kanser hastalarında fert‹l‹te prezervasyonu

DERLEME (Review)
ONKOFERT‹L‹TE: KANSER HASTALARINDA FERT‹L‹TE PREZERVASYONU
Ercan BAfiTU, Asl› NEH‹R, Bülent BAYSAL
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, ‹stanbul
ÖZET
Kad›nlar› etkileyen kanserler aras›nda jinekolojik olanlar büyük yer tutmaktad›r. Geçmiflte, kanser tedavileri hastan›n
yafl›na ve ilerdeki fertilite planlar›na bak›lmaks›z›n, kanser hastal›¤›n› yok etmeyi hedeflemekteydi. Onkolojideki erken
tan› ve tedavi yöntemlerindeki geliflmeler, jinekolojik kanser hastalar›n›n prognozunu iyilefltirmifltir. Bu sebeple, son
y›llarda bu hastalar›n tedavi sonras› hayat kalitesi kayda de¤er bir unsur haline gelmifltir. Günümüzde fertilite
prezervasyonu (FP), jinekolojik kanser yönetiminde önemli bir yere sahiptir.
Onkoloji ve infertilite bilim dallar›n›n kesiflti¤i noktada do¤an 'onkofertilite' dal›ndaki son geliflmeleri sunmak bu
derlemenin temel amac›d›r.
Anahtar kelimeler: fertilite prezervasyonu, infertilite, jinekolojik onkoloji, onkofertilite
Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derne¤i Dergisi, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2013; Cilt: 10, Say›: 3, Sayfa: 173- 80
ONCOFERTILITY: FERTILITY PRESERVATION IN CANCER PATIENTS
SUMMARY
Gynecologic cancers are among the most common type of cancer in women. Previously, cancer treatment focused
on eradicating the disease without paying particular attention to the patient's age or her future fertility plans.
Advances in the field of oncology especially in early detection and treatment management, improved the prognosis
of cancer patients. Therefore, in recent years quality of life after treatment became an important consideration for
cancer patients. Today, fertility preservation (FP) plays a vital role in the management of gynecologic cancers.
At the crossroads between gynecologic oncology and infertility lies a new field of medicine, namely oncofertility. The
purpose of this review is to present the latest advances in oncofertility.
Key words: fertility preservation, gynecologic oncology, infertility, oncofertility.
Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2013; Vol: 10, Issue: 3, Pages: 173- 80
Yaz›flma adresi: Uzm. Dr. Ercan Bafltu. ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um ABD 34093 Çapa, ‹stanbul
Tel.: (532) 413 41 95
e-posta: ercan.bastu@istanbul.edu.tr
Al›nd›¤› tarih:18.04.2012, revizyon sonras› al›nma: 08.09.2012, kabul tarihi: 17.10.2012, online yay›n tarihi: 18.10.2012
173
DOI ID:10.5505/tjod.2013.62134
Ercan Bafltu ve ark.
bir fertilite problemi olmamas›, çocuk sahibi olma
arzusunun fazla olmas› ve takibe uyumlu olmas› önemli
kriterlerdir.
Uluslararas› Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu
(FIGO) tan›m›na göre evre I-IIA serviks kanserli
kad›nlarda tedavi yaklafl›m› radikal histerektomidir.
Ancak, fertilite koruma arzusu olan, seçilmifl erken
evre skuamoz hücreli serviks kanserli hastalarda fertilite
koruyucu cerrahi yaklafl›m düflünülebilir. 3mm'den az
stromal invazyonu olan (FIGO evre IA1) kad›nlarda,
transformasyon zonunu da içine alacak flekilde servikal
konizasyon uygulanabilir. Ayn› flekilde, adenokarsinom
saptanm›fl kad›nlarda da konizasyonun baflar›l› oldu¤unu
gösteren yay›nlar vard›r. Bisseling ve arkadafllar›(3),
mikroinvazif evre IA1 adenokarsinomlu 16 kad›na
konizasyon uygulam›fl ve 72 ayl›k takip döneminde
rekürrens saptamad›klar›n› bildirmifllerdir. Evre IA1
G‹R‹fi
Kad›nlar› etkileyen kanserler aras›nda jinekolojik
kanserler büyük yer tutmaktad›r. Bu tip kanserler
genelde menopoz sonras› görülse de, reprodüktif yafltaki
kad›nlar› da etkileyebilmektedir. Endometrium
kanserlerinin %8'i, over kanserlerinin %12'si, servikal
kanserlerin %40'› reprodüktif yafltaki kad›nlarda
görülmektedir(1).
Geçmiflte, kanser tedavileri hastan›n yafl›na ve
ilerdeki fertilite planlar›na bakmaks›z›n, kanser hastal›¤›n›
yok etmeyi hedeflemekteydi. Ancak, Papanicoloau (Pap)
smear, invazif olmayan görüntüleme modaliteleri,
minimal invazif cerrahi teknikler ve geliflen antineoplastik
ve kemoterapi ajanlar gibi erken tan› ve tedavi
protokolleri sayesinde, jinekolojik kanserlerin tan›, tedavi
ve sa¤kal›m oranlar› anlaml› bir flekilde yükselmifltir.
Bu sebeple, hastan›n tedavi sonras› fertilite prezervasyonu
(FP) ve ebeveyn olma arzusu, tedavi seçiminde ve
uygulamas›nda büyük önem kazanm›flt›r. Radikal
trakelektomi hastalar›na yap›lan bir ankette, %41'i tedavi
seçiminde ileride çocuk do¤urma arzular›n›n önemli rol
oynad›¤›n› dile getirmifllerdir(2). Onkoloji tedavisindeki
ilerlemeler ve hasta beklentilerin artmas› sonucunda,
FP'da son y›llarda büyük yol kat edilmifltir. Onkoloji ve
infertilite bilim dallar›n›n kesiflti¤i noktada kanser
hastalar›nda FP'nu kapsayan yaklafl›mlar, son dönemde
'onkofertilite' dal› olarak isimlendirilmeye bafllanm›flt›r.
Bu derlemenin amac›, onkofertilite dal›nda kanser hastas›
kad›nlarda fertilite prezervasyonuna yönelik güncel
yaklafl›mlar› irdelemektir.
Önemli üreme organlar›n›n cerrahi rezeksiyonu
Özellikle uterus, serviks, fallop tüpleri ve over
gibi organlar›n cerrahi rezeksiyonu jinekolojik
malignitelerin tedavisinde önemli yer tutmaktad›r.
Ayr›ca, yumurtal›k ve rahim kanserlerinin cerrahi
evrelemesinde, bu organlar›n patolojik de¤erlendirilmesi
gerekmektedir. Ancak, gelece¤e yönelik kuvvetli
skuamoz hücreli veya adenokanserli serviks
kanserlerinde konizasyon yaparken, önemli olan
eksizyon s›n›rlar›nda negatif tümör alan› b›rakmakt›r.
3mm'den fazla invazyonu olan FIGO evre 1A2-IB1
serviks kanserlerinde fertilite koruyucu cerrahi
yaklafl›m, vaginal, abdominal, laparoskopik veya robotik
yap›labilen tüm serviksin ve parametriumun ç›kar›ld›¤›
radikal trakelektomidir. Bu ifllem için seçilecek hastada
olmas› gereken kriterler: (1) fertilite iste¤i, (2) takibe
uyumlu olmas›, (3) berrak hücreli veya undifferensiye
histolojisi olmamas›, (4) lenfovaskuler ›nvazyon flüphesi
olan FIGO evre IA1 veya 2cm'den küçük lezyonu olan
evre IA2-IB1 olmas›, (5) pelvik lenf nodu metastaz›
düflündüren bulgusu olmamas› fleklinde s›ralanabilir.
Bu hastalarda erken do¤um oranlar› 2 kat fazla
bildirilmifltir. Bu amaçla antenatal takiplerinde serklaj
düflünülebilinir.
Radikal trakelektomiye alternatif bir tedavi olarak
gelifltirilen güncel bir yaklafl›m, neadjuvan kemoterapi
(NACT) sonras› konizasyon ve pelvik lenf adenektomi
ço¤unlukla Avrupa'da daha genifl servikal lezyonu olan
fertilite koruma arzusu olan kad›nlarda kullan›lmaktad›r.
Bu konuda en genifl seri Maneo ve arkadafllar›n›n
yay›nlad›¤› evre IB1 servikal kanserli 21 kad›na aittir
(3). Bu çal›flmadaki bütün hastalar, 3 kür sisplatin,
paklitaksel, ifosfomid tedavisi sonras› konizasyon ve
fertilite arzusu olan dikkatli seçilmifl hastalarda,
evreleme ve tedavi amaçl› cerrahi süreçler, hastan›n
reprodüktif fonksiyonunu koruyacak flekilde modifiye
edilebilir. Hasta seçiminde, uygun kanser evresi,
hastan›n reprodüktif yaflta olmas› (≤43), herhangi baflka
pelvik lenf adenektomi geçirmifllerdir. Ortalama 69
ayl›k takip sürecinde rekürrens saptanmam›flt›r. Radikal
trakelektomi uygulanan hastalara oranla konizasyon
uygulanan hastalarda gebeliklerinde erken do¤um oran›
daha az saptanm›flt›r.
FERT‹L‹TE VE GEBEL‹⁄‹ ETK‹LEYEN
KANSER TEDAV‹LER‹
J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80
174
Onkofertilite: kanser hastalar›nda fertilite prezervasyonu
Baz› durumlarda radikal histerektomi yap›lmas›
gereken pelvik radyoterapi alacak hastalarda, overin
fonksiyonunu korumak amac›yla cerrahi yaklafl›mlar
gerekebilir. Ooferopeksi veya ovaryan transpozisyon
diye tan›mlanan bu ifllemde amaç, overi radyasyon
alacak alan›n d›fl›nda bir yere asmakt›r. Ovaryan
damarlar, çevre periton tubalar diseke edilir ve overler
gerginlik oluflturmayacak flekilde psoas kas›n›n önüne
as›l›r. ‹fllem, radyoterapinin bafllamas›ndan k›sa bir
süre önce yap›lmal›d›r ve abdominal veya laparoskopik
yap›labilir. En s›k rastlan›lan komplikasyon tuban›n
enfarkt›d›r. Bu ifllem overi radyoterapinin olumsuz
etkilerinden koruyabilir ancak kemoterapinin
etkilerinden korumaz.
Over kanserli hastalarda tedavi, iki overin, tuban›n
ç›kar›lmas› ve radikal histerektomidir. Ancak, çocuk
sahibi olmak isteyen kad›nlarda tek over ve uterus
adneksiyel kitleye rastlanmam›fl olmas› (premenopozal
endometrium kanseri saptanm›fl kad›nlarda % 29 efl
zamanl› over kanseri de saptanabilir), (6) endometrial
biyopsi yada küretaj örne¤inde immunhistokimyasal
olarak progesteron reseptörlerinin gösterilmifl olmas›
gerekir. Bu tedaviyi hastaya iyi anlatmak ve risklerden
bahsetmek gerekir. Bu amaçla kullan›lanlar, megestrol
asetat, medroxyprogesteron asetat ve progesteron içeren
rahim içi araçlard›r. Megesterol asetat 160 mg/gün
veya medroxyprogesteron asetat 600 mg/gün 3 hafta
verilir. Sonras›nda endometrial örnekleme tekrarlan›r,
kanser persiste ediyorsa veya ilerlediyse histerektomi
önerilir, regresyon saptan›rsa 6-9 ay tedaviye devam
edilir. Tedavi sonunda rekürrens saptanmazsa hastaya
gebe kalmas› önerilir. Do¤um sonras› da yak›n takip
önerilir. Bu tedavinin süresi, dozu ile ilgili bilgiler,hala
netlik kazanmam›flt›r ve araflt›rmalar devam etmektedir.
b›rak›labilir. Bu populasyon genelllikle 20'li yafllarda
olan germ hücreli over kanseri düflünülen kad›nlard›r.
Bu kad›nlarda geç evrelerde dahil, unilateral
salpingoooferektomi, omentektomi, peritoneal
örnekleme ve pelvik lenf nodu örneklemesi yap›ld›ktan
sonra gebelik oranlar› oldukça olumludur. Daha az
s›kl›kla görülen üreme ça¤›ndaki kad›nlar›n invasiv
epitelyal kanserlerinde seçilmifl evre I vakalarda
konservatif cerrahi yaklafl›m, iyi sa¤kal›m oranlar› ve
gebelikle sonuçlanmaktad›r(4). Ayr›ca, erken evre
endometrium ve servikal kanserlerde, over prezervasyonu sa¤lanabilir ve sadece fertiliteyi korumakla
kalmaz, overin endokrin fonksiyonunu da korur.
Endojen over östrojen üretiminin koruyucu özellikleri
de oldu¤undan, uygun durumlarda, over prezervasyonuna önem verilmelidir. Tüm bu tekniklerin baflar›s›nda,
en uyumlu hasta için bile ayr›nt›l› bilgilendirme büyük
önem tafl›r. Overlerin ç›kar›lmas› gerekiyorsa, ifllem
öncesi gamet ve/veya embriyo kriyoprezervasyonu
düflünülebilir.
Endometrium kanserinde fertilite koruyucu
yaklafl›m cerrahi de¤il, hormonal metotlard›r. Östrojen
ve progesteron reseptörü pozitif kanserlerde cevap
oran› %26-%89 aras›nda de¤iflirken, reseptör negatif
ç›kan olgularda bu oran %8-17'dir. Hormonal tedavi
uygulanacak hastalarda olmas› gereken kriterler: (1)
Rahim içi araçlar›n lokal olarak yüksek doz progesteron
uygulamas› ve sistemik yan etkilerinin olmamas›
avantajd›r. Ramirez ve arkadafllar›(3), 81 tane evre 1
endometrium kanserli hastaya progesteron tedavisi
uygulam›fllard›r. 62 hasta, 12 haftal›k tedaviye yan›t
vermifl, bunlardan 15 tanesinde sonras›nda hastal›k
nüks etmifltir, 6 hastada ise sonras›nda yap›lan
histerektomi piyesinde residuel kanserli doku
saptanm›flt›r. 19 hasta da ise hiç yan›t al›namam›flt›r.
Endometrium kanserli kad›nlar genellikle obez,
polikistik over sendromu ve anovulasyonu olan kad›nlar
olabildi¤i için yard›mc› üreme tekniklerine ihtiyaç
duyabilirler ve bu s›rda olan hormonal de¤ifliklerin
etkisi hala belirsizdir.
grade 1 iyi differensiye tümörü olmas›, (2) küretaj
örne¤inde lenfovaskuler invazyon flüphesi olmamas›,
(3) MR görüntülemede myometrial invazyon
saptanmam›fl olmas›, (4) BT görüntülemede metastatik
hastal›k görülmemesi, (5) BT'de veya pelvik ultrasonda
maktad›rlar. Platinyumlar, taksol ve doksorubisin gibi
orta riskli ajanlar genelde jinekolojik malignite
tedavisinde kullan›l›rlar. ‹nsanlar üzerinde yap›lan
birçok çal›flma bu ilaçlar›n fertiliteyi etkileme riskini
orta seviyede bulmuflken, son zamanda hayvanlar
Kemoterapi
Kemoterapik ajanlar oositlere zarar verdi¤i için
kad›n›n ilerdeki fertilite potansiyeli üzerinde y›k›c›
etkileri vard›r. Zarar›n boyutu üç faktöre ba¤l›d›r: ilaç
tipi, ilaç dozu ve hasta yafl›. ‹laç tipi, over yetmezli¤indeki gelifliminde en önemli parametredir. Örne¤in,
siklofosfamid gibi alkile edici ajanlar, over üzerine
toksik etkisi bak›m›ndan yüksek risklidir ve amenore
oluflum ihtimalini artt›r›rlar. Bu ajanlar, geçmiflte over
kanserleri tedavisinde kullan›l›rken, günümüzde
gestasyonel trofoblastik hastal›k tedavisinde kullan›l-
175
J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80
Ercan Bafltu ve ark.
üzerinde yap›lan çal›flmalar bugüne kadar bilinenden
daha fazla gonadal toksiteye yol açt›klar›n› ortaya
koymufltur. Ajanlar›n, bireysel olarak fertilitenin
gelece¤ini ne kadar etkiledi¤i üzerine daha kapsaml›
çal›flmalara ihtiyaç vard›r. Halihaz›rda var olan bulgular,
hangi kemoterapi ajan› kullan›lacak olursa olsun,
reprodüktif yafltaki kad›nlara ayr›nt›l› bilgi verilmesi
gerekmektedir.
Over yetmezli¤inde gelifliminde, hasta yafl› da
büyük rol oynamaktad›r. Gametogenez fetüste 20
haftadan sonra oluflmad›¤›ndan, hastan›n yafl›
ilerledikçe, var olan folikül say›s› azal›r. Bu sebeple,
kemoterapi esnas›nda daha yafll› hastalarda over
yetmezli¤i riski daha fazlad›r. Prepubertal genç k›zlar
ise, primordial folikül rezervi fazla oldu¤undan,
kemoterapinin sterilizasyon etkilerine daha
dirençlidirler. Bu fenomen en iyi meme kanseri
oldu¤undan, pulmoner hastal›kla birleflti¤inde, hem
maternal hem fetal riskler (preklamsi, IUGR, düflük
do¤um kilosu) ortaya ç›kabilir. Bu sebeple, bu ilac›
kullanm›fl kad›nlar, gebelik öncesi pulmoner fonksiyon
testleri olmal› ve test sonuçlar› normal ç›kmazsa gebelik
döneminde yak›n takibe al›nmal›d›rlar. Çocuklar ve
genç yetiflkinlerdeki jinekolojik malignitelerin
tedavisinde en s›k kullan›lan paltinyumlar nefrotoksiktir.
Bu ilaçlar›n uygulanmas›yla ortaya ç›kabilen renal
komplikasyonlar akut olmakla beraber, az say›da
hastada kronik renal yetmezlik görülebilmektedir.
Gebelik var olan renal durumlar› kötülefltirdi¤inden,
gebelik öncesi böbrek fonksiyon testleri (serum
metabolik panel ve 24 saat idrar biriktirme gibi)
uygulamak yerinde olur. Çünkü, böbrek hastal›¤› olan
kad›nlar›n gebeliklerinde daha fazla komplikasyon
(preklamsi, IUGR ve ölü do¤um gibi) yaflad›klar›
hastalar›yla aç›klanabilir. 40 yafl üstü meme kanseri
hastalar›n›n %50'sinde over yetmezli¤i oluflurken, 35
yafl alt› hastalarda bu oran %30'dur(5). Son olarak,
hastan›n over yetmezli¤i riski de¤erlendirilirken ilaç
dozu da göz önünde bulundurulmal›d›r. Özellikle
yüksek riskli ilaçlar›n yüksek dozlarda, overlerde daha
kapsaml› hasara yol açacakt›r. Genç kanser hastalar›nda
bile, azalan over rezervi ve yükseken foliküler FSH
seviyeleri, h›zl› oosit atrezisine ve düflen oosit kalitesine
iflarettir. Bu nedenle, kemoterapi sonras› üreme oranlar›
anlaml› seviyede düfler(6).
Kemoterapi ajanlar›n›n over fonksiyonu üzerindeki
toksik etkilerine ra¤men, kanser tedavisi sonras›
gebeliklerde maternal morbidite oran›n› de¤ifltirmedikleri görülmüfltür. Gene de, belli ajanlar spesifik
organlarda kal›c› tahribata yol açarak gebelikte
komplikasyonlara sebep olabilirler. Bu nedenle,
potansiyel yan etkiler ilaç baz›nda de¤erlendirilmelidir.
Aritmi, dilate kardiyomiopati ve koroner arter
vazospazm› gibi kardiyovasküler komplikasyonlar
genelde antrasiklinlerin (danuorubisin, doksorubisin,
idarubisin, epirubisin ve mitoksantron) kullan›m› sonras›
oluflur. Bu ilaçlar› kullanm›fl gebe kalmak isteyen
hastalarda, elektrokardiogram ve ekokardiogram ile
kontrol önemlidir. Hatta baz› araflt›rmac›lar,
radyanükleotid anjiokardiyogram ve 24 saat Holter
bilinmektedir(8). Kanser hastalar›n›n gebe kalmas› için
genelde yard›mc› üreme teknikleri kullan›ld›¤›ndan,
sezaryanla çoklu do¤um oranlar› yüksektir(9). Bu
nedenle, hastalarda yak›n maternal ve fetal takip
önemlidir.
Radyasyon
Kemoterapiye k›yasla, radyasyonun sadece overler
üzerinde de¤il, ayr›ca rahim ve hipotalamik-pituiter
aks üzerinde de tahribat› büyüktür. Abdominal-pelvik
ve total vücut irridasyonun, over folikülleri üzerinde
doza ba¤l› etkisi vard›r. ≤300 cGY radyasyonun ovaryan
yetmezlik yapma oran› %11'iken, >300 Cgy dozunda
bu oran %50'ye ç›kmaktad›r. Bu amaçla ooferopeksi
veya over transpozisyonu uygulanmal›d›r. Ayr›ca,
tedavinin etkisi yafla da ba¤l›d›r. Ek olarak, tek doz
radyoterapinin bölünmüfl dozlara göre daha toksik
oldu¤u görülmüfltür. Rahim üzerinde radyasyonun
etkisi üç boyutludur. Öncelikle, rahim vaskülasyonu
bozularak gelecekteki sitotrofoblast invasyonu
engellenebilir. Bu durum, fetal-plasenta kan ak›fl›n›
azaltarak, fetal büyüme s›n›rlamas›na yol açar(10).
‹kincil olarak, radyasyon miyometriyal fibroza yol
açar. Azalan rahim elastisitesi ve hacmi preterm do¤uma
sebep olur. Son olarak, radyoterapi endometriuma zarar
verebilir. Böylelikle, normal desidualizasyon olmaz
taramas› bile istemektedir. Ventriküler fonksiyonda
anlaml› azalma varsa, gebelik tavsiye edilmemelidir
(7). Genç k›zlarda germ hücre tümörleri tedavisinde
rutin olarak kullan›lan bleomisin, pulmoner fibrozise
yol açabilir. Gebe kad›nlarda hipoksemi riski
ve plasenta tutunmas› zorlafl›r. Bu sebeplerle, plasenta
akreate ve perkreta da art›fl görülebilir(10,11). Pelvik
veya abdominal radyasyon alm›fl gebeler yüksek
risklidir ve gestasyon sürecinde yak›ndan takip
edilmelidir. Bu amaçla, plasentay› de¤erlendirmek için
J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80
176
Onkofertilite: kanser hastalar›nda fertilite prezervasyonu
ultrason ve/veya MRI, yeterli fetal büyümeyi gözlemek
için seri ultrason takibi ve fetal sa¤l›ktan emin olmak
için antenatal testler uygulanabilir. Preterm do¤um bu
tip hastalarda s›k görülse de, önceden tan› için güvenilir
bir test halen bulunmamaktad›r. Gö¤üs ve toraks
radyasyonu perikardit, pankardit, kardiomyopati, valv
hasar› gibi kardiak komplikasyonlara yol açabilir(12,13).
Bu nedenle, gebelik öncesi elektrokardiogram ve
ekokardiogram önemlidir. Herhangi bir anomali
bulunursa, yo¤un antepartum ve intrapartum
de¤erlendirme gerekir.
Kanser tedavisi sonras› gebe kalmak isteyen
hastalar›n bafll›ca tedirginlikleri çocuklar›nda
oluflabilecek konjenital ve strüktürel anomalilerdir. Bu
sebeple, kemoterapi sonras› ve radyasyon sonras›
konjenital anomali insidans› birçok araflt›rmac›
taraf›ndan ele al›nm›flt›r(14). Artan risk bulunmam›fl
ilk bebekten beri baflar›yla uygulanmaktad›r (20) .
Tekni¤in baflar›s› ve etkinli¤i, bafllang›ç tarihinden beri
200,000'den fazla bebe¤in bu yöntemle dünyaya
gelmesiyle kan›tlanm›flt›r. Oosit kriyoprezervasyon
tekni¤i ile ilk bebek ise 1986'da dünyaya gelmifltir(21).
Embriyo kriyoprezervasyonuna k›yasla oosit
kriyoprezervasyonu ayn› h›zla yay›lmam›flt›r. Buna en
büyük etken, oositin kendine has k›r›lganl›¤› ve stabil
olmay›fl›d›r. Bu durum, tekni¤in uygulamas›na
limitlemifl ve geliflim h›z›n› önceleri yavafllatm›flt›r.
1998'de ‹talya'daki geliflmeler ve oosit kriyoprezervasyonu ile seri halde raporlanan canl› do¤umlar,
tekni¤in ilerlemesinde ivme sa¤lam›flt›r(22,23). 90'l›
y›llar›n sonlar›nda yaflanan bu geliflmeler sayesinde,
oosit kriyoprezervasyonu dal›nda h›zl› mesafe kat
edilmifltir. Günümüzde al›nan sonuçlar, oosit
kriyoprezervasyonu verilerinin IVF ile efl de¤er oldu¤u
olsa da(15,16), hastalar›n tedirginlik yaflamas› mant›kl›d›r
çünkü kanser tedavisinde kullan›lan birçok ajan, DNA,
hücre bölünmesi ve hücresel metabolizma gibi embriyo
ve fetogenez için önemli süreçleri etkiler. Ayr›ca,
kanser hastalar›n›n fetüslerinin cinsiyet oran› etrafl›ca
araflt›r›lm›fl ve genel ortalamayla bir fark bulunmam›flt›r.
Bu durum, kanser tedavilerinin X ba¤l› mutasyonlar›
artt›rd›¤› sav›n› çürütmektedir(17). Son olarak, kal›tsal
sendromlu kanserler (FAP, HNPCC, retinoblastom,
Li-Fraumeni sendromu v.b.) hariç, kanser hastalar›n›n
çocuklar›nda malignite görülme riskinde art›fla
rastlanmam›flt›r(18).
yönündedir (24-26) . Ek olarak, yak›n zamanl› bir
çal›flmada oosit kriyoprezervasyonu ile do¤an 900
bebek incelenmifl ve do¤al yolla do¤an bebeklere
k›yasla kal›tsal anomali riski aç›s›ndan hiçbir fark
bulunmam›flt›r(27). Amerikan Üreme T›bb› Derne¤i
(ASRM) gibi birçok üreme t›bb› derne¤i dünyada halen
oosit kriyoprezervasyonunu 'deneysel' bir yaklafl›m
olarak kabul etse de, kanser hastalar›nda FP için
kullan›m›n› desteklemektedirler(28). Hem oosit hem
embriyo kriyoprezervasyonu kanser hastalar›nda efl
de¤er oranda FP sa¤lasa da, partneri olmayan kad›nlar
için oosit kriyoprezervasyonu daha uygun bir çözümdür.
Sperm gerektirmedi¤inden, oosit kriyoprezervasyonu
hastaya reprodüktif otonomi sa¤lar. Ek olarak, e¤er
hastada kanser tedavi olamazsa, oosit kriyoprezevasyonun
hastaya getirdi¤i etik ve psikolojik yük donmufl
embriyoya göre daha azd›r.
Kanser tedavisi öncesi FP isteyen hastalarda oosit
ve/veya embriyo kriyoprezervasyonu h›zl›ca
gerçeklefltirilebilir. Genelde gerekli süre yaklafl›k 2-4
hafta aras›d›r. Sürenin aral›kl› verilmesinde sebep,
hastan›n mensturasyon döngüsünü (rahim var ise) göz
önünde bulundurmakt›r. Hastan›n do¤um kontrol hap›
kullan›yor olmas› over stimulasyonu için hiçbir engel
oluflturmaz çünkü tedavi hap kullan›l›rken de
bafllanabilir. ABD'de Stanford Üniversitesi T›p Fakültesi
araflt›rmac›lar›, son y›llarda yap›lan bir çal›flmada,
meme kanseri hastalar›nda tedaviye bafllama süresinde,
FP tedavisi gören ve görmeyen kad›nlar aras›nda hiçbir
fark bulmam›flt›r(29). Noyes ve arkadafllar›, ortalama
FP tedavi süresini 12±0,3 gün olarak bulmufltur(30).
FERT‹L‹TE PREZERVASYON (FP)
YAKLAfiIMLARI
Embriyo ve oosit kriyoprezervasyonu
Fertilite için gerekli organlar›n korunmas›nda
cerrahi modifikasyonlara yönelmenin yan› s›ra, son
y›llarda yard›mc› üreme tekniklerinde de geliflme
kaydedilmifltir. Bu sayede, kanser tan›s› konmufl
kad›nlarda tedavi sonras› fertil kalabilme umudu
do¤mufltur. En yüksek baflar›ya ulaflm›fl iki teknik
bafll›ca embriyo ve oosit kriyoprezervasyonudur. Noyes
ve arkadafllar›, 50 kanser hastas›nda kanser tedavisi
öncesi veya süresince oosit kriyoprezervasyonunu
baflar›yla uygulam›fllard›r(19). Hem oosit hem embriyo
kriyoprezervasyonu yaklafl›k 20 y›ld›r kullan›lmaktad›r.
Embriyo kriyoprezervasyonu, in vitro fertilizasyonun
(IVF) aç›l›m› olarak 1984'te bu teknikle dünyaya gelen
177
J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80
Ercan Bafltu ve ark.
Reprodüktif yafltaki endometrium kanserli hastalar,
kriyoprezervasyon için özellikle uygundurlar.
Endometrium kanseri genelde polikistik over sendromu
(PKO) ile ilintili oldu¤undan, bu tip hastalar over
stimulasyonana güçlü cevap vererek yüksek say›da
oosit üretebilirler. Kanser hastal›¤› üzerinde over
hiperstimülasyonun etkileri tam olarak bilinmese de,
kanser hastalar› fertilite tedavisini genelde
komplikasyonsuz tamamlamaktad›rlar. Ek olarak,
kanser tedavisi baflar›yla sonuçlanm›fl hastalarda,
spontan konsepsiyon, ovulasyon indiksüyonu ± rahimiçi
inseminasyon veya IVF (taze veya donmufl gamet veya
embriyo kullanarak) seçenekleri mevcuttur. Radikal
histerektomi ± over transpozisyonunun mümkün oldu¤u
servikal kanserde, histerektominin over fonksiyonuna
zarar› olabilece¤inden (30) , oosit toplama cerrahi
yaklafl›mdan önce olmal›d›r. Çünkü, transpozisyon
Huser ve arkadafllar›, spesifik kemoterapi ajanlar› ile
GnRH agonist kullan›m› sonucunda overin korundu¤u
sonucuna varm›fl olsa da, agresif kemoterapi
(BEACOPP) sonras› prematür over yetmezli¤inde
istatistiki olarak anlaml› bir fark bulunamam›flt›r(33).
Yak›n zamanda yap›lan randomize bir çal›flmada, erken
evre meme kanseri hastalar›nda menstürasyon ve
ovulasyonun tedavi sonras› geri dönüfl oranlar› ile ±
GnRH agonist kullan›m› karfl›laflt›r›lm›flt›r(34). Bu
çal›flma sonuçlar›na göre, GnRH agonist kullan›m›
menstürasyonun ve ovulasyonun geri dönüfl oran›n›
artt›rm›flt›r. Yak›n zamanl› bir di¤er çal›flmada Oktay
ve arkadafllar›, 74 meme kanserli hastada GnRH agonist
ile birlikte FSH kullan›m›n› araflt›rm›fl ve sonuçta daha
fazla say›da olgun oosit ve embriyo elde etmifllerdir
(36) . Gene de FP amaçl› GnRH agonist kullan›m›
tavsiye etmeden önce, hastan›n yafl›, over rezervi,
sonras› over toplama daha güç olacakt›r.
onkolojik tedavi protokolü ve sosyal durumu (partneri
olup olmamas›) göz önünde bulundurulmal›d›r. Bu FP
yöntemi, sa¤l›kl› over rezervine sahip genç k›zlar için
daha uygun olabilir. GnRH agonistinin FP amaçl›
kanser tedavilerinde rutin kullan›m› için halen kapsaml›
çal›flmalarla faydalar›n›n kesin kan›tlanmas›na ihtiyaç
vard›r.
Overi korumak için gonadotropin releasing
hormone (GnRH) agonist kullan›m›
Baz› uzmanlar taraf›ndan, overleri kemoterapinin
gonadotoksik etkilerinden korumak için GnRH agonist
kullan›m› önerilmektedir(31-34). Genelde, kemoterapi
tedavisi bafllamadan 1 ay önce, GnRH agonist de¤iflken
dozlarda (3,75mg/ay-11,25mg/3ay) uygulanmaktad›r.
3,75mg/ay dozu, ilaç intolerans› olursa veya FP
sa¤lan›rsa hemen b›rak›labilece¤inden daha uygun
olabilir. 3 ayda bir kullan›lan yüksek dozlar›n etkilerinin
azalmas› bazen 4 ay› bulabildi¤inden, çabuk over
stimulasyonunu mümkün k›lmamaktad›r.
Bu tedavinin overi nas›l korudu¤una dair birçok
teori olmakla beraber en fazla kabul görmüflü
Blumenfeld'e aittir(32). Blumenfeld'in teorisine göre,
gonadotoksik kemoterapi over folliküllerini yok ederek
FSH'› yükseltir. Yükselen FSH primer foliküllerin
seçilmesine yol açar. Bu foliküller hücre siklusuna
tekrar girerler ve kemoterapi ile yok edilirler. GnRH
agonistleri endojen FSH/ pituiter salg›lanmas›n›
bask›larlar. Bu sayede, gonadotoksik tedavisi sonras›
h›zlanan oosit atrezisini yavafllat›rlar. Ne yaz›k ki,
agonist kullan›lan ve kullan›lmayan kanser tedavisi
sonras› gebelik oranlar›n› ölçen genifl kapsaml›,
randomize ve kontrol gruplu çal›flmalar halen yoktur.
Var olan araflt›rma bulgular› (Hodgkin hastalar›),
geçmifle yönelik ve kontrol gruplar› tutars›z oldu¤undan
(örnek: de¤iflik kemoterapik ajanlar kullan›lm›fl de¤iflik
evrede hasta gruplar›), zay›f sonuçlar sunmaktad›r(35).
J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80
OVER VE UTERUS TRANSPLANTASYONU
20. yüzy›l›n bafllar›ndan itibaren over transplantasyonu uygulanmaya bafllanm›fl ve son y›llarda prematür
ovayan yetmezli¤i olan 50 vakaya uygulanm›flt›r(37).
Bu hastalar›n 1/3'ünde gebelik oluflmufltur. Bu yöntem
kanserli kad›nlarda da uygulanabilmektedir. Genç
yafllardaki kad›nlarda folikül say›lar› fazla oldu¤u için,
daha iyi sonuç al›nmaktad›r.
Uterus nakli ile ilgili yak›n zamana kadar farkl›
hayvan türlerinde baflar›l› sonuç al›n›rken insanda
al›namam›flt›. 8 A¤ustos 2011'de Akdeniz Üniversitesi
T›p Fakültesi'nde Doç. Dr. Ömer Özkan ve ekibi
taraf›ndan kadavradan ilk uterus nakli gerçekleflmifl
ve adet görmeye bafllayan hastaya yak›n zamanda
donmufl embriyo transferi planlanmaktad›r.
178
Onkofertilite: kanser hastalar›nda fertilite prezervasyonu
SONUÇ
and perinatal health in their offspring: a preliminary report.
J Natl Cancer Inst Monogr 2005; 34: 77- 82.
Hastal›klar›n tan› ve tedavisi t›pta devaml› geliflime
aç›k dinamik bir süreçtir. Jinekolojik onkolojide, kanser
hastal›klar›n›n etkin tedavisinin yan etkisi, kad›n›n
gebe kalma yetisini kaybetmesi olabilmektedir. Daha
önceki y›llarda tedavi edilemeyen malignitelerle
günümüzde art›k baflar›yla savafl›l›rken, sa¤kal›m oran›
da artmaktad›r. Bu sebeple, kanser hastal›¤›n› yenmifl
kad›n hasta say›s›nda görülen art›fl, sonras›nda
yaflad›klar› fertilite kayb›n› hayat kalitelerini etkileyen
önemli bir faktör haline getirmifltir. Onkofertilite bilim
dal›nda çal›flmalar, kanser hastalar›n›n tedavi sonras›
reprodüktif fonksiyonlar›na kavuflmalar› ve en temel
arzular› olan ebeveyn olma isteklerine cevap bulabilme
ad›na, h›zla ilerlemelidir.
11.
Hawkins MM, Smith RA. Pregnancy outcomes in childhood
cancer survivors: probable effects of abdominal irradiation.
Int J Cancer 1989; 43: 399- 402.
12.
Critchley HO, Bath LE, Wallace WH. Radiation damage to
the uterus-review of the effects of treatment of childhood
cancer. Hum Fertil (Camb) 2002; 5: 61- 6.
13.
Hancock S, Tucker M, Hoppe R. Factors affecting late mortality
from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. JAMA
1993; 270: 1949- 55.
14.
Aleman B, van den Belt-Dusebout A, De Bruin M, van 't Veer
M, Baaijens M, de Boer J, et al. Late cardiotoxicity after
treatment for Hodgkin lymphoma. Blood 2007; 109: 1878- 86.
15.
Schover LR. Rates of postcancer parenthood. J Clin Oncol
2009; 27: 321- 2.
16.
Byrne J, Rasmussen S, Steinhorn S, Connelly R, Myers M,
Lynch CF, et al. Genetic disease in offspring of long-term
KAYNAKLAR
survivors of childhood and adolescent cancer. Am J Hum
Genet 1998; 62: 45- 52.
1.
2.
17.
SEER Cancer Statistics. (http://seer.cancer.gov); February 3
2010.
patients treated for cancer in childhood. J Natl Cancer Inst
Carter J, Sonoda Y, Abu-Rustum N. Reproductive concerns
1979; 62: 1193- 7.
18.
of women treated with radical trachelectomy for cervical
treated with radiotherapy. Br J Cancer 2003; 88: 382- 7.
Eskander RN, Randall LM, Berman ML, Tewari KS, Disaia
19.
PJ, Bristow RE. Fertility preserving options in patients with
5.
6.
et al. Genetic effects of radiotherapy for childhood cancer.
103- 10.
Health Phys 2003; 85: 65- 80.
20.
Morris SN, Ryley D. Fertility preservation: nonsurgical and
cryopreservation: a feasible fertility preservation option for
Goodwin P, Ennis M, Pritchard K, Trudeau M, Hood N. Risk
reproductive age cancer survivors. J Assist Reprod Genet
of menopause during the first year after breast cancer diagnosis.
2010; 27: 495- 9.
21.
A. Two pregnancies following transfer of intact frozen-thawed
Surviving childhood and reproductive age malignancy: effects
embryos. Fertil Steril 1984; 42: 293- 6.
22.
Chen C. Pregnancy after human oocyte cryopreservation.
23.
Borini A, Bararo M, Bonu M. Pregnancies after oocyte freezing
Lancet 1986; 19: 884- 6.
Elkayam U, Tummala P, Rao K, Akhter M, Karaalp I, Wani
O, et al. Maternal and fetal outcomes of subsequent pregnancies
and thawing, preliminary data. Hum Reprod 1998; 13(Suppl
in women with peripartum cardiomy- opathies. N Engl J Med
1): 124- 5.
24.
2001; 344: 1567- 71.
Porcu E, Fabbri R, Seracchioli R. Birth of six healthy children
Fischer MJ, Lehnerz SD, Hebert JR, Parikh CR. Kidney
after intracytoplasmic sperm injection of cryopreserved human
disease is an independent risk factor for adverse fetal and
oocytes. Hum Reprod 1998; 13(1): 124.
25.
maternal outcomes in pregnancy. Am J Kidney Dis 2004; 43:
10.
Zeilmaker G, Alberda A, van Gent I, Rijkmans C, Drogendijk
Knopman JM, Papadopoulos E, Grifo J, Fino ME, Noyes N.
Oncol 2010; 11: 490- 8.
9.
Noyes N, Labella P, Grifo J, Knopman JM. Oocyte
surgical options. Semin Reprod Med. 2011; 29(2): 147- 54.
of treatment on fertility, gametes and future parenthood. Lancet
8.
Byrne L, Boice J, Tawn E, Winther J, Donaldson S, Green D,
gynecologic malignancies. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205(2):
J Clin Oncol 1999; 17: 2365- 9.
7.
Winther J, Boice J, Thomsen B, Schull W, Stovall M, Olsen
J. Sex ratio among offspring of childhood cancer survivors
cancer. Gynecol Oncol 2007; 105: 13- 6.
3.
Li F, Fine W, Jaffe N, Holmes G, Holmes F. Offspring of
Cobo A, Meseguer M, Remohi J, Pellicer A. Use of cryo-
415- 23.
banked oocytes in an ovum donation programme: a prospective,
Fossa S, Magelssen H, Melve K, Jacobsen A, Langmark F,
randomized, controlled, clinical trial. Hum Reprod 2010; 25:
Skjoerven R. Parenthood in survivors after adulthood cancer
2239- 46.
179
J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80
Ercan Bafltu ve ark.
26.
27.
Nagy ZP, Chang CC, Shapiro DB, Bernal DP, Elsner CW,
Dann E. Gonadotropin-releasing hormone agonist decreases
Mitchell-Leef D, Toledo AA, Kort HI. Clinical evaluation of
chemotherapy-induced gonadotoxicity and premature ovarian
the efficiency of an oocyte donation program using egg cryo-
failure in young female patients with Hodgkin lymphoma.
banking. Fertil Steril 2009; 92: 520- 6.
Fertil Steril 2008; 89: 166- 73.
Noyes N, Knopman J, Labella P, McCaffrey C, Clark-Williams
33.
M, Grifo J. Oocyte cryopreservation outcomes including pre-
contraceptives for fertility preservation in women during
cryopreservation and post-thaw mei- otic spindle evaluation
chemotherapy. Hum Reprod 2008; 14: 543- 52.
following slow cooling and vitrification of human oocytes.
28.
34.
L, Dral Z, Jarkovsky J. Prevention of ovarian function damage
Noyes N, Porcu E, Borini A. With more than 900 babies born,
by a GnRH analogue during chemotherapy in Hodkin
live birth outcomes following oocyte cryopreservation do not
lymphoma patients. Hum Reprod 2008; 23: 863- 8.
35.
releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-
ASRM Practice Committee. ASRM Practice Committee
induced ovarian damage: a prospective study. Fertil Steril
response to Rybak and Lieman: elective self-donation of
2009; 91: 694- 7.
36.
Baynosa J, Westphal L, Madrigrano A, Wapnir I. Timing of
2007; 96: 1442- 9.
cryopreservation. J Am Coll Surg 2009; 209: 603- 7.
37.
Oktay K, Turkcuoglu I, Rodriguez-Wallberg KA. GnRH
Nahas E, Pontes A, Nahas-Neto J, Borges V, Dias R, Traiman
agonist trigger for women with breast cancer undergoing
P. Effect of total abdominal hysterectomy on ovarian blood
fertility preservation by aromatase inhibitor/FSH stimulation.
supply in women of reproductive age. J Ultrasound Med 2005;
Reprod Biomed Online. 2010; 20(6): 783- 8.
24: 169- 74.
32.
Kiserud C, Fossa A, Holte H, Fossa S. Post-treatment
parenthood in Hodgkin's lymphoma survivors. Br J Cancer
breast cancer treatments with oocyte retrieval and embryo
31.
Badawy A, Elnashar A, El-Sshry M, Shahat M. Gonadotropin-
Reprod Biomed Online 2009; 18: 769- 76.
oocytes. Fertil Steril 2009; 92: 1513- 4.
30.
Huser M, Crha I, Ventruba P, Hudecek R, Zakova J, Smardova
Fertil Steril 2010; 94: 2078- 82.
appear different from those occurring after conventional IVF.
29.
Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral
38.
Blumenfeld Z, Avivi I, Eckman A, Epelbaum R, Rowe J,
J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80
Gosden RG. Ovary and uterus transplantation. Reproduction.
2008; 136(6): 671- 80.
180