HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2014: 4■1
Dr. Zeynep Karakaş
Dr. Erdal Kurtoğlu
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi,
ÇocukveHematoloji
Bilim
Dalı, İstanbul,
Antalya Eğitim
AraştırmaOnkoloji
Hastanesi,
Hematoloji
Kliniği,Türkiye
Antalya, Türkiye
e-posta: erdalkurtoglu@yahoo.com
zkarakas@istanbul.edu.tr
e-posta:
Anahtar
Anahtar Sözcükler
Sözcükler
Alfa talasemi,Erişkin,
Genetik,
Klinik, Sessiz alfa
talasemi taşıyıcı,
Ağır alfa talasemi
Hemoglobinopati,
Komplikasyon,
Talasemi
taşıyıcı, Hb H hastalığı, Hb Barts, Hidrops fetalis
ERİŞKİN HEMOGLOBİNOPATLERDE
İZLEM VE YÖNETİM
ÖZET
Talasemide kardiyak komplikasyonlar yaşam süresini belirleyen en önemli
faktörlerdir. Kardiyak izlem, hastanın yaşına, demir yüküne ve kardiyak
sorunlara bağlı yapılmalıdır. Hastaların düzenli şelasyon almaları çok
önemlidir. Talasemi majorlu hastalarda çok iyi şelasyon yapılsa bile
endokrinolojik sorunlar ortaya çıkabilmektedir. En belirgin sorunlardan biri
büyüme-gelişme geriliğidir. Ayrıca puberte gecikmesi, diabetes mellitus,
hipotiroidi, hipoparatiroidizm ve adrenal yetmezlik gelişebilir. Osteoporoz
diğer önemli bir komplikasyondur. İnfeksiyonlar açısından hastalar iyi
izlenmeli, splenektomize hastalar kapsüllü mikroorganizmalara karşı
aşılanmalıdırlar. Uygun transfüzyon uygulanmış ve yeterli şelasyon alan
talasemi major hastalarında ergenlik, cinsel gelişim ve fertilite açısından
hiçbir sorun ortaya çıkmayabilir; ancak hastaların çoğu demir birikimine
bağlı ortaya çıkan hipogonadotropik hipogonadizme bağlı olarak infertildir.
Talasemi hastaları tromboembolik olaylar açısından da risk altındadırlar,
özellikle splenektomize hastalarda tromboembolik olaylarda artış söz
konusudur.
GİRİŞ
Düzenli ve yeterli kan transfüzyonu talasemi hastalarının tedavisindeki en
önemli yaklaşımdır. Kanın en önemli görevi eritrositler aracılığıyla dokulara
yeterli miktarda oksijen taşımaktır. Anemik hastalarda bu oksijen taşıma
görevi aneminin derecesine bağlı olarak aksar. Dolayısıyla yeterli ve düzenli
224
ERİŞKİN HEMOGLOBİNOPATLERDE İZLEM ve YÖNETİM
KARDİYAK KOMPLİKASYONLAR
Kardiyak komplikasyonlar yaşam süresini belirleyen en önemli faktörlerdir.
Kardiyak sorunların tam anlamıyla mekanizması halen tam anlaşılamamış
olmasına rağmen, kronik anemi, demir birikimi, pulmoner hipertansiyon,
perikardit ve myokardit multifaktöriyel olarak bu komplikasyona katkıda
bulunmaktadırlar. Dolayısıyla oldukça farklı bir yelpazede gelişen
komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır (1).
Onbeş yaş üzeri yetersiz kan transfüzyonu ve demir şelasyonu uygulanan
hastalarda, yüksek hemoglobin düzeyi elde etmek amacı ile sık transfüzyon
alıp yeterli demir şelasyonu yapılmayan hastalarda ve karaciğer demir
konsantrasyonu biyopsi ile 15 mg/g veya MRI ile eşdeğer bir rakam elde
edilen hastalarda kardiyak komplikasyonların varlığı akla getirilmelidir (2).
Kardiyak komplikasyonlar, nefes darlığı, ortopne, paroksismal nokturnal
dispne, pretibial ödem, akut akciğer ödemi, aritmiler ve ciddi kalp yetmezliği
şeklinde ortaya çıkabilir. Spesifik bir EKG bulgusu yoktur. Benzer şekilde
holter monitörizasyonu da tipik bir bulgu vermez (1). Ekokardiyografi
bulguları arasında sistolik fonksiyon bozukluğu, kalp boyutlarında değişiklik
ve myokardial kalınlıkta artma sayılabilir. Ancak bu bulgular kardiyak
semptomlar ortaya çıkana kadar saptanamaz. Kalpteki demir birikiminin yol
açtığı kardiyak hasarı en iyi şekilde gösteren tetkik T2* MRI olarak kabul
edilmektedir (3,4).
Kardiyak izlem, hastanın yaşına, demir yüküne ve kardiyak sorunlara bağlı
yapılmalıdır. Demir yükü az ve kardiyak yakınması olmayan hastalarda yılda
bir, riskli hastalarda yılda 2 veya daha fazla kontrol yapılabilir. Kardiyak sorunu
olan hastalarda Hb değeri 10-11 g/dL düzeyinde tutulmaya çalışılmalıdır.
Hastaların düzenli şelasyon almaları da çok önemlidir. Demir yükü fazla
olan ve kardiyak sorunları olan hastalarda kombinasyon tedavisi önerilir.
Deferoksamin ve deferipron kombinasyonu ilk planda düşünülmelidir. Bunun
yanı sıra hastalara beta-bloker, düretik, digoksin gibi kardiyak ilaçlar da
ihtiyaca göre kullanılabilir (5).
ENDOKRİNOLOJİK PROBLEMLER
Talasemi majorlu hastalarda çok iyi şelasyon yapılsa bile endokrinolojik
sorunlar ortaya çıkabilmektedir. Ortaya çıkan en belirgin sorunlardan biri
büyüme-gelişme geriliğidir (6). Çocukluk çağında yapılan transfüzyonların
etkinliğinin, büyüme-gelişme, kas kitlesi ve kilo üzerinde etkisi olduğu
bilinmektedir. Yetersiz transfüzyon, erişkin döneme ulaşıldığında yaşıtları
ile arasında belirgin bir fark olmasına neden olmaktadır. Ancak yetersiz
transfüzyon tek başına etkin bir faktör değildir. Çünkü yeterli transfüzyon
alan hastalarda da gelişme geriliği görülmektedir. Büyüme-gelişme
geriliğinin diğer nedenleri arasında yetersiz demir şelasyonu, hipatalamopituiter aks bozukluğu, deferoksamin kullanımı sayılabilmektedir (1).
Büyüme-gelişme ile ilgili sorunlar ergenlik ve öncesi dönemde tanımlanarak
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
kan transfüzyonu hastaların normal vücut fonksiyonlarını yerine getirmeleri
açısından çok önemlidir.
225
226
HematoLog
2014:4•1
çözüme kavuşturulmalıdır. Erişkin dönemde uygulanacak tedaviler etkisizdir.
Puberte gecikmesi erkek ve kız hastaların yaklaşık %50’sinde görülür. Geniş
kapsamlı bir çalışmada erkeklerin %16’sında, kızların ise %13’ünde pubertede
gecikme saptanmıştır (7). Bu tür hastaların erken tedavisi için düzenli
olarak izlenmesi ve gerektiği durumlarda da endokrinolojik ve jinekolojik
konsültasyonların yapılması uygundur.
Diğer bir endokrinolojik problem diabetes mellitustur (DM). Çocukluk çağında
başlayıp erişkin dönemde devam edebileceği gibi erişkin dönemde de ortaya
çıkabilir. Vücuttaki demir birikimi, yetersiz şelasyon DM’ye yol açabilir.
Erişkin dönemdeki DM hastalarının kan şekerleri düzenli olarak izlenmeli
ve endokrinolojik konsültasyonları yapılmalıdır. Kan şekeri normal olan
hastaların da aylık düzenli açlık kan şekeri izlenmeli, şüpheli durumlarda oral
glukoz tolerans testi yapılmalıdır. En önemli noktalardan biri de hastaların
şelasyonunun yeterli düzeye ulaştırılmasıdır. Yüksek demir yükü, hem var
olan DM’nin kontrolünü zorlaştırır hem de hastayı artan bir oranda DM
hastası olma riskine sürükler.
Hipotiroidizm, talasemi major hastalarında rastlanan bir problemdir (8,9).
Serum ferritin düzeyi ile tiroid disfonksiyonu arasında ilişki saptanmıştır (10).
Bu nedenle yılda en az iki kez hastaların tiroid hormon düzeyleri kontrol
edilmelidir. Sorunlu hastalar endokrinoloji bölümüne yönlendirilmelidir.
Diğer taraftan özellikle tiroid fonksiyon bozukluğu olan hastalarda etkin
şelasyon yapmaya özen gösterilmelidir.
Ayrıca hipoparatiroidizm ve adrenal yetmezlik gibi endokrinolojik sorunlar da
daha az oranlarda görülmektedir. Özellikle hipokalsemisi, hiperfosfatemisi
olan, yüz, el, ayak ve bacaklarda uyuşma ve krampları olan hastalarda
hipoparatiroidizmden şüphelenilmeli ve hormon düzeylerine bakılmalıdır.
Yılda 2 kez, hormonal sorunu olmayan hastalarda endokrinolojik inceleme
yapılmalı, sorun saptanan hastalarda ise daha yakın izlem gerçekleştirilmelidir.
Bu açıdan erişkin hastaların bir endokrinolog tarafından izlenmesi uygundur.
OSTEOPOROZ
Yeterli ve uygun kan transfüzyonunun yapılmaya başlanmasıyla kemik
deformitelerinin büyük ölçüde önüne geçilebilmiştir (11). Ortaya çıkan
deformitelerin erişkin dönemde düzelmesi olası değildir. Yetersiz
transfüzyonun yol açtığı kemik iliği hiperaktivitesi, kemiğin incelmesine ve kolay
kırılmasına yol açmaktadır. Kemik sorunlarının oluşmasında, hipogonadizm,
yetersiz transfüzyon, yetersiz şelasyon, DM ve hipoparatiroidizm gibi birçok
faktör rol oynamaktadır. Her hastada farklı faktörler, farklı oranlarda rol
oynamaktadırlar. Diğer bir kemik sorunu osteoporozdur. Yaş ortalamasının
27 olduğu bir hasta grubunda osteoporoz oranı %51 bulunmuştur (12).
Erkek hastaların genellikle femur ve lumbar vertebraları etkilenirken, kadın
hastaların vertebraları etkilenmektedir.
Yeterli şelasyonun yanı sıra hastalara D vitamini replasmanı yapılmalı, yılda
en az 1 kez kemik dansitometresi ölçülmelidir. Ayrıca kalsiyum replasmanı,
fiziksel aktivite programları ve gerekli durumlarda bifosfonatlar ve benzeri
ilaçlar uygulanmalıdır.
ERİŞKİN HEMOGLOBİNOPATLERDE İZLEM ve YÖNETİM
Talasemi hastaları kan almalarına bağlı olarak kan yolu ile bulaşan hepatit
B, C, AIDS ve malarya gibi hastalıklara maruz kalmaktadırlar. Bu hastalıkları
önlemede en önemli yol güvenli kan temini ve kanların serolojik testlerinin
iyi yapılmasıdır. Hepatit B ve C virüsleri sessiz taşıyıcılıktan siroza varan bir
yelpaze içinde karaciğer sorunlarına yol açabilirler. Bazı serilerde %20-35
oranlarında hepatit C pozitifliği bildirilmiştir (13,14). Hepatit B pozitifliğinin
oranı %6 civarında bildirilmiştir. AIDS ise çok daha ciddi bir sağlık sorunu
olarak karşımıza çıkabilir. Bu nedenle hastaların en az yılda 2 kez serolojik
testleri yapılmalı ve sonuçlara göre sorun saptanan hastalar infeksiyon
bölümü ile konsülte edilmelidir.
Talasemi
hastalarının
splenektomize
olanları
özellikle
bazı
mikroorganizmalara karşı (S. pneumonia, N. meningitidis ve H. influenzae)
savunmasızdırlar. Çünkü bu mikroorganizmalar kapsüllüdür ve normalde
dalak tarafından fagosite edilerek kandan uzaklaştırılırlar. Splenektomize
hastalar bu mikroorganizmalara karşı aşılanmalıdırlar. Aşılama işlemi 5 yılda
bir tekrarlanmalı ve bağışıklığın devamı sağlanmalıdır.
Yersinia türü bakteriler demir yükü fazla olan hastalarda infeksiyona neden
olmaktadırlar. Normalde bu mikroorganizmanın patojenitesi azdır ve etkin
olmak için bulunduğu ortamda çok fazla miktarda demire gereksinim duyar.
Özellikle deferoksamine bağlı demirin varlığında etkili olurlar (15). İnfeksiyon
karın ağrısı, ishal, kusma, ateş ve boğaz ağrısı ile seyreder. Daha sonraki
aşamada bağırsak rüptürü gelişebilir. Bu şekilde hastaneye gelen hastalarda
deferoksaminle şelasyona hemen son verilmeli ve uygun antibiyotiklerle
tedaviye başlanmalıdır.
FERTİLİTE
Uygun transfüzyon uygulanmış ve yeterli şelasyon alan talasemi major
hastalarında ergenlik, cinsel gelişim ve fertilite açısından hiçbir sorun ortaya
çıkmayabilir. Ancak hastaların çoğu demir birikimine bağlı ortaya çıkan
hipogonadotropik hipogonadizme bağlı olarak infertildir (16). Talasemi
intermedia hastalarında ise hipofiz ve gonadlar arasındaki etkileşim sağlam
olduğu için bu hastaların üreme yeteneği vardır. Hastalarda ergenlik
gecikmesi görüldüğü durumlarda mutlaka endokrinoloji uzmanı ile iletişime
geçilmelidir.
Hastaların büyük çoğunluğunda gonadlar etkilenmediği için, dışardan ilaçlarla
indüklenmeleri üreme fonksiyonunu yerine getirmelerini sağlayabilir.
Gebelik öncesi hastaların demir yükünü azaltmaya yönelik yoğun bir şelasyon
uygulanmalıdır. Gebelik sırasında hastaların transfüzyon gereksinimi
artabilir. Şelatörlerin özellikle ilk trimesterde kullanımı teratojenik olabilir.
Hastaların kullandığı diğer ilaçlar da gebelik sırasında gözden geçirilmeli ve
teratojenik potansiyeli olanlar kesilmelidir.
TROMBOEMBOLİZM
Talasemi hastaları, tromboembolik olaylar açısından risk altındadırlar.
Yapılan çalışmalarda arteriyal emboli ve pulmoner emboli yaklaşık %4
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
İNFEKSİYON
227
228
HematoLog
2014:4•1
civarında bulunmuştur (17,18). Tromboembolik olayların yarısını serebral
emboliler oluşturken, pulmoner emboli, mezenterik/portal emboli ve derin
ven trombozu sırası ile takip eder. Splenektomize hastalarda tromboembolik
olaylarda artış söz konusudur.
Tromboembolik olay geçiren ve risk altında olan hastalara antikoagülan
tedavi uygulanmalıdır.
Kaynaklar
1. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Weatherall DJ. Disorders of Hemoglobin. New
York, NY: Cambridge University Press; 2009.
2. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia.
Blood. 1997;89:739-761.
3. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. Physiology and pathophysiology of iron
myocardiopathy in thalassemiamajor. Ann NY Acad Sci. 2005; 1054:386-395.
4. Pennell DJ. T2* magnetic resonance and myocardial iron in thalassemia. Ann NY
Acad Sci. 2005; 1054:373-378.
5. Cappellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, Piga A, Porter J, TAher A. Talaseminin Klinik
Yönetim Rehberi. İstanbul, Türkiye: Promat Basım; 2011.
6. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalasseamia Syndromes. 4th ed. Oxford-Blackwell
Science; 2001.
7. Italian working Group on Endocrine Complications in Non-endocrine Diseases.
Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassemia majör.
Clin Endocrinol. 1995;42:581-586.
8. Lassman MN, O’Brien PT, Pearson HA. Endocrine evaluation in thalassemia major.
Ann NY Acad Sci. 1974; 232:226.
9. Flynn DM, Fairney A, Jackson D, Clayton BE. Hormonal changes in thalassemia
majör. Arch Dis Child. 1976; 51:828-836.
10. Jensen CE, Tuck SM, Old J. Incidence of endocrine complications and clinical
disease severity related to genotype analysis and iron overload in patients with
beta-thalassemia. Eur J Hematol. 1997; 59:76-81.
11.Johnston FEi Roseman JM. The effects of more frequent transfusions upon bone
loss in thalassemia majör. Pediatr Res. 1967; 1:479-483.
12. Jensen CE, Tuck SM, Agnew JE. High prevalence of low bone mass in thalassaemia
majör. Br J Haematol. 1998; 103: 911-915.
13.Cunnigham MJ, Macklin EA, Lenfeld EJ, Cohen AR. Complications of beta thalassemia
majör in North america. Blood2004; 104:34-39.
14.Singh H, Pradhan M, Singh RL. High frequency of hepatiti B virüs infection in
patients with beta thalassemia receving multiple transfusions. Vox Sang. 2003;
84(4):292-299.
15.Green NS. Yersinia infections in patients with homozygous beta-thalassemia
associated with iron overload and its treatment. Pediatr Hematol Oncol. 1992; 9:
247-254
16.Chatterjee R, Katz M. Reversible hypogonadotrophic hypogonadism in sexually
infantile male thalassaemic patients with transfusional iron overload. Clin
Endocrinol. 2000;53(1):33-42.
17. Zurlo MF, De Stefano P, Borgna-Pignatti, et al. Survival and causes of death in
thalassemia majör. Lancet. 1989; ii:27-30.
18. Michaeli J, Mittelman M, Grisaru D, Rachmilewitz EA. Thromboembolic events in beta
thalassemia major: an Italian multicenter study. Acta Haematol. 1992;87:71-74.