KHAK tüm pulmoner
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI KLİNİĞİ DOÇ. DR. BENAN ÇAĞLAYAN KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE TEDAVİ ÖNCESİ PROGNOSTİK FAKTÖRLER VE TEDAVİ SONUÇLARI (UZMANLIK TEZİ) DR. ELİF TORUN İSTANBUL-2005 1 ÖNSÖZ Tezimin bitişi, asistanlığımın da bitişinin yaklaştığına işaret ediyor sanırım. Her ne kadar çok güzel geçen asistanlık yıllarımın geride kalışı, daha da güzel olmasını umduğum uzmanlık yıllarımın başlangıcı olsa da, bitişler insanı hep hüzünlendiriyor. Bu sebepten olsa gerek, teze son noktayı koymak asistanlığımın en zor işi oldu. Tezimin hazırlanması da dahil olmak üzere tüm asistanlık hayatım boyunca gösterdiği destek, sevgi, sabır ve anlayış, verdiği bilgi, emek ve katkılarından dolayı hem bilimsel hem etik yönlerini hep takdir ettiğim, asistanı olmakla kendimi şanslı saydığım ve daima örnek alacağım çok değerli hocam Sayın Doç. Dr. Benan Çağlayan’a sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca, rotasyonlarım sırasındaki katkılarından dolayı II. Dahiliye Klinik Şefi Prof. Dr. Birsel Kavaklı’ya ve İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Uz. Dr. Serdar Özer’e, Radyoloji klinik Şefi Prof. Dr. Levent Çelik’e ve diğer klinik çalışanlarına, Birlikte büyük bir keyifle çalıştığım, bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım İÜ İstanbul Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD öğretim üyesi Doç. Dr. Çağlar Çuhadaroğlu’na, Yardım, anlayış ve samimiyetlerinden dolayı, çalışkanlığını ve azmini takdir ettiğim şef yardımcısı Uz. Dr. Banu Salepçi ve şef yardımcısı Uz. Dr. Sibel Erim’e, Saygı ve sevgi dolu bir çalışma ortamı sağlayan tüm başasistan ve uzmanlarıma, Kimisi şu anda uzman olan, çok şey paylaştığım ve daima dostluklarından destek ve güç aldığım, tüm asistan arkadaşlarıma, Birlikte çalıştığım kliniğimiz hemşire ve personeline, Ve tabi ki bugün burada var olmamın sebebi olan sevgili aileme Çok teşekkür ederim. Dr. Elif Torun 2 İÇİNDEKİLER Giriş Genel Bilgiler Materyal ve Metod Bulgular Tartışma Sonuç 3 KISALTMALAR ACTH: Adrenal kortikotropik hormon ADH: Antidiüretik hormon AIDS: Acquired immune deficiency syndrome ALP: Alkalen fosfataz AML: Akut myeloid lösemi BOS: Beyin omurilik sistemi BT: Bilgisyarlı tomografi CA 15-3: Cancer antijen 15-3 CA 125: Cancer antijen 125 CA 19-9: Cancer antijen 19-9 CEA: Karsinoembriyonik antijen Cg A: Chromagranin A DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü ECOG: Eastern Cooperation Oncology Group FM: Fizik muayene FOB: Fiberoptik bronkoskopi GGT: Gama glumamil transferaz Hb: Hemoglobin IASLC: International Association for the Study of Lung Cancer İKH: İskemik kalp hastalığı KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri KİB: Kemik iliği biopsisi KLM: Karsinomatöz leptomeningitis KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı KT: Kemoterapi 4 LAP: Lenfadenopati LDH: Laktat dehidrogenaz MR: Manyetik rezonans Na: Sodyum NSE: Nöron spesifik enolaz PA: Posteroanterior PKI: Profilaktik kranial ışınlama PS: Performans statüsü RT: Radyoterapi SGOT: Serum glutamik oksaloasetik transaminaz SGPT: Serum glutamik piruvik transaminaz SSS: Santral sinir sistemi SVCS: Superior vena cava sendromu SWOG: Southwest Oncology Group TNM: Tümör-nod-metastaz USG: Ultrasonografi VALG: Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group 5 GİRİŞ Akciğer kanseri, kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Hemen hemen tamamı sigara içenlerde görülen küçük hücreli akciğer kanseri(KHAK), hızlı büyümesi, erken metastaz yapması ve kemoterapiye cevabının iyi olması nedeniyle, küçük hücreli dışı akciğer kanserinden(KHDAK) ayrı bir antite olarak değerlendirilmektedir. KHAK, akciğer kanserlerinin %15-25’ini oluşturmaktadır. Türkiye’de bu oran Sağlık Bakanlığı’nın 1996 istatistiklerine göre %13 civarındadır. KHAK’de prognoz diğer akciğer kanserlerine göre daha kötü, survi daha düşüktür. Çalışmamızda, küçük hücreli akciğer kanserinde prognoz ve surviye ilişkin faktörlerin saptanması, noninvaziv ve invaziv yöntemlerle doğru bir evreleme sonrası sınırlı ve yaygın hastalıkta tedavi sonrası sağkalımın belirlenmesi amacıyla 1 Temmuz 2002 ile 1 Temmuz 2003 tarihleri arasında Göğüs Hastalıkları Kliniği’nde tanı konulmuş ve çalışmaya alınma kriterlerine uyan KHAK olguları prospektif olarak değerlendirildi. 6 GENEL BİLGİLER Akciğer kanseri, tüm kansere bağlı ölümlerin, kadınlarda %25, erkeklerde de %30’una sebep olarak, en fazla ölüme yol açan kanser türüdür. Ölüm yaşı genellikle 50-70 olduğundan, tüm kanserler içinde, en fazla yıl kaybettiren türdür. KHAK tüm pulmoner kanserlerin %15-20’sini oluşturur. Bir çok araştırmada nöroendokrin kökenli olduğu gösterilmiştir (1). Akciğer kanseri insidansı 20. yüzyılda giderek artmıştır. ABD’de insidans 19691971’de 100000’de 38.5 iken, 1989-1991 döneminde 60,2’ye yükselmiştir. Irk, cinsiyet, yaş, coğrafik koşullar ve sosyoekonomik koşullar gibi faktörler görülme sıklığını etkilemektedir. Erkeklerde kadınlardan daha sık görülür. ABD’de insidans erkeklerde 1980’de pik yapmış, daha sonra azalmaya başlamıştır, fakat kadınlarda insidans artmaya devam etmektedir. Kadınlardaki insidans 1969-1989 arasında Japonya, Norveç, Polonya, İsveç ve İngiltere’de iki katına çıkmış; Avustralya, Danimarka ve Yeni Zelanda’da %200, Kanada ve ABD’de %300 oranında artış göstermiştir. yansımaktadır: İngiltere’de Bu artışlar iki cinsiyet arası oranlara da 1955-1959’da erkek/kadın oranı 15:1 iken, günümüzde 1,5:1’e inmiştir. Bu değişiklik kadınlarda artan sigara içme oranlarına bağlanmaktadır. Bununla beraber kadın cinsiyetin karsinom için bağımsız risk faktörü olduğu da bildirilmiştir (1, 2). Akciğer kanserinde histolojik tiplerin sıklığında da değişiklikler meydana gelmektedir. Bazı araştırmacılar 1970’lere göre adenokarsinom sıklığının arttığını bildirmişlerdir (1). Kısmen histolojik kriterlerdeki değişikliklere bağlanan bu durum, sigaranın kompozisyonuna, dumanın inhalasyon şekline ve yiyecekler ve çevredeki farklı ajanlara maruziyete bağlı olabilir. ABD’de adenokarsinom oranı azalmamış, skuamöz hücreli karsinom oranında düşüş görülmüştür. KHAK, beyazlarda siyahlardan daha sık görülmektedir (1). Akciğer karsinomu insidansı karsinojenlere kümülatif maruziyete bağlı olarak, yaş ile artmaktadır. Buna rağmen %3’ü 40 yaş altında ortaya çıkmaktadır (1). Akciğer kanseri ile sosyoekonomik statü arasında ters ilişki vardır. Her ne kadar bu durum sigara alışkanlıklarındaki farklılıklara bağlansa da, bazı araştırmacılar bunu bağımsız risk faktörü olarak değerlendirmişlerdir (1). 7 Akciğer karsinomu, Göğüs Hastalıkları’nda sık karşılaşılan, akciğer grafisinde görülen birçok lezyonun ayırıcı tanısına giren bir durumdur. Normal akciğer dokusunda birçok hücre tipi olduğundan, bu organın olarak çeşitlilik klasifikasyon göstermektedir. şemaları Tümörlerin oluşturulmuştur. tümörleri de histolojik sınıflandırılması Dünya Sağlık için Örgütü’nün(DSÖ) klasifikasyonu en sık kullanılandır (Tablo 1) (1). Tablo 1: DSÖ Akciğer ve Plevra Tümörleri için histolojik klasifikasyonu EPİTELYAL TÜMÖRLER Benign Papillomlar Skuamöz hücreli papillom Glanduler papillom Mikst skuamöz ve glanduler papillom Adenomlar Alveoler adenom Papiller adenom Tükrük bezi tipi adenom Müsinöz kistadenom Diğer Preinvaziv lezyonlar Skuamöz displazi/Karsinoma in situ Atipik adenomatöz hiperplazi Difüz idiopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi Malign Skuamöz hücreli karsinom Variantları Papiller Berrak hücreli Küçük hücreli Bazaloid Küçük hücreli karsinom Variantı Kombine küçük hücreli karsinom Adenokarsinom Asiner Papiller Bronkioloalveoler karsinom Nonmüsinöz Müsinöz Mikst müsinöz ve nonmüsinöz Müsin içeren solid adenokarsinom Mikst subtipleri olan adenokarsinom Variantları İyi diferansiye fetal adenokarsinom Müsinöz (kolloid) adenokarsinom Müsinöz kistadenokarsinom Taşlı yüzük hücreli adenokarsinom Berrak hücreli adenokarsinom Büyük hücreli karsinom Variantları Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Berrak hücreli karsinom Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinom Adenoskuamöz karsinom Pleomorfik, sarkomatoid ve sarkomatöz elemanlar içeren karsinom 8 çeşitli Karsinoid tümör Tipik Atipik Tükrük bezi tipi karsinom Mukoepidermoid karsinom Adenoid kistik karsinom Diğer YUMUŞAK DOKU TÜMÖRLERİ Lokalize fibröz tümör Epiteloid hemanjioendotelyoma Plevrapulmoner blastom Kondrom Plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü Konjenital peribronşial miyofibroblastik tümör Difüz pulmoner lenfanjiomatozis Desmoplastik yuvarlak hücreli tümör Diğer MEZOTELYAL TÜMÖRLER Benign Adenomatoid tümör Malign mezotelyoma Epiteloid mezotelyoma Sarkomatoid mezotelyoma Bifazik mezotelyoma Diğer LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR Lenfoid interstisyel pnömoni Nodüler lenfoid hiperplazi MALT’ın (Mucosa associated lymphoid tissue) düşük gradeli B hücreli lenfoması Lenfomatoid granulomatozis SEKONDER TÜMÖRLER SINIFLANMAMIŞ TÜMÖRLER TÜMÖR BENZERİ LEZYONLAR ETİYOLOJİ Akciğer kanserinde en önemli etiyolojik faktör sigaradır. Kuzey Amerika ve Avrupa’daki olguların %85’i sigaraya bağlı olarak gelişmektedir. Bu oran çevresel sigara maruziyetini içermemektedir. Ayrıca sigaranın birçok diğer kansere ve çeşitli nonneoplastik hastalıklara da sebep olduğu açıktır. Sigara içenlerde 35-54 yaş arasında mortalite oranları içmeyenlerin iki katıdır. Kansere bağlı ölümlerin erkeklerde %38, kadınlarda %23’ü sigaraya bağlıdır. Sigara-kanser ilişkisi ilk kez 1761’de öne sürülmüştür. Sigara, kansere sebep olan tek ajan değildir ve içinde kanser gelişimine neden olan maddenin hangisi olduğu net olarak bilinmemektedir. Fakat kansere sebep olduğuna dair kanıtlar çok güçlüdür, relatif risk 2’den fazladır. Retrospektif ve prospektif çalışmalar, akciğer karsinomunun sigara içmeyenlerde nadiren görüldüğünü göstermektedir; 45 yaş ve üzerindeki 6071 kişilik değerlendirmede 9 sigara içenlerin %4’ünde akciğer kanseri gelişmiş, içmeyen 805 kişinin hiçbirinde kanser görülmemiştir. Başka bir çalışmada 1971-1980 arasında tanı konan 2668 akciğer kanseri hastasından sadece %5’inin sigara içmediği saptanmıştır. Akciğer kanseri için relatif risk sigara içicilerinde 10, ağır içicilerde 15-35 kat daha fazladır (1,2). Sigara içimi ile kanser arasında güçlü bir doz-cevap ilişkisi bulunmaktadır. Ayrıca sigara içme süresi de önemlidir. Sigaranın bırakılması yada azaltılması ile risk azalmakta fakat hiçbir zaman içmeyenler ile aynı seviyeye gelmemektedir. Çocuklukta dumana maruz kalmak bile artmış kanser riski ile bağlantılıdır. Ayrıca asbest, arsenik, nikel, krom, silika, klorometil eter, bisklorometil eter, hardal gazı, berilyum, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, kadmiyum, kloropren, aflatoksin, vinil ve polivinil klorür, sentetik mineral lifleri gibi kimyasalların da riski arttırdığına dair yayınlar mevcuttur (1). Demir madeni, uranyum madeni, asbest , metal işleme, lastik endüstrisi, kaynakçılık, tesisatçılık, boyacılık, karayolu taşımacılığı riskli mesleklerdir (Tablo 2) (3). Uranyum ve radyumun çözünmesi ile ortaya çıkan radon da bilinen kanser yapıcı etmendir. ABD’de ev içindeki radon gazı ile karşı karşıya kalınması ile 6-36 bin arasnda akciğer kanseri olgusu gelişiminin söz konusu olabileceği bildirilmektedir. Radon gazı ile uzun süre karşı karşıya kalınması sonucu göreceli riskin 1,3-1,8 arasında olduğu hesaplanmaktadır. Radon gazı ile uzun süre karşı karşıya kalma ve birlikte sigara kullanılması sinerjist etki yaratmaktadır (2). Terapötik -örneğin Hodgkin hastalığı veya meme kanseri nedeniyle radyoterapi (RT)- veya nonterapötik (örneğin atom bombası) radyasyon maruziyeti de risk faktörleridir (4). 10 Tablo 2: Akciğer kanseri için mesleki karsinojenler Kesin Şüpheli Arsenik Akrilonitril Asbest Berilyum Bisklorometil eter Vinilklorür Krom Silika Hardal gazı Demir Nikel Tahta tozu Polisiklik aromatik hidrokarbonlar İyonize radyasyon Son çalışmalarda dietin akciğer kanseri riskini etkileyebileceği gösterilmiştir. Antioksidan besinler (karotenoid, A ve C vitamini) oluşan serbest radikalleri tutmaktadır. Selenyum ise antioksidan enzimlerin bir komponentidir. Taze sebze ve meyvenin akciğer kanserine karşı koruyuculuk yaptığı gösterilmiştir. Depresyon akciğer kanseri için risk faktörüdür. Sigara içmeyen kişilerde depresyon varlığı riski artırmaktadır. Sigara içenlerde ise depresyonun katkısı iyice artmaktadır. Depresyonun hormonal ve immun yanıtı baskıladığı, diet alışkanlıklarını bozduğu bilinmektedir (2). Bazı kanser olgularında genetik ve ailesel özellikler gözlenmiştir. Sigara içen kişinin ailesinde akciğer kanseri öyküsü varsa risk 5 kat daha artmaktadır. Tüm genetik faktörler açıklanamamıştır ancak önerilen bir mekanizma çevresel karsinojenleri aktif hale dönüştüren aril hidrokarbon hidroksilaz enziminin genetik olarak artmış olmasıdır (2). Kronik obstrüktif akciğer hastalığı(KOAH) gibi sonradan gelişen hastalıklar da riski arttırabilmektedir. Yine larinks kanseri gibi malignitenin varlığı da akciğer kanseri riskini arttırır. AIDS gibi hastalıklar da akciğer kanseri riskini 6 kat arttırmaktadır (2). 11 PATOLOJİ DSÖ 1999 klasifikasyonu, bazı eleştirilere muhatap olsa da kolay kullanımı, klinik ve radyolojik korelasyonun uyumluluğu, elektron mikroskopi gibi pahalı ve vakit alıcı tetkikler gerektirmemesi ve dünyaca kabul edilmiş olması nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır. Burada özellikle küçük hücreli akciğer kanserinin patolojik özellikleri üzerinde durulacaktır. KHAK tüm akciğer kanserlerinin %15-20’sini oluşturan agresif bir tümördür. Bir çok araştırmalar nöroendokrin tümör olduğunu göstermiştir. Fakat tümörün direk olarak normal bronşial nöroendokrin hücrelerden köken aldığını gösteren kanıt yoktur, çeşitli farklılaşmalar gösterebilen indiferansiye havayolu epitel hücresinin nöroendokrin farklılaşması ile oluştuğu öne sürülmüştür. Bazı küçük hücreli akciğer kanserlerinde skuamöz ve glanduler diferansiasyon görülmesi, bazı küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde ise nörosekretuar granüller görülmesi bu hipotezi desteklemektedir. International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)’ın 1988’de yaptığı klasifikasyona göre küçük, mikst ve kombine olarak 3 subtipe ayrılmıştır (1). Tümör beyaz-krem renkli, yumuşak, frajil, hemorajik ve genellikle nekrotiktir. Işık mikroskobunda tümör hücreleri küçük, yuvarlak yada fusiform, dar sitoplazmalıdır, ince nükleer kromatin içerir. Nükleus küçük ve hiperkromatiktir; çoğunlukla nüleolus bulunmaz. Nekroz sıktır ve nekrotik alanda damarların bazofilik boyanması görülür. Crush artifakt bulunur. Mitotik figürler görülür. Damar duvarlarının hematoksifilik kabuklanması (Azzopardi belirtisi) sık bir bulgudur (5). RADYOLOJİ KHAK tipik olarak lob bronşları yada ana bronşlar gibi proksimal havayollarından köken alır. Radyolojik olarak %75 olguda hiler lenf nodlarının eşlik ettiği santral kitle görülür (1, 4). Yaklaşık 2/3’ü perihiler kitle şeklindedir ve bronşial submukoza ve peribronşial dokuyu infiltre eder. Erken evrede tümör submukozal alana ve peribronkovasküler bağ dokusuna yerleşir, büyüdükçe akciğer parenkimi içinde , hava yollarını ve vasküler yapıları oblitere eden bir 12 kitle oluşturur. Endobronşial büyüme skuamöz hücreli kanserden daha nadirdir, hava yolu obstrüksiyonu intraluminal lezyondan ziyade dış basıya bağlıdır. Erken evrede küçük damar ve lenfatiklerin tutulumu sıktır ve komşu akciğer dokusunda lenfanjitik yayılım olasıdır. Ayrıca, bölgesel bronkopulmoner ve hiler lenf nodu büyümesi de eşlik eder(1). Tanı çoğunlukla transbronşial biopsi yada sitoloji ile konur. Postobstrüktif pnömoni ve atelektazi sıktır (4). Nadiren (<%5) periferdedir ve periferik coin lezyon olarak ortaya çıkar (1, 5). SEMPTOM VE BULGULAR Akciğer kanseri olan hastalar genellikle semptomlar ilerleyip belirgin hale gelene kadar doktora başvurmazlar. Bu semptomlar şu şekilde sınıflandırılabilir: (3) 1. Primer tümöre bağlı semptomlar: Bronş duvarı invazyonuna bağlı kuru öksürük, hemoptizi, göğüs ağrısı, bronş obstrüksiyonuna bağlı hırıltı, dispne, enfeksiyon, ateş. 2. Intratorasik ekstrapulmoner invazyona bağlı semptomlar: Göğüs ağrısı, ses kısıklığı, superior vena cava basısı, disfaji, kardiak semptomlar 3. Lenf nodu, santral sinir sistemi(SSS), kemik, kemik iliği, kütanöz ve subkütanöz metastazlara bağlı semptomlar 4. Sistemik nonmetastatik semptomlar: İştahsızlık, kilo kaybı, halsizlik ve paraneoplastik sendromlar Akciğer kanserinde spesifik semptomlar olmayıp, semptomların görülme sıklığı hücre tipi ve tümörün gelişimine bağlı olarak değişiklikler gösterse de, özellikle yüksek risk grubunda kanserden şüphelenilmelidir. KHAK’de klinik bulgular KHDAK’dan farklı değildir. Genellikle semptomlar kısa sürelidir. Öksürük, dispne, göğüs ağrısı, ses kısıklığı ve hemoptizi görülebilir. Halsizlik, kilo kaybı, iştahsızlık ve ateş eşlik edebilir. Metastazlara bağlı başağrısı, nöbet, karın veya kemik ağrısı olabilir (Tablo 3). KHAK’de görülen klinik durumlar ise Tablo 4’te gösterilmiştir (6). 13 Tablo 3: Akciğer kanserinde en sık görülen semptom ve bulgular Öksürük Hemoptizi Göğüs ağrısı Dispne Ekstratorasik ağrı İştahsızlık, kilo kaybı Servikal kitle Halsizlik Superior vena cava obstrüksiyonu Ses kısıklığı SSS semptomları Omuz ağrısı Çomak parmak Tablo 4: KHAK ile ilgili klinik tablolar SİSTEMİK: Anoreksi, kaşeksi, kilo kaybı, ateş, ortostatik hipotansiyon, nonbakteriyel trombotik endokardit, dermatomyozit, sistemik lupus eritematozis HEMATOLOJİK: Anemi, polisitemi, koagülopati, trombositopenik purpura, disproteinemi, lökositoz, lökoeritroblastik reaksiyon, eozinofili ENDOKRİN VE METABOLİK: Cushing sendromu, jinekomasti, galaktore, hipertansiyon, akromegali, hiponatremi, hiperglisemi, hipoglisemi, hipofosfatemi, laktik asidoz, hipoürisemi, hiperamilazemi CİLT BULGULARI: Çomaklaşma, hipertrofik pulmoner osteoartropati, akantozis nigrikans, difüz hiperpigmentasyon, eritema gyratum repens, eritema multiforme, pruritis, ürtiker NÖROLOJİK BULGULAR: Lambert Eaton myastenik sendromu, periferik nöropati, viseral nöropati, serebral ensefalopati, görme kaybı, nekrotizan myelopati, polimiyozit RENAL: Glomerulonefrit ve nefrotik sendrom 14 Fizik muayenede KOAH bulguları, palpabl lenf nodu, hepatomegali, kemikte hassasiyet veya nörolojik bulgular saptanabilir. Superior vena cava sendromu(SVCS) varlığında boyun ve göğüs duvarı venlerinde belirginleşme, siyanoz, yüzde ve boyunda eritem ve ödem görülür (1, 4, 2). Paraneoplastik sendromlar Paraneoplastik sendrom primer tümörün kendisinden yada metastazlarından uzak bölgelerde görülen kanser hücrelerinin ürettiği (genellikle hormonal) maddelerin neden olduğu semptom ve bulgulardır. KHAK’de paraneoplastik sendromlar %15 oranında görülür (Tablo 5) (2). Tablo 5: KHAK’de görülen paraneoplastik sendromlar Endokrin Nörolojik Diğer paraneoplastik paraneoplastik paraneoplastik sendromlar sendromlar Uygunsuz ADH salınımı sendromlar Lambert-Eaton myastenik Nefrotik sendrom Ektopik ACTH sendromu Atrial natriüretik peptid Serebellar dejenerasyon Hiperkalsemi Ensefalomyelit/sensör nöronopati Retinopati İntestinal psödoobstrüksiyon Otonomik disfonksiyon Tümör Belirteçleri Nöron spesifik enolaz(NSE), Pro-gastrin releasing peptide (pro-GRP) ve Chromagranin A (Cg A) tanıda, nükste ve takipte yararlı olabilecek belirteçleridir (Tablo 6) (2). 15 tümör Tablo 6: KHAK’de tümör belirteçlerinin tanıda ve nükste sensitiviteleri TANIDA Pro-GRP NSE CgA NÜKSTE Pro-GRP NSE Sensitivite (%) 65-95 43-89 61-70 51-67 20-48 EVRELEME Hemen hemen tamamı sigara içenlerde görülen KHAK, hızlı büyümesi, erken metastaz yapması ve kemoterapiye(KT) cevabının iyi olması nedeniyle KHDAK’den ayrı bir antite olarak değerlendirilmektedir. Akciğer kanserinde evreleme ile ilgili ilk çalışmalar 1946 yılında Denoix tarafından bildirilmektedir. O zamanlar primer tümörün özelliklerine (yerleşim, büyüklük ve çevre yapılara invazyon) bölgesel lenf nodları ve uzak organlara metastaz yapmasına göre, bugün yaygın olarak kullanılan TNM(tümör-nod-metastaz) evrelemesine benzer bir sistem ortaya atmıştır. Zamanla ilk ortaya atılan sistemin eksiklikleri ortaya çıkmış ve birçok defa yeniden düzenlenmiştir. TNM sistemi en son 1997’de yeniden gözden geçirilmiş ve Mountain tarafından yayınlanmıştır. (Tablo 7,8) (7). Günümüzde daha çok KHDAK’de bu sistem kullanılmaktadır. Akciğer kanserli hastaların evrelendirilmesinde, tedavinin planlanmasında ve etkinliğinin değerlendirilmesinde bölgesel lenf bezlerinin durumu önemli bir faktördür. Lenf bezlerinin durumunu daha standart bir şekilde değerlendirmek amacıyla haritalar geliştirilmiştir. İlk olarak 70’li yıllarda Naruke ve ark. tarafından geliştirilen harita, AJCC tarafından da kabul edilmiştir. 1983’te American Thoracic Society tarafından geliştirilen ikinci bir harita daha sonraki yıllarda North American Lung Cancer Study Group tarafından yeniden düzenlenerek yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Aslında birbirine oldukça benzeyen bu iki harita, çalışmaların sonuçlarını yorumlamada karışıklıklara yol açmıştır. AJCC ve Prognostic Factors TNM Committee of the UICC’nin 1996’daki toplantılarında bu iki harita birleştirilmiş ve tek bir bölgesel lenf bezi haritası kullanılması önerilmiştir (Tablo 9) (7) . 16 Tablo 7: TNM sınıflaması PRİMER TÜMÖR (T) Tx: Primer tümörün belirlenememesi veya balgam yada bronş lavajında malign hücrelerin tespit edilip görüntüleme teknikleri yada bronkoskopi ile tümörün gösterilememesi T0: Primer tümör belirtisi yok Tis: Karsinoma in situ T1: En geniş çapı ≤3 cm, akciğer veya viseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa) invazyon göstermeyen tümör (ana bronşta olmayan)* T2: Tümörün aşağıdaki özelliklerden en az birine sahip olması -En geniş çapı >3 cm -Ana bronşa invaze ancak ana karinaya uzaklık ≥2 cm -Viseral plevra invazyonu -Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi yada obstrüktif pnömoni T3: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), diafragma, mediastinal plevra, parietal perikard gibi yapılardan herhangi birine direkt invazyon göstermesi; veya karinaya 2 cm’den daha yakın ancak karinayı tutmayan ana bronştaki tümör; veya bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör. T4: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup, mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özofagus, vertebral kolon, karina gibi yapılardan herhangi birini invaze etmesi; veya malign plevral veya perikardial sıvı ile birlikte olan tümör**, veya tümörle aynı lob içinde satellit lezyon BÖLGESEL LENF NODU (N) Nx: Bölgesel lenf bezlerinin değerlendirilememesi N0: Bölgesel lenf bezi metastazı yok N1: Aynı taraf peribronşial ve/veya aynı taraf hiler lenf bezlerine metastaz, ve primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner lenf bezlerinin tutulması N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerine metastaz N3: Karşı taraf mediastinal, hiler; aynı veya karşı taraf supraklaviküler veya skalen lenf bezi metastazı UZAK METASTAZ (M) Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var*** *Ana bronşun proksimaline uzanan bronşial duvara sınırlı invazyon gösteren herhangi bir büyüklükteki nadir yüzeyel tümör de T1 grubuna girer. ** Akciğer kanseri ile birlikte olan plevral efüzyonların çoğu tümöre bağlıdır. Bununla birlikte bazı hastalarda plevral yinelenen sitolojik incelemelerde tümör saptanamaz. Bu olgularda sıvı kanlı ve eksuda özelliğinde değildir. Klinik ve sıvının özellikle tümörü düşündürmüyorsa sıvı evrelemede dikkate alınmamalı ve hasta da T1, T2 veya T3 olarak değerlendirilmelidir. Perikardial sıvı da aynı kurallara göre değerlendirilmelidir. *** Tümörün olduğu lob dışında aynı taraf akciğerdeki tümör nodülleri M1 olarak sınıflandırılır. Tablo 8: TNM’ye göre evreleme 17 EVRE 0 EVRE IA Karsinoma insitu T1 N0 M0 EVRE IB EVRE IIA T2 N0 M0 T1 N1 M0 EVRE IIB T2 N1 M0 EVRE IIIA T3 N0 M0 T3 N1 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 EVRE IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 N0 T1 N3 M0 T2 N3 M0 T3 N3 M0 T4 N3 M0 Herhangi bir T , herhangi bir N, M1 EVRE IV Tablo 9: Bölgesel lenf bezi sınıflaması N2 LENF BEZLERİ Superior mediastinal bezler 1. 2. 3. 4. Yüksek mediastinal Üst paratrakeal Prevasküler/retrotrakeal Alt paratrakeal (Azigos bezleri dahil) Aortik lenf bezleri 5. Subaortik (A-P pencere) 6. Paraaortik (çıkan aort ve frenik) Inferior mediastinal bezler 7. Subkarinal 8. Paraözofagial 18 9. Pulmoner ligament N1 LENF BEZLERİ 10. Hiler 11. İnterlober 12. Lober 13. Segmental 14. Subsegmental TNM sisteminin KHAK için de kullanılması tavsiye edilmekle beraber, günlük pratikte daha çok “Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group” (VALG) tarafından inoperabl KHAK için geliştirilen ikili sistem tercih edilmektedir (Tablo 10). KHAK sistemik bir hastalık olarak kabul edildiği için asıl tedavi sistemik KT’dir. İkili sistemde asıl amaç RT verilecek olan sınırlı evre olguları belirlemektir. TNM sistemi KHAK olgularının %5’ten azını oluşturan ve cerrahi tedavi şansı olan “çok sınırlı” olgularda kullanılmaktadır Tablo 10: Sınırlı ve yaygın evre kriterleri (VALG) SINIRLI EVRE Primer tümör bir hemitoraksa sınırlı Tümörle aynı tarafta hiler lenf bezlerine lokal yayım olması Karşı yada aynı tarafta mediastinal ve supraklaviküler lenf bezlerine yayılım Plevral efüzyon? YAYGIN EVRE Karşı akciğer metastaz Uzak organlara metastaz 19 Tedavi açısından olmasa da yaşam süreleri bakımından sınırlı evreye benzer olan plevral efüzyon, bazı araştırmacılar tarafından sınırlı evre olarak kabul edilmektedir. Son zamanlarda bu konuda fikir birliği olmamasına rağmen, özellikle malign plevral efüzyonun yaygın hastalık grubuna dahil edilmesi eğilimi ağır basmaktadır. Karşı taraf supraklaviküler lenf bezlerinde sınırlı mı yaygın evre mi kabul edileceği konusunda da tartışma vardır. KHAK tanısı konduğu zaman hastaların %30’u sınırlı evre, %70’i ise yaygın evre grubundadır. KHAK hastalar, fizik muayene, tam kan sayımı, biokimya testleri, posteroanterior(PA) ve lateral akciğer grafisi ile değerlendirilmelidir. Standart teknikle çekilmiş bir iki yönlü akciğer grafisi, primer tümörü ve tümör dışındaki parenkimal yapıları değerlendirmede yardımcı olur. Mediastinal genişleme ve plevral efüzyon varsa görülebilir. Mediastinal genişleme mediastinal yayılım konusunda ipuçları verse de bilgisayarlı tomografi(BT) mediasten yapılarını değerlendirmede çok daha yararlıdır. İlk değerlendirmede hastanın performans statüsü(PS) kötü ve destek tedavisi dışında kansere yönelik tedavi verilemeyecekse, evreleme çalışmasına gerek yoktur. PS değerlendirmesi için en çok kullanılan yöntemler Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ve Karnofsky skalalarıdır (Tablo 11-12) (8, 9). Bu şekilde olan hastalara palyatif tedavi verilmesi düşünülen bölgelere yönelik görüntüleme tetkikleri uygulanabilir. Örneğin kemik ağrısı olan hastada patolojik kırık riski yüksek bir bölgede metastaz varsa palyatif RT verilmesi düşünülen bölgeye yönelik tetkikler yapılmalıdır. Ancak PS düşük olmasına rağmen KT planlanıyorsa, o zaman tüm evreleme işlemleri yapılmalıdır. Fizik muayene (FM), anamnez ve kan tetkikleri ile herhangi bir organda metastazdan şüphe edilirse görüntüleme işlemlerine o organdan başlamak daha uygundur. Yapılan incelemelerde herhangi bir organda metastaz tespit edilirse, hasta yaygın hastalık grubuna girer ve evreleme işlemleri o noktada bırakılmalıdır. Eğer hastanın bir araştırma protokolünde yer alması söz konusuysa o zaman protokolde belirtilen tüm işlemler yapılmalıdır. Tablo 11: ECOG performans skalası 20 Tablo 12: Karnofsky performans skalası ECOG Hasta özellikleri 0 Normal 1 Normal aktivite için güç harcayan, hafif belirti ve bulguları olan Karnofsky (%) Hasta Özellikleri hasta 100 Normal 2 90 NormalKüçük aktivitebelirti yadave aktif çalışma bulgular var,yapamayan, hasta aktif günün %50'sinden fazlasında yatak dışında olan hasta 80 Normal aktiviteleri için güç harcar 3 70 Özel bakım ve yardım gerektiren, gününaktivite %50'sinden fazlasında Kendine bakabilir, ancak normal yada aktif çalışma yapamaz yatağa bağlı olan ağır hasta 60 Özbakımda ve günlük aktivitelerde yardıma ihtiyacı vardır 4 50 Hospitalize edilmesi gereken bağımlı ağır hasta Fazlaca yardım ve sık tamamen tıbbi bakımyatağa gerekir 40 Düşkün, özel bakım ve yardım gerekir 30 Çok düşkün, hospitalize edilmeli 20 Ağır hasta, aktif destekleyici tedavi gerekir 10 Agoni 0 Ölüm Başlangıçta yapılacak ilk tetkikler toraks ve üst abdomen BT olmalıdır. Bu inceleme yöntemiyle akciğer grafisinde görülemeyen plevral ve perikardial efüzyon, büyümüş mediastinal lenf nodu, karşı akciğerde mikrometastazlar kolayca görülecektir. Ayrıca adrenal bezlerde olabilecek asemptomatik metastazlar da tespit edilecektir. Toraks BT için kontrast madde verilecek böyle hastalarda birkaç kesit daha aşağıya doğru ilerletilerek elde edilecek olan üst abdominal BT bu hastalara ek bir yük getirmemektedir. Son zamanlarda, akciğer kanseri nedeniyle toraks BT çekilecek hastalarda üst abdomen BT eklenmesi rutin olarak önerilmektedir. KHAK saptanan pek çok hastada mediastinal lenfadenopati (LAP) saptanır. Mediastinal LAP olması hastanın sınırlı evre kategorisini değiştirmeyeceği için mediastinoskopi önerilmemektedir. Fiberoptik bronkoskopi (FOB) çoğunlukla santral yerleşimli olan KHAK hastaların çoğunda tanı yöntemi olarak başlangıçta yapılmaktadır. Ancak başka yöntemlerle tanı konan hastalarda, özellikle de cerrahi tedavi düşünülen olgularda operasyon öncesi senkronize başka lezyonları görebilmek ve cerrahi sınırlarını planlamak için mutlaka yapılmalıdır. KHAK’li hastaların %25’inde plevral efüzyon tespit edilir. Torasentez ve plevra biopsisi efüzyonun metastaza bağlı olduğunu göstermede yardımcı olur. Plevral efüzyonu olan hastalarda sitoloji pozitif yada negatif olsa da yaşam süreleri benzerdir ve bu hastalarda RT verilmemektedir. Bu nedenle torakoskopi gibi 21 daha invaziv girişimler gerekli değildir. Bazı çalışmalarda tümörle aynı tarafta plevral efüzyonu olan hastaların kombine KT’ye cevapları sınırlı evredeki olgulara benzer bulunmuştur. Bu nedenle bazıları bu grup hastayı sınırlı evre olarak kabul etmektedir. En sık metastaz görülen yerler karaciğer (%17-34), kemik (%19-41), kemik iliği (%17-23) ve merkezi sinir sistemidir (%0-30) (10). En yaygın metastaz yerlerinden biri kemiktir. Kemik metastazlı hastaların 1/3’de Alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri normaldir ve metastazı olan çoğu hasta, buna bağlı semptom tariflememektedir (4). Kemik metastazı KHAK’nin yaklaşık %30’unda vardır. Kemik sintigrafisi kemik metastazlarını göstermede en duyarlı testtir, fakat %50 oranında yanlış pozitiflik bildirmektedir. Ağrı ve ALP yüksekliği kemik metastazını düşündüren bulgulardır. Ağrısı olmayan ve ALP normal olan hastalarda kemik sintigrafisinin pozitiflik oranı %3,4’tür. Kemik metastazı genellikle diğer organ metastazlarıyla birlikte görülür. Tek kemik metastazı görülmesi yaygın değildir. Bu nedenle klinik olarak evre III (N2) ve IV hastalarda rutin yapılması daha anlamlı görünmektedir. Şüpheli alanların görüntülenmesinde en duyarlı yöntem manyetik rezonanstır (MR) (2). Kemik iliği metastazı KHAK tanısı konduğu zaman, hastaların %20-25’inde vardır. Periferik yaymada myeloblastik değişiklikler hatta çok nadiren tümör hücreleri bile görülebilir. Bununla birlikte kemik iliği metastazı olan hastaların çoğunda periferik yayma normaldir. Kemik iliği metastazı ile laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi arasında sıkı bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Kemik iliği metastazı olan olguların ancak %2’den daha azında LDH düzeyi normal bulunmuştur. Bu nedenle evreleme amacıyla semptomsuz ve LDH düzeyi normal olan hastalara rutin olarak kemik iliği biopsisi yapılması şart değildir. MR ile kemik iliği metastazı noninvaziv olarak gösterilebilir fakat yanlış pozitiflik oranı çok fazladır (4). Merkezi sinir sistemi metastazları genellikle intraparenkimal olur ve nadiren asemptomatiktir. Bununla birlikte bir çalışmada nörolojik bulguları normal olan hastaların %11’inde beyin BT ile metastaz gösterilmiştir. BT ile yapılan çalışmalarda özellikle erken evrelerde beyin BT rutin olarak önerilmiyordu fakat 22 MR ile erken metastazları gösterme şansı daha da yükseldiği için bugün aynı şeyi söylemek güçtür. Semptomu olan ve BT ile metastaz görülmeyen hastalarda MR çekilmelidir. Sadece beyin metastazı olan hastalara kombine KT ve beyne RT verilmesiyle, bu hastaların yaygın evre olmasına rağmen, sınırlı evre hastalar kadar yaşam sürelerinin uzatılabildiği gösterilmiştir. Diğer en sık SSS metastazı karsinomatöz leptomeningitistir (KLM). KLM daha çok hastalığın ileri dönemlerinde görülür. Tek başına metastaz yeri olarak bildirilmesi nadirdir. Bu nedenle evrelemede KLM metastazını ilgilendiren semptomlar yoksa rutin olarak lumbar ponksiyon önerilmemektedir (2). Karın içi organlarda metastaz KHAK’li olguların başlangıç evrelemesinde %30 oranında görülmektedir. En sık karaciğer, adrenal bez, pankreas ve karın içi lenf bezlerinde (mezenter ve retroperitoneal bölge) metastaz görülmektedir. KHAK’li hastaların %25’inde sadece karaciğer metastazı vardır. Karaciğer metastazı olan olgularda genellikle enzim bozuklukları göze çarpmaktadır. SGOT, ALP ve LDH gibi enzimlerin yüksekliği metastazı düşündürmektedir. PROGNOSTİK FAKTÖRLER KHAK’de çok sayıda prognostik faktör tanımlanmıştır. Bu faktörler hastaya (PS, yaş, cinsiyet, ırk vb) tümöre (evresi, metastaz olup olmaması, yerleri ve sayısı) yada serumda ve kanda bakılan bazı maddelere (enzim, elektrolit, tümör belirteçleri) bağlıdır. Planlanacak olan tedavinin yoğunluğu tedaviye alınacak olan cevap ile ilişkili olduğu için, tedavi öncesinde hangi hastanın KT’ye iyi cevap vereceğinin bilinmesi klinisyenler açısından önemlidir. Örneğin pek çok kötü prognostik faktöre sahip olan bir hastaya birinci yada ikinci basamak tedavi için karar verirken bu faktörler belirleyici olabilir. Hemen hemen bütün çalışmalarda prognozu etkileyen en önemli faktörler evre ve hastanın performans statüsüdür. Genellikle yaygın evredeki hastaların tedaviye yanıt verme şansı düşük, ortalama yaşam süresi kısa ve kür şansı çok azdır. Yumuşak doku, kemik veya beyin gibi tek bir organda metastaz nedeniyle yaygın hastalık grubuna giren hastaların prognozları sınırlı evreye benzer (2). 23 Yaygın hastalığı olanlardan tek organ metastazı olanlar (özellikle yumuşak doku, kemik ve beyin) daha iyi prognoz gösterirler. Performans durumu hem kemoterapi toleransını hem de KT’nin etkinliğini etkiler. Kötü PS olan hastalarda KT’ye yanıt daha az ve toksisite daha çoktur. Fakat KHDAK’nin tersine, KHAK’de kötü PS agresif tedavi için kontrendikasyon değildir. Yatalak hastalar bile KT’ye iyi cevap verebilir ve hatta kür şansı bile olabilir (4). Normal günlük işlerini yapabilen hastalar KT’yi daha kolay tolere eder ve KT’ye cevap verme oranları fazladır. Kilo kaybı (toplam vücut ağırlığının %10’undan daha fazla) da kötü prognostik faktördür. Yaş ve ırk önemli bulunmamıştır. KHAK’de, hastanın yaşı, hayati organ fonksiyonları korunduğu sürece, kötü prognostik faktör değildir. Her ne kadar yaşlılara tedavi toleransı daha düşük olsa da, tedaviyi tamamlayanlarda survi, genç hastalarınkine eşittir. Bu nedenle, AML gibi bazı hastalıklarda yaşlılara küratif KT uygulanması düşünülmezken, KHAK’de yaş, tedavi için kontrendikasyon değildir (4). KT’ye iyi cevap veren hastaların da doğal olarak prognozları iyidir. KT sonrası erken relaps olan hastalarda, ikinci basamak tedaviye cevap verme şansı düşük ve prognozları kötüdür (2). Birçok çalışmada KT’ye cevabın kadınlarda daha fazla olduğu gösterilmiştir. Sigara içmeye devam edilmesi kötü prognostik faktördür. Sigara içenlerde tedavinin yan etkileri daha fazladır. Uzun süre yaşayan hastalarda ikinci kanser gelişme riski sigara içenlerde daha yüksektir. Ayrıca sigarayla yakın ilişkili olan ve pekçok hastada kanserle birlikte görülen KOAH ve iskemik kalp hastalığını (İKH) sigara daha da kötüleştirir. Bu da bu hastalarda morbidite ve mortalite oranlarını yükseltir. Yüksek serum LDH düzeyi, artmış tümör yüküne işaret ettiğinden kötü prognostik faktördür. Hipoalbuminemi ve hiponatremi de prognozu olumsuz etkiler. NSE değerleri yaygın hastalıkta daha yüksek bulunmuştur (4). Sonuçta sınırlı evre, iyi performans, kadın cinsiyeti, yaşın 70’ten küçük olması, normal LDH düzeyi, tümör dokusunda T lenfosit ve makrofaj infiltrasyonu olması gibi durumlarda yaşam süreleri daha uzun bulunmuştur. Yaygın evre olup normal LDH düzeyi saptanan hastaların yaşam süreleri daha uzundur. Tek bir 24 yerde metastaz nedeniyle yaygın hastalığı olanların yaşam süreleri birden fazla organda metastaz olanlara göre daha iyidir (2). Prognostik faktörler olarak hastalığın evresi, hastanın performans durumu, LDH ve ALP yüksekliği, Na düşüklüğü, kilo kaybı ve cinsiyet öne sürülmektedir. Sınırlı hastalıkta mediastinal veya supraklaviküler lenf nodu tutulumunun olmaması, yaygın hastalıkta da karaciğer ve beyin tutulumunun olmaması iyi prognostik faktörlerdir (10) (Tablo 13). Tablo 13: KHAK’de prognostik faktörler Performans durumu (ECOG) Vücut ağırlığı Cinsiyet Yaş Irk Evre LDH Na Albumin Metastaz sayısı PROGNOZ İYİ 0-1 Değişmemiş Kadın <70 Beyaz Sınırlı Normal Normal Normal 1 PROGNOZ KÖTÜ 2-4 >%10 azalmış Erkek >70 Siyah Yaygın Yüksek Düşük Düşük >1 TEDAVİ KHAK’de cerrahi tedavi ve RT gibi lokal tedavilerin yaşam süresine katkısı sadece birkaç hafta ile sınırlıdır. KHAK’de ölüm çoğu zaman sistemik hastalığa bağlıdır. Bu özelliği nedeniyle KHAK’nin tedavisinde en önemli yeri sistemik KT almaktadır. KHAK KT’ye duyarlı bir kanser türüdür. Bu ilk kez 1948 yılında methyl-bis-β chloroethyl amin HCl ile tedavi sonucu %50’den fazla oranda tümör regresyonu elde edilmesi ile gösterilmiştir. 1969 yılında yapılan randomize bir çalışmada yaygın evre KHAK’li olgularda, siklofosfamid ile destek tedavi karşılaştırılmış, KT kolunda ortalama yaşam süresi iki kattan daha yüksek bulunmuş ve KT’nin etkinliği net olarak ortaya konmuştur. Daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalarda çok sayıda antineoplastik ajanın KHAK’ne etkili olduğu gösterilmiştir. Bu antineoplastik ajanlar üç grup altında toplanabilirler (Tablo 14, 15). 25 Tablo 14: KHAK’de etkili antineoplastik ajanlar Grup1: 1980 öncesi etkinliği Grup 2: 1980 sonrası etkinliği Grup 3: Yeni ilaçlar gösterilenler Siklofosfamid Nitrojen mustard Doksorubisin Metotreksat Altretamin Vinkristin gösterilenler Sisplatin Paclitaxel Karboplatin Docetaxel Teniposid İrinotecan İfosfamid Topotecan Vindesin Gemcitabin Epirubisin Vinorelbin Etoposid Tablo 15: KHAK indüksiyon tedavisinde en sık kullanılan kombinasyon rejimleri Siklofosfamid-adriamisin-vinkristin (CAV) Etoposid-cisplatin (EP) Etoposid-carboplatin (Ecb) Siklofosfamid-adriamisin-etoposid (CAE) Siklofosfamid-adriamisin-vinkristin-etoposid (CAVE) İfosfamid-cisplatin-etoposid (ICE) İfosfamid-carboplatin-etoposid (ICbE) Günümüzde KHAK KT’sinde en çok kullanılan ilaçlar etoposid, cisplatin, siklofosfamid, vinkristin ve doksorubisindir. Tek ajan ile tedavi sonucu elde edilen tam yanıt oranları %5’ten azdır, yani tek ajanla KT’nin remisyon süresine ve yaşam süresine katkısı oldukça sınırlıdır. Yirmi yılı aşkın süredir kombinasyon kemoterapisi KHAK’nin temel tedavi yöntemidir. Kombinasyon KT’si KHAK’li olgularda ortalama yaşam süresini 4-5 kat artırmaktadır. Seçilecek iyi bir kombinasyon rejimi ile tam yanıt; sınırlı hastalıkta %50-60, 26 yaygın hastalıkta %15-20, objektif yanıt; sınırlı hastalıkta %80-90, yaygın hastalıkta %60-80, ortalama yaşam süresi; sınırlı hastalıkta 12-20 ay, yaygın hastalıkta 7-11 aydır. KHAK tedavisinde 1970’lerde en sık kullanılan tedavi rejimi CAV olmuştur. Bu rejim 1980’lerde yerini etoposid içeren rejimlere bırakmıştır. KHAK’li hastaların tamamı için ideal bir indüksiyon rejimi yoktur. Bazı randomize çalışmalarda etoposid içeren rejimlerin içermeyenlere göre az da olsa yaşam süresi yönünden daha üstün olduğu bildirilmiştir. Fakat direk CAV ile EP’yi karşılaştıran çalışmalarda açık bir yaşam süresi avantajı gösterilememiştir. EP, CAV’dan daha az nötropeni ve enfeksiyona neden olmaktadır. Bu nedenle EP günümüz için en iyi tolere edilen ve en iyi töropatik indekse sahip rejim olarak kabul edilmektedir. Bununla beraber tercih hastanın eşlik eden diğer medikal sorunları göz önüne alınarak yapılmalıdır. Örneğin, böbrek yetmezliği yada diabetik nöropati mevcutsa EP uygulanamaz. Kalp yetmezliği olan hastalarda da hidrasyon gerektiği için cisplatin sakıncalıdır. Böyle durumlarda cisplatin yerine aralarında etkinlik farkı olmadığı randomize çalışmalarla gösterilmiş nefrotoksik ve kardiotoksik olmayan karboplatin kullanılabilir. Benzer şekilde kardiak problemi olan bir kişide, CAV rejimindeki doksorubisinin yerine etoposid kullanılabilir. Tedavi seçiminde ülkeler arasında da farklılık söz konusudur. ABD’de en çok kullanılan rejimler EP ve ECb’dir. Avrupa’da ise CAE rejimi daha fazla uygulanmaktadır. Bunu nedeni cisplatin içermediği için ayaktan tedaviye daha uygun olmasıdır. Yaygın hastalıkta ilaç sayısını arttırmanın üstünlüğü gösterilmemiştir. Sınırlı evre olgularda, ilaç sayısı arttığında daha iyi sonuçlar alınabileceğini destekler çalışmalar az da olsa mevcuttur. Bu nedenle özellikle yeni ilaçların (paclitaxel ve topotecan) eklendiği üçlü kombinasyonlarla çalışmalar devam etmektedir. KHAK’li olgularda yukarıda adı geçen rejimler kullanıldığında en fazla karşılaşılan toksisite kemik iliği supresyonudur. Kemik iliği supresyonu standart doz kombinasyon KT’si ile %25-30 oranında görülürken multimodel tedavilerde %75’e kadar çıkmaktadır. Standart dozda tedavi uygulandığında profilaktik olarak koloni stimüle edici faktörlerin kullanılmasına gerek yoktur. Gelişen 27 toksisite kısa sürelidir. KHAK’li olgularda kültür (+) enfeksiyon %5, infeksiyona bağlı ölüm ise %2 oranında görülür. Bulantı-kusma; cisplatin içeren rejimlerde daha fazla olmakla beraber hemen her kombinasyon tedavisinde görülür. Nefrotoksisite; cisplatin, kardiak toksisite; adriamisin, hemorajik sistit; siklofosfamid, nörotoksisite; vinkristin ve cisplatin ile gelişebilen diğer yan etkilerdir. KHAK’de tedaviye bağlı ölüm; sınırlı evrede %0-4, yaygın evrede %28 arasındadır. Genel olarak %5’in üzerinde toksik ölüme neden olan rejimlerle tedavi uygun değildir. KHAK’e etkili ajan sayısı çok fazla olmasına rağmen kür şansı çok azdır. Yaygın hastalıkta %10’dan az 2 yıl, sınırlı hastalıkta %1525’den az 5 yıl yaşam elde edilmektedir. KT’nin küratif olmama nedeni başlangıçta olan yada sonradan gelişen ilaç direncidir. İlaç direncini önlemeye yönelik çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bunlar yoğun ve alterne KT çalışmalarıdır. Yoğun KT çalışmaları; yüksek dozda indüksiyon KT’si, haftalık KT ve geçyüksek doz KT olmak üzere üç başlık altında incelenebilir. Yüksek dozda indüksiyon KT’sinin standart doz tedavi ile karşılaştırıldığında genel olarak, yanıt oranları ve ortalama yaşam süreleri açısından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Yüksek doz KT toksisite ve maliyet artışına neden olmuştur. Birkaç çalışmada, iyi performansa sahip, sınırlı evre olgularda özellikle tam yanıt ve uzun süreli yaşam oranlarında yüksek doz KT’nin daha avantajlı olduğu gösterilmiştir. Haftalık KT çalışmalarında da sonuçlar yüksek doz indüksiyon KT’si sonuçlarına benzerdir. Elde edilen yaşam süreleri açısından üç hafta aralıklarla uygulanan standart kombinasyon KT’sine üstünlüğü gösterilememiştir. Geç-yüksek doz KT, normal doz indüksiyon tedavisinden sonra yanıt alınan hasta grubunda yüksek doz KT uygulamasını kapsar. Tanı anında çoğu hasta yüksek doz indüksiyon tedavisine uygun değildir. Bu nedenle geç yüksek doz indüksiyon tedavisinin daha uygun bir yöntem olacağı düşünülmüştür. Yapılmış randomize çalışma sayısı yetersiz olmakla birlikte yaşam süresine katkısı gösterilememiştir. Optimal tedavi süresi tam olarak belirlenememiştir. Yapılmış çok sayıda çalışmada kısa süre tedavi (3-6 kür), uzun süre tedavi (6-12 kür) ile karşılaştırılmıştır. Uzamış tedavinin yaşam süresine katkısı gösterilememiştir. 28 Toksisiteyi artırmaktadır ve relaps olduğunda hastanın ikincil tedaviyi tolere edebilirliğini azaltır. Bugün için standart indüksiyon tedavisi 3-6 kür olmalıdır. En fazla benimsenen kür sayısı 4’tür. KHAK’de idame KT’nin katkısının değerlendirildiği 13 randomize çalışma mevcuttur. Bu çalışmalar homojen olmadığı için metaanaliz uygulanamamıştır. Altı çalışmada idame tedavinin daha üstün olduğu, 6 çalışmada arada fark olmadığı, 1 çalışmada ise idame tedavinin zararlı olduğu bildirilmektedir. Bugün için genel görüş idame tedavinin yapılmaması, yapıldığı takdirde hastanın yaşam kalitesini bozduğu, ikinci malignite gelişimini ve maliyeti arttırdığı yönündedir. Yaşlı hasta grubunda genel görüş yaşam beklentisinin az olduğu, komorbid hastalıklar nedeniyle tedaviyi tolere edemeyecekleri ve fiziksel olduğu kadar emosyenel açıdan da zayıf olduğu yönündedir. Bu nedenlerle tedavi yaklaşımının da farklı olması gerektiği düşünülür. Yaşlılarda KT ile ilgili yeterli randomize çalışma olmamakla birlikte, retrospektif çalışmaların sonucunda iyi performansa sahip olguların KT’yi iyi tolere ettiği görülmüştür. Yaşlılarda, gençlerle aynı rejim uygulandığında kemik iliği supresyonu oranı artmakla birlikte fatal enfeksiyon oranı artmamaktadır. Yaşlılarda doz modifikasyonu daha fazla gerekmekte ve gençlerdeki toplam doza ulaşılamamaktadır. Fakat ortalama yaşam süresi ve yanıt oranları genelde gençlerle benzerdir. İki ayrı randomize çalışmada tek ajan oral etoposid, kombinasyon tedavileri ile karşılaştırılmış, sonuçlar kombine KT lehine bulunmuştur. Şaşırtıcı şekilde toksik ölümlerin tek ajan tedavisi ile daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak iyi PS, normal hematolojik ve biokimyasal değerlere sahip yaşlı olgularda, komorbid sorunlar engel değilse, kombinasyon KT tercih edilmelidir. Önerilen rejim ECb’dir. Aksi takdirde tek ajan etoposid iyi bir seçenek olabilir. Sonuçta, KHAK kemosensitif bir kanser türü olmasına karşın bugüne kadar yapılan KT çalışmaları sonucunda yaşam süresi açısından tatmin edici sonuçlara ulaşılamamıştır. KT nadiren (sınırlı evre, KT uygulanan, tam yanıt alınan olgular arasında) küratif olmaktadır. Çoğu hasta tanı konduktan sonraki bir yıl içinde kaybedilir. KT ortalama yaşam süresinde 4-5 kat artış sağlamakla beraber genel olarak palyatif bir tedavi yaklaşımıdır. En uygun indüksiyon rejimi 29 EP ve ECb’dir. İdame tedaviye gerek yoktur. Yoğun tedavi yaklaşımları, seçilmiş, sınırlı evre olgularda çalışma bazında uygulanabilir. Nüks yada relaps izlenen olguların kurtarma tedavisinde; sensitif olgularda birinci basamak tedavinin aynısı, refrakter olgularda birinci basamak tedavi ile çapraz rezistans göstermeyen bir tedavi verilmesi uygundur. Yaşlı olgularda genel durumu iyi ve komorbid bir hastalık yoksa kombine KT (ECb) tercih edilmelidir. KHAK tedavisinde çalışma aşamasındaki yeni ajanlar ümit vaad etmekle birlikte alternatif tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç olduğu açıktır. Kemoterapi, KHAK’li hastalarda her iki evrede de surviyi uzatır. 1980lerin ortalarından beri platin bazlı rejimler, özellikle etoposid-cisplatin kombinasyonu tercih edilen tedavi protokolü olmuştur. Bu protokol, 1970lerde yaygın olarak kullanılan CAV kombinasyonuna tedaviye cevap anlamında daha üstün olmasa da, daha az toksiktir. Çeşitli araştırmacılar KT’ye RT eklenmesinin lokal rekürensi azalttığını ve surviye katkısının olduğunu göstermiştir. Bu sebeple sınırlı evre KHAK’de KT’ye torasik RT de eklenmelidir. Zamanlamanın erken olması KT’ye rezistan klonları etkileyerek kür oranını artırır. Kanada’da yapılmış bir çalışmada RT’nin 2 ila 6. KT sikluslarında verilmesinin surviyi arttırdığını göstermiştir. Düşük doz RT (40 Gy’den az) başarısızlık oranını %80 azaltır. Dozun 45 Gy’e yükseltilmesi lokal kontrolü arttırır. Yaygın hastalıkta RT uygulanması lokal kontrole fayda sağlayabilse de, tedaviye cevabı, median surviyi ve kür oranın arttırmamaktadır. Kullanımı, semptomatik olgularda palyasyon amacına sınırlıdır. Profilaktik kranial ışınlama (PKI), komplet remisyon sağlanmış hastalarda uygulanmalıdır. Beyin metastazının KHAK hastaları için önemli bir sorun olduğu açıktır. Olguların %10’unda tanı konulduğunda beyin metastazı saptanmakta, %20’sinde de tedavi sırasında ortaya çıkmaktadır. 300 hastanın incelendiği bir Fransız çalışmasında PKI ile beyin metastazının 1/3 oranında azaldığı fakat toplam survinin etkilenmediği gözlenmiştir. Çünkü metastazlar ortaya çıktığında, bunun sadece beyinde olma oranı %5’tir, çoğu hastada multipl organ metastazları çıkmaktadır. Komplet cerrahi rezeksiyondan kısa bir süre sonra ölen insanların postmortem incelemelerinde %70’inde metastaz saptanmıştır. En sık tutulum karaciğer, kemik, kemik iliği ve santral sinir sistemidir(4). 30 KHAK hızlı büyüyen bir tümördür ve birçok olguda tanı konduğunda ekstratorasik metastaz yapmıştır. Her ne kadar KT’ye cevap iyiyse de, bu genellikle inkomplet ve kısa sürelidir. Sınırlı evrede, tedaviye belirgin yanıt gözlendiğinde ve mediastinal veya hiler lenf nodu tutulumunun olmadığı soliter pulmoner nodulün eksizyonu sonrasında prognoz daha iyidir (1). Tedavisiz sağkalım sınırlı evrede 4-6 ay, yaygın evrede 5-9 haftadır. KT ile bu sayılar sırasıyla 14-20 ay ve 7-10 aya uzar. Yapılan çalışmalarda sınırlı hastalığın agresif tedavisi ile 2 yıllık survinin %40’a ulaştığı bildirilmiştir. Bir tümörün evrelemesi prognozu ve tedavi seçeneklerini belirlemede önemlidir. Otoriteler KHAK evrelemesinde, hastalığın sistemik durumunu belirten ve erken evrede RT’nin etkinliğini gösteren 2 evreli sınıflamanın kullanılmasını önermektedir. Bu sistem ile tolere edilebilecek bir radyasyon portalının içinde kalan hastalığı sınırlı evre (%30), diğerlerini yaygın evre olarak sınıflamaktadır. Ipsilateral malign efüzyon gibi durumlarda çelişkiler ortaya çıkabilmektedir. Her ne kadar bu durum bir RT portalına sınırlı ise de, çoğu otorite yaygın hastalık kategorisine almaktadır. Kontralateral supraklaviküler lenf nodu için de aynı durum söz konusudur. Birçok otoriteye göre SVCS, prognozu etkilemediğinden, yaygın hastalık olarak kabul edilmemektedir (4). MATERYAL-METOD Temmuz 2002-Temmuz 2003 yılları arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği’nde histopatolojik olarak 45 hastaya KHAK tanısı kondu; bu hastalardan çalışmaya alınma kriterlerine uyan ardışık 40 hasta çalışmaya alındı. Çalışmaya alınma kriterleri KHAK tanısı alan hastaların tanı ve tedavi prosedürlerini kabul etmesi ve ikametgahının çalışmanın devamına engel olacak kadar uzak olmaması olarak tespit edildi. KT uygulanamayacak olan ciddi böbrek ve karaciğer yetersizliği olan hastalar ile surviyi etkileyecek başka sistem hastalığı olanlar, daha önceden kanser tanısı alan ve KT yada RT gören hastalar çalışma dışı bırakıldı. Tetkiklerini yada tedaviyi tamamlamayan ve verilen KT 31 protokolü ile hastalığı progrese olması nedeniyle başka tedavi rejimi uygulamasına geçilen hastalar çalışmadan çıkarıldı (Tablo 16). Tablo 16: Çalışmaya alınma ile ilgili koşullar Çalışmaya dahil edilme kriterleri 1. Histopatolojik olarak KHAK tanısı almak 2. Hastanın tüm tanı ve evreleme prosedürlerini kabul etmiş olması 3. İkametgahının tedavi ve takip aşamalarına katılacak kadar yakın olması Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri 1. İkametgahının çalışmanın devamına engel olacak kadar uzak olması 2. KT uygulanamayacak olan ciddi böbrek ve karaciğer yetersizliği 3. Surviyi etkileyecek başka sistem hastalık varlığı 4. Daha önceden kanser tanısı ve KT yada RT varlığı 5. Hastanın tetkik veya tedaviyi kabul etmemesi Çalışmadan çıkarılma kriterleri 1. Hastanın tetkikleri yada tedaviyi tamamlamaması 2. Hastalığın tedavi ile progrese olması nedeni ile tedavi protokolü değişimi gerekmesi Tüm hastalara uygulanacak tetkikler ve tedavi protokolü hakkında bilgi verilerek yazılı onam belgesi alındı. Histopatolojik değerlendirme hastanemiz Patoloji bölümünde KHAK’nin önceden tanımlanmış histolojik ve sitolojik kriterlerine göre yapıldı. Tüm hastalardan ayrıntılı hikaye alınmasının ardından fizik muayene yapıldı. ECOG (8) (Tablo 11) skalasına göre performans skoru belirlendi. Tüm hastalara akciğer grafisi ve toraks BT çekildi. Tam kan sayımı ve geniş biokimya analizleri (glukoz, üre, kreatinin, sodyum, potasyum, klor, kalsiyum, LDH, SGOT, SGPT, GGT, AF, CK, ürik asit, protein, albumin) yapıldı, tümör belirteçlerine (NSE, CA15-3, CA19-9, CA125, CEA, ferritin) bakıldı. (Tablo 18) 32 Tablo 18: Hastalara uygulanan kan tetkikleri Hemogram Biokimya tetkikleri Glukoz LDH SGOT SGPT GGT ALP Üre Kreatinin Sodyum Potasyum Klor Kalsiyum CK Ürik asit Protein Albumin Total bilirubin Tümör belirteçleri NSE CA15-3 CA19-9 CA125 CEA Ferritin Tanı FOB, tru-cut biopsi, balgam sitolojisi, plevral sıvı sitolojisi yada metastazektomi ile elde edilen materyalin histopatolojik incelemesi ile konuldu (Tablo 19). Tablo 19: Tanı için kullanılan yöntemler FOB Tru-cut biopsi Metastaz biopsisi Balgam sitolojisi Plevral sıvı sitolojisi FOB, Olympus IT20D, BF30, BF40 (Tokyo,Japan) cihazları ile topikal anestezi altında yapıldı. Lokal anestezi sağlamak amacıyla %2’lik Aritmal (lidokain HCl 100 mg) hasta oturur pozisyondayken önce dil, ağız boşluğu, 33 uvula ve tonsiller üzerine ve faringeal bölgeye, pozisyonda iken burun deliklerine daha sonra hasta yatar püskürtüldü. Hastaların çoğunda transnazal, burunda ileri derecede septal deviasyon gibi FOB’un ilerleyişine engel olacak obstrüksiyon olan durumlarda ise oral yoldan girildi. İşlem sırasında da cord vokaller üzerine, trakea ve her iki ana bronşa lokal anestezi uygulandı. Histopatolojik materyal lezyonun özelliklerine göre forceps biopsi, fırça biopsi, transbronşial İAB yada bronş lavajı ile elde edildi. Tru-cut biopsi için lokal anestezi altında ‘Bard core tissue biopsy needle’ 18Gx16 (1,2 mm) kullanıldı. Hastalarımızın 11 tanesinde plevral efüzyon saptandı. Torasentez ile alınan plevral sıvının sitolojik analizi negatif gelen hastalara plevra biopsisi yapıldı. Kapalı plevra biopsisi için Abrahms iğnesi kullanıldı. İki hastada plevral sıvının minimal oluşu nedeniyle örnekleme yapılamadı. Evrelendirme 1973’te belirlenen VALG sınıflandırmasına göre yapıldı. Metastaz değerlendirmesi öncelikle hastanın semptomlarının ve laboratuar bulgularının yönlendirdiği şekilde yapıldı. Metastaz taraması için batın ultrasonografisi (USG) yada BT, kemik sintigrafisi, kranial BT yada MR ve kemik iliği biopsisi (KİB) uygulandı. Tomografik inceleme General Electric CT Cytec 3000 cihazı ile yapıldı. Bir metastatik odak saptandığında, tümör yaygın evre olarak kabul edilerek tetkikler sonlandırıldı. Radyolojik olarak metastaz saptanmayan olgularda kemik iliği metastazlarını ortaya çıkarmak amaçlı iliak krestten Gallini (8G 10cm) iğnesi ile kemik iliği biopsisi yapıldı. Tüm bu değerlendirmeler sonunda metastaz saptanmayan olgular sınırlı evre KHAK olarak değerlendirildi. Hastalara uygulanan radyolojik ve girişimsel evreleme yöntemleri Tablo 20’de gösterilmiştir. 34 Tablo 20: Uygulanan radyolojik ve girişimsel evreleme yöntemleri KHAK tanısı Anamnez, fizik muayene Akciğer grafisi Toraks BT Metastaz bulgusu yok Batın BT/USG Metastaz YAYGIN HASTALIK Metastaz YAYGIN HASTALIK Metastaz YAYGIN HASTALIK Metastaz yok Kranial BT/MR Metastaz yok Kemik sintigrafisi Metastaz yok Kemik iliği biopsisi Metastaz YAYGIN HASTALIK Metastaz yok SINIRLI HASTALIK Not: Herhangi bir organ metastazını düşündürecek semptom yada bulgu varlığı halinde taramaya o sisteme ilişkin tetkikler ile başlandı. Metastaz saptandığında, yaygın evre kabul edilerek tetkikler sonlandırıldı. 35 Sınırlı evrede tanı konan hastalara KT ve torasik RT, yaygın evredeki hastalara ise KT uygulandı. KT, Cisplatin (75 mg/m2-1.gün) ve Etoposide (120 mg/m2-3 gün) kullanılarak yapıldı. İlaçlar 21 günlük sikluslarla, toplam 6 kür olacak şekilde hastalar interne edilerek verildi, her kürde semptom sorgulaması, FM ve hematolojik ve biokimyasal parametreleri içeren laboratuar analizleri ile değerlendirmeler yapıldı. RT için, Co60 GE Alycon 11 cihazı kullanıldı, RT primer tümör ve mediastene 23 x 200 cGy ve ardından 7 x 200 cGy boost şeklinde uygulandı. RT 1. yada 2. KT kürü ile eşzamanlı olarak uygulandı. Tedavinin bitiminden sonra takipler 3 ayda bir direk akciğer grafisi çekilerek yapıldı. Radyolojik olarak lezyonun tamamen kaybolması yada lezyon boyutunun %50 yada daha fazla azalması tedaviye yanıt, lezyonda %50’den daha az azalma yada %25’ten daha az artış olması stabil hastalık, %25’ten daha fazla büyüme ise progresif hastalık olarak yorumlandı. Prognoza ilişkin 24 parametre istatistiksel analize tabi tutuldu. Univariate analizde survi ile anlamlı ilişkisi bulunan 7 parametre multivariate analize tabi tutularak bağımsız prognostik faktörler saptandı. Prognoz ve surviye ilişkin değişkenler Tablo 21‘de gösterilmiştir. Tablo 21 : Surviye ilişkin prognostik faktörler Hemoglobin Trombosit sayısı Lökosit sayısı Na Protein Albumin Kreatin Ürik asit GGT ALP LDH NSE CEA CA 15-3 CA 125 CA 19-9 SGOT SGPT Performans statüsü SVCS varlığı Plevral sıvı varlığı Tümörün evresi Kilo kaybı varlığı Lenf nodu metastazı İstatistiksel analizler Toplam survi hastanın kliniğimize kabul edildiği tarihten ölümüne kadar olan süre olarak hesaplandı. Parametrik ölçümlerin karşılaştırmalarında Mann -Whitney U testi kullanıldı. Survi analizleri Kaplan-Meier metodu ile 36 hesaplandı ve toplam 24 değişkenin prognoz üzerine incelenmesinde log-rank testi kullanıldı. Ayrıca Cox’s regresyon etkisinin testi ile multivariate analizler yapılarak prognoz üzerine etkisi olan bağımsız değişkenler saptandı. Tüm testler % 95 güven aralığı ile yapıldı. p değeri 0,05’in altında olduğunda anlamlı kabul edildi. 37 SONUÇLAR Çalışmaya kliniğimizde Temmuz 2002-Temmuz 2003 arasında tanı konan 40 KHAK hastası dahil edildi. Ortalama takip süresi 6 ay (1-19 ay) olup çalışma populasyonu 36 erkek, 4 kadın hastadan oluşuyordu. Yaş ortalaması 58,57 ± 10,38 (36-77) olarak bulundu. Hastalardan birinde 3. kür KT sonrası radyolojik olarak tedaviye cevap alınamaması ve progresyon izlenmesi üzerine başka bir KT rejimi uygulanmaya başlandı ve bu nedenle protokol dışı bırakıldı. Bir hasta da tedavisini tamamlamayarak şehirdışında yaşamaya başladığından çalışma dışı kaldı. Bu nedenle survi analizi 38 hastayı kapsayacak şekilde yapıldı. Bu hastaların 4’ü kadın, 34’ü erkekti. Otuz altı hasta 6 ay veya daha az süredir semptomlarının olduğunu bildirdiler. En sık görülen semptomlar öksürük-balgam, kilo kaybı ve göğüs ağrısı olarak saptandı (Tablo 22). Tablo 22 : Hastaların başvuru sırasındaki semptomları Semptom Öksürük-balgam Kilo kaybı Göğüs ağrısı Hemoptizi Nefes darlığı Halsizlik Ses kısıklığı İştahsızlık Kemik ağrısı Baş ağrısı Yutma güçlüğü Ateş Baş dönmesi Kolda uyuşukluk ve kuvvet kaybı n (%) 29 (%72,5) 24 (%60) 23 (%57,5) 10 (%25) 9 (%22,5) 9 (%22,5) 5 (%12,5) 4 (%10) 4 (%10) 3 (%7,5) 2 (%5) 2 (%5) 1 (%2,5) 1 (%2,5) Performans statülerine göre 1 hasta (%3) ECOG 0, 25 hasta (%62) ECOG 1, 8 hasta (%19) ECOG 2, 5 hasta (%13) ECOG 3 ve 1 hasta (%3) ECOG 4 olarak değerlendirildi (Şekil 1). 38 Şekil 1: Hastaların performans statülerinin ECOG skalasına göre dağılımı Yirmidokuz hastaya FOB, 4 hastaya balgam sitolojisi, 3 hastaya tru-cut biopsi ve 2 hastaya plevra sıvı sitolojisi ile tanı kondu. İki hasta da tümörün metastaz yaptığı organdan yapılan biopsi ile tanı aldı; bunlardan biri intrakranial kitlenin eksizyonu, diğeri ise vertebradaki kitleden biopsi alınması şeklindeydi (Tablo 23). Evreleme için yapılan tetkikler Tablo 24’te gösterilmiştir. Radyolojik tetkikler sonunda metastaz saptanmayarak sınırlı evre kabul edilen 18 hastaya kemik iliği biopsisi yapıldı ve hiçbirinde kemik iliği tutulumu gözlenmedi. Tablo 23: KHAK tanısı için kullanılan tanı yöntemleri Tanı yöntemi FOB Balgam sitolojisi Tru-cut biopsi Metastaz biopsisi Plevral sıvı sitolojisi Toplam n (%) 29 (%72,5) 4 (%10) 3 (%7,5) 2 (%5) 2 (%5) 40 (%100) 39 Tablo 24: Evreleme amacıyla uygulanan tetkikler Tetkik Uygulanan hasta sayısı 40 30 23 23 18 Toraks BT Abdominal USG/BT/MR Kranial BT/MR Kemik sintigrafisi Kemik iliği biopsisi Hastaların 19’u sınırlı, 21’i yaygın hastalık olarak evrelendirildi (Şekil 2). Yaygın evre olarak sınıflanan 21 hastada en sık metastaz yeri karaciğer olarak saptanmıştır (n=14, % 35) Yedi hastada kemik (%17,5), 5 hastada beyin (%12,5), 2’sinde surrenal (%5), 1 hastada karşı akciğer metastazı (%2,5) ve 1 hastada ekstrahepatik abdominal metastaz (%2,5) bulunmuştur (Şekil 3). sınırlı evre yaygın evre 40 Şekil 2: Hastaların evrelere göre dağılımı Şekil 3: Yaygın evre hastalarda saptanan metastaz yerleri SVCS 6 hastada (%15) saptandı. Bu hastalardan 4 tanesi yaygın, 2 tanesi sınırlı evrede tespit edildi. Prognoz açısından SVCS varlığının etkili olmadığı görüldü (p=0,903). Plevral efüzyonu olan 11 hastadan 2 tanesinde malign plevral sıvı saptandı. Yedi hastada iki kez yapılan sitolojik değerlendirme ve kapalı plevra biopsisi ile maligniteye rastlanmadı ve paramalign sıvı olarak değerlendirildi. İki hastada plevral sıvının minimal oluşu nedeniyle örnekleme yapılamadı. Mediastinal lenf nodlarının dağılımı incelendiğinde hastaların 5 tanesinde N1, 25’inde N2 ve 7 tanesinde N3 saptandı. Tutulan lenf nodu istasyonları tabloda gösterilmiştir (Tablo 25). Lenf nodu tutulumun evreler arasında değişiklik göstermediği ve surviyi etkilemediği görülmüştür (p=0,118). 41 Tablo 25: Mediastinal lenf nodlarının dağılımı Lenf nodu 2R 2L 4R 4L 5 6 7 8 9 n (%) 19 (%47,5) 4 (%10) 22 (%55) 8 (%20) 9 (%22,5) 8 (%20) 26 (%65) 7 (%17,5) 3 (%7,5) Tedavi komplikasyonu olarak 2 hastada derin anemi, 1 hastada nötropeni ve 2 hastada nötropenik ateş gelişti. Laboratuar bulgularının evreler arası farkları değerlendirildiğinde saptanan değerler ve p değerleri tabloda gösterilmiştir (Tablo 26 ) Hematolojik parametrelerden Hb ve trombosit sayıları açısından evreler arası anlamlı farklılık saptanmayıp, p değerleri sırasıyla 0,213 ve 0,380 olarak bulundu. Lökosit sayısı ise yaygın evre hastalarda daha yüksek bulunmasına rağmen bu fark istatistiksel olarak anlamsızdı (p= 0,069). LDH düzeyi sınırlı evrede ortalama 440,352 U/L, yaygın evrede 796,411 U/L olup, evreler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlendi (p=0,005). Albumin düzeyi sınırlı evrede 3,772 g/dl, yaygın evrede 3,525 g/dl olup, evreler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmedi (p=0,186), benzer şekilde protein düzeyleri de iki evre arasında farklılık göstermedi (p=0,099) Transaminaz düzeylerinden SGPT’nin her iki evredeki düzeyleri karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi (p=0,061) . SGOT düzeyi ise yaygın evrede anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0,015). ALP düzeyleri de, sınırlı ve yaygın evrelerde benzer düzeylerde ölçüldü (p=0,592). GGT düzeyleri karşılaştırıldığında ise sınırlı evrede ortalama 39,444 U/L, yaygın evrede 193,585 U/L bulunup, yaygın evrede belirgin olarak daha yüksek düzeylerde olduğu görüldü (p=0,001). 42 Ürik asit ve Na düzeyleri arasında evreler arasında farklılık gözlenmedi, p değerleri sırasıyla 0,667 ve 0,503 olarak bulundu. NSE düzeylerinin de yaygın ve sınırlı evrelerde benzer değerler gösterdiği saptandı (p=0,572) Radyolojik olarak mediastinal lenf nodu tutulumu açısından N1 hastalar, N2 ve N3 olanlarla survi açısından karşılaştırıldı. N1 hastalar ile N2 ve N3 hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,095) Tablo 26: Sınırlı ve yaygın evrede laboratuar değerlerinin karşılaştırılması Hb Lökosit Trombosit LDH SGOT SGPT ALP GGT Ürik asit Protein Albumin Na NSE Sınırlı evre 12,01 g/dL 8242,10 /uL 289526,31 /uL 440,35 U/L 53,00 U/L 74,42 U/L 317,21 U/L 39,44 U/L 5,00 mg/dl 7,27 g/dl 3,77 g/dl 138,14 mEq/L 22,84 mcg/L Yaygın evre 13,08 g/dL 10378,57/uL 308150,00 /uL 796,41 U/L 56,85 U/L 52,76 U/L 400,76 U/L 193,58 U/L 5,42 mg/dl 6,97 g/dl 3,52 g/dl 138,26 mEq/L 76,01 mcg/L p değeri 0,213 0,069 0,380 0,005 0,015 0,061 0,592 0,001 0,667 0,099 0,186 0,503 0,572 Tedavi sonuçları radyolojik olarak değerlendirildi. Lezyonun tamamen kaybolması yada boyutunun %50 yada daha fazla azalması tedaviye yanıt, lezyonda %50’den daha az azalma yada %25’ten daha az artış olması stabil hastalık, %25’ten daha fazla büyüme ise progresif hastalık olarak yorumlandı. Sadece bir hastada tedavi altında lezyonda progresyon görüldüğünden başka bir KT rejimi uygulanmak üzere çalışmadan çıkarıldı, bu nedenle bu hasta survi analizleri kapsamına alınmadı. Diğer tüm hastalarda (n=37) tedaviye yanıt gözlendi. Prognostik faktörlerin evrelere göre karşılaştırmalı değerlendirmesi tabloda görülmektedir (Tablo 27). Tüm hastalar değerlendirildiğinde median survi 6±1 ay, 6 aylık kümülatif survi %39,47, 12 aylık kümülatif survi %20,72 olarak saptandı. Sınırlı evrede median sürvi 10±2 ay, yaygın evrede 3±1 ay olarak saptandı, bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,004) (Şekil 4). Multivariate analizler sonucu evrenin bağımsız prognostik faktör olduğu sonucuna varıldı (p=0,045). 43 1,2 1,0 Kümülatif Sürvi ,8 ,6 ,4 EVRE ,2 sinirli 0,0 yaygin -,2 0 10 20 30 Süre (ay) Şekil 4: Evre ile survi arasındaki ilişki Univariate analizlerde PS’ne göre ECOG 0 ve 1 hastalar, ECOG 2, 3 ve 4 olanlarla karşılaştırıldı. Ortalama sağkalım süresi ECOG 0 ve 1 hastalarda 8±1, diğer hastalarda 3±2 ay olarak bulunup, istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlendi (p=0,013) (Şekil 5). Multivariate analizler ile PS, bağımsız prognostik faktör olarak gösterilemedi (p=0,165). 44 1,2 1,0 Kümülatif Sürvi ,8 ,6 ,4 PS ,2 <=1 0,0 >1 -,2 0 10 20 30 Süre (ay) Şekil 5: PS ile survi arasındaki ilişki Hematolojik parametrelerden Hb, lökosit ve trombosit düzeyleri değerlendirildi. Anemi, trombositoz ve lökositozun surviyi etkilemediği gözlendi (sırasıyla; p=0,348, p=0,104, p=0,315). LDH düzeyi normal ve yüksek olan hastalar karşılaştırıldığında, survinin normal LDH düzeyi olanlarda belirgin olarak daha uzun olduğu saptandı (p=0,024) (Şekil 6). Multivariate analiz sonucunda ise LDH düzeyi survi açısından bağımsız prognostik faktör olarak saptanmadı (p=0,335). 45 1,2 1,0 Kümülatif Sürvi ,8 ,6 ,4 LDH ,2 normal 0,0 yüksek -,2 0 10 20 30 Süre (ay) Şekil 6: LDH düzeyi ile survi arasındaki ilişki SGPT ve AF değerlerinin surviyi etkilemediği görüldü (sırasıyla; p=0,177 ve p=0,070). SGOT ve GGT düzeyleri karşılaştırıldığında ise, SGOT ve GGT düzeyi normal bulunanların anlamlı olarak daha uzun survilerinin olduğu saptandı (sırasıyla p=0,013 ve p=0,047) (Şekil 7,8) fakat multivariate analiz sonucu bu iki değişken bağımsız prognostik faktör olarak saptanmadı (sırasıyla p=0,105 ve p=0,220). 46 1,2 Kümülatif Sürvi 1,0 ,8 ,6 ,4 SGOT ,2 normal 0,0 yüksek -,2 0 10 20 30 Süre (ay) Şekil 7: Kan SGOT düzeyi ile survi arasındaki ilişki 1,2 Kümülatif Sürvi 1,0 ,8 ,6 ,4 GGT ,2 normal 0,0 yüksek -,2 0 10 20 Süre (ay) Şekil 8: Kan GGT düzeyi ile survi arasındaki ilişki 47 30 Univariate analizlerde, hipoalbuminemi surviyi etkilemezken (p=0,455), hipoproteinemisi olanlarda survinin belirgin olarak daha az olduğu görüldü (p=0,021) (Şekil 9). Multivariate analizlerde ise protein düzeyi bağımsız prognostik faktör olarak saptanmadı (p=0,727). 1,2 1,0 Kümülatif Sürvi ,8 ,6 ,4 PROTEIN ,2 normal 0,0 düsük -,2 0 10 20 30 Süre (ay) Şekil 9: Kan protein düzeyi ile survi arasındaki ilişki Na, kreatin ve ürik asit düzeylerinin sağkalım üzerine etkilerinin olmadığı saptandı; p değerleri sırasıyla 0,635, 0,147 ve 0,677 olarak bulundu. Tümör belirteçlerinden CEA, NSE, CA 15-3, CA 125 ve CA 19-9 düzeyleri değerlendirildi, CA 15-3’ün yüksek bulunduğu hastalarda survinin anlamlı olarak daha düşük olduğu (p=0,032), diğerlerinin survi üzerine etkisi olmadığı görüldü (Şekil 10). Multivariate analizlerde ise CA 15-3 düzeyi bağımsız prognostik faktör olarak saptanmadı (p=0,750). 48 1,2 1,0 Kümülatif Sürvi ,8 ,6 ,4 ,2 CA153 0,0 normal -,2 yüksek 0 10 20 Süre (ay) Şekil 10: CA15-3 düzeyi ile survi arasındaki ilişki SVCS olanlarda ortalama sağkalım 4±2, olmayanlarda 6±1 ay olarak bulunup, bu fark istatistiksel olarak anlamsız bulundu (p=0,903). Plevra sıvısı olanlarda median survi 4±2 ay, olmayanlarda 6±2 ay olarak bulunarak (p=0,308), plevral sıvı varlığının surviyi etkilemediği gözlendi. Kilo kaybı olmasının da survi üzerine olumsuz etkisi olduğu gösterilemedi (p=0,222). Hastalar 60 yaş altındakiler ve 60 ve daha üstünde olanlar şeklinde iki gruba ayrıldığında 60 yaş altında ortalama survi 6,523 ay, 60 yaş ve üstündekilerde 7,470 ay olarak bulundu, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,637). 49 Tablo 27: Klinik ve laboratuar bulguları ile survi ilişkisinin değerlendirilmesi SURVİ (ay) Median survi p değeri p değeri (univariate) (multivariate) Hb >12 g/dL 6±2 <12 g/dL Trombosit 4±2 >400000/uL 4±2 <400000/uL Lökosit 6±2 >10000/uL 6±1 <10000/uL Na 4±1 >133 mEq/L 6±1 <133 mEq/L Protein 6±1 >8,7 g/dL 8±2 <8,7 g/dL 4±1 0,348 0,104 0,315 0,770 0,021 0,727 Albumin >3,4 g/dL 6±1 <3,4 g/dL Kreatin 4±1 <1,2 6±1 >1,2 Ürik asit 1 <7 6±1 >7 SGOT 5±3 <38 U/L 8±1 >38 U/L SGPT 4±2 <41 U/L 6±2 >41 U/L GGT 4±1 <49 U/L 8±1 >49 U/L ALP 3±2 <270 U/L 8±1 >270 U/L LDH 4±2 <480 U/L 8±2 >480 U/L NSE 3±1 <12,5 6±1 >12,5 6±4 0,455 0,147 0,677 0,013 0,105 0,177 0,047 0,220 0,070 0,024 0,345 50 0,335 CEA <4,5 8±1 >4,5 CA 15-3 5±1 <38 6±1 >38 CA 125 1 <125 6±2 >125 CA 19-9 5±1 <18,4 6±1 >18,4 3±3 0,236 0,032 0,750 0,808 0,623 PS ECOG 0-1 8±1 ECOG 2-3-4 3±2 0,013 0,165 SVCS Var 4±2 Yok 6±1 0,903 Plevral sıvı Var 4±2 Yok 6±2 0,308 Evre Sınırlı 10±2 Yaygın 3±1 0,004 0,045 Kilo kaybı Var 5±1 Yok 6±2 0,222 Lenf nodu N1 14±9 N 2-3 5±1 0,118 Sonuç olarak çalışmaya dahil ettiğimiz hastalarda median survi 6 ay (1-19) olup, univariate analizlerde protein düşüklüğü, SGOT yüksekliği, GGT yüksekliği, LDH yüksekliği, CA 15-3 yüksekliği, ECOG PS’nün 1’den büyük olması, hastalığın yaygın evrede bulunması kötü prognostik faktör olarak saptanmıştır. Ancak protein düzeyi, SGOT, GGT, LDH, CA 15-3, PS ve hastalık evresinin dahil edildiği multivariate analizde sadece hastalığın 51 yaygın evrede olmasının bağımsız kötü prognostik faktör olduğu sonucuna varılmıştır. 52 TARTIŞMA KHAK’de semptomların ortaya çıkışı ile tanı konması arasında geçen süre, KHDAK’den daha kısadır fakat klinik bulgular KHDAK’dan farklı değildir. Semptom ve bulgular tümör yeri ve yüküne bağlıdır. Öksürük, dispne, göğüs ağrısı ve hemoptizi görülür. Halsizlik, kilo kaybı, iştahsızlık ve ateş eşlik edebilir. Mediasten lenf bezleri genellikle tutulduğundan, ses kısıklığı, disfaji ve SVCS da sık bulgulardır. Metastazlara bağlı başağrısı, nöbet, karın veya kemik ağrısı olabilir. FM’de KOAH bulguları, palpabl lenf nodu, hepatomegali, kemikte hassasiyet veya nörolojik bulgular saptanabilir. SVCS varlığında boyun ve göğüs duvarı venlerinde belirginleşme, siyanoz, yüzde ve boyunda eritem ve ödem görülür (4, 11). Bizim vakalarımızda da literatür ile uyumlu olarak en sık yakınmalar öksürük, kilo kaybı, göğüs ağrısı ve hemoptizi olarak belirtilmiştir. Semptomların başlamasından tanı konulmasına kadar geçen süre ortalama 3 ay (1-12 ay) olarak hesaplanmış, bu süre sınırlı evre hastalarda 2,94 ay, yaygın evredekilerde 3,4 ay olarak bulunmuştur. Hastalık genellikle 1973’te belirlenen VALG evrelendirmesine göre sınıflandırılır. Hastalığın sistemik durumunu belirten ve erken evrede RT’nin etkinliğini gösteren 2 evreli sınıflamanın kullanılması önerilmektedir. Bu sistem ile tolere edilebilecek bir radyasyon portalının içinde kalan hastalığı sınırlı evre (%30), diğerlerini yaygın evre olarak sınıflamaktadır(4). Tümör bir hemitoraksa, ipsilateral mediastinal, ipsilateral supraklaviküler ve kontralateral hiler lenf nodlarına sınırlı ise sınırlı evre kabul edilir. İpsilateral plevral efüzyon, sol laringeal sinir tutulumu ve SVCS da bu evrededir (5). Ipsilateral malign efüzyon gibi durumlarda çelişkiler ortaya çıkabilmektedir. Her ne kadar bu durum bir RT portalına sınırlı ise de, prognozun diğer sınırlı evre hastalıklara göre daha kötü oluşu nedeniyle bazı otoriteler yaygın hastalık kategorisine almaktadır. Kontralateral supraklaviküler lenf nodu için de aynı durum söz konusudur (4). Sınırlı evredeki hastalardan, mediastinal ve supraklaviküler lenf nodu ve plevral 53 efüzyonu olanlarda prognoz daha kötüdür (29). Perikardial ve bilateral pulmoner parenkim tutulumu yaygın evredir çünkü bu alanı kaplayacak RT portalı kabul edilemez bir toksisiteye sebep olur. Southwest Oncology Group (SWOG) intratorasik adenopati ve plevral efüzyon varlığında , yaygın hastalık gibi (radyoterapisiz) tedavi uygulansa da, prognozun sınırlı hastalık gibi olduğunu ortaya koymuşlardır. Bu sebeple International Assosiation for the Study of Lung Cancer üyeleri sınırlı evre tanımı içerisine ipsilateral plevral efüzyon ve ipsi yada kontralateral lenf nodu tutulumunu da almışlardır(11). Toraks dışı tutulum yaygın evredir. Tüm hastalar hikaye, fizik muayene, akciğer grafisi, hemogram, elektrolitler, karaciğer fonksiyon testleri, ALP, LDH seviyelerini içeren kan tetkikleri ile değerlendirilmelidir. Sınırlı ve yaygın evre ayırımı, sınırlı evredeki hastalar kombine tedavi rejimi alacaklarından, önemlidir. Tüm metastatik bölgelerin tespiti tedavi protokolünü değiştirmediğinden, klinik araştırmalar dışında gereksizdir. İleri tetkikler hikaye, fizik muayene ve laboratuar bulgularının yönlendirdiği şekilde yapılmalı, yaygın evre ile uyumlu bulgular saptanması halinde tetkikler sonlandırılmalıdır. Navy Medical Oncology Branch of the National Cancer Institute KHAK evrelemesi için bir algoritma önermiştir(29). Buna göre KHAK evrelendirmesinin klinik önemi torasik RT alacak hastaların saptanmasıdır. Bu nedenle uzak metastaz saptandığında, daha ileri tetkik yapılmasının gereği yoktur. 1970’lerde BT’nin kullanıma girmesi ile akciğer kanserinin noninvaziv tanı ve evrelemesi mümkün olmaktadır. Normalde mediastinal lenf nodlarının transvers çapı 1 cm’den azdır. BT ile ayrıca göğüs duvarı, vertebra ve mediasten invazyonu, direk grafi ile saptanamayan plevral efüzyon ve noduller, karaciğer ve surrenal metastazları değerlendirilebilir. Birçok KHAK hastasında hiler ve mediastinal lenf nodu tutulumu tedaviyi değiştirmeyeceğinden, BT’nin sınırlı evre hastalarda RT planlanmasındaki rolü daha ön plana çıkmaktadır(5). Hastaların yaklaşık 1/3’ü sınırlı evredir (29). Bizim yaptığımız değerlendirmelere göre ise hastalarımızın %47,5’i sınırlı, % 52,5’i yaygın evre olarak bulunmuştur. En sık metastaz görülen yerler karaciğer (%17-34), kemik (%19-41), kemik iliği (%17-23) ve merkezi sinir sistemidir (%0-30) (10). Richardson tarafından Nisan 1973-Temmuz 1989 arasında tedavi 54 protokolüne alınan 399 KHAK değerlendirilmiş, hastaların 296’sında (%66) uzak metastaz saptanmıştır. Yüz üç hastada, ilk değerlendirme ile yaygın hastalık bulgusu saptanmış (92 plevral efüzyon, 8 perikardial efüzyon, 3 bilateral tutulum) ve ileri tetkike gerek kalmamıştır. Yaygın hastalığı olanlarda 92 (%20) plevral efüzyon, 4 (%1) kontralateral akciğer, 123 (%27) kemik, 114 (%25) karaciğer, 102 (%23) kemik iliği, 58 (%13) sentral sinir sistemi, 14 (%3) retroperitoneal, 64 (%16) yumuşak doku tutulumu bulunmuştur(29). Yaygın evrede beyin ve karaciğer tutulumu olmayışı ve tek metastatik odak bulunması daha iyi prognoza işaret eder(29). Bizim çalışmamızda yaygın evre olarak sınıflanan 21 hastada en sık metastaz yeri karaciğer (%35) olarak saptanmıştır . Bunu sırasıyla kemik (%17,5), beyin (%12,5), surrenal (%5), karşı akciğer metastazı (%2,5) ve ekstrahepatik abdominal metastazlar (%2,5) izlemiştir. Yaygın evre hastalarımızın 7 tanesinde multipl organ metastazı bulunmuştur. Metastatik bir odak saptanarak, hastalık yaygın evre olarak sınıflandığında daha ileri tetkik yapılmadığından tek metastaz ile multipl metastazı olan hastalar arasında prognoz açısından istatistiksel karşılaştırma yapılmamıştır. Beyin metastazı tanı konulduğunda hastaların %10’unda saptanmakta, otopsi çalışmalarında ise %65 oranında bulunmaktadır(5). En sık kullanılan görüntüleme yöntemi BT’dir. Leptomeningeal tutulum ve karsinomatozis meningitis sık rastlanan bulgular olmadığından lumbar ponksiyon ve BOS’un sitolojik analizi rutin evrelemede gerekli değildir(5). Nugent ve ark SSS metastazını hastaların %49’unda saptanmış, kemik iliği ve karaciğer metastazı olanlarda daha fazla SSS metastazı olduğunu bulmuşlardır (28). Johnson ve ark’nın çalışmasında altmış hastadan 1 tanesinde kranial BT ile evreleme değişmiştir, bu yüzden asemptomatik hastalarda kranial inceleme önermemektedirler (30). Karaciğer ve adrenal bezler KHAK’ın sık metastaz yaptığı organlardır. USG ve BT en sık kullanılan yöntemlerdir. Hirsch ve ark 77 hastada BT ve USG’yi karşılaştırmış, karaciğer için sensitivite, spesifisite ve negatif prediktif değerler arasında anlamlı fark saptamamışlar, pozitif prediktif değeri ise BT’de USG’den 55 biraz daha düşük bulmuşlardır (0,67 vs 0,86). Ekstrahepatik abdominal metastazlar ise BT’de daha sık saptanmıştır (5). Shepherd ve ark’ın çalışmasında da karaciğer metastazı açısından değerlendirildiğinde sensitivite, spesifisite ve negatif prediktif değerler BT ve USG arasında benzer bulunmuş, fakat karaciğer dışındaki batın içi metastazlarda BT daha sensitif bulunmuştur. Yetmiş yedi hasta USG ile değerlendirildiğinde 39’unda karaciğer metastazı saptanmış, BT ile bu sayıya 2 karaciğer ve 8 ekstrahepatik metastaz daha eklenmiştir(31). Bizim çalışmamızda 8 hastada USG, 5 hastada abdominal BT ile ve 1 hastada her iki modalite ile karaciğerde metastaz saptanmıştır. Kemik iliği biopsisinin KHAK evrelemesinde gerekliliğini ilk kez Campling ve ark. sorgulamıştır (12). Kemik iliği incelemesinde, başka metastaz bulgusu olmayan hastaların sadece %5’ten azında tutulum saptanmıştır, dolayısıyla bu testin rutin olarak uygulanması önerilmemektedir (4). Feliu ve ark. da kemik iliğinin tek metastatik odak olma sıklığını %4 olarak bulmuşlardır (13). Biz de diğer tetkikler ile sınırlı evre olarak saptanan 18 hastaya KİB uyguladık ve metastaz bulgusuna rastlamadık. Literatür bilgilerine göre tanı konduğunda kemik iliği aspirasyon ve biopsisi ile KHAK hastalarının %20’sinde kemik iliği tutulumu saptanmaktadır, fakat hastaların sadece %5’ten azında kemik iliği tek ekstratorasik tutulum bölgesidir. Kemik iliği tetkikinin normal kan sayımı olan hastalarda yapılması gerekmemektedir (5, 14, 15). Biz de benzer şekilde başka bir metastatik odak saptamadığımız hastalarda, kemik iliği biopsisinin yeni bir metastatik odak göstermediğini ve evrelendirmede bir değişikliğe neden olmadığını gördük. Bu nedenle akademik çalışma protokolleri haricinde, laboratuar bulguları kemik iliği metastazını düşündürmeyen, sınırlı evre KHAK hastalarında evrelendirme için kullanımına gerek olmadığı kanaatini taşıyoruz. KHAK’de evre ne olursa olsun, tanı konulur konulmaz tedavi başlanmalıdır. Tedavi edilmediğinde haftalar içinde ölüme sebep olabilen bu tümör, oldukça kemosensitiftir, fakat çoğu hastada relapslar sıktır. Bu kemosensitivite ilk defa yaklaşık 50 yıl önce metil-bis-β-kloroetil amin hidroklorür’ün hastaların % 50’sinde regresyon sağlaması ile ortaya çıkmıştır. Kombine ilaç kullanımı ile komplet remisyon, remisyon süresi ve survi tek ilaç kullanımına göre daha 56 yüksektir. Hastalığın evresine bağlı olarak %80-90 oranında cevap alınmakta, bunların yaklaşık %50’si tam cevap olmaktadır. Buna rağmen birçok hastada rekürens gelişmektedir. Bu sebeple sınırlı evre KHAK tedavisinde RT de önemli bir rol oynamaktadır (5). Tek başına KT uygulanmasını, KT+RT uygulanması ile karşılaştıran 16 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, sınırlı evrede kombine tedavi protokolünün surviyi arttırdığı, çalışmaların 13’ünde mortalitede %14 oranında azalmaya sebep olduğu belirtilmiştir. RT’nin özellikle 55 yaş altı grupta daha efektif olduğu vurgulanmıştır (16). Sınırlı evre KHAK olan 399 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada 1. veya 4. KT siklusunda başlanan RT ile tek başına KT uygulanmasının etkinliği karşılaştırılmıştır. KT’ye RT eklenmesinin tedavi cevabını ve surviyi arttırdığı, toksisiteyi sadece kabul edilebilir oranda arttırdığı saptanmıştır(17). Warde ve ark. da, sınırlı evre KHAK’de RT’nin surviyi az fakat anlamlı olarak etkilediğini göstermiştir(18). Cisplatin 75 mg/m2 1 gün ve etoposid 120 mg/m2 3 gün, 6 kür kullanıldığı bir çalışmada RT, KT ile kombine edildiğinde median survi, 2 yıllık survi ve lokal kontrol artmıştır. Cisplatin ve etoposid’in RT’ye duyarlılaştırıcı etkileri vardır ve RT ile eş zamanlı kullanıldıklarında toksisite kabul edilebilir düzeyde kalır. Bu tedavi ile sınırlı evre KHAK’de median survi 14 ay, 1, 2, 3 ve 5 yıllık survi sırasıyla %58, 25, 19 ve 14 bulunmuştur. En sık görülen toksisite özefajittir (19). Çeşitli çalışmalarda radyoterapinin, KT ile alterne yada ardışık verilmesinin etkinliği karşılaştırılmıştır. Sınırlı evre KHAK’de KT ile ardışık ve eşzamanlı torasik RT uygulamalarının etkinliğini karşılaştıran bir çalışma sonunda araştırmacılar median surviyi eşzamanlı uygulamada daha yüksek bulmuşlardır. Lökopeni, trombositopeni ve özefajit riskinin de eşzamanlı uygulama ile arttığını göstermişlerdir(20). Başka bir çalışmada sınırlı evre KHAK’de RT’nin zamanlaması, 3. ve 15. haftalarda RT uygulanarak karşılaştırılmıştır. Remisyon oranlarında anlamlı fark saptanmasa da, progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım, erken RT gören grupta daha fazla bulunmuştur. Geç RT uygulananlarda beyin metastazı riski daha yüksek saptanmıştır(21). Turrisi’nin çalışmasında sınırlı evre KHAK’de 45 Gy RT, 3 hafta süreyle günde iki kere 57 yada 5 hafta süreyle günde 1 kere uygulanmıştır. Günde 2 kere kullanıldığında, survinin anlamlı olarak arttığı saptanmıştır (22). Bir başka çalışmada KT olarak siklofosfamid, doksorubisin ve etoposid rejimi uygulanmış, torasik RT 50 Gy, 20 fraksiyon olarak ya 5 kür KT’nin ardından yada 4 kez 1 haftalık uygulama şeklinde 2. yada daha sonraki KT siklusunun 7 ila 14. gününde uygulanmıştır. İki grup arasında median survi açısından anlamlı fark tespit edilmemiştir. Alterne RT uygulananlarda lökopeni , trombositopeni ve bunlara bağlı olarak septik epizodlar ve kan transfüzyonları daha sık görülmüştür. Pulmoner toksisite açısından her iki grup arasında anlamlı fark bulunmazken, ösefagial fibrozis sıklığı ardışık tedavi alanlarda daha yüksek saptanmıştır (23). Cisplatin / etoposide kombinasyonunun üstünlüğü intratorasik organlara toksik olmaması ve torasik RT ile beraber uygulanabilmesidir(22). Laurie ve ark 1985-2002 arasında sınırlı evre KHAK tedavisi hakkındaki çalışmaları derlemişler ve etoposide-cisplatin ile eş zamanlı RT uygulanmasını tercih edilen ilk basamak tedavi seçeneği olarak belirlemişlerdir(24). Uygulanan ilaç dozları ile ilgili olarak da çeşitli denemeler yapılmıştır. Arriagada ve ark, hastaları, uygulanan cisplatin dozuna göre metrekareye 100 ve 80 mg alanlar olarak ikiye ayırmışlar, yüksek doz alanlarda hastalıksız ve toplam surviyi daha yüksek bulmuşlardır(25). Fakat bir çok araştırmada yüksek kemoterapötik ajan dozları ile yüksek yanıt oranları veya daha uzun survi gösterilmemiştir (10). 1973-1993 arasında National Cancer Institute’te takip edilen hastalar incelenmiş, 1973-83 arası 1. , 1983-1993 arası 2. dekad olarak belirlenmiş, böylece hastalar siklofosfamid bazlı tedavi alanlar ve etoposidcisplatin rejimi uygulananlar olarak ikiye ayrılmıştır. Toplam survi 1. dekadda 11,0, 2. dekadda 12,4 ay olarak bulunmuş, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Etoposid-cisplatin ve günde 2 kez RT uygulanan 54 sınırlı evre hasta diğerleriyle karşılaştırıldığında, survinin anlamlı olarak daha uzun olduğu tespit edilmiştir. Bu hastalarda ayrıca, siklofosfamid bazlı tedavi alanlarla karşılaştırıldığında, pulmoner ve özefagial toksisitenin daha az görüldüğü belirtilmiştir(26). Biz de tedavi rejimi olarak sınırlı evrede tanı konan hastalara KT ve 1. yada 2. kür ile eşzamanlı torasik RT, yaygın evredeki hastalara ise sadece KT uyguladık. KT, Cisplatin (75 mg/m2-1.gün) ve 58 Etoposide (120 mg/m2-3 gün) kullanılarak 21 günlük sikluslar ile 6 kür olarak uygulandı. Tüm hastalar değerlendirildiğinde median survi 6±1 ay, 6 aylık kümülatif survi %39,47, 12 aylık kümülatif survi %20,72 olarak saptandı. Komplikasyon olarak 2 hastada transfüzyon gerektirecek anemi ve 3 hastada nötropenik ateş gelişti. Bu nedenle CE kombinasyonunun güvenli bir tedavi protokolü olarak kullanılabileceği görüşündeyiz. KHAK diğer histolojik tiplere göre özgün klinik seyirli olup, ayrı bir kategoride incelenmektedir. KHAK’de diğer birçok kanser tipinde olduğu gibi evrenin prognozla ilişkisi pek çok çalışmada gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda sınırlı evrede median sağkalım 8±2, yaygın evrede 3±1 ay olarak saptandı, sınırlı evrede median sağkalımın anlamlı olarak daha uzun olduğu görüldü (p=0,014). Multivariate analizlerde yaygın evrenin bağımsız prognostik faktör olduğu saptandı (p=0,045). Bir çalışmada sadece KT uygulanan 763 hastada toplam survi değerlendirildiğinde yaşın 60’ın altında olması, kilo kaybının olmaması yada minimal olması, Karnofsky PS ≥80, sınırlı hastalık, karaciğer, kemik, adrenal, beyin yada cilt metastazının olmaması, 2 veya daha fazla metastazla karşılaştırıldığında tek metastaz olması, normal nötrofil veya lökosit sayısı, normal LDH düzeyi iyi prognostik faktörler olarak belirlenmiş, normal ALP düzeyi olan hastalarda ise survinin uzun olduğu, fakat bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı saptanmıştır. Biz de ALP düzeyi normal olan hastalarda daha uzun survi saptamakla beraber, univariate analizler ile bu farkın anlamlı olmadığı sonucuna vardık. Uzun dönem (≥2 yıl) survi değerlendirildiğinde ise, iyi Karnofsky PS, KT’ye cevabın iyi oluşu, sınırlı evre ve karaciğer ve kemik metastazının olmayışının prognostik etkisi saptanmıştır. Uzun süre yaşayan 66 hastalık populasyonun (%9), sınırlı evre hastaların %12, yaygın evredekilerin %6’sını içerdiği bulunmuştur. 18 hastada 5 yıldan uzun süreli survi tespit edilmiştir. 2 ve 5 yıllık survi sırasıyla %9 ve %3 bulunmuştur. KT’ye cevabın sınırlı evrede, kadınlarda ve nötrofil sayısı normal olanlarda daha iyi olduğu saptanmıştır (32). Çalışmamızda lökosit sayısı ile survi arasında ilişki bulunmadı. Cinsiyetler arasında ise, kadın hasta sayısının çok az olması nedeniyle, karşılaştırma yapılmadı. 59 1973-1993 arasında National Cancer Institute’te takip edilen hastalar incelendiği analizde PS’nin 3 ve 4 olması, karaciğer ve beyin metastazı bulunmasının surviyi olumsuz etkilediği görülmüştür. Sınırlı evredeki hastalarda, ileri yaş, erkek cinsiyet, PS 3 ve 4, ALP yüksekliği kötü prognostik faktörlerdir (26). Bizim hastalarımızda da evre ve PS prognostik faktörler olarak bulunmuş, fakat yaş ve ALP düzeyi ile survi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Prognoz ve relaps olasılığı saptanmasında biomarkerların değeri olmadığı konusunda konsensus vardır. Tek istisna LDH’dır. Serum LDH düzeyi bağımsız prognostik faktördür (6). Bizim çalışmamızda ise LDH ile survi arasında univariate analizlerde anlamlı ilişki saptanmakla beraber, multivarite analizler sonucu LDH bağımsız prognostik faktör olarak gösterilemedi. Değişik görüşler olmasına rağmen, NSE’nin de kötü prognostik faktör olduğu bildirilmiştir. NSE KHAK’li olguların %80’inde serum düzeyinin yükselmiş bulunduğu bildirilen nöral ve nöroendokrin hücrelerden salgılanan glikolitik bir enzimdir (6). Bizim çalışmamızda NSE düzeyinin surviye etkisi gösterilememiş, tümör markerlarından sadece CA 15-3 ile prognoz arasında anlamlı korelasyon bulunmuştur(p=0,032). Osterlind tarafından yapılan literatür araştırmasında LDH ve NSE’nin prognostik önemleri karşılaştırılmıştır (33). Bu karşılaştırma sonucu her iki marker da prognostik açıdan önemli bulunmakla beraber LDH’nın daha belirleyici ve ucuz olması nedeniyle NSE’ye tercih edilmesi gerektiği vurgulanmıştır. Bir Danimarka çalışmasında kötü performans statüsü, yüksek LDH düzeyi ve etoposid-cisplatin tedavisi uygulanmasının erken toksik ölüm riski ile ilişkili olduğu saptanmıştır (5, 34). LDH, hipoalbuminemi, nötrofili, hastalığın yaygınlığı ve PS anlamlı prognostik faktörlerdir (35). Bizim çalışmamızda hipoalbuminemi değerlendirilmezken, total protein kötü ile prognostik prognoz faktör arasında anlamlı olarak ilişki bulunmuştur (p=0,021). Lassen ve ark’a göre de yaygın hastalık, PS>2, karaciğer ve kemik metastazı, yüksek LDH düzeyi kötü prognostik faktörlerdir (36). Hastanın özelliklerine, uygulanan tedaviye göre yaygın evrede yaşam süresi tedavisiz 6 hafta iken, tedavi ile 9 aya kadar yükselmektedir. Yaş, multivariate analizlerde prognostik faktör olarak saptanmamıştır(37). Biz de yaşın prognostik 60 olarak önemli bir faktör olmadığı sonucuna vardık. Kadın cinsiyet, ileri yaş, yüksek PS univariate analizde iyi prognostik faktörlerdir fakat multivariate analizlerde cinsiyet ve yaşın önemi anlamlı bulunmamıştır (38). Ray ve ark’nın çalışmasında da tedaviye tam cevap olmaması, kilo kaybı ve yüksek LDH düzeyi KHAK’de kötü prognostik faktörler olarak belirtilmiştir (39). Rawson’a göre PS, ALP, evre, SGOT, LDH ve Na önemli prognostik faktörler olarak bulunmuştur(40). PS, SGOT ve LDH bizim çalışmamızda da anlamlı prognostik faktör olarak gösterilmiştir. Clark’a göre de PS’nin iyi olması, kadın cinsiyet ve sınırlı hastalık varlığı iyi prognostik faktörlerdir(11). Bizim çalışmamızda da benzer şekilde PS ve evre prognostik faktörler olarak bulunmuş, kadın hasta sayısı az olduğundan cinsiyetin prognoza etkisi konusunda istatistiksel analiz yapılmamıştır. Hastalığın evresi bağımsız risk faktörü olarak değerlendirilmiştir (p=0,045) Argiris ve ark. en önemli prognostik faktörleri hastalığın evresi, PS, LDH düzeyi ve cinsiyet olarak belirtmiştir(14). Bizim değerlendirmemizde de LDH düzeyi normal olan hastaların istatiksel olarak anlamlı düzeyde daha uzun yaşadıkları gözlenmiş, sonuçların literatür ile uyumlu olduğu saptanmıştır. Bizim çalışmamızda univariate analizler ile prognostik faktör olarak saptanmış olan protein, SGOT, LDH, CA15-3, PS ve evre multivariate analizler ile bağımsız risk faktörü olup olmadıkları açısından değerlendirildi ve sadece evrenin bağımsız prognostik faktör olduğu tespit edildi. Birçok otoriteye göre SVCS, prognozu etkilemediğinden, yaygın hastalık olarak kabul edilmemektedir (4). Wurschmidt’in çalışmasında da SVCS kötü prognostik faktör olarak bulunmamıştır(27). Buna karşılık 408 sınırlı evre KHAK hastasının değerlendirildiği bir çalışmada hastaların %11’inde SVCS görülmüş, 5 yıllık survi ve median survi SVCS’si olanlarda daha iyi bulunmuştur(28). Bizim çalışmamızda hastaların %15’inde (n=6) SVCS bulundu. SVCS ile prognoz arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı (p=0,903). 61 SONUÇLAR Kansere bağlı ölümlerin en sık nedeni olan akciğer kanserinin %15-20’sini KHAK oluşturmaktadır. Hastalar çoğunlukla öksürük, balgam, kilo kaybı, göğüs ağrısı, hemoptizi, nefes darlığı ve halsizlik gibi şikayetler ile presente olmaktadır. Hastalık genellikle 1973’te belirlenen Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group evrelendirmesine göre sınıflandırılarak hastalığın sistemik durumunu belirten ve erken evrede RT’nin etkinliğini gösteren 2 evreli sınıflamanın kullanılması önerilmektedir. Bu sistem ile tolere edilebilecek bir radyasyon portalının içinde kalan hastalığı sınırlı evre, diğerlerini yaygın evre olarak sınıflamaktadır. Sınırlı ve yaygın evre ayırımı, sınırlı evredeki hastalar kombine tedavi rejimi alacaklarından, önemlidir. Tüm hastalar hikaye, fizik muayene, akciğer grafisi, hemogram, elektrolitler, karaciğer fonksiyon testleri, ALP, LDH seviyelerini içeren kan tetkikleri ile değerlendirilmelidir. Tüm metastatik bölgelerin tespiti tedavi protokolünü değiştirmediğinden, klinik araştırmalar dışında gereksizdir. İleri tetkikler hikaye, fizik muayene ve laboratuar bulgularının yönlendirdiği şekilde yapılmalı, klinik araştırma amaçları dışında yaygın evre ile uyumlu bulgular saptanması halinde tetkikler sonlandırılmalıdır. Bizim serimizde, çalışmaya alınan tüm KHAK hastalarına akciğer grafisi ve toraks BT çekilmesinin ardından hastanın klinik ve laboratuar bulgularının yönlendirdiği şekilde metastaz taraması yapıldı. Metastaz saptandığında, yaygın evre kabul edilerek tetkikler sonlandırıldı. Radyolojik olarak metastaz saptanmayan olgularda KİB yapılarak kemik iliği tutulumu değerlendirildi. KİB yapılan 18 hastanın hiçbirinde kemik iliği tutulumu saptanmadı ve bu nedenle akademik çalışma protokolleri haricinde, laboratuar bulguları metastazı düşündürmeyen, sınırlı evre KHAK hastalarında evrelendirme için kullanımına gerek olmadığı sonucuna varıldı. Tedavi edilmediğinde haftalar içinde ölüme sebep olabilen bu tümör, oldukça kemosensitif olduğundan, tedavi tanı konulur konulmaz başlanmalı, sınırlı evre olgularda tedavi RT’yi de içermelidir. Çalışmamızda KHAK’de yaygın olarak kullanılan platin bazlı tedavi protokollerinden 6 kür CE kombinasyonu kullanıldı 62 ve düşük komplikasyon oranı ile güvenle kullanılabilecek bir rejim olduğu kanaatine varıldı. SVCS varlığının prognoz açısından etkili olduğu gösterilemedi. Laboratuar tetkiklerinden LDH, CA 15-3, GGT ve SGOT yüksekliği ile hipoproteinemi univariate analizlerde kötü prognostik faktörler olarak saptansa da, multivariate analizler ile hiçbirinin bağımsız prognostik faktör olduğu gösterilemedi. Diğer kan tetkiklerinin prognoz üzerine etkisi gösterilemedi. PS prognozu belirleyen anlamlı faktör olarak bulunsa da, bağımsız prognostik faktör olduğu tespit edilemedi. Plevral sıvı varlığı, yaş, mediastinal lenf nodu tutulumu ve kilo kaybı prognostik faktör olarak bulunmadı. Univariate analizler ile prognostik faktör olarak saptanan evre, multivariate analizler ile de bağımsız prognostik faktör olarak saptandı. 63 REFERANSLAR 1. Fraser RS, Müller NL, Colman N, Pare PD. Diagnosis of Diseases of the Chest Pulmonary Carcinoma. 4th edition. Philadelphia. 1999. 1070-1228 2. Engin K, Özyardımcı N. Akciğer Kanserleri. Bursa 2001.145-72 3. Murray JF, Nadel JA. Textbook of Respiratory Medicine. 2nd edition. Philadelphia. 1994. 1504-96 4. Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Kaiser LR, Senior RM. Pulmonary Diseases and Disorders. 3rd edition. Small cell lung cancer: Diagnosis, treatment and natural history. Johnson DH, Blanke CD. New york. 1998. 1819-1831 5. Lung Cancer: Principles and practice. Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, Minna JD. 2000. Philadelphia. Classification, Histology, Cytology and Electron microscopy. 463 6. Engin K, Özyardımcı N. Akciğer Kanserleri-Tanı ve tedavide temel ilkeler ve uygulamalar. 1. baskı, İstanbul, 2001. 135-83 7. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-7 8. Oken MM, Creec RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982 ;5:649655 9. Yates JW, Chalmer B, McKegney FP. Evaluation of patients with advanced cancer using the Karnofsky performance status. Cancer. 1980 Apr 15;45(8):2220-4. 10. Schiller JH. Küçük Hücreli ve Küçük hücreli Dışı Akciğer Kanseri Tedavisindeki Güncel Standartlar. Oncology 2001; 61(suppl 1):3-13 11. Clark R, Ihde DC. Small cell lung cancer: Treatmet Progress and Prospects. Oncology. 12(5): 647-58 12. Richardson GE, Venzon DJ, Phelps R, et al. Application of an Algorithm for Staging Small cell Lung Cancer Can Save One Third of the Initial Evaluation Costs. Arch Intern Med. 1993; 153: 329-37 64 13. Nugent JL, Bunn PA, Matthews MJ. CNS metastases in small cell bronchogenic carcinoma: increasing frequency and changing pattern with lengthening survival. Cancer 1979: 44(5): 1885-93 14. Johnson DH, Windham WW, Allen JH, Greco FA. Limited value of CT brain scans in staging of small cell lung cancer. Am J Roentgenol 1993; 140(1):37-40 15. Shepherd FA. Screening, diagnosis, and staging of lung cancer. Current Opinion in Oncology 1993; 5:310-22 16. Campling B, Quirt I, DeBoer G, Feld R, Shepherd F, Evans W: Is bone marrow examination in small cell lung cancer really neccessary? Ann Intern Med 1986, 105: 508-12 17. Feliu J, Baron M, Artal A, et al. Bone marrow examination in small cell lung cancer: when is it indicated? Acta Oncol 1992, 30:587-91 18. Argiris A, Murren JR. Staging and clinical prognostic factors for small cell lung cancer. Cancer J 2001; 7(5):437-47 19. Darling GE. Staging of the patient with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am 1997; 7(1):81-94 20. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A Meta-analysis of Thoracic Radiotherapy for Small cell Lung Cancer. N Engl J Med 1992; 327:1618- 24 21. Perry MC, Herndon JE, Eaton WL, Mark R. Thoracic Radiation Therapy Added to Chemotherapy for Small cell Lung Cancer: An Update of Cancer and Leukemia Group B Study 8083. J Clin Oncol 1998; 16:2466-7 22. Warde P, Payne D. Does thoracic irradition improve survival and local control in limited stage small cell carcinoma of lung? A meta analysis. J Clin Oncol 1992: 10(6):890-5 23. Mennecier B, Jacoulet P, Dubiez A, et al. Concurrent cisplatin/etoposide chemotherapy plus twice daily thoracic radiotherapy in limited stage small cell lung cancer: a phase II study. Lung Cancer 2000: 27; 137-43 65 24. Takada M, Fukuoka M, Furuse K, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small cell lung cancer: Preliminary results of the Japan Clinical Oncology Group. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 15:A1103 1996 25. Murray N, Coy P, Pater JL, et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1993: 11(2):336-44 26. Turrisi A, Kim K, Blum, et al. Twice daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited stage small cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. 1999. 340:265-71 27. Gregor A, Drings P, Burghouts J, et al. Randomized Trial of Alternating Versus Sequential Radiotherapy/Chemotherapy in Limited-Disease Patients With Small Cell Lung Cancer: A European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol 1997; 15: 2840-9 28. Laurie SA, Logan D, Markman BR, Mackay JA, Evans WK; Lung cancer disease site group of care Ontario’s program in evidence-based care. Practice guideline for the role of combination chemotherapy in the initial management of limited stage small cell lung cancer. Lung Cancer 2004; 43(2):223-40 29. Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small cell lung cancer. N Engl J Med 1993 329 (25). 1848-52. 30. Chute JP, Venzon DJ, Hankins L, et al. Outcome of Patients with Small Cell Lung Cancer During 20 years of Clinical Research at the US National Cancer Institute. Mayo Clin Proc 1997; 72: 901-12 31. Paesmans M, Sculier JP, Lecomte J, et al. Prognostic Factors for Patients with Small cell Lung Carcinoma. Cancer 2000; 89: 523-33 32. Osterlind K. LDH or NSE or LDH and NSE as pretreatment prognostic factors in small call lung cancer. Lung Cancer 2000; 30(1), 51-3 66 33. Lassen UN, Osterlind K, Hirsch FR, et al. Early death during chemotherapy in patients with small cell lung cancer:derivation of a prognostic index for toxic death and progression. Br J Cancer 1999: 79: 515 34. Maestu I, Pastot M, Gomez-Codina J, et al. Pretreatment prognostic factors for survival in small cell lung cancer: a new prognostic index and validation of three known prognostic indices on 341 patients. Annals of Oncology 1997; 8: 547 35. Lassen U, Osterlind K, Hansen M, et al. Long term survival in small cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18+ years-an analysis of 1714 consecutive patients. J Clin Oncol 1995; 13:1215 36. Aisner J. Extensive disease small cell lung cancer: The thrill of victory; the agony of defeat. J Clin Oncol 1996. 14(2). 658-65 37. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic. Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small cell lung cancer: A randomised study. J Clin Oncol 15:893-900 38. Ray P, Quantin X, Grenier J, Pujol JL. Predictive factors of tumor response and prognostic factors of survival during lung cancer chemotherapy. Cancer Detect Prev 1998;22(4):293-304 39. Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the Subcommittee for the Management of Lung Cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research. Br J Cancer 1990; 61(4):597-604 40. Wurschmidt F, Bunemann H, Heilmann HP. Small cell lung cancer with and without superior vena cava syndrome: a multivariate analysis of prognostic factors in 408 cases. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1995; 33:77 67
