Farmakolojik Ajanların Uyku Üzerine Etkisi Dr. Sinan Yetkin 5-HT ↓ uyku latensi 5-HT 1A /5-HT 1D agonizm ↓ REM / ↑ uyanıklık 5-HT 1A /5-HT 1B antagonizm ↑ REM 5-HT2 agonizm ↓ yavaş dalga uykusu 5-HT2 antagonizm ↑ yavaş dalga uykusu 5-HT3 agonizm ↓ REM / ↑ uyanıklık α2 agonizm ↓ REM / ↓ NREM α1 antagonizm ↑ REM α2 antagonizm ↑ REM Trisiklik Antidepresanlar Amitriptilin İmipramin Klomipramin 5-HT > NE gerialım inhibisyonu M-Ach, alfa-1 adr, H1 antagonism ↑ Toplam uyku süresi ↓ Uyku latensi ↓ Uyanıklık sayısı ve süresi ↓↓ REM Uykusu ↑ REM yoğunluğu ↓ NREM 3-4 Uykusu ↑ PLM NE > 5-HT gerialım inhibisyonu M-Ach, alfa-1 adr, H1 antagonism ↑ Toplam uyku süresi ↓ Uyku latensi ↑ Uyanıklık sayısı ve süresi ↓↓ REM Uykusu ↑ REM yoğunluğu ↔ NREM 3-4 Uykusu ↑ PLM Doksepin Trimipramin Desipramin Nortriptilin Protriptilin İmipramin tedavisindeki depresyon hastası • Sedasyon etkileri tedavi süresince zamanla azalır. • Gece kabuslarında artışa neden olabilirler. • TSA ilaçların ani kesilmesi REM uykusunda rebound artışa ve insomniye neden olabilir. • Protriptilin üst solunum yolu kaslarında kas tonusunu artırabilir. Monoamin Oksidaz İnhibitörleri Fenelzin MAO-A ve MAO-B enzim Tranilsipromin inhibisyonu (irreversible) Moklobemid MAO-A enzim inhibisyonu (reversible) Klasik MAO inhibitörleri ile ↓ Toplam uyku süresi ↑ Uyanıklık sayısı ve süresi ↓↓↓ REM Uykusu ↑ REM yoğunluğu ↔ NREM 3-4 Uykusu ↓ Toplam uyku süresi ↑ Uyanıklık sayısı ve süresi ↓ REM Uykusu insomni - sedasyon Reversibl MAO inhibitörleri ile insomni Moklobemid tedavisindeki depresyon hastası • MAO inhibitörleri en güçlü REM süpresyonu yapan ilaçlardır • İlaçların kesilme döneminde rebound REM uykusu görülür. • Rüyalarda ve gece kabuslarında artış görülebilir. Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri Fluoksetin Serotonin gerialım inhibisyonu Sertralin Paroksetin ↓ Toplam uyku süresi ↑ Uyku latensi ↑ Uyanıklık sayısı ve süresi ↑ REM latensi ↓ REM Uykusu ↑ REM yoğunluğu Fluvoksamin ↑ NREM 1 ve 2 uykusu ↔ NREM 3-4 Uykusu Sitalopram Essitalopram Serotonin gerialım inhibisyonu Toplam uyku süresi ve uyanıklık sayı/süresinde bir değişiklik yaptığı gözlenmemiştir. • Hem uykuda fragmantasyona neden olarak insomni • hem de gündüz sedasyon etkisi gösterebilirler • Paroksetin ve fluvoksamin SSRI’lar içinde en fazla sedasyon etkisine sahiptir. • SSRI’lar huzursuz bacaklar sendromu ve periyodik bacak hareketlerine neden olabilir veya var olanı daha artırabilirler. arousal • Uykuda hareket bozukluklarını artırabilirler • REM uykusu davranış bozukluğuna neden olabilirler. PLM • NREM uykusunda anormal yavaş göz hareketlerine neden olurlar (prozac gözler) • REM uykusunda fazik EMG aktivitesinde artışa neden Serotonin ve Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri Venlafaksin 5-HT ve NE gerialım inhibisyonu ↓ Toplam uyku süresi ↑ Uyanıklık sayısı ve süresi ↑ REM latensi ↓↓ REM Uykusu Duloksetin ↑ REM latensi ↑ NREM 3 uykusu ? Milnasipram ↑ Toplam Uyku süresi ? ↓ Uyku latensi ? Hem insomni hem de gündüz uykuluğuna neden olurlar Periyodik bacak hareketleri ve huzursuz bacak sendromu bulgularına neden olabilir Serotonin Antagonisti ve Gerialım İnhibitörleri Trazodon 5-HT2A antagonizmi/5HT gerialım inhibisyonu Alfa-1 ve H1 antagonizmi ↑ Toplam uyku süresi ↓ Uyku latensi ↓ Uyanıklık sayısı ve süresi ↓ REM uykusu ↑ NREM 3-4 uykusu Nefazodon 5-HT2A antagonizmi/5HT gerialım inhibisyonu Alfa-1 ve H1 antagonizmi (daha zayıf) ↑ Toplam uyku süresi ↓ Uyku latensi ↓ Uyanıklık sayısı ve süresi ↑ NREM 3-4 uykusu Uyku kalitesini artırırlar, Trazodonun sedasyon etkisi belirgindir. Hipnotik olarak kullanılır. Nefazodonun sedasyon etkisi daha azdır ve doza bağlı artar. Serotonin ve Dopamin Gerialım İnhibitörleri Bupropion Hem 5-HT hem de DA ↓ REM latensi gerialım inhibisyonu ↑ REM uykusu ↑ NREM 3-4 uykusu ↓ PLM İnsomni (%13-19) Canlı rüyalar Gece kabusları Noradrenalin ve Spesifik Serotonin Antagonistleri Mirtazapin Zayıf NE geri alım inhibisyonu, Alfa-1, alfa-2, H1, 5-HT2 ve 5-HT3 antagonizmi Gündüz uykuluğu Gece kabusları ↓ Uyku latensi ↑ Toplam uyku süresi ↓ Uyanıklık sayısı ve süresi ↑ REM latensi ↑ NREM 3-4 Uykusu ? Seçici Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri Reboksetin Seçici NE geri alım inhibisyonu ↑ Uyanıklık sayısı ve süresi (tedavi başlangıcında) ↓ REM uykusu Atomoksetin Seçici NE geri alım inhibisyonu ↓ Uyanıklık sayısı ve süresi (çocuklarda) ↑ REM latensi Reboksetin insomniye, Atomoksetin erişkinlerde insomniye, çocuklarda sedasyona neden olmakta Mianserin 5-HT2, alfa-1, alfa-2, H1 blokajı ↑ Toplam uyku süresi Agomelatin MT1 ve MT2 resp. Agonisti, 5-HT2c antagonisti ↑ NREM 3-4 uykusu ANTİPSİKOTİKLER Klorpromazin Haloperidol Tiyoridazin ↓ Uyku latensi ↑ Toplam uyku süresi ↑ REM latensi ↓ Uyku latensi ↑ Toplam uyku süresi ↑ REM latensi ↔ NREM 3-4 uykusu ↓ Uyku latensi ↑ Toplam uyku süresi ↓ REM uykusu ↑ NREM 3-4 uykusu Sedasyona yol açarlar Muskarinik, alfa-1 adrenerjik ve histamin H-1 reseptörü antagonisti etki sedasyondan sorumludur. Haloperidolun sedasyon etkisi diğerlerine göre düşüktür. Klozapin Ketiyapin Olanzapin Risperidon ↓ Uyku latensi ↑ Toplam uyku süresi ↓ Uyanık sıklığı ve süresi ↓ Uyku latensi ↑ Toplam uyku süresi ↓Uyanık sıklığı ve süresi ↓ REM uykusu ↑ NREM 3-4 uykusu Risperidon, ketiapin, olanzapin ve klozapin periyodik bacak hareketleri ve huzursuz bacak sendromuna neden olabilir. ANTİEPİLEPTİKLER Karbamazepin Valproik asit Sedasyon Fenitoin Fenobarbital Lamotrijin Topiramat Gabapentin ↓ Uyku latensi ↑ Toplam uyku süresi ↓ Uyanık sıklığı ve süresi ↓ REM uykusu (karbamazepin, etosuksimid, fenitoin) ↑ NREM 3-4 uykusu (gabapentin, pregabalin, tiagabin) ↓ NREM 3-4 uykusu (fenobarbital, lamotrijin, valproik asit) Primidon Tiagabin İnsomni Viagabatrin Etosuksimid Felbamat Lamotrijin Sedasyon etkisi doza bağımlı olup, özellikle tedavinin başlangıcında daha belirgindir. Tolerans gelişebilir. LİTYUM • Tedavinin başlangıcında gündüz uykuluğuna neden olduğu öznel olarak bildirilir. • Yavaş dalga uykusunu artırır • REM uykusu süpresyonuna neden olur • Tedavinin hızlı kesilmesi sonrasında da REM uykusu birden artabilir. ANTİPARKİNSON İLAÇLAR • Dopaminerjik ilaçlar düşük dozlarda hastaların uykusunu düzeltmesine rağmen, yüksek dozlarda uykuyu bozarlar. • Doz artıkça gündüz uykuluğunda da artış gözlenir, • Gündüz uykuluğu ani uyku atakları tarzında olabilir (pramipeksol, ropinirol). • Dopaminerjik ilaçlar gece kâbusları ve halusinasyonlara neden olabilir (pramipeksol, ropinirol, levodopa, benztropin). • Polisomnografi çalışmaları bu ilaçlarda farklı sonuçlar vermiştir. KARDİYOVASKÜLER İLAÇLAR Beta Antagonistler • Sıklıkla görülen SSS yan etkileri; – yorgunluk, – gündüz artmış uykuluk, – insomni, – gece kâbusları, – uyku terörü, – depresif bulgular ve – konfüzyondur. • Yağda eriyebilirliği yüksek, beta-2 adrenerjik ve 5-HT reseptör etkinliği yüksek olan ilaçlarda yan etkiler daha fazladır (propranolol). • Beta-1 reseptör inhibiyonu aracılığıyla melatonin salımını da azaltarak uykuyu etkileyebilirler. Propranolol Timolol Pindolol Karvediol Sotalol Atenolol Labetalol Metoprolol Nebivolol Yağda çözünürlüğü Beta reseptör özgüllüğü 5-HT afinitesi Yüksek Yüksek Orta Düşük Düşük Düşük Düşük Orta Yüksek Nonselektif Nonselektif Nonselektif Nonselektif Nonselektif Beta-1 Beta-1 Beta-1 Beta-1 Yüksek Yüksek Yüksek Yüksek Yüksek Düşük Düşük Düşük Düşük Polisomnografide : Gece uyanıklık sayısı ve süresinde artma, Dönem 1 uykusunda artma ve REM latensinde gecikme görülür. Atenolol ve metopronolol dışında diğer beta blokörler REM uykusunda azalmaya neden olur. Antilipidemik İlaçlar • Atorvastatin • Lovastatin • Kolestiramin • Simvastatin • Gemfibrozil • Clofibrat insomni gündüz artmış uykuluğu • Kalsiyum kanal blokörleri (verapamil, nifedipin) ve • Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (captopril, cilazapril) genellikle uykuyu etkilemezler. • Kalsiyum kanal blokörleri hipnotiklerin etkinliğini azaltırken, bazı deneysel çalışmalarda stimülanların etkisini güçlendirdikleri görülmüştür. • Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri sıklıkla hastalarda kuru öksürüğe ve rinofarengeal inflamasyona yol açarak uyku apnelerine neden olabilirler. HİSTAMİN ANTAGONİSTLERİ Histamin H-1 reseptör antagonistleri • Birinci kuşak H-1 antihistaminler (difenhidramin, hidroksizin, klorfeniramin, klemastin, triprolidin) lipofilik ve kan beyin bariyerini kolaylıkla geçen ve H-1 reseptörlerine % 60’ın üzerinde doluluk ile etkileyen ilaçlardır. • Ayrıca antikolinerjik antagonistik etki gösterirler. Alfa adrenerjik ve serotoninerjik etkileri de olabilir. • Sedasyon etkileri belirgindir. • Uyku latensinin kısaltır ve uyku devamlılığını artırırlar. • Ancak difenhidraminin sedasyon etkisine 3-4 gün sonra tolerans gelişebilir. • İkinci kuşak H-1 antihistaminler (setirizin, levocetirizin loratadin, desloratadin, terfenadin, feksofenadin) hidrofilik moleküller olup, kan beyin bariyerini geçmezler. • Bu nedenle sedasyona neden olmazlar. • Ancak yüksek dozlarda sedasyon görülebilir. Histamin H-2 reseptör antagonistleri • H-2 antagonistleri (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) kan beyin bariyerinden geçişleri azdır, bu nedenle merkezi sinir sistemi etkileri de düşüktür. • Sedasyon yapmazlar, ancak insomniye neden olabilirler. • Yaşlılarda ve böbrek hastalarında gündüz uykuluğuna neden olabilirler. AĞRI GİDERİCİLER Opioidler (kodein, eroin, metadon, morfin, oksikodon ve propoksifen) • Gündüz artmış uykuluğu sıklıkla görülen yan etkileridir • “Mu ve kappa” reseptörleri sedasyondan sorumludur. • Polisomnografide : Toplam uykusu süresinde azalma, uykuda fragmantasyonda artış, uyku etkinliğinde azalma, yavaş dalga uykusu ve REM uykusunda azalma görülür. • Opioidlerin kesilme döneminde insomni, gece kâbusları ortaya çıkabilir. • Akut migren tedavisinde kullanılan Triptanlar (Eletriptan, zolmitriptan ve rizatriptan , sumatriptan, almotriptan ve naratriptan) • Seçici 5-HT 1B/1D agonistleri olup sedasyon yaygın etkileridir. • Eletriptan, zolmitriptan ve rizatriptan lipofilik ilaçlar olup aktif metabolitleri fazladır. Bu nedenle artmış uykuluk etkileri fazladır. • Lipofilik olmalarına rağmen, aktif metabolitleri olmayan sumatriptan, almotriptan ve naratriptanın sedasyon etkileri daha düşüktür. Nonstreoid antiinflamatuvar ilaçlar • Prostoglandin D2 sentezini azaltması, gece melatonin sentezini azaltması ve gece vücut ısısındaki düşmeyi zayıflatması yoluyla uykuyu olumsuz etkileyebilirler. • Sağlıklı bireylerde aspirin ve ibuprofenin tedavi başlangıcında uyku etkinliğini düşürdükleri, ancak polisomnografide belirgin bir değişikliği neden olmadığı gözlenmiştir. • Dekonjestanlar • Psödoefedrin ve fenilpropanolaminin farmakolojik özellikleri efedrine benzer ancak merkezi sinir sistemini uyarıcı etkileri düşüktür. • Fenilpropanolaminin kimyasal yapısı amfetamine benzer, ancak daha az lipofilik ve daha düşük merkezi sinir sistemini uyarıcı etkiye sahiptir. Yine de uykuyu bozar ve insomniye neden olabilirler. • Fenilpropanolamin ayrıca kafeinin plazma düzeyini artırarak, stimülan etkisini güçlendirdiği gözlenmiştir. • Polisomnografide uyku latensini, uyanıklık sayısı ve süresini artırırlar. Bronkodilatörler • Albuterol, metaproterenol ve salmeterol insomniye neden olurken, • Teofilin, kimyasal olarak kafeine benzer ve solunum stimülanı ve bronkodilatatör olarak kullanılan bir ilaçtır. Uykuyu başlatma ve sürdürme güçlüğü sık görülen yan etkisidir. • Polisomnografide uyku latensinde gecikme, uyanıklık sıklığı ve süresinde artma, REM uykusunda azalma görülür.