Yenidoğan sepsisi - Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
advertisement
Annagür A, Örs R. Yenidoğan sepsisi. Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 Yenidoğan sepsisi Ali Annagür1, Rahmi Örs2 Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Konya Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Konya 1 2 Yazışma Adresi Özet Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Konya Yenidoğan sepsisi (YDS), yaşamın ilk ayında bakteriyeminin eşlik ettiği ve sistemik enfeksiyon bulguları ile karakterize klinik bir sendromdur. YDS yenidoğan döneminde önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. İnsidansı 1000 canlı doğumda 1-8.1 arasında değişmektedir. Yazımızda YDS’nin klinik bulguları, tanı ve tedavisi gözden geçirilmiştir. E-posta: aliannagur@yahoo.com Anahtar Kelimeler Yenidoğan sepsisi, akut faz reaktanları, yenidoğan GİRİŞ Yenidoğan sepsisi (YDS), hayatın ilk ayında kan kültürü pozitifliği ile saptanan sistemik enfeksiyon bulgularının olduğu hastalık tablosu olarak tanımlanır (1,2,3). Ancak yenidoğan sepsislerinde patojenin her zaman kan kültürü ile saptanması ve sepsisin kültürle saptanması olanaksızdır. YDS insidansı 1000 canlı doğumda 1-8.1 arasında değişmektedir (1). Gelişmekte olan ülkelerde klinik olarak tanı konulan sepsis insidansı 1000 canlı doğumda 49-170 arasında değişmektedir (4). Ülkemizde yapılan bir çalışmada, yenidoğan yoğun bakım ünitesinde genel sepsis oranı %5,4 bulunmuştur. Bu oran 1000-1500gr arası bebeklerde %15,7 iken 2500gr üzerindeki bebeklerde %1,4’e düşmektedir. YDS doğum sonrası başlangıç yaşına göre erken (ilk 6 gün), geç (7-30 gün), çok geç (1. aydan sonra) başlangıçlı neonatal sepsis olarak üçe ayrılır. Yaşamın ilk 3 Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs gününde gelişen sepsis çok erken başlangıçlı sepsis olarak adlandırılmaktadır (2,3). Tablo-1’de YDS’nin özellikleri verilmiştir. ETİYOLOJİ Son 75 yılda devam eden sürveyans çalışmalarında neonatal sepsise neden olan etiyolojik ajanlarda değişiklikler saptanmıştır. 1930’larda ve 1940’larda grup A Streptococcus daha fazla görülürken, bunun yerini 1950’lerde Escherichia coli almıştır. 1950’lerin sonunda ve 1960’ların başında Staphylococcus aureus sepsisi salgınları görülmüştür. 1960’ların sonunda E.coli yeniden ortaya çıkmış, sonra da yeni tanımlanan patojen olarak grup B Streptococcus (GBS) ortaya çıkmıştır. 1970’lerde grup B Streptococcus’a bağlı neonatal sepsisler artarak sıklık bakımından E.coli’nin yerini almıştır (2). Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 1 Tablo-1: Yenidoğan sepsisinin özellikleri (2,5) BaşlangıçGeçişRisk faktörleriEtken patojenlerMortalite (%) Prenatal Transplasental Annede enfeksiyon HIV, TORCH AsendanEMRSifilis Erken sepsis Annenin genital EMR E.coli, GBS, (<7 gün)bölgesinden PrematüriteKlebsiella, Erkek cinsiyetL.monocytogenes, Septik/travmatik doğumEnterococcus türleri Fetal AnoksiDiğer enterik gram negatif bakteriler % 10-20 Geç sepsis Hastane Annede enfeksiyon ENS etkenleri (7-30 gün)kaynaklıKatater S.aureus EntübasyonKNS VentilasyonP.aeruginosa CerrahiCandida türleri Kolonize el teması Kontamine malzeme % 5-10 Çok geç sepsis Hastane KataterS.aureus < %5 (>30 gün) kaynaklı İleri prematürite KNS BPDP.aeruginosa Kısa barsak sendromuCandida türleri Konjenital anomali Dirençli gram negatif Antibiyotik alımıbakteriler Geçtiğimiz son 30 yılda grup B Streptococcus, erken neonatal sepsisin en sık görülen nreni olmuştur. E.coli’nin prevalansı azalmasına rağmen neonatal sepsisin en sık rastlanan ikinci nedeni ve en sık rastlanan gram negatif organizma olarak önemini korumaktadır. Bu bakteriler genellikle annenin vajinal ve/veya rektal florasından kazanılır. Grup A, C ve G streptokok, Streptococcus viridans (S.viridans), enterokoklar, Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae), Haemophilus influenzae (H.influenzea), Listeria monocytogenes (L.monocytogenes) daha az görülen etkenlerdir. Staphylococcus aereus (S. aureus), klebsiella ve enterobakter türleri, koagülaz negatif stafilokoklar (KNS) erken neonatal sepsisin nadir etkenleri arasında bulunur (2,4-7). Zaidi ve ark. (7), yaptıklar çalışmada, gelişmekte olan ülkelerde erken neonatal sepsis (ENS)’de en fazla izole edilen patojenin klebsiella türleri olduğu, bunu S. aureus ve E. coli’nin izlediğini, ENS’de gram negatif bakterilerin gram pozitif bakterilere oranının 2:1 olduğunu bildirmişlerdir. Aynı çalışmada çok erken sepsis tanısı almış yenidoğan bebeklerde yine en sık saptanan patojenlerin klebsiella türleri olduğu, bunu S. aureus, GBS ve E. coli’nin takip ettiği, çok erken sepsiste gram negatif bakterilerin gram Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 2 pozitif bakterilere oranının 1.4:1 bulunduğu bildirilmiştir. GBS’lerin erken sepsis etkeni olarak görülme sıklığının ülkeler arasında farklılık göstermesinde gebe kadınların vajinal kolonizasyon oranlarının veya antikor düzeylerinin farklı olmasının, kültür farklılıklarının ve suşların virulansının etkili olduğu düşünülmektedir (7). Amerika Birleşik Devletleri’nde gebe kadınların %15-40’ında vajinal, rektal veya rektovajinal GBS kolonizasyonu olduğu bildirilmektedir (6). Ülkemizde ise gebelerde GBS kolonizasyon oranı %2-7 bulunmuştur (9-12). Ülkemizde ENS’de en sık görülen patojenler arasında (klebsiella türleri, Staphilococcus epidermidis) GBS bulunmamaktadır (4,13). Geç neonatal sepsiste (GNS) sık görülen patojenler koagülaz negatif stafilokoklar (en sık), S. aureus, enterokoklardır (2,6). 1990’lı yıllarda yapılan çok merkezli çalışmalarda en sık rastlanan etken olarak koagülaz negatif stafilokoklar saptanmıştır. Bu durum kommensal olan koagülaz negatif stafilokokların virulanslarındaki değişikliğe değil, gebelik yaşları ve doğum ağırlığı düşük riskli popülâsyonun artmasına bağlanmaktadır (2). Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerin uzun süre santral venöz kateterlerin kullanıl- Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs ması zorunluluğu, çoğu kez koagülaz negatif stafilokoklara bağlı olan kateter ilişkili bakteriyemi riskini artırmaktadır. Klebsiella türleri, pseudomonas, enterobakter türleri gibi gram negatif bakteriler, GBS’ler, L. monocytogenes, kandida aspergillus geç sepsise neden olabilir (6). Ülkemizde GNS’te en sık izole edilen patojen koagülaz negatif stafilokoklardır (KNS) (13,14). Fungal enfeksiyonlar, özellikle Candida ve Aspergillus’a bağlı geç enfeksiyonlarda patojen olarak giderek daha sık görülmektedir. Candida albicans ve Candida parapsilosis en sık rastlanan türlerdir. Ancak Candida tropicalis ve Candida glabrata gibi diğer candida türleride enfeksiyon ajanı olarak ortaya çıkabilmektedir. Aspergillus türleri sepsis benzeri bulgular verebilecekleri gibi invaziv dermatit gibi fokal enfeksiyonlarda yapabilir. Ortaya çıkış bulguları bakteriyel hastalıktan ayırt edilemediği gibi, bu funguslar potansiyel patojenler olarak değerlendirilip uygun tanısal girişimler yapılmalıdır (2). Yenidoğan sepsisine yol açan mikroorganizmalar tablo-2’de gösterilmiştir. PATOGENEZ YDS’nin patogenezi ekstrinsik ve intrinsik faktörlerce düzenlenir. Enfeksiyon riskini arttıran önemli ekstrinsik faktörler, ENS’te maternal obstetrik olaylar iken, GNS’te düşük doğum ağırlıklı bebekleri yaşatmak için yapılan girişimlerdir. Ekstrinsik Faktörler ENS’te en başta gelen ekstrinsik faktör prematüre doğumdur. Gebelik yaşı 37 haftanın altında olan bebeklerde ENS riski 10-15 kat artmıştır. Bu kısmen transplasental olarak geçen maternal IgG yapısındaki antikorların azlığı ile ilişkilidir. Çünkü aktif IgG transportu gebeliğin 32. haftasından sonra başlamaktadır. Enfeksiyon riski membran rüptürünün süresiyle ters ilişkilidir. Bu sürenin 18 saati aşması asendan enfeksiyon riskini arttırmaktadır. İntraamniyotik enfeksiyonu veya korioamnioniti olan bir anneden doğan bebekte ENS riski %1-5’tir. Prematürelik veya erken membran rüptürü (EMR) ile birlikte bu risk %5-15’e çıkar. Gebeliğin bütün dönemlerinde doğum eylemi başlamadan membranların erken rüptürü ENS riskini arttırır. Doğumdan önce veya sonra 24 saat içinde annede ateş olması sıklıkla ENS de neden olan GBS, E.coli gibi patojenlere bağlı korioamnionit, bakteriyemi veya endometritin habercisi olabilir (1,2,15). Gebelik yaşının 20’nin altında veya 30’un üstünde olması, yeterli prenatal bakım almaması, ırk ve etnik özellikler, gebelik sırasında idrarında GBS izole edilmesi, ikiz gebelik, annenin nullipar veya multipar oluşu, bebeğin doğum ağırlığının 2500 gramın altında olması, intrauterin izlem sırasında uygulanan invaziv işlemler, doğum öncesi yapılan sık vajinal muayeneler ENS riskini arttıran diğer faktörlerdir (16). Bebek taburcu olduktan sonra gelişen GNS’te ekstrinsik faktörler farklıdır. Bu bebekler tipik olarak zamanında doğmuştur, bilinen maternal risk faktörü yoktur ve sepsis bulguları bebek 7-30 günlükken ortaya çıkar. Bunun tersine uzun süre yoğun bakım ünitesinde yatan bebeklerde genellikle endotrakeal entübasyon, umbilikal arter kateterizasyonu, santral veya perkütanöz vaskuler girişimler, transkütanöz oksijen izlemi, beslenme tüpü takılması ve sık kan örneği alınması gibi çok sayıda invaziv girişim yapılmaktadır. Bu girişimlerin her biri deri ve mukozada kolonize organizmaların kana invazyonunu kolaylaştırmaktadır. Ayrıca kesin veya şüpheli enfeksiyon nedeniyle antimikrobiyal ajanların sık kullanılması, candida dahil Tablo-2:Yenidoğan sepsisine yol açan mikroorganizmalar (15) Gram pozitifGram negatifAnaerobDiğer aerob bakterileraerob bakterilerbakteriler S.aureusE.coliBacteroides fragilisBorrelia burgdorferi KNSKlebsiella türleriClostridium perfringes Mantarlar C,A,G,D streptokoklar P.aeruginosa Clostridium septicum Virüsler Streptococcus pneumoniae H.influenza Clostridium sordelli L.monocytogenesSalmonella türleri Neisseria meningitidis Sitrobakter türleri Gardneralla vaginalis Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 3 kommensal organizmalarınaşırı çoğalmaları, serviste sık kullanılan ajanlara (ampisilin, gentamisin, sefalosporinler gibi) karşı dirençli mikroorganizmaların kolonize olmaları riskini arttırır (1,2). İntrinsik Faktörler Zamanında doğan bebeklerde humoral immünite tamamen maternal IgG’lerden oluşur. Prematüre bebeklerde bulunan maternal IgG’ler gebelik yaşı ile orantılıdır. Gebeliğin sekizinci haftası kadar erken dönemlerde bile plasentadan pasif transport görülebilse de, aktif transport 32. haftadan önce başlamaz. Çok düşük doğum ağırlıklı (<1500gr) bebeklerde IgG düzeyleri nispeten düşüktür ve bu düzey bebek 3-4 aylık olduğunda 100 mg/dl’nin altına düşer, 6. ayda endojen yapım başlayınca tedricen artar. IgA ve IgM plasentadan geçemez, fakat fetüs bu antikorları intrauterin enfeksiyonlara cevap olarak sentezleyebilir. Ancak böyle bir uyarı olmadığında IgG’lerde olduğu gibi posnatal endojen yapım yavaştır (2). Kompleman proteinleri, hümoral immünitede, özellikle bakteriyel patojenlere karşı önemlidir. Bu proteinler transplasental olarak geçmezler, ancak gebeliğin birinci trimesterinde bile fetal karaciğerde sentezlenebilir. Zamanında doğan bebekte klasik kompleman yolunun komponentlerinin serum düzeyleri, daha büyük bebekler veya erişkinlerdeki ile aynı ya da biraz daha düşük düzeydedir. Faktör B ve properdin dâhil alternatif yol komponentlerinin düzeyleri zamanında doğan bebeklerde erişkin düzeylerinin %30-60’ı kadar olup prematürelerde gebelik yaşlarıyla orantılı olarak daha düşüktür. Yenidoğanlarda kompleman yollarının bütünlüğü bozulmamış olsa da değişik derecelerde fonksiyonel bozukluk tanımlanmıştır (2). Monosit-makrofaj sistemi, dolaşımdaki monosit ve retiküloendotelyal (RES) sistemdeki doku makrofajlarından oluşur. Yenidoğan bebeklerde RES’deki makrofajların fonksiyonları geniş kapsamlı olarak çalışılmamıştır. Bununla birlikte zedelenmiş eritrositler dolaşımdan etkin bir şekilde temizlenemez. Bazı neonatal patojenlerin (E.coli, GBS gibi) ve yaşlı eritrositlerin terminal sakkaridleri oldukça birbirine benzediğinden, yenidoğanlarda RES aracılı bakteriyel klirens işlevinde yetersizlik olduğu düşünülebilir. Dolaşımdaki monositlerin sayısı normal, fakat kemotaksisleri bozuktur. Yenidoğan bebeklerin mononükleer hücrelerinin GBS’lere karşı interferon-γ ve Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 4 interlökin-8 sentezleme yetenekleri erişkinlerden azdır (17,18). Bunun tersine yenidoğan ve erişkin monositleri aynı miktarda tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) sentezlerler. Gram pozitif ve gram negatif bakteriler TNF-α biyosentezini, p38 mitojenle aktive olan protein kinaz yoluyla indükte ederler ve nükleer faktör-kb aktivasyonunu arttırırlar (1,2). Hem prematüre hem de matür bebeklerde doğumda dolaşımdaki nötrofillerin sayısı yüksektir. Bu değerler 12. saatte zirve yaptıktan sonra 72. saatte normal değerlerine döner. Neonatal sepsiste immatür nötrofillerin sayısı artmıştır. Bu durum nötrofil depo havuzlarından salınmalarına bağlı olup yenidoğanlarda daha büyük bebeklerden, prematürelerde zamanında doğan bebeklerden daha hızlı azalma gösterir. Yenidoğan nötrofillerinde adherens, agregasyon, hareket, fagositoz ve intrasellüler öldürme dâhil birçok fonksiyonel yetersizlik tanımlanmıştır (2). Yenidoğan sepsisinde anne ve bebeğe ait risk faktörleri tablo-3’te özetlenmiştir. PATOLOJİ ENS nedeniyle kaybedilen yenidoğan bebeklerde olay çoğunlukla hızlı seyrettiğinden histolojik olarak inflamatuar cevap olacak kadar yeterli zaman yoktur. Böyle bebeklerde ölüm nedeni genellikle geri dönüşümsüz şoktur. Beraberinde periventriküler lökomalazi ve intraventriküler kanam ile yer yer hepatik nekroz ve renal veya adrenal kanama veya nekroz görülebilir. ENS nedeniyle kaybedilen bebeklerin akciğerlerindeki histopatolojik bulgular GBS enfeksiyonu için tanımlanmıştır. Bu organizmalar beraberinde pnömonitis olmadan hiyalin membranlara neden olabilir. Bazen de surfaktan eksikliği buluları ile birlikte ağır akut pnömoni veya hafif diffüz ya da fokal pnömoniye yol açabilir (1,2). GNS’te etkilenen organ sistemlerinde fokal inflamasyon sıklıkla belirgindir. Bunlardan en önemlisi menenjit olup beyin tabanında, epandimal ve subepandimal dokuları içeren eksüdasyon bulunabilir. Sıklıkla vaskülit olmadan kanama ve venöz trombozlar vardır. Gram negatif enterik patojenler ve daha az sıklıkla GBS’ler hemorajik meningoensefalit ve sıklıkla ardından gelişen yaygın nekroz ve likefaksiyon ile beyin dokusunda ağır zedelenme yapabilir (1,2). Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs Tablo-3:Yenidoğan sepsisinde anne ve bebeğe ait risk faktörleri (15) Anneye ait faktörler Annede önceden var olan hastalıklar Obstretrik komplikasyonlar Kronik hastalıklarAntepartum kanama DiyabetGebelikte kronik hipertansiyon HipotroidiPreeklampsi TirotoksikozHELLP sendromu Böbrek hastalığı Annedeki enfeksiyonlar Nöbet geçirmeİdrar yolu enfeksiyonu Sistemik lupus eritematosus Korioamnionit Kalp hastalığıVajinal enfeksiyonlar AstımGBS kolonizasyonu Kistik fibrozisİzoimmunizasyon Aşırı zayıflıkErken membran rüptürü Üreme sistemi anomalileriÇoğul gebelik <18 yaş veya >40 yaş Polihidramnios İçerde kalmış RİA Refrakter preterm eylem Gebelik sırasında annenin sağlığı İntrapartum komplikasyonlar Beslenme bozukluğuPremature doğum SigaraErken membran rüptürü AlkolPeripartum ateş veya enfeksiyon Madde kullanımıFetal distres veya hipoksi Pastörize edilmemiş gıda yeme Müdahaleli doğum Cinsel yolla bulaşan hastalıklar Serklaj Prenatal bakım eksikliği Açıklanamayan fetak taşikardi Ağız bakımının kötü aolması Doğum travması Periodontal hastalık bulunması Bebeğe ait faktörler İmmun sistem immatüritesi Yoğun bakım ve çevreye ait faktörler (geç sepsiste) İmmatür retiküloendotelyal sistem İnvaziv girişimlerin sık yapılması Humoral immün yanıtların yetersizliği Deri bütünlüğünün yetersiz oluşu İmmunglobulin düzey düşüklüğü Tekrarlayan antibiyotik verilmesi Hücresel ve fagositik aktivite azlığı Vasküler kataterler PrematuriteUzun süreli mekanik ventilasyon Anatomik defektler Uzun süreli glikokortikoid tedavisi Obstrüktif üropati Yenidoğan yoğun bakım salgınları GastroşizisYoğun bakımlardaki personel yetersizliği MyelodisplaziEl yıkamanın az yapılması Beslenme bozukluğu Prematüriteye ait komplikasyonlar Enteral beslenmenin geç başlanması Patent duktus arteriosus Tam enteral beslemeye geç başlanması Bronkopulmoner displazi Doğum ağırlığına ulaşmasının gecikmesi Nekrotizan enterokolit KLİNİK BULGULAR YDS’de klinik bulgular karakteristik olarak silik ve yaygındır (Tablo-4). Normal durumdan çok hafif bir değişikliğin enfeksiyon işareti olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. ENS’de genellikle birden fazla organ ve sisteme ait bulgular görülürken, GNS’de enfeksiyon bulguları multisistemik veya fokal (pnömoni, omfolit, septik artrit, osteomiyelit) olabilir (1,2,19). Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs YDS’de ateş güvenilir bulgu değildir. Yenidoğan bebeklerde, özellikle prematürelerin önemli bir kısmında sepsise bağlı hipotermi daha sıktır. Hipotermiye neden olabilecek çevresel faktörler düzeltilse bile sıklıkla hipotermi devam eder. Genel olarak sepsisli yenidoğan bebeklerin 2/3’de ısı değişikliği gözlenmektedir (1,2). İyi emmeme, her zamankinden fazla uyuma, her zamankinden farklı davranış sergileme sepsisin ilk bulguları olabilir. Taşikardi ve bradikardi, hipotansiyon ve periferal Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 5 perfüzyon bozukluğu daha geç ortaya çıkan bulgulardır. Takipne, inleme, apne, retraksiyonlar, siyanoz, burun kanadının solunuma katılması gibi solunumsal bulgular YDS’de görülebilmektedir (1,2). Tablo-4: Yenidoğan sepsisinde klinik bulgular (1) Sarılık, özellikle indirekt hiperbilirubinemi kanıtlanmış gram negatif ve gram pozitif bakterilere bağlı sepsisi olan bebeklerin üçte birinde görülmektedir. Hepatomegali de YDS’de aynı sıklıkta görülmektedir. Beslenmede azalma, emmede zayıflama, kusma ve gastrik tüp ile beslemelerde rezidü sık gözlenen gastrointestinal bulgulardır. Abdominal distansiyon çoğu kez intestinal ileusa bağlıdır. İshal seyrektir. Nekrotizan enterokolitli (NEK) ve sepsisli bebeklerde dışkıda gizli kan pozitif olabilir (1,2). Menenjitli bebeklerin çoğunda taşikardi, bradikardi, asidoz, huzursuzluk, letarji gibi bulgular gözlenmektedir. Konvülsiyonlar, hipertoni, hiptoni, fontonelde bombeleşme gibi santral sinir sisteminin (SSS) özgün bulguları hastaların çok azında bulunur (2). Deri ve mukozalar dikkatle incelenmelidir. Püstüler lezyonların olması stafilokokkal enfeksiyonu düşündürür. İntravenöz ve cerrahi girişim yerlerinde yumuşak doku apsesini, omfolit, artrit gibi fokal enfeksiyonlarda tanısal değerlendirme için uygun yerlerden kültür alınması gerekir. Nodüler veya nekrotik merkezli ektima gangrenozum, Pseudomonas aeruginosa veya Serratia marcescents’e bağlı gram negatif sepsisi düşündürmelidir (2). Prematüre bebeklerde eritematöz plak benzeri veya kabuklu lezyonlar C. Albicans, Aspergillus ve bazen diğer fungal saprofitlere bağlı invaziv fungal dermatit için karakteristik bulgulardır. Listeriosiste küçük, inflamatuar olmayan püstüller veya papüler, sınırları belirgin yuvarlak deri lezyonları olabilir. Herpes simpleksin deri ve mukoza bulguları patogonomik ise de benzer lezyonlar neonatal varisella, coxsackievirüs enfeksiyonu ve bazı enfeksiyöz olmayan dermatolojik bozukluklarda da görülebilir. Peteşiyal ve purpurik lezyonlar embolik olaylardan çok, trombositopeni veya dissemine intravasküler koagülopatili jeneralize sepsisli, özellikle damarları kırılgan ve ince olan prematüre bebeklerde görülür (1,2). AYIRICI TANI YDS ayırıcı tanısında; yenidoğanın geçici takipnesi, respiratuar distres sendromu, mekonyum aspirasyonu, intrakiraniyal hemoraji, hipoksik iskemik ensefalopati, prematü Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 6 Klinik bulgular Görülme yüzdesi (%) Hipertermi 51 Hipotermi 15 Letarji 25 Huzursuzluk 16 Respiratuar distres 33 Apne 22 Siyanoz 24 Sarılık 35 Hepatomegali 33 Anoreksi 28 Kusma 25 Karında distansiyon 17 İshal 11 re apnesi, konjenital kalp hastalığı, metabolik hastalıklar, intestinal obstrüksiyon, gastrik perforasyon, NEK gibi klinik tablolar göz önünde bulundurulmalıdır (20) TANI Sepsis tanısı için yapılması gereken, klinik ve laboratuar bulgularını birlikte değerlendirilerek karar vermektir. Maternal ve fetal risk faktörleri ile ya da klinik olarak enfeksiyon düşündüren bir yenidoğanda sepsisin kesin tanısını koyan en spesifik metod bakterinin izolasyonudur. Teşhis için kullanılan testlerin hiç birisi özgün, duyarlı ve güvenilir değildir. Bu yüzden sepsis tanısında kullanmak üzere bir takım klinik ve laboratuar bulgularının birlikte kullanıldığı skorlama sistemleri geliştirlmiştir.. Bu sistemlerden biri, EMR’li yenidoğanlarda kullanılan sepsis skorlamasıdır. Bu skorlama sistemine göre 3 ve üzerinde puan alan bebekler sepsis kabul edilerek tedavi başlanır ( 21) (Tablo-5). Tablo-5: EMR’li bebeklerde sepsis skorlaması Puan 0 1 2 >37 34-37 <34 APGAR skoru >7 5-7 <5 Annede korioamnionit veya bebekte midede lökosit yok var - 1 Gebelik haftası EMR süresi (gün)* 2 *Rüptür sonrası geçen her gün için 1 puan verilir. Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs Şüpheli sepsis olgularına klinik yaklaşım sağlayan bir diğer yöntem de “Töllner sepsis skorlama sistemi”dir. Bu skorlama sistemine göre; 5 puan altı (0-4) sepsis şüphesi olmayan yenidoğanları, 5-10 puan sepsis şüphesini, 10 puan üzeri ise olası sepsise işaret eder (22) (Tablo-6). Sepsis tanısı için kullanılan tanısal testlerin güvenilirliğinin sınırlı olması ve hızlı sonuç vermemeleri nedeniyle tedavi başlanması klinik tabloya göre yapılmalıdır. Ancak klinik şüphe olmasa da pozitif test sonuçları tedaviye başlanmasını gerektirir. Bu yüzden ideal tarama testin negatif prediktif değeri ve pozitif prediktif değeri yüksek olmalıdır. Fakat her tarama testi için bunu söylemek mümkün değildir. En spesifik tanısal test olan kan kültürü bile birçok yanlış negatif sonuç nedeniyle altın-standart test olma özelliğini kaybetmiştir (2). Kan kültüründe mikroorganizma her zaman izole edilemeyebilir. Bu yüzdendir ki ; “ABD Enfeksiyon Kontrol Komitesi’’ tarafından, kültürü negatif ya da kan kültürü olmayan, sepsis kliniği bulunan yenidoğanlara “klinik sepsis’’ tanımlaması yapılmıştır (23). Tablo-6: Töllner sepsis skorlama sistemi Puan 0 1 2 3 Deri renginde değişiklik yok - orta belirgin* Periferik dolaşım bozukluğu yok - bozuk belirgin Hipotoni yok orta belirgin - Bradikardi yok var - - Apne yok var - - Respiratuar distress yok var - - Hepatomegali yok >4cm - - GİS bulgusu yok var - - Lökosit sayısı yok lökositoz - lökopeni Sola kayma yok - orta belirgin Trombositopeni yok - var - Metabolik asidoz yok >7.2 <7.2 - *4 puan verilir. Mikrobiyolojik Testler YDS tanısında altın standart bir veya daha fazla kan kültüründe patojenin izole edilmesidir. Yenidoğan sepsisinde kan kültürünün sensitivitesi en iyi koşullarda %50-80’dir. Yenidoğan sepsisinde pozitif kan kültürü tanı koydurur Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs ancak negatif kan kültürü sepsisi ekarte ettirmez. Yenidoğan bebeklerden alınan kan kültürlerinde üremelerin %90’dan fazlası 48 saat sonunda saptanır (2,6). Yenidoğan bebeklerde kanıtlanmış menenjitin en sık görülen bulguları SSS için özgün olmadığından sepsis şüphesi olan bütün yenidoğan bebeklerde lomber ponksiyon yapılması önerilmektedir. Patojen BOS (beyin omurilik sıvısı) kültüründe izole edilebileceği gibi gram boyalı BOS yaymalarında etkenin gram negatif mi yoksa gram pozitif mi olduğu saptanabilir (2). Erken sepsiste idrar kültüründe üreme olması gerçek üriner enfeksiyondan çok bakteriyemiyi gösterdiğinden ve pozitif idrar kültürü oranı düşük olduğundan erken sepsisin rutin araştırılmasında, özellikle yaşamın ilk üç gününde idrar kültürü alınması önerilmez. Geç sepsisli bebeklerde sepsisin primer odağı üriner sistem olabileceğinden ve idrar kültürünün pozitif bulunma olasılığı erken sepsise göre daha fazla olduğundan geç sepsis açısından araştırılan bebeklerde üretral kateterizasyon veya suprapubik mesane aspirasyonu ile idrar kültürü alınması önerilir (2,6,19). Yaşamın ilk 12 saati içerisinde alınan trakeal aspirasyon kültürlerinin yararlı olduğu gösterilmiştir. Sepsisten şüphelenilen, pnömoni veya solunum yetmezliği nedeniyle entübasyon ve ventilasyon gereken bebeklerde trakeal aspirasyon kültürleri tanı koydurucu olabilir. Ancak mekanik ventilasyon uygulanan bebeklerde trakeal aspirasyon kültürlerinde üreme olduğunda kolonizasyon ve kontaminasyon olasılıkları göz önünde bulundurulmalıdır. Tanı ve Tarama Testleri Tarama testleri (nonspesifik enflamasyon belirteçleri) ideal olarak mevcut sepsisi kaçırmamalı (yüksek sensitivite), sepsis olmadığında sepsisi ekarte ettirebilmelidir (yüksek negatif prediktif doğruluk). Ancak hiçbir tarama testi enfeksiyonu tanımlama yönünden yeterli duyarlılığa sahip değildir. Bu nedenle sonuçta sepsis tanısı koymak ve empirik tedavi başlamak için klinik değerlendirme yapılır. Bununla birlikte tarama testleri antibiyotik tedavisinin başlanmasına ve kesilmesine karar vermede yardımcıdır (2,6,24). Tam kan sayımı: Beyaz küre (BK) göstergeleri (total BK Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 7 sayısı, periferik yayma incelemesinde absolü nötrofil sayısı [ANS], immatür/total nötrofil oranı (I/T) ve immatür nötrofil sayısı) en sık başvurulan testlerdir. Yaş göz önüne alınmadığında BK sayısın mm3 de 20.000’nin üzerinde veya 5.000’nin altında olması sepsis riski olan bebekleri tanımlamada önemlidir (2). Akut faz reaktanları: Enfeksiyon veya doku hasarına karşı hızlı cevabın bir parçası olarak esas olarak karaciğerde yapılan endojen peptidlerdir. Bu proteinler hepatositlerin sitokinler tarafından indüklenmesi ile üretildiğinden serum düzeylerinin yükselmesi en az bir kaç saat almaktadır (25). Bebeklerde C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, seruloplazmin, fibronektin, prealbumin, haptoglobin, serum amiloid A (SAA), prokalsitonin (PCT), orosomukoid, lipopolisakkarid bağlayıcı protein, α-1-antitripsin, laktoferrin, neopterin, inter-a inhibitör proteinler, granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF), antitrombinin de aralarında olduğu çok sayıda akut faz reaktanı ile çalışmalar yapılmıştır (24-26). Bir enflamatuar uyarıdan sonra serum düzeyleri en önce (birkaç saat sonra) artan akut faz reaktanları CRP, PCT ve SSA’dır (25). Eritrosit sedimentasyon hızı (ESH)’ndaki artış, fibrinojen düzeyinin artması ile ilişkili olarak daha geç dönemde görülür ve sensitivitesi düşüktür (4). Yenidoğan sepsisinde en iyi çalışılmış akut faz reaktanı CRP’dir (25). Yenidoğanlarda serum CRP düzeyini yükselten ana etken enfeksiyon olmakla birlikte maternal ateş, EMR, fetal distres, zor doğum, vakumla doğum ve perinatal asfiksi gibi bazı faktörler sistemik enfeksiyon olmaksızın CRP düzeyinde artışa neden olabilir ve bu nedenle CRP’nin erken sepsis için spesifitesi düşüktür. CRP enflamatuar uyarının başlamasından 4-6 saat sonra salınır, 2448. saatlerde en yüksek düzeye ulaşır. Yenidoğanda normal serum CRP düzeyinin üst sınırı olarak sıklıkla 1 mg/ dl veya 5 mg/dl önerilmektedir. Seri ölçümleri (12-24 saat arayla) yapıldığında artmış CRP yenidoğan enfeksiyonunu belirlemede en yararlı yöntemdir. Seri CRP ölçümlerinin negatif prediktif doğruluğu yüksek olduğundan CRP düzeyleri antibiyotik tedavisinin kesilmesine karar verilmesinde de yardımcıdır (25,26). Sepsiste tarama testi olarak PCT’nin ölçümünün kullanılmasını öneren çalışmalar vardır. PCT bakteri endotoksinleri ile temastan 4 saat sonra artmaya başlar, 6-8. saatlerde en yüksek düzeye ulaşır ve en az 24 saat yüksek düzeyde Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 8 kalır. PCT düzeyinin 8,1 mg/dl’nin üzerinde bulunmasının sepsis tanı kriteri olarak kullanılabileceği belirtilmektedir. Serum PCT düzeyi, CRP düzeyinden daha önce artsa da PCT’nin doğum sonrası fizyolojik olarak hızla artması erken sepsis tanısı için PCT’nin değerini kısıtlamaktadır. Ayrıca doğum asfiksisi, intrakranial kanama ve hipoksemide de serum PCT konsantrasyonlarında artış olabilmektedir. PCT düzeyi ENS’de olduğu gibi geç sepsistede artar (24,25). SAA seviyesinde sepsisin başlamasından 8-24 saat sonra belirgin bir artış görülür. Vajinal doğumun SAA düzeyinde geçici bir artışa neden olması nedeniyle erken sepsis taramasında elde edilen SAA değerinin yorumlanmasını zorlaştırabileceği ancak geç sepsis için SSA’nın CRP’den daha güçlü bir belirteç olabileceği bildirilmiştir (25). Sitokinler: Enflamatuar cevabı regüle eden protein, glikoprotein ve lipidlerdir. Sepsisli bebeklerin kanında interlökin-1 (IL-1), interlökin-6 (IL-6), interlökin-8 (IL-8), tümör nekrozis faktör- α (TNF- α), solubl IL-2 reseptör, solubl intersellüler adezyon molekülü 1 (ICAM-1), solubl TNF-α reseptör, E-selektin, IL-1 reseptör antagonisti, granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) ve G-CSF’nin de aralarında bulunduğu çok sayıdaki sitokinin artmış olduğu gösterilmiştir (6,24-27). Bazı sitokinlerin yenidoğan sepsisinin araştırılmasında oldukça yararlı oldukları saptanmıştır Bunlar arasında en ümit verici olanlardan biri IL-6’dır. IL-6 düzeyinin 70 pg/ml’nin üzerinde bulunmasının sepsis tanı kriteri olarak kullanılabileceği belirtilmektedir. Bakteri ürünlerine maruz kalındıktan sonra IL-6 hızla artar ve CRP’den önce yükselir. Ancak IL-6’nın doğum sonrası düzeylerinde fizyolojik dalgalanmalar olduğu, doğum sonrası ilk 48 saat içerisindeki düzeyinin gebelik yaşından etkilendiği, doğum sonrası sensitivitesinin düşük olduğu bildirilmiştir (4,24-26). Hücre yüzey antijenleri: Bakteriyel enfeksiyonlar sırasında aktive lökositlerde CD11b, CD64 ve CD69 gibi yüzey antijenlerinin ekspresyonu artar (24,25). Nötrofillerin mikrobiyal ürünler ile temasını izleyen birkaç dakika içerisinde ekspresyonu belirgin olarak artabildiğinden CD11b’nin ‘’erken’’ uyarı belirteci olarak kullanılabileceği düşünülmektedir (40). Nötrofil veya monosit CD11b/CD18’inin günlük ölçümünün sepsis için klinik şüphe uyanmadan önce vakaları tanımlayabileceği bildirilmiştir (28). Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs Tablo-7: Yenidoğan sepsisinde önerilen ampirik tedaviler (4) Bakteriyel enfeksiyon Önerilen tedavi Alternatif tedavi Erken sepsis Ampisilin + Gentamisin Ampisilin + Sefotaksim Geç sepsis Ampisilin + Gentamisin Ampisilin + Sefotaksim Geç sepsis Vankomisin + Gentamisin Vankomisin + Seftazidim (Hastane kaynaklı) Vankomisin + Amikasin Erken menenjit Ampisilin + Sefotaksim Ampisilin + Gentamisin Geç menenjit Ampisilin + Sefotaksim Ampisilin + Gentamisin (Toplum kaynaklı) veya Vankomisin + Sefotaksim (veya Seftazidim) ± Aminoglikozid Erken pnömoni Ampisilin + Gentamisin Ampisilin + Sefotaksim Nozokomiyal pnömoni Vankomisin + Sefotaksim Vankomisin + Seftazidim Prematüre ve matür bebeklerde bakteriyel enfeksiyona cevap olarak ekspresyonunda belirgin artış olan CD64’ün erken ve geç yenidoğan sepsisi tanısı için sensitivitesinin yüksek olduğu rapor edilmiştir (24,25). Sitokinler ve lökosit yüzey antijenlerinin ölçümü; testlerin sensitivitelerinin düşük olması, tanı koydurucu sınırların belirlenememiş olması, ileri teknoloji gerektirmeleri gibi nedenlerle rutin olarak önerilmemektedir. Bakteri genomlarının ölçümü: Son yıllarda erken ve geç sepsis tanısı için polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile bakteriyel 16S ribozomal ribonükleik asit (rRNA) gen tayininin yararlı olabileceği bildirilmektedir. PCR’nin kan kültürüne göre avantajları hızlı (birkaç saat içinde) sonuç elde edilebilmesi ve 0.2-0.3 ml kadar az kan volümü ile tanı konulabilmesidir (24,25). TEDAVİ Bebekteki klinik bulgu ve semptomlar ile yenidoğan sepsisinden şüphelenildiğinde tanıya yönelik tetkikler yapıldıktan ve kan kültürü ve diğer kültürler alındıktan sonra hemen tedaviye başlanmalıdır (1,2). Yenidoğan sepsisi tedavisinde ilk kullanılacak antimikrobiyal ajanlar bebeğin semptom ve bulgularının başladığı zaman, enfeksiyon ajanının kazanıldığı yer-ortam (doğum kanalı, hastane veya toplum) ve varsa enfeksiyon odağı göz önünde bulundurularak olası patojenler ve onların tahmin edilen veya bilinen antibiyotik duyarlılıklarına göre seçilmelidir (2). Yenidoğan sepsisi ve yenidoğanın bazı bakteriyel en- Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs feksiyonlarında önerilen empirik tedaviler tablo-7’te gösterilmiştir. ENS’nin ampirik tedavisine ampisilin ve bir aminoglikozit (gentamisin veya amikasin) ile başlanmalıdır (2,6). Ampisilin GBS’ler, L. monocytogenes, proteus suşlarına, enterokokların çoğuna ve E.coli suşlarının yaklaşık olarak yarısına, aminoglikozitler ise bazı enterobacteriaceae türlerine (E.coli, klebsiella, enterobakter ve proteus suşlarının çoğuna) ve Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa)’ya karşı etkilidir. Stafilokoklar, anaerob bakteriler, nozokomiyal gram negatif bakteriler ve funguslar ENS’nin nadir etkenleri olduklarından ampirik antibiyotiklerin genellikle bunlara karşı etkili olması beklenmez. ENS tedavisinde rutin olarak üçüncü kuşak sefalosporinler hızla direnç geliştirmesi nedeniyle önerilmez. Sefotaksimin kullanıldığı kombinasyon ile aminoglikozitlerin kullanıldığı kombinasyonlara göre serum ve BOS’da daha yüksek bakterisidal konsantrasyonlar sağlandığı için bakteriyel menenjit varlığında ampisilin ve aminoglikozit kombinasyonu yerine ampisilin ve sefotaksim kombinasyonu tercih edilmelidir (2,19). ENS’de tedavi süresi 7-10 gündür. Tedaviye yanıt bebeğin semptom ve bulgularına ek olarak laboratuvar tetkikleri ile de takip edilmelidir. Tedaviye başlandıktan sonraki 24-48 saat içerisinde bebeğin semptom ve bulgularında düzelme olması, BK sayısı, I/T nötrofil oranı ve CRP düzeylerinin tedavinin 48-72. saatine kadar normalleşmeye başlaması tedaviye uygun yanıt alındığını gösterir (2). Kan Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 9 akımı enfeksiyonlarında tedaviye başlandıktan 24-48 saat sonra alınan kan kültürü negatif olmalıdır. Tedavide kültür sonuçlarına göre değişiklik yapmak gerekebilir (29). Çoklu ilaç direncine sahip Gram negatif bakteriler ile gelişen enfeksiyonlarda meropenem, imipenem, sefepim veya siprofloksasinin kullanılması gerekli olabilir. Geç başlangıçlı toplum kaynaklı sepsisli yenidoğan bebeklere ampisilin ve aminoglikozid (genellikle gentamisin) kombine tedavisi önerilir. Tedavi süresi ENS’de olduğu gibi 7-10 gündür (2). Yenidoğan sepsisli bebeklerde sıvı elektrolit tedavisi çok önemlidir. Asidozun düzeltilmesi gerekir. Dokuların oksijenizasyonu sağlanmalı, hipoksi düzeltilmelidir; sıklıkla ventilasyon desteği gerekir. Şok bulguları geliştiğinde inotropik ajanlar olarak dopamin, adrenalin uygulanır. Yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu gelişen olgulara taze donmuş plazma, trombosit ve eritrosit süspansiyonu verilir. Yenidoğan sepsisinde rutin intravenöz immünglobulin (IVIG) önerilmemektedir (2,32). Meta analiz çalışmasında sepsiste IVIG tedavisinin mortalite hızında azalmaya neden olduğu bildirilmektedir. Yenidoğan sepsisinin tedavisinde granülosit transfüzyonu veya G-CSF (granülosit koloni stimülan faktör) uygulamasının yararlı olduğu da gösrerilememiştir (6). Adrenal yetmezlik durumunda kortikosteroid kullanılmalıdır (33). Hastanede yatan bebeklerde gelişen nozokomiyal enfeksiyonların etkenleri genellikle stafilokoklar, bazı “Enterobacteriaceae’’ türleri, pseudomonas türleri, enterokoklar ve kandida türleri özellikle de Candida albicans’tır (2,29). Bu nedenle hastanede yatan bebeklerde gelişen geç sepsiste vankomisin ile birlikte gentamisin (veya amikasin) veya vankomisin ile birlikte seftazidim başlanmalıdır (2). Tedavi süresi 10-14 gün olmalıdır. Menenjitli bebeklerde tedavi süresi 14-21 gündür (2,19). Tedavi süresi kanıtlanmış gram pozitif bakteriyel menenjitte en az 14 gün, gram negatif bakteriyel menenjitte en az 21 gün olmalıdır (19,30). Sistemik fungal enfeksiyon sepsisi için başlıca risk faktörleri prematürelik, çok düşük doğum ağırlığı, geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanılması, invazif işlemler ve parenteral hiperalimentasyondur (31). Kandida sepsisi düşünüldüğünde flukonazol ya da amfoterisin B tedavisi verilmelidir. Herpes ensefalitinde asiklovir tedavisi verilmelidir (2,19). Erken başlangıçlı pnömoni tedavisi için ampisilin ve bir aminoglikozit kombinasyonu veya ampisilin ve sefotaksim kombinasyonu uygulanmalıdır. Nozokomiyal pnömonide empirik olarak vankomisin ve üçüncü kuşak bir sefalosporin (sefotaksim veya seftazidim) kullanılmalıdır (2). Kemik ve eklem enfeksiyonlarında 3-6 hafta süreyle vankomisin ve gentamisin veya vankomisin ve sefotaksim ile kombine tedavi önerilir (2). Nekrotizan enterokolit düşünülüyorsa anaerob bakterilere etkili klindamisin, metranidazol veya piperasilin ampirik tedaviye eklenmelidir. Tedavi süresi 10-14 gündür (2). Nekrotik deri lezyonları varlığında Pseudomonas enfeksiyonu düşünülmeli, ilk tedavide piperasilin, tikarsilin, karbenisilin veya seftazidim ile birlikte bir aminoglikozid tedavisi verilmelidir (19). Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 10 KAYNAKLAR 1. Nizet V, Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Nizet V, Maldonado YA, editors. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 7st Ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2011: 222-75. 2. Edwards MS, Baker CJ. Sepsis in the newborn. In: Gershon AA, Hotez PJ, Katz SL, editors. Krugman’s Infectious Diseases of Children. 11st ed. Philadelphia: Mosby, 2004: 545-61. 3. Arısoy ES. Yenidoğan sepsisi: Tanı ve tedavi yaklaşımları. ANKEM Derg 2010;24(Ek 2):168-75. 4. Cengiz AB. Yenidoğan sepsisi. Çocuk Enf Derg 2009;3:174-81. 5. Saez-Llorens X, McCracken GH. Perinatal bacterial diseases. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, editors. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5st ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders, 2004: 929-66. 6. Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infections in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51(4):939-59. 7. Polin RA, Parravicini E, Regan JA, Taeusch HW. Bacterial sepsis and meningitis. In: Taeusch HW, Ballard RA, Gleason CA, editors. Avery’s Diseases of the Newborn. 8st ed. Philadelphia: Elsevier Inc, 2005: 551-77. 8. Zaidi AK, Thaver D, Ali SA, Khan TA. Pathogens associated with sepsis in newborns and young infants in developing countries. Pediatr Infect Dis J 2009;28(1): 10-8. 9. Bolatlı T, Akşit F, Kiraz N. Gebelerde son trimestrde grup B streptokok kolonizasyonu. Türk Mikrobiyol Cemiy Derg 1989;19:30914. 10. Gül HC, Dede M, Avcı İY, Eyigün CP, Pasha A. Üçüncü trimestr hamilelerde vaginal grup B streptokok kolonizasyonu. Klimik Derg Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs 2005;18:27-9. 11. Karaeminoğulları M, Memiş S. Üçüncü trimestr gebelerde hızlı tarama testi ile grup B streptokok kolonizasyonunun saptanması. Klimik Derg 1992;5:99-100. 12. Gökalp AS, Bakıcı MZ. Neonatal grup B streptokokal kolonizasyonun annelerdeki ürogenital ve anorektal sistem taşıyıcılığı ile ilişkisi. Mikrobiyol Bül 1985;19:65-72. 13. Bulut MO, Bulut İK, Büyükkayhan D. Neonatal sepsisli olguların retrospektif olarak değerlendirilmesi. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2005;27:63-8. 14. Yalaz M, Çetin H, Akisu M, Aydemir Ş, Tunger A, Kültürsay N. Neonatal nosocomial sepsis in a level-III NICU: evaluation of the causative agents and antimicrobial susceptibilities. Turk J Pediatr 2006;48:13-8. 15. Ovalı F. Bakteryel enfeksiyonlar. Dağoğlu T, Ovalı F. Neonatoloji. 2. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2007: 765-810. 16. Zaleznik DF, Rench MA, Hillier S, Krohn MA, Platt R, Lee ML, et al. Invasive disease due to group B Streptococcus in pregnant women and neonates from diverse population groups. Clin Infect Dis 2000;30(2):276-81. 19. Stoll BJ. Infections of the neonatal infant. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, editors. Nelson Text Book of Pediatrics. 17st ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2004: 623-40. 20. Edwards MS. Postnatal bacterial infections. In: Martin RJ, Fanaroff A, Walsh MC, editors. Fanaroff and Martin’s Neonatal-Perinatal Medicine, Diseases of the Fetus and Infant, Volume two. 8st ed. Philadelphia:Mosby, 2006:791-829. 21. St Geme JW Jr, Murray DL, Carter J, Hobel CJ, Leake RD, Anthony BF, et al. Perinatal bacterial infection after prolonged rupture of amniotic membranes: an analysis of risk and management. J Pediatr 1984;104:608-13. 22. Töllner U. Early diagnosis of septicemia in newborn clinical studies sepsis score. Eur J Pediatr 1982;138:331-7. 23. Garne JS, Jarvis WR, Emoni TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions for nosocomial infections, Am J Infect Control 1988;16:128-40. 24. Ng PC, Lam HS. Diagnostic markers for neonatal sepsis. Curr Opin Pediatr 2006;18:125-31-3. 25. Arnon S, Litmanovitz I. Diagnostic tests in neonatal sepsis. Curr Opin Infect Dis 2008;21:223-7. 17. Joyner JL, Augustine NH, Taylor KA, La Pine TR, Hill HR. Effects of group B streptococci on cord and adult mononuclear cell interleukin-12 and interferon-gamma mRNA accumulation and protein secretion. J Infect Dis 2000;182(3):974-7. 26. Alhan E. Sepsis’te tanı ve klinik. Çocuk Enf Derg 2007;1:66-72. 18. Rowen JL, Smith CW, Edwards MS. Group B streptococci elicit leukotriene B4 and interleukin-8 from human monocytes: neonates exhibit a diminished response. J Infect Dis 1995;172(2):420-6. 28. Turunen R, Andersson S, Nupponen I, Kautiainen H, Siitonen S, Repo H. Increased CD11bsensity on circulating phagocytes as an early sign of late onset sepsis in extremely low-birth-weight infants. Pediatr Res 2005;57:270-5. Yenidoğan Sepsisi - Annagür ve Örs 27. Haque KN. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med 2005;6(3):45-9. Selçuk Pediatri 2013;1(1):1-11 11
