nonmozaik klinefelter sendromlu erkeklerde infertilite tedavisi

Klinefelter sendromlu ve NOA’lı
Erkeklerin İnfertilite Tedavisinde
ICSI Sonuçlarının
Karşılaştırılması
DR. EMRE BAKIRCIOĞLU
Bahçeci Fulya ve Umut Tüp Bebek Merkezleri
III. Üreme Tıbbı Derneği Kongresi
5-9 Ekim 2011, Antalya
47,XXY: Klinefelter Sendromu
• Harry F. Klinefelter Jr., MD:
Boston Massachusetts General
Hospital, Endokrinoloji
• 1942 yılında jinekomasti,
uzun boy, küçük testis
boyutları ve infertilite: 9 erkek
• 1959 yılında Jacobs et al.
bukkal mukozada 47
kromozom ve extra X
kromozomunu gösterdi
Klinefelter Sendromu
• İnfertil erkeklerde en sık
görülen kromozom yapı
bozukluğu
• Genel popülasyonda % 0.1
• Azoospermik erkeklerde %14
• %80 47,XXY nonmozaik,
• %20 46,XY/47,XXY mozaik
• 48,XXXY- 48,XXYY 50.000/1
Etioloji
• Gametogenezin 1. veya 2. safhasında
kromozom çiftlerinin mayoz bölünme
sırasında ayrışmaması
• Zigotun gelişimi sırasında mitotik
nondisjunction
• İleri baba ve anne yaşının gametlerde
disomi oluşumuna (XY, XX) neden
olabileceği gösterilmiştir
Klinik Bulgular
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Uzun boy ve extremiteler
Vücut ve yüz kıllanmasında azalma
Jinekomasti
Geniş kalçalar, bel ve kalçalarda yağ
dokusu artışı
İleri derecede atrofik testisler 2-3 ml
FSH, LH hormonunda artış, normal
veya azalmış testosteron hormonu
IQ seviyesi ortalamanın altında
Osteoporosis
Göğüs kanseri insidansı, otoimmun
hastalıklar, DM, hipotiroidi
Sperm Üretimi
• Mozaik tipte: şiddetli oligospermia veya
azoospermia
• Non-mozaik tipte : genellikle azoospermia
• Non-mozaik erkeklerde nadiren sperm çıkışı
bildirilmiştir. Bu erkeklerde zaman içerisinde
azoospermia oluştuğu gözlenmiştir
» Lin 2004 Urology; Ichioka 2006 Fertil Steril
• Non-mozaik Klinefelter sendromlu erkeklerin
doğal yoldan çocuk sahibi olduğu bildirmiştir
» Laron 1982 Arch Androl; Terzoli 1992 Fertil Steril
47,XXY ve Spermlerin FISH ile
İncelenmesi
• 24,XY taşıyan sperm oranı %2.09, kontrol
gurubu %0.3
» Chevret 1996 Hum Genet
• X, Y, 18 kromozom anöplöidi oranları
%6.75, kontrol gurubu %1.5
» Bergere 2002 Hum Reprod
• Extra X kromozomunun %53 origini
paternal, bu erkeklerde 24,XY oranı
maternal originli erkeklerden daha yüksek
» Arnedo 2006 Hum Reprod
Preimplantasyon Genetik Tarama
• 20 KS’lu çiftten elde edilen113 embriyo incelenmiş
ve sonuçları X e bağlı genetik hastalık nedeniyle
seks seleksiyonu yapılan 578 embriyo ile
karşılaştırıldı. Normal embriyo oranı KS’lu çiftlerde
%54 diğerlerinde %77 bulunmuş. Ayrıca 18 ve 21
kromozomuna bağlı anomaliler anlamlı olarak
yüksek bulunmuş
» Steassen 2003, Hum Reprod update
• 23 embriyoda yapılan çalışmada 9 (%39) unda
anormal kromozom yapısına rastlanmıştır
» Kahraman 2003, RBM online
Testis dokusunda FISH
• KS’lu erkeklerin testislerinden alınan
biopsilerin incelenmesinde spermatogonium
ve spermatositlerin 46,XY olduğu ancak
sertoli hücrelerinin tamamın 47,XXY
gösterildi
• Spermatogoniumlarda yüksek mitotik
aktiviteden dolayı zaman içerisinde bir X
kromozomunun kayba uğradığını belirtildi
» Sciurano 2009 Hum Reprod
Testis Dokusundan Mikro TESE
Yöntemi ile Sperm Elde Etme
Hasta sayısı
Girişim sayısı
Sperm elde etme
başarısı (%)
Schiff et al.
42
54
39/54 (72)
29/42 (69)
Bakırcıoğlu et al.
74
74
42/74 (57)
Koga et al.
26
26
13/26 (50)
Ramasamy et al.
68
91
62/91 (68)
45/68 (66)
Yarali et al.
33
39
22/39 (56)
17/33 (52)
KS & ICSI
• FNA ile sperm elde edilen 4 KS lu erkekten ICSI
sonrası 1 inde gebelik ve canlı doğum
» Reubinoff 1998 Hum Reprod
• 3 embriyonun transferi sonrası yapılan amniosentezde
1 fetus 47,XXY
» Ron El 2000 Hum Reprod
• 2001 yılına kadar 21 kromozom yapı bozukluğu
olmayan çocuğun dünyaya geldiğini bildirdi
» Greco 2001 Fert Steril
KS & ICSI
• 11 KS erkeğin 6’sında sperm elde edildiği
(%54) ve ET sonrası 1 çiftin sağlıklı kız
çocuk sahibi olduğu bildirildi
» Ulun 2003 Fertil Steril
• 42 KS’lu erkekte yapılan 54 TESE
girişiminin 39’unda (%72) sperm elde
edilmiş, ET sonrası 18 gebelik 21 canlı
doğum gerçekleştiği bildirildi
» Schiff 2005 J Clin Endocrinol Metab
KS & ICSI
• 68 nonmozaik KS’lu erkek-91 mikro TESE
operasyonu
• Medikal tedavi: Serum testosteron seviyeleri
300ng/dl altında ise aromataz inhibitör, klomifen
sitrat veya HCG 2-3 ay
• 91 mikro TESE denemesinin 62 sinde sperm bulma
başarısı (%68); 68 olgunun 45’inde sperm bulma
başarısı (%66)
• 33 çiftte klinik gebelik (%53), 28 gebelik canlı
doğum (%45)
» Ramasamy et al. 2009 J Urol
Sperm Elde Edilmesinde Prediktif
Değerler
• 20 KS erkekte testosteron seviyesi, testis volumü ve
HCG testosterone testinin sperm bulma açısından
önemli olabileceğini bildirdi
» Madgar 2002 Fertil Steril
• 50 KS lu erkekte 24 ünde TESE de sperm elde edilmiş;
yaş, testis volümü, FSH, FSH/LH, testosteron ve
testosteron -androjen sensitivite indeksi
(LHxTestosteron) prediktif değerinin olmadığı
gösterildi
» Verneave 2004 Hum Reprod
Hasta Yaşının Spermler Üzerine
Etkisi
• 51 nonmozaik KS erkeğin 26’sında sperm bulundu ve 35 yaş
üzeri erkeklerde sperm bulma olasılığı altında olanlara göre
anlamlı olarak yüksek
Okada et al. 2005, Fertil Steril
• 74 nonmozaik KS erkeğin 42’sinde (56.7%) mikro TESE ile
motil sperm elde edildi
• Sperm bulunan erkeklerin yaşı 31.6 ± 4.3, bulunamayanlar 35
± 5.1 (p<0.05)
• 30.5 yaş için sensitivite %78, spesifisite %48
• Logistik regresyon analizinde ilerleyen yaşla birlikte sperm
elde etme oranın negatif bir korelasyon gösterdiği bildirildi
Bakırcıoğlu et al. 2006, Urology
KS vs NOA
• 33 non-mozaik KS (39 ICSI deneme) vs 113
NOA normal kromozom (130 ICSI deneme)
• İlk TESE de KS %52; NOA %40 sperm
bulundu. Tekrarlayan TESE KS: 22/39 (%56);
NOA: 57/130 (%44) anlamlı fark yok
• Fertilizasyon (%48;54), klinik gebelik
(%39;33), implantasyon (%23;26), canlı
doğum oranları (%28;26) anlamlı fark yok
» Yaralı et al. 2009, RBM online
NONMOZAİK KS: ICSI SONUÇLARIN NOA
İLE KARŞILAŞTIRILMASI
• 2002-2007 yılında 106 KS, 2006 yılında 379
NOA kromozom yapısı normal erkekte mikro
TESE yöntemi ile sperm araştırıldı
• 50 KS (%47) , 188 NOA’li (%49,6) erkekte yeterli
motil sperm bulundu (p=0.72)
• KS erkeklerde yaş: Sperm elde edilen 32,5 ± 4,9;
bulunamayanlarda 35,8 ± 6.2 (p=0.002). NOA’da
yaşın önemi yok
• FSH, LH, T.testosteron, testis volümlerinin sperm
bulma açısından prediktif değeri yok
Bakırcıoğlu, ME et al. 2011 Fertil Steril
YAŞA GÖRE SPERM ELDE ETME
ORANLARI
sperm +
37
30
26
%59
13
%30
<35
>35
Sperm -
KS vs NOA
• Fertilizasyon oranı KS: %56,8 vs
NOA: %64,8 (p<0.001)
• Klinik gebelik KS: 26/49 (%53) vs
NOA: 69/125 (%55) (p=0.95)
Bakırcıoğlu, ME et al. 2011 Fertil Steril
KS vs NOA
• Abortus KS: %11,5 vs NOA: %12
• Canlı doğum KS: %48 vs NOA: %48,3
(p=0.81)
• 14 kız, 15 erkek doğdu, doğan 21
çocukta yapılan incelemede genetik
yapı bozukluğu saptanmadı
Bakırcıoğlu, ME et al. 2011 Fertil Steril
SONUÇLAR
• Sperm elde etme olasılığı ortalama %50
civarında, NOA olan diğer erkeklerdeki
orana yakın
• Yaşla birlikte özellikle 35 yaş üzerinde
sperm bulma olasılığı önemli ölçüde
azalmakta
SONUÇLAR
• Gebelik, düşük ve canlı doğum oranları
kromozom yapı bozukluğu olmayan NOA
erkeklere benzer
• Doğan çocuklarda genetik yapı bozukluğu
görülmedi
• KS erkeklerin Mikro TESE - ICSI ile
fertilite tedavisi kromozom yapısı normal
azoospermik erkeklerden farklı değil