmektedir. Şu anda, kontrol noktası inhibitörleri ile reddedilme
riski göz önüne alındığında, bunların karaciğer nakli sonrası tekrarlayan HCC için kullanımı
yapılmamalıdır.
Özet ve Gelecek Perspektifleri
Geçtiğimiz birkaç yıl klinik geliştirme ajanlarında sayısız yenilik getirdi. HCC için
mevcut ajanların artan sayısı, ilerlemiş hastalığın doğal seyrini değiştirmeye başlamakta ve bu
ilaçların hasta yönetiminde daha erken kullanımı için zemin hazırlamaktadır. Düzenleyici onayı
beklenirken, atezolizumab ve bevacizumab kombinasyonu muhtemelen ileri düzey HCC için
standart birinci basamak tedavi haline gelecektir. IMbrave150 faz 3 çalışmasının heyecan verici
sonuçları ve ipilimumab ve nivolumab'ın onaylanmasıyla, kombinasyon stratejilerinin, devam
eden birkaç önemli faz 3 denemesiyle gelişmiş HCC'de araştırılmaya devam edeceği açıktır.
Yanıt oranını artırmak bir kombinasyon yaklaşımıyla alakalı olsa da, bu kombinasyon
rejimlerinin tolere edilebilirliği, güvenliği ve maliyetleri konusunda da dikkatli olmalıyız. Pek
çok kritik soru cevapsız kalıyor: Birinci basamak tedavide ilerledikten sonra patentleri diğer
hedeflenen ajanlarla nasıl sıralayabiliriz? Hangi moleküler biyobelirteçler hem hedeflenmiş
hem de kontrol noktası inhibitör tedavisinin klinik faydalarını öngörebilir? Tek ajanlı kontrol
noktası inhibitörleri için doğru klinik ortamı nasıl tanımlarız? Bu yeni dişleri / rejimleri erken
aşama ve orta aşama HCC'ye taşıyabilir miyiz? Adjuvan ortamda veya loko-bölgesel tedavi ile
kombinasyon halinde bu ajanların / rejimlerin rolünü değerlendirmek için birçok çalışma devam
etmekte ve planlanmaktadır. Ayrıca hem hedeflenen hem de immünoterapiye karşı direnç
mekanizmasını daha iyi anlamalıyız, böylece etkinliği artırabilir ve ilaç direncinin üstesinden
gelmek için yeni stratejiler geliştirebiliriz. Son olarak, hasta bakımında gördüğümüz sayısız
yeniliği sürdürmek için karsinogenez için kritik olan ek yeni hedefleri keşfetmemiz ve bunları
terapötik müdahale için kullanmamız gerekiyor.