Parkinson Hastalığının Tedavisinde Kullanılan Droglar

PARKİNSON HASTALIĞININ TEDAVİSİNDE KULLANILAN DROGLAR
Parkinson hastalığı görece sık görülen bir nörolojik hastalıktır. İlk belirtilerini 50-55 yaşın
üzerinde gösterir. Belirtiler yaklaşık 10 yıl içinde giderek kötüleşir. Parkinson görülme sıklığı 65 yaş
üzerinde yaklaşık %1’dir. Dört ana belirtisi vardır: (1) bradikinezi (isteğe göre hareket yapma
olanaksızlığı, hareketlerde yavaşlama ve güçsüzlük, mimik kaybı-maske yüz, oturma, kalkma gibi istemli
hareketleri başlatmada yetersizlik), (2) çizgili kas rijiditesi (pasif harekete karşı artmış direnç izlenimi,
fleksor ve ekstansör kaslarda tonus artışı, öne eğilme), (3) tremor (istirahatte belirgin, istemli hareket
başladığında azalan, bittiğinde geri gelen, hap yuvarlama” biçiminde) ve (4) postür ve yürüyüş bozukluğu
(postural doğrulma ve denge reaksiyonlarında refleks kaybı, donakalım-akinezi, öne eğik, ayakları
sürüyerek ve kolları sallamadan yürüme). En ciddi olanı bradikinezidir, hasta giderek hareketsiz hale gelir
ve başkalarının yardımı olmaksızın yaşamını sürdüremez. Ayrıca, hastalarda demans, depresyon ve
sfinkter bozukluğuna bağlı sık idrara gitme gibi belirtiler de bulunabilir.
Parkinson gerçekte spesifik bir hastalıktan çok bir sendromdur. Nedenleri arasında ateroskleroz ve
encephalitis lethargica üzerinde durulmaktadır. Fakat çoğu hastada idyopatiktir, nedeni bilinmemektedir.
Ancak seyrek görülen ailesel şekilleri de vardır. Alfa-sinüklein ve parkin proteinlerini kodlayan
genlerdeki mutasyonların ailesel parkinsonun ortaya çıkmasına yol açtığı bulunmuştur. Bu iki protein,
ailesel-olmayan idiyopatik Parkinson hastalarının beyinlerinde, bu hastalık için patognomik bir bulgu olan
Lewy cisimciklerinin içinde ubikutin (ubikuvitin/ubikutin) ile birlikte saptanmıştır. İdyopatik parkinsonda
hastalık belirtilerinden sorumlu olan olayın nigrostriatal dopaminerjik sistemdeki değişiklikler (hücre
kaybı) olduğuna inanılmaktadır. Nöron metabolizması bozuklukları, infeksiyon ajanları, MPTP (1-metil-4fenil-2,3,5,6-tetrahidropiridin) gibi maddeler, zirai böcek öldürücüleri gibi çevresel toksinler ve yaşlanma;
serbest radikal oluşturarak, oksidatif stres ve eksitotoksisite ile DNA hasarı, membranda lipid
peroksidasyonu ve protein hasarı ile hücre ölümüne neden olurlar. MPTP’den oluşan metabolit,
dopaminerjik nöronların mitokondrilerinde enerji metabolizmasını bozarak dejenerasyona yol açar.
Yaşlanmada mitokondriyel genomda mutasyon ile enerji metabolizması bozulur. Nöron yaşamı için gerekli
olan oksidatif metabolizma sırasında oluşan hidrojen peroksid, hidroksil radikaline dönüşerek yıkıma yol
açar (dopamin yıkımı sırasında da serbest radikal oluşur). Doğal antioksidanlar (askorbat, glutation,
superoksid dismutaz) hücre ölümünü kısıtlarsa da kazanılmış veya kalıtımsal yetersizlikleri
dopaminerjik nöron kaybına yol açar. E vitamini ve MAO inhibitörü selejilinin geniş ölçekli klinik
çalışmalarda değer taşıyacak nöron koruyucu etkinlikleri gösterilememiştir. Hücre içi demir içeriğinin
artması, Ca++ homeostazının bozulması da nöron dejenerasyonuna yol açar. İyatrojenik veya ikincil
parkinsonizmde ise fenotiazinler, butirofenonlar ve metoklopramid gibi dopamin reseptörlerini bloke eden
droglar, dopaminerjik nöronlarda dopamin boşalımına neden olan reserpin, dopaminerjik nörotoksin MPTP
ve bazı maddeler (CO, Mn, Hg, siyanür, metanol, etanol) ile zehirlenmelerden sonra geri dönüşümlü
Parkinson sendromu belirtileri oluşur.
2
Çizgili kasların normal tonus ve kasılmasında kontrol görevi (talamus ve motor korteksin
modulasyonu) bulunan ekstrapiramidal sistemin (bazal gangliyonların) normal çalışması buradaki
dopaminerjik (inhibitör) ve kolinerjik (eksitatör) sistemlerin dengeli görev yapması ile sağlanır.
Nigrostriatal dopaminerjik nöronlar intrastriatal kolinerjik nöronları inhibitör baskı altında tutarlar.
Ancak parkinsonlu hastalarda substansia nigrada dopaminerjik nöronların ileri derecede haraplanması
(belirtilerin ortaya çıkması için kayıp %80) sonucu bu denge asetilkolin lehine bozulmuştur. Substansia
nigradan başlayan ve striatumda (kaudat çekirdek ve putamen) sonlanan dopamin içeren afferentlerin hücre
gövdelerinin haraplanması, bazal gangliyonlarda bu afferentlerin sonlandığı GABA'erjik ve kolinerjik
nöronlar üzerindeki etkinliğin azalmasına (%10) yol açar. Rijiditenin, omurilikteki gama motor nöronlar
üzerindeki talamus kaynaklı inhibitör etkinin kalkmasına, tremorun ise talamustaki nucleus intermedius
talaminin aşırı etkinlik kazanmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Akinezi striatumdaki internal
pallidumun aşırı etkinliği ile ilişkilidir.
Tedavide farmakolojik yaklaşım dopaminerjik-kolinerjik dengeyi yeniden kurmayı hedefler.
Bunun için: a) dopaminerjik etkinlik çeşitli droglar ile artırılır (doğal ön maddesi olan levodopa ile
yapımını artırmak, agonistleri ile etkisini sağlamak, metabolizmasını seçici biçimde inhibe ederek
eylemini uzatmak, depolardan salıvermek ve geri alınımını inhibe etmek), b) kolinerjik etkinliği
antimuskarinikler ile azaltmak, c) dopaminerjik etkinliği artıran droglar ile kolinerjik etkinliği azaltan
drogları birlikte kullanmak. Sayılan bu drogların hiçbiri de radikal tedavi sağlamazlar. Ancak ilerleyici
bir hastalık olan parkinsonda hastalık belirtilerini hafifleterek, hastanın günlük yaşamını normale yakın
sürdürmesini sağlarlar.
Striatumdaki dopamin reseptörleri D1 ve D2 tipindedir. D2 reseptörleri nöronal hücre gövdelerinde
postsinaptik ve presinaptik dopaminerjik nigrostriatal aksonlarda bulunur. D1 reseptörleri ise daha çok
intrinsik dopaminerjik nöronlarda hücre gövdeleri ve kortikal nöronlardan gelen presinaptik uçlarda yer
alır. D1 reseptörleri adenilat siklaz ile kenetli olup bu enzimi uyarırken, D2 reseptörlerinin bir bölümü
farklı efektörler ile kenetli, bir bölümü de adenilat siklaz ile kenetli olup bu enzimi inhibe ederek cAMP
oluşumunu azaltır. Levodopa ve diğer dopamin agonisti drogların etkileri esas olarak postsinaptik D2
reseptörlerini uyarmalarına bağlıdır. Ancak aynı zamanda D1 reseptörlerinin uyarılması, D2 reseptörleri
üzerinden oluşan etkinliği güçlendirir. Dopaminerjik sinir uçlarından salıverilen dopamin ve levodopadan
oluşan dopamin her iki reseptörü uyarır. Oysa yalnızca D2 agonisti olan bromokriptin ve diğer
dopaminerjik agonistler, dopamin düzeyinin azalmasına karşılık artan presinaptik etkinlik ile dopamin
turnover’ının arttığı hastalığın başlangıç döneminde etkili oldukları halde, ilerlemiş dönemde pek
dopamin kalmadığı için fasilitatör D1 reseptörleri yeterince uyarılamadığından etki gösteremezler,
ancak birlikte levodopa verilmesi bu durumu düzeltir.
Beyinde dopaminerjik sistemleri içeren diğer bölgeler medulla (kusma indüksiyonu),
hipotalamus (prolaktin salgılanmasının baskılanması) ve serebral korteks bulunur. Dopaminerjik etkinliği
3
artıran droglar, bu sistemleri de uyardıklarından bulantı ve kusmaya (emesis), laktasyonun baskılanmasına
ve seyrek de olsa psikotik bozukluklara yol açabilirler.
LEVODOPA (L-DOPA)
İdiyopatik parkinson hastaları levodopaya iyi yanıt verirler. Parkinson artı sendromları olarak
tanımlanan bir grup hastalıkta (çoklu sistem atrofisi vb.) ise levodopaya yanıt ya baştan itibaren iyi
değildir ya da hastalığın ilk yılı içinde kaybolur. Atipik parkinson belirtileri gösteren veya levodopaya iyi
yanıt vermeyen hastalarda parkinson artı sendromunu düşünmek gerekir. En etkili ve hastayı yaşama
döndüren drogdur. Kan-beyin engelini aşamadığı için dopamin kullanılmaz. Dopaminin ön maddesi
olan levodopa (L-dihidroksifenilalanin) beyne amino asid aktif taşınma mekanizması ile geçer ve
striatal dokularda dekarboksilasyon ile dopamine dönüşür.
Levodopa ince barsaktan bir aktif taşınma mekanizması ile hızla emilir. Plazma doruk
konsantrasyonuna ulaşması 0.5-2 saat sürer. Mide boşalma hızı, mide suyunun pH’sı ve mide ve
barsak mukozasında yıkıma uğratan enzimlere (dopa dekarboksilaz) maruz kalma süresi emilim
hızını etkiler. Mide boşalma süresinin uzaması, hiperasidite ve ince barsakta emilim için yarışan diğer
amino asidlerin varlığı ve yemeklerde alınma emilim hızını/miktarını azaltır. Yarılanma ömrü
bireysel değişiklik gösterir ve 1-3 saat arasında değişir. Dozun üçte iki kadarı 8 saat içinde homovanilik
aside ve dihidroksifenilasetik aside (DOPAC) dönüşmüş şekli ile atılır. Alınan dozun %1-3’ü beyne
geçer. Periferde oluşan dopamin beyne geçemez. Tek başına verildiğinde büyük miktarlarda
verilmesi gerekir. Bu nedenle bir periferik dekarboksilaz inhibitörü (karbidopa veya benserazid) ile
birlikte verilerek dozu azaltılır. Bu durumda, levodopanın periferde dopamine dönüşümü azalacağından,
beyne ulaşan levodopa dolayısı ile dopamin miktarı artar.
Tedavide düzelme semptomatiktir. Oluşan dopamin canlı dopaminerjik nöronların daha
büyük verim ile çalışmasını sağlar. Parkinsonlu hastaların %75 kadarı levodopaya iyi yanıt verir. Bu
hastalarda semptomlarda azalma %50’den fazla olur. Demensia ve postural instabilite (etkinlik az)
dışında parkinsonun tüm belirti ve semptomları levodopaya yanıt verir. Bradikinezi, rijidite ve
tremorda belirgin azalma görülür. İkincil motor bozukluklar (yüz ifadesindeki, konuşmadaki, elle
yazmadaki, yutkunma ve solunumdaki bozukluklar gibi) görece düzelir. Tedavi başlangıcında apati
(duygusuzluk, ilgisizlik) duygusu, canlanma ve iyilik duygusu ile yer değiştirir. Mental işlev düzelir,
hastanın çevresine ve ailesine ilgisi artar. Ancak bu psişik istenen etkiler yanı sıra özellikle demanslı
hastalarda zamanla ciddi psikotik bozukluklar ortaya çıkar.
Hastalarda ilk yıllarda (2-5 yıl) tedaviye yanıt iyidir. Başlangıçta istenmeyen etkiler iyi tolere
olurken (tahammül edilirken) zamanla bu etkilerden kaçınmak için dozu azaltmak gerekir. Bu nedenle,
hastanın yanıtında bir azalma olması beklenebilir. Ayrıca, dopaminerjik sinir kaybının artması veya
droga bağlı aşırı duyarlık da yanıt azalmasında rol oynayabilir. Yanıt sonunda tamamen ortadan
4
kalkabilir. Bunun nedenleri, dopaminerjik sinir uçlarının kaybolması veya striatumdaki
reseptörlerdeki patolojik değişiklikler olabilir. Bu nedenlerden dolayı 3-4 yıl sonra tedavinin yararları
azalmaya başlar. Levodopa tedavisinin parkinsonun ilerlemesini durdurmamakla birlikte, erken
başlandığında ölüm hızını azalttığına ilişkin delil vardır. Ancak uzun süren tedavi sonunda da droga
özgü
bazı
sorunlar
ortaya
çıkmaktadır.
Tedaviye
en
uygun
başlama
zamanı
bireysel
değerlendirilmelidir. Hastalığın şiddeti iyice arttığında başlamanın yararının, hastalığın erken
döneminde başlanılmasına göre daha fazla olduğunu söyleyenler yanı sıra aksini söyleyenler de vardır.
İlerleme fazla ise erken, yavaş ise geç başlanılması uygundur.
Hastaların büyük bölümünde şiddet ve çeşidi tedavinin farklı devrelerinde değişiklik gösteren
istenmeyen etkiler görülür. Bazıları hastayı fazlası ile rahatsız ettiğinden dozun azaltılmasını veya
drogun tamamen kesilmesini gerektirir. Yan etkiler genellikle doza bağımlı ve geri dönüşümlüdür.
Özellikle yaşlı hastalar yüksek dozlara dayanıksızlık gösterir. Bir periferik dekarboksilaz inhibitörü
ile birlikte verme beyin dışındaki istenmeyen etkilerin azaltılmasında büyük yarar sağlar.
Tedavinin başlangıcında bulantı ve kusma ortaya çıkar. Levodopanın tek başına kullanıldığı
hastaların yaklaşık %80’i emesisten yakınır. Bu yan etki; dozun bölünmüş olarak verilmesi,
levodopanın yemeklerde veya yemekten hemen sonra alınması ve günlük dozun çok yavaş artırılması
ile en aza indirilebilir. Ayrıca levodopadan 30-60 dakika önce antasid alınması da yarar sağlar. Bu yan
etkilerin nedeni beyin sapında kan-beyin engeli dışında bulunan kusma merkezinin dopamin ile
uyarılması olabilir. Fenotiazinler gibi antiemetikler yarar sağlarsa da antiparkinson etkiyi
azaltabilirler. Zamanla tolerans geliştiğinden yakınmalar azalır. Bir dekarboksilaz inhibitörü ile
birlikte verilmesi, emesisten yakınan hasta sayısını %20 azaltır.
Bazı hastalarda periferde levodopadan katekolamin yapımının artmasına bağlı olarak taşikardi
(kalpte beta-1 adrenerjik reseptörlerin uyarılması), ventriküler ekstrasistoller ve seyrek olarak atrial
fibrilasyon gibi kardiyovasküler etkiler görülebilir. Aynı zamanda kalp hastalığı olan parkinsonlu
hastalarda levodopa+dekarboksilaz inhibitörü, zayıf kardiyak aritmi riskine karşı güvenilirdir. Tedavi
başlangıcında %30 kadar hastada genellikle asemptomatik biçimde ortostatik hipotansiyon ortaya
çıkar. Nedeni bilinmemektedir. Zamanla tolerans gelişimi ile azalır. Bazı hastalarda baş dönmesi ve
senkop görülebilir.
Levodopa tedavisine başlandıktan 2-4 ay sonra hastaların yaklaşık yarısında anormal istemsiz
korea-atheotik tabiatında hareketler ortaya çıkar. Ağız-dil hareketleri, kollarda, ayaklarda veya
gövdede çeşitli koreiform veya distonik hareketler (miyokloni, tik) tek başına veya birlikte görülebilir.
Genellikle bu hareketler ilacın alınmasından 1-2.5 saat sonra ortaya çıkar. Tedavi ilerledikçe
başlangıçta iyi tolere edilen dozlarda dahi akinezi gelişebilir. Bu etkilere tolerans gelişmez ve doz
azaltılmaz ise veya bazen tedavi tamamen kesilmez ise şiddetleri de artar. Dozun azaltılması
antiparkinson etkinin de azalmasına yol açar. Pek çok hasta dozun azaltılması yerine diskinezilere
5
dayanmayı tercih eder. İstemsiz hareketleri doz azaltılması dışında seçici biçimde ortadan kaldıracak hiç
bir farmakolojik yaklaşım yoktur.
Hastalarda düşünmede zorlanma, depresyon, ajitasyon, kaygı, uykusuzluk, uyuşukluk,
konfüzyon, hezeyan, halüsinasyon, kabus, öfori ve benzeri çeşitli ruh (%15) ve kişilik değişiklikleri
görülür. Bu etkiler de diskineziler gibi daha çok periferik dekarboksilaz inhibitörü ile birlikte yapılan
kombinasyon tedavisinde (SSS’nde dopamin konsantrasyonunun daha yüksek olduğu) ortaya çıkar.
Tolerans gelişmediğinden tek kurtuluş dozu azaltmak veya drogu tamamen kesmektir (çoğu hastada
gerekebilir). Klozapin, ketiapin gibi atipik antipsikotikler (nöroleptikler) yararlı olabilir
Levodopa tedavisi uzadıkça levodopaya yanıtta dalgalanmalar (hastanın saniyeler içinde
nispeten iyi mobiliteden ciddi parkinson sendromlarına geçmesi) ortaya çıkmaya başlar (5 yıl
tedavidan sonra hastaların yaklaşık %50’sinde). Bazı hastalarda dalgalanmalar levodopa alımı zamanı
ile ilişki gösterir ve silinme (kaybolma) veya doz sonu akinezisine bağlanır. Her bir levodopa dozunun
etkinlik süresinin (3-4 saat) sonuna doğru, drogun plazma düzeyinin düşme döneminde düzenli bir
şekilde hastalık belirtileri geri döner. Hastalık ilerledikçe giderek daha erken ortaya çıkar. Levodopa
dozunu artırmak ve doz aralığını kısaltmak yarar sağlayabilir. Bazı durumlarda ise her gün-genellikle
belirsiz zamanlarda-bir veya bir kaç kez veya daha seyrek olarak kısa bir süre (birkaç dakikadan
birkaç saate kadar) drog etkisi kaybolur (“on-off fenomeni”). Bu olay hastalığın doğal seyrine bağlı
olarak sağlam dopaminerjik sinir uçlarının bozulması veya reseptörlerde duyarlık azalmasına bağlı
olabilir. Levodopanın bir dekarboksilaz inhibitörü ile birlikte verilmesi veya tedaviye amantadin,
bromokriptin gibi doğrudan etkili dopaminerjik drogların eklenmesi yarar sağlayabilir. Eğer yarar
sağlanamıyor ise bazı amino asidler emilimde levodopa ile yarıştıklarından hasta düşük protein (20-30
mg/gün) diyetine tabi tutulmalıdır.
Tedaviye bir süre ara vermek (drug holiday) bazı nörolojik ve psişik istenmeyen etkileri ortadan
kaldırmak açısından yarar sağlar. Bu ara vermenin on-off fenomeninin ortadan kalkmasında yararı azdır.
Doktor kontrolu altında hastada yavaş yavaş drog kesilir ve tedaviye 3-21 gün ara verilir. Hastaların
yaklaşık 2/3’ünde tedaviye daha düşük dozlarda yeniden başlanır. Bu dozlarda yan etkiler daha hafif
ortaya çıkar. Drog tatilinin riskleri hareketsizlik sonucu ortaya çıkan aspirasyon pnömonisi, venöz
tromboz, pulmoner embolizm ve depresyondur.
Tedavi sırasında ayrıca midriasiz ve ona bağlı akut glokom krizi ortaya çıkabilir. Nadiren pozitif
Coombs testi (hemoliz), yanma duygusu, gutta alevlenme, idrar, salya ve vajina salgısının kahverengi
olması gibi çeşitli etkiler de ortaya çıkar. Dopa dekarboksilaz piridine (B6 vitamini) bağımlı bir enzimdir.
Sadece levodopa kullanan hastaların farmakolojik dozlarda multivitamin preparatı kullanımı periferik
yıkımı artırarak beyne geçen levodopa miktarını düşürür. Periferik dopa dekarboksilaz inhibitörü
alanlarda bu durum ortaya çıkmaz. MAO inhibitörleri de oluşan dopaminin yıkımını engelleyerek
6
birikmesine ve dopamin beta hidroksilaz ile noradrenaline dönüşümünün artmasına bağlı olarak
hipertansif krize yol açabilirler.
Levodopa mental bozukluğu artırabileceğinden psikozlu hastalara verilmez. Dar açılı glokomlu
hastalarda da kullanılmamalıdır. Aktif peptik ülser hastalığı olanlarda mide-barsak sisteminde
kanama olasılığına karşı dikkatli olunmalıdır. Aynı zamanda derideki melaninin bir prekürsörü
olduğundan aktif maliny melanomlu hastalarda kullanımından sakınılmalıdır.
Levodopanın KARBİDOPA veya BENSERAZİD gibi bir periferik L-aromatik amino asid
dekarboksilaz inhibitörü ile birlikte kullanılması halinde plazma konsantrasyonu ve yarılanma ömrü
artar. Dozu %75’e kadar azaltılabilir. Tedaviye yanıt veren hasta sayısı tek başına levodopa
kullanımından daha fazladır, iyileşme derecesi daha büyüktür. Ancak aynı sıklıkla olmamakla birlikte,
istemsiz hareketler daha erken ortaya çıkar ve daha şiddetli olur.
Tek başına levodopa verildiğinde başlangıç dozu genellikle günde 2-4 keze bölünmüş olarak 0.5-1
g’dır. Doz 4-5 günde 0.5 g artırılır. Günlük doz 2.5 g’a ulaştığında hastanın levodopadan yarar
sağladığı görülür. Levodopanın sürdürme dozu yaklaşık 5 g’dır. Çok az hastada doz 0.5-10, 11 g arasında
değişir. Genel olarak günlük doz 8 g’ı aşmamalıdır. Bir periferik dekarboksilaz inhibitörü ile birlikte
verildiğinde başlangıç dozu günde 3 kez yaklaşık 125 mg levodopa + 10-12.5 mg dekarboksilaz
inhibitörüdür. Bu dozaj her gün 10 mg inhibitör ve 100 mg levodopa artışı sağlanarak maksimum yanıt
elde edilene kadar veya yan etkiler doz artırımını kısıtlayana kadar sürdürülür. Maksimum günlük doz
levodopa için 2 g ve inhibitör için 200 mg’dır. Günlük sürdürme dozu karbidopa için 200 mg, benserazid
için 100-200 mg’dır.
TOLKAPON ve ENTAKAPON
Seçici olarak katekol-orto-metiltransferaz (COMT) enzimini inhibe ederler. Benserazid veya
karbidopa ile dopa dekarboksilazın inhibisyonu, levodopanın diğer metabolik yolaklarını (örn.
COMT ile) etkinleştirir. Oluşan metabolitler beyne geçişte levodopa ile yarışır. Tolkapon (periferik
ve santral etkili; öldürücü hepatit yapabilir) ve entakapon (periferik etkili) enzimi inhibe ederek
levodopanın biyoyararlanımını artırırlar. Aşırı dozda ishal, karın ağrısı, ortostatik hipotansiyon,
uyku bozuklukları ve idrarda portakal rengine neden olurlar. Levodopa ve dekarboksilaz
kombinasyonuna eklenebilirler.
DOPAMİNERJİK AGONİSTLER
Dopaminerjik agonistler apomorfin, bromokriptin, pergolid, lisurid, pramipeksol, ropinirol ve
rotigotin doğrudan dopamin etkisi sağlarlar. Apomorfin deri altı uygulama ile levodopa tedavisindeki
on-off fenomeninde geçici iyileşme sağlar. Rotigotin içeren flasterler hastalığın erken dönemlerinde deri
üzerine yapıştırılarak kullanılır. Uygulama yerinde bazen ciddi olabilen reaksiyon oluşabilir.
7
BROMOKRİPTİN
Bromür içeren bir liserjik asid türevidir. Dopaminerjik D2 reseptörlerinde güçlü agonist, D1
reseptörlerinde antagonist (parsiyel agonist) etki gösterir. Dopamin gibi prolaktin ve büyüme hormonu
salgılanmasında inhibitör etkisi nedeni ile endokrinolojide de kullanılır. Beyinde, kalp-damar
sistemde, pitüiter-hipotalamik yolakta ve mide-barsak kanalında dopaminejik reseptörleri uyarır.
Parkinson tedavisinde çeşitli biçimlerde kullanılır. Eliminasyon yarılanma ömrü 5 saat olduğu için en
başta gelen kullanım yeri on-off fenomeni olan hastalar ile levodopa ile kontrol altına alınamayan
hastalarda tedaviye eklenmedir. Her iki drogun da maksimum tolere edilebilen dozlarının altındaki
dozlarda birlikte verilmeleri ile optimal yanıt sağlanır. Bu uygulamada doz sonu akinezileri de en aza
indirgenir.
Barsak mukozasından hızla, ancak uygulanan dozun %30’u kadarı bir oranda emilir. Presistemik
eliminasyonu çok fazladır. Doruk konsantrasyona 1.5-3 saatte erişir. Yarılanma ömrü 3 saat kadardır.
Metabolitleri safra ile atılır.
İstenmeyen etkileri dopaminerjik etkinliğinin sonuçları olan bulantı, kusma ve ortostatik
hipotansiyondur (zamanla giderek azalır). Levodopadan farklı olarak ani kardiyovasküler kollaps
şeklinde ilk-doz fenomeni yapabilir. Antihipertansif kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Görsel
ve işitsel halüsinasyonlar daha sık ortaya çıkar. Nadiren inflamasyonlu plöropulmoner reaksiyonlar,
eritromelalji (el ve ayakta tuhaf, kırmızı, şiş, ağrılı cilt erupsiyonları) gelişebilir. Levodopaya göre
daha sık semptomatik hipotansiyon, daha az diskinezi (olasılıkla D1 reseptörlerinin blokajına bağlı)
yapar. Alkole toleransı azaltır. Uzun süren tedavide parmakta vazospazm gelişebilir.
Günlük mutad dozu 7.5-30 mg’dır. Bireysel farklılık doz değişimine yol açabilir. Başlangıçta
yemeklerden sonra günde 2 kez 1.25 mg dozda 2-3 ay verilir. Daha sonra yanıta veya istenmeyen etki
gelişimine bakarak 2-4 haftalık aralıklarla, günlük doz her seferinde 2.5 mg artırılır. Levodopa dozu yavaş
yavaş yarıya indirilir.
Psikiyatrik bozukluklar, kalp ritmi bozuklukları, eritromyalji (melalji) ve ergotism belirtileri
(parmakta vazospazm) geliştiğinde tedavi kesilir.
PERGOLİD
En güçlü dopaminerjik agonisttir. D2 reseptörleri yanısıra D1 reseptörlerini de uyarır. Günlük dozu
0.1-7 mg’dır. Günde 2-3 kez kullanılır. Bromokriptine göre daha az bulantı, kusma ve ortostatik
hipotansiyon yapar. Bromokriptine yanıtı azalmış hastalarda yararlı olabilir. Bu olayın tersi de
doğrudur. Zamanla etkinliği azalır. Deney hayvanlarında yaşa bağlı nigral hücre kaybında bir dereceye
kadar koruyucu bulunmuştur.
LİSURİD
Dopaminerjik reseptörler üzerine etkisi bromokriptin gibidir. Serotonin reseptörlerini de
uyardığından mental yan etkileri fazladır. İnfüzyon ile de verilebilir.
8
PRAMİPEKSOL ve ROPİNİROL
Diğer dopamin agonistlerinden farklı olarak ergo türevi değildirler. Etki süreleri daha uzundur.
Daha az bulantı yaptıklarından diğerlerine göre daha çabuk doz artırımı sağlarlar. Uygunsuz
durumlarda ani uyku yapabilirler.
MONOAMİN OKSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ
Selejilin MAOB enziminin güçlü-seçici geriye dönüşümsüz inhibitörüdür. Substansia nigrada
ve striatumda bulunan ve dopamini yıkan MAOB enziminin inhibisyonu, levodopanın terapötik
etkisinin güçlenmesine yol açar. Parkinson tedavisinde tek başına kullanılmasının tedavi değeri
yoktur. Başlıca yararı on-off dalgalanmalarından çok doz sonu akinezileri gösteren hastalarda
levodopanın etkisini artırmasıdır. Tedaviye eklendiğinde levodopanın dozu yaklaşık %10-30 azaltılır ve
doz aralığı açılır. Günde 2 kez 5 mg dozunda ağız yolu ile kullanılır. Parkinsonun ilerlemesini
geciktirdiği iddiaları tartışmalıdır.
Rasajilin yeni bir inhibitördür.
AMANTADİN
Tesadüf sonucu antiparkinson etkisinin de olduğu anlaşılan antiviral bir drogdur. Etkinliği
levodopadan az, antikolinerjik droglardan daha fazladır. Kronik kullanımında 6-8 aydan sonra etkisi
biraz azalır. Periferde dopamin salıverilmesini artırdığı gösterilmiştir. Benzer bir etkinin parkinsonlu
hastaların striatumundaki dopaminerjik sinir uçlarında da rol oynaması olasıdır. Mide-barsak kanalından
iyi emilir. Yarılanma ömrü nispeten uzundur (2-4 saat). İdrar ile değişmemiş olarak atılır.
Diğer antiparkinson droglara göre istenmeyen etkileri daha azdır. Bu etkiler geçici, orta şiddette
ve geri dönüşümlüdür. Günlük doz 200 mg’ın üstüne çıktığında istenmeyen etkiler şiddetlenir.
Antikolinerjik droglar ile birlikte verildiğinde veya hastada mental bozukluk var ise halüsinasyonlar,
konfüzyon ve kabus daha sık görülür. Uykusuzluk, baş dönmesi, uyuşukluk, bulantı, kusma,
iştahsızlık yapabilir. Uzun süre kullanımlarda alt ekstremitelerde livido reticularis (artmış katekolamin
salıverilmesine bağlı damar daralması sonucu gül renkli beneklenmeler) ve topuk-ayak bileği ödemi
(olasılıkla kan damarlarına yerel etkiye bağlı) ortaya çıkabilir. Bu istenmeyen etkiler tuz kısıtlaması
ve/veya diüretiklere yanıt verir. Günlük doz genellikle başlangıçta 100 mg’dır. Bir kaç gün içerisinde
günlük doz iki katına çıkartılabilir. Levodopanın ancak küçük dozlarına tolere edebilen hastalarda
tedaviye eklenmesi çok yararlı olabilir.
ANTİKOLİNERJİK DROGLAR
Parkinsonlu hastalarda striatumda dopamin eksikliği sonucu artan eksitatör kolinerjik etkinliği
baskılayarak dopaminerjik-kolinerjik dengeyi düzeltirler. Semptomları minimal düzeyde olan ve yan
9
etkileri nedeni ile levodopaya dayanıksızlık gösteren (aritmili, kalp yetersizlikli veya miyokard
infarktüsü geçiren) veya levodopadan yarar göremeyen hastalarda kullanılırlar. Ayrıca levodopadan
yarar sağlayan hastaların yarıdan fazlasının tedavilerine bir antikolinerjik drog eklenmesi ile
semptomlarda belirgin düzelme olur. Antipsikotiklere bağlı parkinson sendromunda da yarar
sağlarlar.
Bu grupta benztropin mezilat, biperiden, klorfenoksamin, orfenadrin, prosiklidin ve
triheksifenidil bulunur. Hepsi de muskarinik antagonist olup, farmakolojik eylemleri ve yan etkileri
atropine benzer. Antiparkinson etkinlikleri levodopadan daha azdır. Salya salgılanmasını da
azalttıklarından parkinsonlu hastalarda aşırı siyalorede yarar sağlarlar. Periferik etkileri diğer
antikolinerjik droglar kadar güçlü değildir. Yine de, özellikle yaşlılarda, idrar retansiyonu, siklopleji
ve kabızlık sorun yaratır. Mental konfüzyon, deliryum, halüsinasyonlar ve benzeri SSS’ne ilişkin
istenmeyen etkiler terapötik yararlarını kısıtlar. Bazı hastalarda antikolinerjik drogun bir diğeri ile
değiştirilmesi yakınmalarda azalmaya neden olabilir. Bir antihistaminik olmakla birlikte antikolinerjik
etki de gösteren difenhidramin de bu grup içinde yer alır. Ancak diğer antikolinerjikler kadar güçlü
antiparkinson etkisi yoktur.
Günde 2 kez ağızdan kullanılırlar. Bazen doz aralığının azaltılması gerekir. Tedaviye düşük dozda
başlanırlar. Dozaj yavaş yavaş artırılır. Günlük doz benztropin için 1-6 mg, triheksifenidil için 6-20
mg’dır. Antipsikotiklere bağlı ekstrapiramidal semptomlarda biperiden yarım saat ara ile 2 mg
i.v./i.m. dozunda verilir. Yirmi dört saatte en fazla peş peşe 4 uygulama yapılır.
Yararlanılan Kaynaklar:
1. Tıbbi Farmakoloji. SO Kayaalp (ed.), 13. baskı, Pelikan Yayıncılık, 2012, Ankara.
2. Basic and Clinical Pharmacology. BG Katzung ve AJ Trevor (ed.), 13. baskı, McGraw Hill, New York,
2015.