Doç. Dr. *. Tayfun UZBAY

PARKİNSON HASTALIĞI
VE DİĞER HAREKET BOZUKLUKLARI
İÇİN KULLANILAN İLAÇLAR
Yrd.Doç.Dr.K.Gökhan ULUSOY
Hareket Bozuklukları




Hareket hastalığı
denince aklımıza ilk
tremor
gelmeli.parkinson ve
hipertiroidide sık
görülür.
Tremor: Ritmik kasılma
Korea (Chorea): Düzensiz, öngörülemeyen kasılmalar
Distoni: anormal postür
Tik: Ani, tekrarlama eğiliminde olan, ama kısa sürede
bastırılabilen hareketler
 Bazal Ganglionlar
Bu hareket bozukluklarının temel
kaynağı hareketten sorumlu olan bazal
ganlionlar
Parkinson Hastalığı
 1817 James Parkinson tanımladı ‘’Shaking
Palsy’’ Shaking palsy:titrek felç
 Nigrostriatal yolakta DA nöronların
eksilmesine bağlı progressif nörodejeneratif
bir hastalık Progresssif yani ilerleyici
 TREMOR, HİPOKİNEZİ, RİJİDİTE
 Konuşma güçlüğü, salya artışı, bilişsel
bozulma ve depresyon eşlik eden diğer
belirtiler
 Görülme sıklığı 1/1000
 Yaş ile görülme sıklığı artar
 500.000 hasta / ABD
Nörodejeneratif ,nöron kaybıyla
syreden %70 oranında kayıp
var.bu yüzden erken teşhis
önemli.
Herhangibir tarama testi ya da
kan testi yok.buyüzden ileri
yaşlarda ortaya çıkar.
Diğer motor semptomlar:artmış
terleme
göz
kapaklarının düşüklüğü
konstipasyon
seksüel promlemler
öne doğru kambur şekilde durma
Yürüme zorluğu ve durmada
zorlanma
Dopaminerjik yolaklar
 Tuberoinfindibuler (Hipotalamohipofizier)
 Mezolimbik
 Mezokortikal
 Nigrostriatal
Mezokortikolimbik
Özellikle parkinson hastalığında dejenere
olan yolak nigrostriatal yani substantia
nigradan striatuma olan projeksiyonlar .
Hastalığın başlangıcında %70lik
bir dejenerasyon söz konusu.
Mezokortikal
yolak
Striatum
Hipotalamus
Nigrostriatal
yolak
hipotalomo-hipofizyal
yolak
Substantia
nigra
Nukleus
akkumbens
Hippokampus
Hipofiz bezi
Amigdala
Mezolimbik
yolak
Ventral
tegmental alan
Striatum
Nigrostriatal
yolak
Substantia
nigra
PARKINSON
SAĞLIKLI
Baskılama
Parkinson hastalığında otopside substantia nigrada iz görülür.dopamin
azalmasına bağlı olarak
Parkinson’a neden olabilen faktörler







Karbon monoksit
Manganez
Civa
Siyanür
Metanol
Etanol
MPTP
Kafa travmaları da sebep
olabilir boksörlerde olduğu
gibi.ancak ispatlanmış değil
Nigrostriatal dopaminerjik yıkım
MPTP nigrostriatal yolakta dopamin kaybına sebep olduğu bilinen bir
madde.deney hayvanlarında parkinson modeli oluşturmak için kullanılan bir
toksik.
%5
oranında
genetik
Genetik Faktörler
 Bir çok klinik çalışmanın sonuçları özellikle 50
yaş öncesi başlayan Parkinson hastalığında
çevresel faktörlerin yanı sıra genetik faktörlerin
de rolü olabileceğine işaret etmektedir
 Synüklein
Otozomal dominant
 Leucine-rich repeat kinase 2
 UCHL1
 Parkin geninde mutasyon:
 Erken başlangıçlı, otozomal resesif, ailesel
Parkinsonizm ya da sporadik puberte başlangıçlı
Parkinsonizm
İlaca bağlı gelişen Parkinsonizm
 Santral sinir sistemi üzerine etkili bazı ilaçlarla kronik
tedavide
 İlaçla oluşan Parkinson hastalığı yaşa bağımlı değil.
 İlacın türüne, dozuna ve süresine göre değişen
şiddetlerde Parkinson tablosu
 Yaşlılarda kullanıldığında Parkinson sendromunun ortaya
çıkışını kolaylaştırabilirler.
 Var olan Parkinson sendromunda ise bunların kullanımı
kontrendikedir
İlaca bağlı gelişen Parkinsonizm
 Antidopaminerjik ilaçlar (Antipsikotikler, % 40)
 Kolinerjik sistemi aktive eden ilaçlar (Fizostigmin)
 Rezerpin
 Tetrabenazin
 Epinefrin
Antipsikotik ilaçlar ileriki derslerde
anlatılacak.şizofrenideki artmış
dopaminerjik etkiyi azaltmaya
yönelik kullanılır
 Terbutalin
 Teofilin
 Lityum
 Trisiklik antidepresanlar.
Terbutalin astım tedavisinde
kullanılır.
Özellikle klasik antipsikotikler ile tedavide Parkinson benzeri
ekstrapiramidal semptomların engellenebilmesi için
gerektiğinde antimuskarinik ilaçlar kullanılır.
• Benztropin mesilat
• Biperiden
• Bornapirin
hidroklorür
• Orfenadin
• Prosilidin
• Triheksifenidil
İlaçları okumadı
antimuskariniklerleri işlerken
ayrıntılı olarak konuşcaz
Parkinson tedavisi
Nörodejenerasyonunu önleyebilecek bir
ilaç maalesef yok.
 Parkinson hastalığının ilaçla kesin bir tedavisi yoktur.
 İlaçla tedavi sürekli olmak zorundadır ve belirtilerin
hafifletilmesine veya tamamen ortadan kaldırılmasına
yöneliktir.
 Parkinson bir ileri yaş hastalığıdır.
 Polifarmasi
Birden çok ilaç kullanımı bu hastalarda söz konusu
 böbrek ve karaciğer gibi temel itrah organlarının ilaç
ıtrah etme kapasitesindeki azalma
 yaşlı populasyonun ilaç etkileşmelerine daha duyarlı
olması Yaşlılığa bağlı böbrek ve kc in fonksiyonlarının azalması ilaç
tedavisini olumsuz etkiler.
Parkinson tedavisi
Hastalığın sebebi dopamin
eksikliği olduğu için ya
dopaminerjik etkiyi arttırız(en çok
kullanılan) ya da kolinerjik etkinliği
azaltırız
Dopaminerjik etkinliği
arttırmak
Kolinerjik etkinliği
azaltmak
! Dopaminerjik nöronların yıkılmasını engellemek !
! Yeni nöron oluşumunu sağlamak !
Dopaminerjik etkinliği arttırmak
Altın standart ilacımız
levadopa
SENTEZ ↑
SALIVERİLME
• Levodopa
• + Karbidopa
• + Benserazid
↑
• Amantadin
YIKIM ↓
DA Agonisti
• Bromokriptin
• Lizurid
• Pergolid
• Pramipeksol
• Ropinirol
• Apomorfin
Dopamin
yıkımını
engelleyen
• Selejilin
• Rasajilin
YIKIM ↓
• Tolkapon
COMT
Bu slayt oğuzhan
hocanın dersi hepsini
saydı
Tirosin DOPA ya dönüşür o da dopamine dönüşür.
Selejilin ve rasjilin monoaminooksidaz B(MAOB)inhibitör
katekolometil(COMT)tarafından yıkımını engelleyentolkapon
amantadin de dopaminerjik etkiyi arttırır
şimdi bunlara bakalım
Dopamin Sentezini Arttıranlar
Dopamin kan-beyin bariyerini %1geçtiği için L-DOPA verilir
Levodopa (L-DOPA) ve kombinasyonları
 Dopamin prekürsörü (Ön-ilaç).
 Dopamin dolaşımdan kan-beyin engelini
aşarak beyne geçemediği halde L-DOPA
beyne geçer ve bazal gangliyonlardaki
dopaminerjik sinir uçları tarafından alınarak
dopamin sentezinde kullanılır.
 İlk olarak 1962 yılında intravenöz formunun
Parkinson hastalığının semptomlarında
belirgin düzelmeler oluşturduğu gözlenmiş,
1967 yılında oral kullanımının da
Parkinson’da etkili olduğu saptanmıştır Teropatik etkinliği en
yüksek olan ilaç ancak
zamanla etkinliği azalır
semptomlar tekrar
ortaya çıkar
 Mevcut Parkinson ilaçları içinde terapötik etkinliği en
yüksek olanıdır.
 Bununla beraber,
 Terapötik etkinliğinin zamanla kaybolması,
 Kullananların yaklaşık olarak 1/3’ünde tedaviye yanıt
alınamaması
 Total verilen dozun yarısından daha az kısmının
beyne geçebilmesi
bu ilaçla tedavide karşılaşılan en önemli sorunlardır.
 L-DOPA’yı yıkan enzim olan dopa dekarboksilazı
bloke eden benserazid ve karbidopa gibi ilaçlarla
kombine olarak kullanılması beyne daha fazla
geçmesine ve etkinliğinin artmasına yardımcı olur.
 Dopa dekarboksilaz inhibitörleri ile kombine kullanımı
L-DOPA kullananlarda ortaya çıkan diğer önemli bir
sorun olan belirsiz zaman ve sürelerle ilacın
etkinliğinin ortadan kalkması durumunu da
engelleyebilir (on/off fenomeni).
 Tek başına preparatı yok
 Madopar: levodopa+benserazid
 Sinemet: levodopa+karbidopa
Tek başına kullanıldığı zaman
%1-3 beyne geçer.Karbidopa ile
kullanıldığı zaman %10 a kadar
çıkar.
 Özellikle bradikineziyi belirgin azaltır.
 Etkinlik genellikle 3-4 yıl içinde kaybolur
 Hastalığın ilerlemesini durduramaz
ancak erken başlanması mortaliteyi
düşürüyor
Hareket azalması olur
Yan etkileri
 GI (bulantı, kusma, iştahsızlık)
 Kalp ritim sorunları (taşikardi, ventriküler
ekstrasistoller ve nadiren atrial fibrilasyon)
 Çeşitli diskineziler
 Ruhsal bozukluklar (depresyon, anksiyete, uyku
bozuklukları ve halüsinasyonlar)
 Bazı hastalarda göz ile ilgili sorunlar (midriyazis ve
glokom atakları)
Kontrendikasyonları ve ilaç etkileşmeleri
 Psikozlu hastalarda
 Glokomda
 Kardiak ritim bozukluğu olanlarda
 Aktif peptik ülseri olan hastalarda mide kanamasına neden
olabileceği göz önüne alınarak dikkatli kullanılmalıdır.
 Pridoksinin farmakolojik dozları L-DOPA’nın etkinliğini
azaltır.
 MAO inhibitörleri ile birlikte kullanımı hipertansif krize
neden olur. MAO inhibitörü kullananlarda en az iki hafta ara
vermeden L-DOPA tedavisine başlanmamalıdır.
 L-DOPA ile tedavide zaman zaman 3-21 günlük aralıklar
vermek nörolojik ve ruhsal yan etkilerin azaltılmasına
yardımcı olabilir.
Dopaminerjik Agonistler
En sık kullanılan
Bromokriptin
 Bromokriptin kimyasal yapı olarak bir ergot türevidir.
 İlk olarak hipofizden prolaktin salgısını inhibe edici etkisi
nedeni ile hiperprolaktinemi tedavisi için geliştirilmiş,
daha sonra özellikle dopamin reseptörlerini uyarıcı
etkileri ile Parkinson tedavisinde de kullanılmaya
başlanmıştır.
 Dopamin D2 reseptörlerini uyararak dopaminerjik
aşırımı artırmak suretiyle bazal gangliyonlarda dopamin
aktivitesini güçlendirir.
 L-DOPA’nın kontrendike olduğu veya etkisiz olduğu
hastalarda ilk alternatif olarak kullanılır.
 Bromokriptin tek başına kullanıldığı olguların yaklaşık
olarak yarısında etkili olmaktadır.
 Parkinsonun erken dönemlerinde daha etkilidir.
 Bromokriptinin etkisiz kaldığı olgular genellikle
Parkinson hastalığının oldukça ilerlemiş olduğu
olgulardır.
 Bazı dirençli olgularda L-DOPA ile kombine edilerek
de verilebilir.
Hastanın L-DOPA ya cevabı önemli. Eğer LDOPAya cevap vermiyorsa kombine kullanılır.
Bromokriptin, yan tesirleri, kontrendikasyonları ve
ilaç etkileşmeleri
 Pulmoner, perikardial fibrozis (tüm ergot türevlerinde)
 GI (iştahsızlık, bulantı, kusma, konstipasyon, dispepsi, reflü özofajiti)
 Kardiyovasküler (postural hipotansiyon ve kardiyak aritmiler)
 Psikiyatrik reaksiyonlar (diskineziler, konfüzyon, halüsinasyon ve
delüzyonlar)
 Diğer (baş ağrısı, burun tıkanıklığı, uyarılma ve eritromelalji)
 Kontrendikasyonlar
 psikotik hastalığı olanlarda
 yeni miyokard infarktüsü geçirmiş olanlarda
 aktif peptik ülser hastalarında
 Etkileşmeler
 Amantadin ve L-DOPA ile kombinasyonunda dopaminerjik
etkinlik sinerjistik bir etkileşmeye bağlı olarak artar. Bu
etkileşimlerden hastanın dikkatle izlenmesi koşulu ile Parkinson
tedavisinde de yararlanılabilir.
Lisurid
 Yarı sentetik bir ergot türevidir.
 Postsinaptik D2 reseptörlerinin parsiyel agonistidir.
 Dopamin D2 reseptörlerinin yanısıra 5-HT1 ve 5-HT2
reseptörlerini de aktive eder. Seratonin 1-2 resptörlerini aktive eder
 Yan etkileri bromokriptine benzer ve yan etkilerin görülme
sıklığı bromokriptinden daha yüksektir.
 Hipofiz tümörü ve gebelikte kullanımı kontrendikedir.
 Emzirenlerde süte bebeğe zarar verebilecek oranda
geçtiğinden emzirenlerde kullanılmamalıdır.
Pergolid
 Yarı sentetik bir ergot türevidir.
 Hem D1 hem de D2 dopaminerjik reseptörleri güçlü şekilde direk
etkisiyle stimüle eder.
 Gravimetrik etki gücü bromokriptine göre daha yüksektir ve
daha uzun etki süresine sahiptir.
 Pergolid ile uzun süreli tedavide etkisini giderek kaybedebilir.
 Postsinaptik dopamin reseptörlerinde zamanla ortaya çıkan
down-regülasyonun sorumlu olduğu düşünülmektedir.
 Pergolid L-DOPA kombinasyonları
 Direçli olgularda
 Ortostatik hipotansiyon görülme sıklığı ve şiddeti daha da
artar.
Pergolid;
yan tesirler ve etkileşmeler
Okudu
 Bulantı
 Burun tıkanıklığı
 Anksiyete
 Ayak bileklerinde şişlik
 Eritamatöz döküntüler
 Nöroleptikler
ve
metoklopramid
gibi
dopamin
antagonistleri pergolidin etkisini azaltacağından birlikte
reçetelenmemelidir.
Pramipeksol
Ergot türevi
olmadığını
vurguladı
 Ergot türevi değildir.
 D3 reseptörlerine afinitesi daha yüksektir.
 Orta derecedeki Parkinson hastalarına monoterapi,
ilerlemiş olgularda levodopanın dozunun ve on/off
etkisinin azaltılmasında
 Depresif semptomlara da bir miktar etkili
 Oral emilimi iyi
 İdrarla atılır
 Yan etki:




Görme bozukluğu
Hipotansiyon
Konfüzyon, uyuşukluk, halüsinasyon
Diskinezi
Apomorfin





Kusturucu etkili daha
önce sorulmuş
Non-selektif dopamin agonisti
“Off” periyodundaki diskinezileri çözmek için kullanılır
Kronik kullanımı yoktur !
Şiddetli kusma reaksiyonu gelişir
3 gün öncesinden antiemetik uygulamaya başlanması
tavsiye edilir
 Uyuşukluk,
göğüs
ağrısı, terleme,
hipotansiyon,
enjeksiyon yerinde yanma
MAO-B
inhibitörleri
Dopamin yıkımını azaltarak
etkinliğini artırmak
Selejilin
Bazen alzheimer
hastalığının tedavisinde
de kullanılır
 Kimyasal yapı olarak L-amfetamin türevidir.
 Dopaminerjik sinapslarda dopamini yıkan MAO-B enziminin
selektif ve geri dönüşümsüz inhibitörüdür.
 Parkinson hastalığının ilerlemesinden sorumlu olan serbest
radikallerin oluşumunu engelleyici etkisi de vardır ve bu etkisi
antiparkinson etkisine destek olur.
 Selejilin ilerlemiş Parkinson olgularında tek başına fazla etkili
değildir.
 L-DOPA ile kombine edilmesi durumunda L-DOPA dozunun ve
buna bağlı yan etkilerin azaltılmasına olanak verir.
 Parkinson’un erken dönemlerinde tek başına selejilin
kullanılması L-DOPA tedavisine başlama gereksinimini
geciktirir.
Selejilin, yan tesirler ve etkileşmeler
 Bulantı
 Ağız kuruluğu
 Uykusuzluk
 L-DOPA ile kombinasyon tedavisine selejilin eklenmesi
kore, konfüzyon ve halüsinasyon gibi dopaminerjik yan
etkilerin sıklığını ve şiddetini arttırır.
 Bu yan etkiler L-DOPA kombinasyonunun dozunun %10-30
oranında azaltılması ile hafifletilebilir.
 Selejilin ile L-DOPA + karbidopa kombinasyonu arasında
sinerjistik etkileşme söz konusudur. Bu özellikten L-DOPA
+ karbidopa kombinasyon tedavisinde etkinliğin azaldığı
durumda tedaviye selejilin eklenerek yararlanma yoluna
gidilebilir.
Rasajilin
Etki gücü daha fazla
Selejilinden daha potent
L-DOPA+karbidopa tedavisine destek
Selejilin ve Rasajilin
 Meperidin (opioid analjezik)
 Trisiklik AD
 SSRI
kullanan hastalarda dikkatle kullanılmalı
Katekol-o-metil transferaz
(KOMT) inhibitörleri
Entakapon
 Postsinaptik uçta KOMT enziminin selektif inhibitörüdür.
 Birlikte kullanıldığında L-DOPA’nın kandaki
konsantrasyonunu artırır. Böylece L-DOPA dozunun
yaklaşık 1/3 oranına kadar azaltılmasına yardımcı olur.
 L-DOPA + dopa dekarboksilaz inhibitörü kullananlarda
tedavi etkinliğinde sorun yaşandığında veya doz
azaltılmak istendiğinde tedaviye eklenebilir.
 Bulantı, kusma, diyare, konstipasyon, diskinezi, sersemlik
ve ağız kuruluğu gibi yan etkilere neden olabilir.
 İdrarı kırmızı veya kahverengiye boyayabilir.
Dopamin salıverilmesini
artıran ilaçlar
Amantadin
Erken dönemlerde
etkili oldukça fazla
SSS yan etkili
 Antiviral
 Zayıf NMDA antagonisti,
gerialmını azaltır
DA
salıverilmesini
arttırır,
 Amantadin Parkinson hastalığının erken dönemlerinde
daha etkili bir ilaçtır. Hastalığın daha geç dönemlerinde
ilacın etkisine haftalar ve aylar içinde büyük ölçüde
tolerans gelişir.
 Parkinson
üzerine
etkinliği
L-DOPA’dan
antikolinerjik ilaçlardan biraz yüksektir.
düşük
 Genellikle L-DOPA veya antikolinerjik ilaçlarla kombine
şekilde kullanılır.
Amantadin
 Yan etkiler
Huzursuzluk
İrritabilite
Depresyon
Uykusuzluk
Ajitasyon
Halusinasyon
Konfüzyon
Baş ağrısı,
Konjestif kalp yetmezliği
Postüral hipotansiyon
İdrar retansiyonu
GI (iştahsızlık, bulantı,
kabızlık ve ağız kuruluğu)
Toksik psikoz (aşırı
dozlarda).
Bazı dermatolojik
problemler
Epileptiklerde ve renal yetmezliği olanlarda
amantadin kullanımı kontrendikedir.
Antimuskarinikler
Antimuskarinikler
Primer Parkinsonizm tedavisinde
kullanılmaz
Daha çok tremor ve rijiditeye etkili
Salya artışını kontrol etmede
Biperiden
Bornaprin
Biperiden
 Yeşil reçete
Kontrendikasyonları:
 Dar açılı glokom, mide-barsak kanalındaki mekanik
stenozlar, megakolon
Yan Etkileri:
 İdrar retansiyonu (antidot: karbakol).
 Taşikardi, antimuskarinik yan etkiler (Ağızda
kuruluk, akomodasyon bozuklukları…)
İlaç Etkileşimleri:
 Diğer antiparkinson ilaçlar, kinidin, trisiklik
antidepresanlar, alkol
Bornaprin
 Kontrole tabi ancak normal reçete
Kontrendikasyonları:
 Dar açılı glokom, mide-barsak kanalındaki mekanik
stenozlar, megakolon
Yan Etkileri:
 İdrar retansiyonu, taşikardi, bilinç bulanıklığı,
antimuskarinik yan etkiler (Ağızda kuruluk,
akomodasyon bozuklukları…)
 Çekilme sendromu
İlaç Etkileşimleri:
 Diğer antiparkinson ilaçlar, kinidin, trisiklik
antidepresanlar, alkol
Diğer
Beyne elektrot yerleştirilerek
tomografi ile görüntüleme yapılır.
Sürekli bir elektirk
uyarısı verilerek dopaminerjik
etkinin artması sağlanıyor.çok
kullanışlı değil.
Derin beyin stimülasyonu
Nöroprotektif Nöron koruyucu çalışmalar




Antioksidanlar
Glutamat antagonistleri
Nörotrofik faktörler
Antiinflamatuarlar
Kafein (?)
Kafein kullananlarda parkinson
hastalığının insidansında azaldığı
gözlenmiş
Diğer Hareket Bozuklukları
Tremor
 Bronkodilatörler, valproat, trisiklik
antidepresanlar, lithium doz aşımında ortaya
çıkabilir
 Tedavisinde β-blokörler (propranolol)
En sık kullanılan
 Esansiyel tremor (OD geçişli)
 Propranolol
 Antiepileptikler (primidon,topiramat, gabapentin)
 Botulinum toksin (ilgili ekstremiteye im.)
 İstemli hareketle ortaya çıkan tremor
 Alkol ve fenitoin toksisitesi
Huntington Hastalığı
 Hiperkinezi, “dans benzeri” kareket
 4. kromzom, OD
 Bazal ganglionlarda ve striatumda dopamin,
asetilkolin, GABA v.d. dengesizlik
 Nigrostiratal yolakta DA aktivite artışı
 Tedavide:




Rezerpin (DA deplesyonu)
Tetrabenazin (Rezerpine göre yan etkileri daha az)
Haloperidol
Pirasetam
Tikler
Tourette sendromu: Kronik multiple
tikler (göz kırpma, kasılma, kopropraksi,
ekopraksi…)
OCD eşlik edebilir
Tedavi:
 Haloperidol
 klonidin, flufenazin, klonazepam,
karbamazepin, SSRI
Restless Leg (Huzursuz bacak) sendromu
 Özellikle geceleri istirahatle artan, hareket
ettirmekle azalan istemsiz ekstremite
harketi
 Demir takviyesi
 Dopamin agonistleri (pramipeksol,ropinirol)
levodopa, diazepam, klonazepam,
gabapentin, opiatlar