Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar

Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik
Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda
Kardiyak Resenkronizasyon
Tedavisinin Yeri
Dr. Remzi KARAOĞUZ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
ÖZET
Kardiyak resenkronizasyon tedavisi (KRT), farmakolojik tedaviye dirençli kalp yetmezlikli hastalarda
önemli bir tedavi seçeneğidir. Yapılan çeşitli klinik çalışmalarda, optimal farmokolojik tedaviye rağmen
NYHA fonksiyonel sınıfı 3 veya ambulatuvar 4 olan, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu bulunan ve sinüs
ritminde QRS süresi 120 milisaniyeden fazla olan hastalarda KRT’nin morbidite ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Bu kriterleri taşımayan ancak KRT’den fayda görebilecek yeni populasyonları belirlemek amacıyla farklı hasta gruplarında da çalışmalar yapılmıştır. Bu derleme yazıda NYHA fonksiyonel sınıflamasına göre 3. evreden daha az semptomu olan ve dar QRS kompleksli kalp yetmezlikli hastalarda yapılan çalışmalar değerlendirildi.
A NAHTAR K ELİMELER
Kardiyak resenkronizasyon tedavisi, kalp yetersizliği, QRS süresi
The role of Resynchronization Therapy in Special
Patient Groups Who Do Not Have the Classical
İndication For This Therapy
ABSTRACT
Cardiac resynchronization therapy (CRT) is a rapidly evolving treatment option for patients with drug
refractory heart failure. Large clinical trials have demonstrated the sustained benefit of CRT in New York
Heart Association (NYHA) functional class III and ambulatory class IV heart failure patients with left
ventricular systolic dysfunction and a prolonged QRS duration.After the these findings, the issue of whether
CRT might be extended to other patient populations has been raised. In the present study, the clinical trials
of CRT targeting two groups of patients were reviewed; those with less symptomatic heart failure (NYHA
functional class < III) and those with heart failure, mechanical dyssynchrony and a QRS < 120 in duration.
K EYWORDS
Cardiac resynchronization therapy, heart failure, QRS duration
İLETİŞİM ADRESİ
Dr. Remzi KARAOĞUZ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
8
Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi
E
n sık görülen kalp hastalıklarından biri olan
kalp yetmezliği son 20-25 yıl içinde önemli
bir toplumsal sağlık sorunu haline gelmiştir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, beta
bloke ediciler ve aldosteron antagonisti gibi ilaçların konvansiyonel tedavilere eklenmesi ile kalp
yetmezliği olan hastalarda morbidite ve mortalitede azalmalar görülmesine rağmen New York
Kalp Cemiyeti (NYHA) sınıflamasına göre evre
III-IV fonksiyonel sınıfta olanlarda yıllık ölüm
oranları %14-18’e ulaşmaktadır (1). Ölümler çok
büyük oranda pompa yetmezliği veya ani aritmik
ölüm şeklindedir. Ayrıca her yıl kalp yetmezlikli hastaların önemli bir kısmı semptomlardaki
akut alevlenmelerin kontrol edilmesi amacıyla
hastanede tedaviye ihtiyaç göstermektedir. Kalp
yetmezliği bulunan hastaların %14 ile %47’sinde (yaklaşık %30’unda) QRS süresinde uzama
(120 milisaniye ve daha fazla) görülmektedir (2).
Bu uzama çoğunlukla sol dal bloğu şeklindedir.
Sol dal bloğunun ortaya çıkması bazı fonksiyonel
anormalliklere yol açar. Sol ventrikülün kontraksiyonu ve relaksasyonu sağ ventriküle göre normalde olduğundan daha fazla gecikir. Sol ventrikül sistolündeki gecikme sol ventrikül diyastolünü göreceli olarak kısaltır. Sağ ve sol ventrikül kontraksiyonu ve relaksasyonu arasındaki
asenkroni, kalp siklusu sırasında ventrikül basınçları ve volümlerinde dinamik değişikliklere
yol açar. Yukarıda söz edilen bu iki faktörün etkisi ile ortaya çıkan anormal septal hareket septumun sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuna katkısının azalmasına neden olur (3). Mekanik dissenkronin ventrikül performansı üzerine olumsuz etkilerinin ortaya konması, pacing teknikleri ile elektriksel gecikmelerin düzeltilerek kontraktil dissenkroninin olumlu yönde değiştirilebileceği düşüncesini ortaya çıkarmıştır.
Kardiyak resenkronizasyon (KR) terimi ilk
olarak Cazeau ve ark. (4) tarafından kullanıl-
CİLT 7, SAYI 1, Şubat 2009
mıştır. Araştırmacılar dilate kardiyomiyopati
ve sol dal bloku olan kalp yetersizlikli bir hastada kalbin 4 boşluğundan pacing yaparak hastanın klinik bulgularında önemli düzelme sağlamışlar ve bu orijinal pacing yönlerinin interventriküler gecikmesi olan hastalarda ventriküler aktivasyon paternini düzeltebileceğini belirtmişlerdir (4). Daha sonraki yıllarda kardiyak resenkronizasyon tedavisinin (KRT) klinik etkileri randomize ve randomize olmayan çeşitli çalışmalarda değerlendirilmiştir (5-10). Bu çalışmaların sonuçları değerlendirildiğinde KRT’nin
hastaların NYHA fonksiyonel sınıfını düzelttiği, 6 dakika yürüme mesafesini, yaşam kalitesini, maksimal oksijen tüketimini arttırdığı, kalp
yetmezliğinin dekompanzasyonuna bağlı hastane yatışlarını ve mortaliteyi azalttığı görülmüştür. Bu olumlu sonuçlar kılavuzlara da yansımış
ve yayınlanan kılavuzlarda kardiyak resenkronizasyon tedavisi esas olarak randomize çalışmalara alınan hastalarda aranan kriterleri taşıyanlara önerilmiştir. American College of Cardiology (ACC), American Heart Association
(AHA) ve Heart Rhythm Society (HRS) tarafından yayınlanan kılavuzda sınıf 1 endikasyonla
kardiyak resenkronizasyon tedavisinin önerildiği hastalarda aranan kriterler; optimal farmakolojik tedaviye rağmen NYHA fonksiyonel sınıfı
3 veya ambulatuar 4 olan konjestif kalp yetmezliği bulunması, sol ventrikül EF’nunun %35 den
az, sinüs ritminde QRS süresinin 120 saniye veya daha fazla olmasıdır (11).
Bu kriterleri taşımayan ancak KRT’den fayda görebilecek yeni populasyonları belirlemek
amacıyla farklı hasta gruplarında da çalışmalar yapılmıştır. Bu makalede NYHA fonksiyonel sınıflamasına göre evre I ve II derece semptomu olan kalp yetmezlikli hastalar ve dar QRS
kompleksli kalp yetmezlikli hastalar da yapılan
çalışmalar değerlendirildi.
Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon
Tedavisinin Yeri
The Pacing Therapies in Congestive Heart Failure (PATH-CHF) II çalışmasına alınan hastaların % 33’ünü NYHA fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalar oluşturuyordu. Hastaların hepsinde intraventriküler iletim gecikmesi vardı ve %43’ünde QRS süresi
150 milisaniyenin üzerindeydi. Bu çalışmanın
sonucunda KRT’nin kalp yetmezlikli hastalarda
egzersiz kapasitesini, yaşam kalitesini ve fonksiyonel durumlarını düzelttiği, QRS süresi 150
milisaniye olan grupta bunun anlamlı derecede
belirgin olduğu saptanmış, fonksiyonel sınıflara göre değerlendirme yapılmamıştır (12).
The Cardiac Resynchronization Therapy for the Treatment Heart Failure in Patients with Intraventricular Conduction Delay and malignant Ventricular Tachyarrhythmias (Contak CD) çalışmasında KRT grubundaki hastaların %32’sinin, kontrol grubundaki hastaların %33’ünü NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalar oluşturmaktaydı (13). Bu çalışmada tüm nedenlere bağlı mortalite, kalp yetmezliğinin şiddetlenmesine bağlı hastane yatışı ve
cihaz tedavisi gerektiren VT ataklarının birlikte değerlendirildiği ve kalp yetmezliğinde ilerleme olarak adlandırılan birleşik bir sonuç birincil son nokta olarak kabul edilmiştir. Birincil son nokta açısından KRT grubundaki %15
azalma istatistiksel olarak anlamlı bir seviyeye
ulaşmamıştır. İkincil son noktalar açısından değerlendirildiğinde KTR grubunda maksimal oksijen tüketiminde ve 6 dakika yürüme mesafesinde anlamlı düzelme görülürken, NYHA sınıfında ve yaşam kalitesindeki düzelmeler anlamlı bir seviyeye ulaşmamıştır. Ekokardiyografik
ölçümlerin değerlendirmesinde de KRT grubunda sistol sonu, diayastol sonu çapındaki ve
ejeksiyon fraksiyonundaki düzelmelerin istatistiksel açıdan anlamlı olduğu görülmüştür. Alt-
9
grupların analizinde de, randomizasyon sırasında NYHA sınıfı 3-4 olan hastalarda KRT’nin
ikincil son noktalara ait parametrelerde anlamlı düzelmeler yaptığı saptanırken, NYHA sınıfı düşük olan grupta sadece ekokardiyografik
parametrelerde anlamlı değişiklik görülmüştür.
Bu çalışma, implantasyon sonrası randomizasyondan önce yapılan medikal tedavinin hastaların NYHA sınıfını önemli derecede değiştirmesi ve çalışma sürerken KRT tedavisi dizaynının
değiştirilmesi nedeniyle bazı eleştiriler almıştır.
The Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation II (MIRACLE ICD
II) çalışması NYHA sınıflandırmasına göre
fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalarda KRT tedavsinin etkinliği ve güvenirliliğini araştıran randomize bir çalışmadır (14).
Çalışmaya sol ventrikül EF’si %35 ve daha düşük, sol ventrikül diyastol sonu çapı 55mm veya daha fazla, QRS süresi 130 milisaniye veya daha uzun ve sınıf 1 IKD endikasyonu bulunan fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli
hastalar alınmıştır. Tüm hastalar kalp yetmezliği açısından optimal farmakolojik tedavi altındaydı. Cihaz implantasyonundan önceki 7 gün
içinde, NYHA sınıfı, 6 dakika yürüme mesafesi, yaşam kalite skoru yönünden değerlendirilmiş. Ekokardiyografi ile sol ventrikül EF’nu, diyastol sonu çapı, sistol ve diyastol sonu volümleri ve mitral yetmezliği derecesi değerlendirilmiş, 12 derivasyonlu EKG de QRS intervali ve
plazma nörohormon düzeyleri ölçülmüştür. Bazal değerlendirmenin ardından KRT/İKD özelliği olan cihaz implantasyonu yapılmıştır. Randomizasyondan öncede treadmill kardiyopulmoner egzersiz test ile egzersiz kapasitesi değerlendirilmiştir. Takiben hastalar çift kör olarak
KRT+İKD ve İKD (kontrol) gruplarına randomize edilmiştir. Çalışmanın birincil son noktası, maksimal oksijen tüketiminde 6. ayda bazal
CİLT 7, SAYI 1, Şubat 2009
10
Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi
değere göre oluşan değişiklik, ikincil son noktalar ise egzersize karşı solunum cevabı (ventilatory response), NYHA sınıfı, yaşam kalitesi
skoru, sol ventrikül EF’si, sol ventrikül volümleri ve 6 dakika yürüme testindeki değişikliklerin ve genel klinik yanıtın değerlendirilmesiydi.
Çalışmaya alınan 210 hastanın 186’sında implantasyon işlemi başarılı olmuş ve 101’i
kontrol, 85’i ise KRT grubuna randomize edilmiştir. Bazal özellikleri açısından iki grup arasında anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol
grubundan 98, KRT grubundan 82 hasta 6 aylık
takip dönemini tamamlamıştır.
Çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde 6.
ayda kontrol grubu ile KRT grubu arasında çalışmanın birincil son noktası olan maksimal oksijen
tüketimi açısından anlamlı fark saptanmamıştır.
İkincil son noktalardan, sol ventrikül sistol ve
diyastol sonu volümleri, sol ventrikül EF’da ve
genel klinik cevapda anlamlı düzelmeler görülmüştür. 6 dakika yürüme mesafesi ve yaşam kalitesi skorunda ise anlamlı farklılıklar elde edilememiştir. Bu çalışmadaki sonuçlar, geniş QRS
kompleksi ve İKD endikasyonu bulunan, optimal
farmakolojik tedavi altında fonksiyonel sınıfı 2
olan kalp yetmezlikli hastalarda KRT’nin egzersiz kapasitesini değiştirmese de ventriküler yeniden şekillenme indekslerinde oluşturduğu düzelmelerin prognoz üzerine olumlu etki yapabileceği şeklinde yorumlanmıştır.
Randomize ve çift kör bir çalışma olan The
Resynchronization Reverses Remodeling in
Systolic Left Ventricular Dysfunction (REVERSE) araştırmasında NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalarda ve asemptomatik sol ventrikül fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda
(NYHA sınıf 1) KRT’nin etkisi araştırılmıştır
(15). Çalışmaya alınan hastalarda fonksiyonel
sınıfın 1 ve 2 olmasının yanı sıra sinüs ritminde
CİLT 7, SAYI 1, Şubat 2009
olma, QRS süresinin 120 milisaniye veya daha
uzun, sol ventrikül EF’nun %40 veya daha düşük ve ekokardiyografik olarak yapılan ölçümde
sol ventrikül diyastol sonu çapının 55mm veya
daha fazla olması gibi kriterler aranmıştır. Tüm
hastalar kalp yetmezliği için optimal farmakolojik tedavi altındaydı. Bazal değerlendirmeden
sonra İKD fonksiyonu ile birlikte veya yalnız
KRT sistemi implantasyonu yapılmış ve hastalar 2:1 oranında randomize edilmiştir. Kontrol
grubunda KRT açılmamış (CRT –OFF), diğer
grupta KRT aktif duruma getirilmiş (CRT-ON)
ve hastalar 12 ay süre ile izlenmişlerdir. Çalışmanın birincil son noktası çeşitli bulguların birlikte değerlendirilerek klinik kalp yetmezliği
statusundaki değişikliğin belirlenmesiydi. Bu
son noktaya göre randomizasyondan 12 ay sonra hastalar, daha iyi ve daha kötü duruma gelme
veya durumunda değişiklik olmamasına göre 3
grupta değerlendirilmiştir.
Kalp yetmezliğinin kötüleme kriteri olarak;
ölüm, 12 aylık izlemin herhangi bir döneminde
kalp yetmezliğinin kötüleşmesine bağlı hastane
yatışı olması, yine 12 aylık izlem döneminin herhangi bir safhasında kalp yetmezliğinin ilerlemesine bağlı olarak tedavi grubunun değişmesi veya çift-kör tedavinin kalıcı olarak kesilmesi, 12
ayın bitimindeki değerlendirmede NYHA fonksiyonel sınıfında kötüleşme veya 12. aydaki değerlendirmede kalp yetmeliği semptomlarında
KRT öncesine göre orta derecede veya belirgin
artış gibi bulgular kabul edilmiştir. İzlem döneminde NYHA fonksiyonel sınıfında düzelme ve/
veya kalp yetmezliği semptomlarında orta derecede veya belirgin düzelme varsa hastaların daha
iyi duruma geldiği kabul edilmiştir. Çalışmanın
ikincil son noktası ise sol ventrikülün sistol sonu
volüm indeksidir.
Çalışmada 419 hasta aktif KRT grubuna,
191 hasta ise kontrol grubuna randomize edil-
Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon
Tedavisinin Yeri
miştir. Her iki grubun bazal özellikleri benzer
bulunmuştur (Tablo 1). Bir yıl sonunda birincil son nokta açısında yapılan değerlendirmede gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. KRT’nin aktif olduğu grupta hastaların %16’sında kalp yetmezliği daha kötüleşirken, kontrol grubunda bu oran %21 bulunmuştur (P=0.10). Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin aktif olduğu grupta, diğer gruba göre
sol ventrikül sistol sonu volüm indeksindeki
düzelme anlamlı derecede daha iyi bulunmuştur (KRT grubunda -18.4±29.5 ml/m², kontrol
grubunda -1.3±23.4 ml/m2, p<0.0001). İskemik olmayan grupta sistol sonu volümündeki
düzelme iskemik gruba göre 3 kat daha iyiydi.
Kardiyak resenkronizasyon tedavi grubunda
sol ventrikül yeniden şekillenmesini gösteren
diyastol sonu volüm indeksi ve ejeksiyon fraksiyonu gibi diğer parametrelerde de anlamlı
düzelmeler görülmüştür. Buna karşılık yaşam
kalitesi, NYHA fonksiyonel sınıfında düzelme
ve ventriküler takiaritmi görülme oranları yönünden iki grup arasında anlamlı bir farklılık
saptanmamıştır.
11
REVERSE çalışmasına fonksiyonel sınıfı daha iyi olan hastalar alındığından ve genel olarak
hastalar optimal farmakolojik tedavi gördüğünden mortalite ve hastaneye yatış oranları düşüktü.
Bir yıllık mortalite KRT grubunda %2.2, kontrol grubunda ise %1.6 idi. Kardiyak resenkronizasyon tedavi grubunda kalp yetmezliği nedeniyle ilk hastane yatışına kadar geçen zamanın kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha uzun olduğu saptanmıştır. Ancak REVERSE çalışmasındaki izleme süresinin, KRT’nin NYHA fonksiyonel sınıfı I ve II olan hastalarda gerek primer son noktaya gerekse mortaliteye olan etkisini değerlendirmek için yetersiz olduğu kabul
edilmektedir. Halen devam etmekte olan Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial
with Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT CRT) çalışmasında, fonksiyonel sınıfı 1 ve
2 olan iskemik kardiyomiyopatili ve fonksiyonel
sınıfı 2 olan non-iskemik kardiyomiyopatili, sol
ventrikül EF’nu %30 veya daha az ve QRS süresi 130 milisaniye ve daha fazla olan hastalarda KRT’nin mortalite ve kalp yetmezliği ile ilgili
olaylara etkisi araştırılmaktadır (16).
TABLO 1
REVERSE çalışmasında KRT (CRT-ON) ve kontrol (CRT-OFF) grubundaki hastaların bazı bazal parametrelerinin karşılaştırılması
(15).
Parametreler
Yaş, yıl
NYHA sınıf II, n(%)
İskemik, n(%)
Beta bloke edici, n(%)
ADE inhibitörü, n(%)
QRS genişliği,ms
Sol ventrikül EF, %
Sol ventrikül sistol sonu volümü, cm3
İnterventriküler mekanik gecikme, ms
6 dakika yürüme mesafesi, m
KRT-İKD, n(%)
Kontrol (n:191)
KRT (n:419)
P Değeri
61.8±11.6
159(83)
97(51)
179(94)
186(97)
154±24
26.4±7.1
203±91
33.6±36.4
388±132
163(85)
62.9±10.6
344(82)
236(56)
401(96)
404(96)
153±21
26.8±7.0
197±74
33.9±40.1
399±125
345(82)
0.26
0.75
0.22
0.32
0.63
0.41
0.50
0.42
0.94
0.34
0.41
KRT:Kardiyak Resenkronizasyon Tedavi; NYHA: New York Heart Association
ADE:Anjiotensin Dönüştürücü Enzim; EF:Ejeksiyon Fraksiyonu; İKD: İmplante Edilebilen Kardiyoverter Defibrilatör
CİLT 7, SAYI 1, Şubat 2009
12
Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi
Bu çalışmaların sonuçları birlikte değerlendirildiğinde, optimal farmakolojik tedavi altında fonksiyonel sınıfı I ve II olan ve EKG de
geniş QRS kompleksi bulunan kalp yetmezlikli hastalarda KRT tedavisinin sol ventrikülün yapısı ve fonksiyonlarını düzelterek hastalığın ilerlemesini geciktirebileceği ve prognoza olumlu etki yapabileceği söylenebilir. Ancak bu hasta grubunda KRT’nin rolünü daha
iyi belirlemek için daha çok sayıdaki hastada
daha uzun süreli izleme ile yapılan ve mortaliteye olan etkiyi de araştıran çalışmaların sonuçlarını beklemek gerekmektedir.
Kalp yetmezlikli hastalarda KRT’nin etkinliğinin değerlendirildiği çalışmalarda hasta seçimi kriterlerinden biri de yüzey EKG’de geniş
QRS kompleksinin bulunmasıdır. Çeşitli randomize çalışmalarda alt sınır olarak 120 ile 150
milisaniye arasında değişen bazal QRS değerleri kullanılmıştır. Yüzey EKG’sinde 120 milisaniyeden daha dar QRS kompleksi bulunan kalp
yetmezlikli hastalarda ise KRT’nin rolü tam
olarak ortaya konamamıştır. Dar QRS kompleksi bulunan kalp yetmezlikli hastaların bir bölümünde sol ventrikülde mekanik dissenkroni bulunduğu bilinmektedir (17) ve bazı tek merkezli çalışmalarda bu grupta KRT’nin etkili olabileceği bildirilmiştir (18, 19). Ancak son yıllarda yayınlanan biri randomize iki çalışmada ise
bu grup hastalarda KRT’nin yararı konusunda
farklı sonuçlar belirtilmiştir (20, 21).
Achilli ve ark. (18) yaptığı bir çalışmada
optimal ve maksimal tolere edilebilen medikal tedaviye dirençli ve fonksiyonel sınıfı 3 ve
4 olan kronik kalp yetmezlikli, sol ventrikül
EF’nu %35 veya daha az olan ve ekokardiyografi ile interventriküler ve intraventriküler senkroni bozukluğu saptanan 52 hastaya QRS süresi kriteri aranmadan biventriküler pacing takılmış ve ileriye dönük olarak değerlendirilmiştir.
CİLT 7, SAYI 1, Şubat 2009
Daha sonra hastalar QRS süresi 120 milisaniyeden fazla (Grup 1) ve QRS süresi 120 milisaniye veya daha az (Grup 2) olacak şekilde 2
gruba ayrılmıştır. Başlangıç değerlendirmesinde her iki grubun yaş, iskemik kardiyomiyopati
oranı, NYHA fonksiyonel sınıfı gibi özellikleri
ve ekokardiyografi olarak ölçülen EF, sol ventrikül sistol ve diyastol sonu çapları arasında ve
6 dakika yürüme mesafesinde anlamlı bir farklılık yoktu. Ortalama takip süresi 546±277 gündü. Kardiyak resenkronizasyon tedavisinden
sonra tüm hastalarda ve gruplar içinde yapılan
değerlendirmede NYHA fonksiyonel sınıfında
azalma ve 6 dakika yürüme mesafesinde artma
saptanmıştır. Altı dakika yürüme mesafesindeki artışın Grup 1’de anlamlı derecede daha fazla
olduğu görülmüştür. Mortalite oranları her iki
grupta benzerdi. Tüm hastalarda ve grup içi yapılan değerlendirmelerde sol ventrikül EF’sinde,
sistol ve diyastol sonu çaplarında ve mitral yetmezliğinin şiddetinde anlamlı derecede düzelme vardı ve kontrol değerlendirmelerinde bu parametreler açısından gruplar arasında fark yoktu. Mekanik dissenkronideki düzelme açısından
bakıldığında her iki grupta interventriküler gecikme anlamlı derecede azalırken, QRS kompleksinin başlangıcından sol ventrikül posterolateral duvarının aktivasyonuna kadar olan gecikmedeki azalma sadece Grup 1’de anlamlı seviyeye ulaşmıştır (18). Bu sonuçları destekleyen
bir diğer çalışma Bleeker ve ark. (19) tarafından 2006 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışmada
KRT tedavisinin etkisi, QRS süresi 120 milisaniyeden kısa ve QRS süresi 120 milisaniye ve
daha uzun olan 33’er hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Hastalarda aranan kriterler, sol ventrikül EF’sinin %35 veya daha az olması, NYHA
sınıfı 3 ve 4 olan kalp yetmezliği ve doku doppler ekokardiyografisi ile saptanan sol ventrikül
senkroni bozukluğunun bulunmasıydı. Gruplar
Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon
Tedavisinin Yeri
arasında bazal özellikler ve sol ventrikül senkroni bozukluğunun derecesi açısından fark yoktu. Bazal QRS süresi ile sol ventrikül senkroni
bozukluğu arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştı. Altı aylık izlem sonunda her iki grupta da NYHA fonksiyonel sınıfında, 6 dakika
yürüme mesafesinde ve ekokardiyografik parametrelerde anlamlı düzelmeler saptanırken düzelmelerin derecesi açısından gruplar arasında
farklılık yoktu.
Bu konu ile ilgili yayınlanmış ilk prospektif, randomize ve çift kör çalışma RETHINQ
araştırmasıdır (20). The Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Heart Failure and Narrow QRS (RethinQ) çalışmasında, standart İKD endikasyonu (sol ventrikül
EF’nu %35 veya daha az olan iskemik ve noniskemik kardiyomiyopati) ve fonksiyonel sınıfı 3 konjestif kalp yetmezliği bulunan, QRS süresi 130 milisaniyeden kısa ve ekokardiyografide sol ventrikül mekanik senkroni bozukluğu saptanan hastalarda KRT’nin etkinliği değerlendirilmiştir. Hastaların hepsi optimal farmakolojik tedavi altındaydı. Çalışmanın primer son noktası 6 aylık izlem sonunda maksimal oksijen tüketiminde artma, sekonder son
noktalar ise yaşam kalitesi skoru ve NYHA
fonksiyonel sınıfındaki düzelmelerdir. Çalışmaya alınan ve başarılı implantasyon yapılan
172 hastanın 87’si KRT (İKD+KRT+optimal
farmakolojik tedavi), 85’i ise kontrol grubuna
(İKD+optimal farmakolojik tedavi) randomize edildi. Başlangıçtaki değerlendirmede klinik özellikler açısından gruplar arasında farklılık yoktu. Altı ay sonraki değerlendirmede
birincil son nokta açısından her iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı (Tablo 2). Sekonder son noktalar açısından bakıldığında ise yaşam kalitesi skoru, 6 dakika yürüme mesafesi ve ekokardiyografik ölçümler
13
açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmazken, KRT grubunda NYHA fonksiyonel sınıfında anlamlı derecede düzelme görülmüştü. Çalışmanın alt grup analizlerinde, QRS
süresi 120-130 milisaniye olan hasta grubunda
KRT’nin maksimal oksijen tüketimini anlamlı
decede arttırırken, QRS süresi 120 milisaniyenin altında olan hasta grubunda KRT’nin maksimal oksijen tüketimini anlamlı derecede arttırmadığı görüldü. Sağ kalım oranları açısından bakıldığında, KRT grubunda 6 aylık toplam sağ kalım oranı %94.2 iken kontrol grubunda bu oran %98.8’dir (P=0.11).
Son yıllarda gerçekleştirilen randomize olmayan çok merkezli ESTEEM-CRT çalışmasında da, EF’si %35 veya daha düşük, mekanik
dissekroni bulunan, NYHA fonksiyonel sınıfı
3, QRS süresi 120 milisaniyeden daha az olan
ve ekokardiyografik olarak mekanik senkroni
bozukluğu bulunan kalp yetmezlikli hastalarda KRT tedavisinin etkinliği değerlendirilmiştir (21). Altı aylık izlem sonunda KRT tedavisinin egzersiz performansı ve ekokardiyografik
parametrelerde herhangi bir düzelme yapmadığı, mekanik disenkroni ile ilgili ölçümlerin değişmediği görülmüştür. Yaşam kalitesi skoru ve
NYHA fonksiyonel sınıfındaki düzelmelerin
ise çalışmanın dizaynına bağlı olarak plasebo
etkisinden kaynaklanabileceği belirtilmiştir.
Bu çalışmaların sonuçları beraber değerlendirildiğinde QRS süresi 120 milisaniyenin altında olan kalp yetmezlikli hastalarda KRT’nin rutin olarak uygulanmaması gerektiği, KRT’den
fayda görülebilecek hastaları belirleyecek yeni
ekokardiyografik kriterlere ve büyük randomize çalışmalara ihtiyaç olduğu söylenebilir.
CİLT 7, SAYI 1, Şubat 2009
14
Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi
TABLO 2
“The Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure with Narrow QRS Complexes” çalışmasındaki KRT’nin birincil ve bazı
ikincil son noktalar üzerine etkileri (20).
Parametreler
Birincil son nokta
Maksimal oksijen tüketiminde değişiklik
Hasta sayısı
Ortanca değişiklik(%95 Kİ)-ml/kg/dak
1.0 ml/kg/dak veya daha fazla artış-n(%)
İkincil son nokta
Yaşam kalitesi skorunda değişiklik
Hasta sayısı
Ortanca değişiklik(%95 Kİ)-ml/kg/dak
NYHA fonksiyonel sınıfda değişiklik
Hasta sayısı
1 sınıf veya daha fazla düzelme-n(%)
Değişiklik yok-n(%)
Kötüleşme-n(%)
Kontrol Grubu
KRT Grubu
P Değeri
80
0.5
( (-0.3)-(1.1) )
33(41)
76
0.4
(0.6-1.2)
35(46)
0.63
80
-7
(-11)- (3)
80
23(29)
51(64)
6(8)
76
-8
(-10)-(-1) )
76
41(54)
31(41)
4(5)
0.91
0.006
KRT: Kardiyak Resenkronizasyon Tedavi; NYHA: New York Heart Association
K AYNAKLAR
1. Bristow MR, Lowes BD. Management of heart failure.
In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, eds.
Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular
Medicine, 7th ed. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2005;
603-624.
2. Kashani A, Barold SS:Significance of QRS complex duration in patients with heart failure. J Am Coll cardiol 2005;
46: 2183-2192.
3. Grines CL, Bashore TM, Boudoulas H, Olson S, Shafer
P, Wooley CF. Functional abnormalities in isolated left
bundle branch block.The effect of İnterventricular asynchrony. Circulation 1989; 79: 845-853.
4. Cazeau S, Ritter P, Bakdach S, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol
1994; 17: 1974-1979.
5. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al., for the
Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC)
Study Investigators. Effects of multisite biventricular
patients with heart failure and intraventricular conduction
delay. N Eng J Med 2001; 344; 873-880.
6. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, et al. Pacing Therapies
in Congestive Heart Failure (PATH- CHF) Study Group.
Long-term clinical effect of hemodynamically optimized
cardiac resynchronization therapy in patients with heart
failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol
2002; 39: 2026-2033.
7. St. John Sutton MG, Plappert T, Abraham WT, et al, for
the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation
(MIRACLE) Study Group. Effect of cardiac resynchronization therapy on left ventricular size and function in
chronic heart failure. Circulation 2003; 107: 1985-1990.
CİLT 7, SAYI 1, Şubat 2009
8. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al, for the
Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation
(MIRACLE ICD) Trial Investigators. Combined cardiac
resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure. J Am Med Assoc
2003; 289: 2685-2694.
9. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al, for the
Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation
in Heart Failure (COMPANİON) Investigators. Cardiacresynchronization therapy with or without an implantable
defibrillator in advanced chronic heart failure. N Eng J
Med 2004; 350: 2140-2150.
10. Clelend JGF, Daubert JC, Erdmann E, et al, fort he
Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE- HF)
Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Eng J
Med 2005; 352: 1539-1549.
11. Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/
AHA/HRS 2008 Guidelines for device-based therapy of
cardiac rhythm abnormalities: A report of the American
College of Cardiology/ American Heart Association Task
Force on practice guidelines (writing committee to revise
the ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices):
developed in collaboration with the American Association
for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons.
Circulation 2008; 117: e 350-408.
12. Auricchio A, Stellbrink C, Butter C, et al., Pacing
Therapies in Congestive Heart Failure II Study Group;
Guidant Heart Failure Research Group. Clinical efficacy
of cardiac resynchronization therapy using left ventricular
Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon
Tedavisinin Yeri
15
pacing in heart failure patients stratified by severity of
ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol 2003; 42:
2109-2116.
13. Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, et al. Cardiac resynchronization therapy for the treatment of heart failure
in patients with intraventricular conduction delay and
malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol
2003; 42: 1454-1459.
14. Abraham WT, Young JB, Leon AR, et al, for the
Multicenter InSync ICD II Study Group. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients
with left ventricular systolic dysfunction and indication
for an implantable cardioverter- defibrillator, and mildly
symptomatic chronic heart failure. Circulation 2004; 110:
2864- 2868.
15. Linde C, Abraham WT, Gold MR, et al, for the
REVERSE (REsynchronization reVErses Remodeling
in Systolic left vEntricular dysfunction) Study Group.
Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly
symptomatic heart failure patients and in asymptomatic
patients with left ventricular dysfunction and previous heart
failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1834-1843.
16. Moss AJ,Brown MW, Cannom DS, et al. Multicenter
Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac
Resynchronization Therapy (MADIT-CRT): design and
clinical protocol. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005;10
Suppl:34-43.
17. Bleeker GB, Schalij MJ, Molhoek SG, et al. Frequency of
left ventricular dyssynchrony in patients with heart failure
and a narrow QRS complex. Am J Cardiol 2005; 95: 140142.
18. Achilli A, Sassara M, Ficili S, et al. Long-term effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patients with
refractory heart failure and “narrow’’ QRS. J Am Coll
Cardiol 2003; 42: 2117-2124.
19. Bleeker GB, Holman ER, Steendijik P, et al. Cardiac
resynchronization therapy in patients with a narrow QRS
complex. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2243-2250.
20. Beshai JF, Grimm RA, Nagueh SF, et al. Cardiac resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS
complexes. N Eng J Med 2007; 357: 2461-2471.
21. Leon AR, Niazi I, Herrman K, et al. Chronic evaluation
of CRT in narrow QRS patient with mechanical dyssynchrony from a multicenter study: ESTEEM- CRT. Heart
Rhythm 2008; 5 (5S): S23-S24.
CİLT 7, SAYI 1, Şubat 2009