HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2014: 4■1
Dr. Zeynep Karakaş
İstanbul Üniversitesi
İstanbul
Tıp Fakültesi,
Dr. Gülersu
İrken
Çocuk Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Dokuz Eylül
Üniversitesi
Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
e-posta:
zkarakas@istanbul.edu.tr
Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye
e-posta: gulersu.irken@deu.edu.tr
Anahtar Sözcükler
Anahtar
Sözcükler
Alfa talasemi, Genetik, Klinik,
Sessiz alfa
talasemi taşıyıcı, Ağır alfa talasemi
taşıyıcı, Hb H hastalığı, Hb Barts, Hidrops fetalis
Endokrinopati, Kardiyak komplikasyon, Talasemi, Transfüzyon
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
ÖZET
Talasemide görülen komplikasyonlar hastalığın kendisine ve uygulanan
tedavilere bağlı gelişir. Hastaların iyi takip ve tedavisi ile kalp hastalıkları
(kalp yetmezliği ve aritmiler), kronik karaciğer hastalıkları (siroz ve
nadiren hepatosellüler karsinom), endokrin problemler (hipogonadizm,
hipotiroidizm, diabet, hipoparatiroidizm), büyüme geriliği, osteoporoz,
trombofili ve pseudoksantoma elastikum gibi komplikasyonların gelişmesini
engellemek mümkündür. 1970’li yıllardan itibaren düzenli eritrosit
transfüzyonu ve şelasyon ile sağkalım artmıştır. Ancak hastalar uzun
yaşadıkça yeni komplikasyonlar görülmeye başlamıştır. Özellikle gelişmekte
olan ve talaseminin sık görüldüğü ülkelerde problemler daha fazladır.
GİRİŞ
Talasemide görülen komplikasyonlar hastalığın kendisine ve uygulanan
tedavilere bağlı gelişir. Hastaların yaşam süresi ve kalitesi giderek artmakla
birlikte kalp hastalıkları (kalp yetmezliği ve aritmiler), kronik karaciğer
hastalıkları (siroz ve nadiren hepatosellüler karsinom), endokrin problemler
(hipogonadizm, hipotiroidizm, diabet, hipoparatiroidizm), büyüme geriliği,
osteoporoz, trombofili ve pseudoksantoma elastikum gibi komplikasyonlar
halen görülmektedir. Komplikasyonların görülme sıklığı enfeksiyonlar
açısından daha iyi taranmış kan transfüzyonları, yeni görüntüleme yöntemleri
ve yeni oral şelatörler ile eskiye göre giderek azalmaktadır.
188
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
TRANSFÜZYONA BAĞLI KOMPLİKASYONLAR
Talasemi majorda doğrudan transfüzyona bağlı komplikasyonlar şunlardır:
1) Demir yüklenmesi
2) Enfeksiyonlar
Bilinenler:
• Viral (HIV, HCV, HBV, HTLV1)
• Bakteriyel
• Paraziter
Nadiren
• Creutzfeld Jacob hastalığı
3) Hemolitik reaksiyonlar
• Akut hemolitik reaksiyonlar
• Gecikmiş hemolitik reaksiyonlar
• Otoimmün hemolitik anemi
4) Non hemolitik reaksiyonlar
• Allerjik ve anaflaktoid reaksiyonlar
• Febril non hemolitik transfüzyon reaksiyonları
• Transfüzyonla ilişkili akut akciğer zedelenmesi (TRALI)
• Post transfüzyon purpura
Transfüzyon ve şelasyona ait öneriler bu kitapta farklı konu başlıklarında
ayrıntılı olarak verildiğinden burada tartışılmayacaktır.
KARDİYAK KOMPLİKASYONLAR
Kalp yetmezliği, talasemi majorda kardiyak demir birikimi sonucu gelişen en
sık ölüm nedeni olan komplikasyondur (2-6).
Tedavi edilmemiş hastalarda miyokardial demir birikimi klinik olarak uzun
yıllar önemli bulgu vermez. Daha sonra aniden malign aritmi ve akut miyokard
fonksiyonlarının bozulması ile 10 yaş civarında ölüm meydana gelir. Beta
talasemide kardiyomiyopati 2 farklı fenotip olarak gelişir:
1. Dilate tip: Sol ventriküler dilatasyon, kontraksiyonların bozulması
2. Restriktif tip: Sol ventrikülün dolmasında kısıtlanma, pulmoner
hipertansiyon ve sağ kalp yetmezliği
Ayrıca kalp yetmezliği, aritmiler, miyokardit, perikardit ve miyokard
enfarktüsü gelişerek talasemik hastaların %70’inde ölüme neden olur.
Hastaların klinik olarak dispne, çabuk yorulma, egzersiz kapasitesinde
azalma, göğüs ağrısı, çarpıntı gibi şikayetleri vardır. Hastalık ilerledikçe
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Talasemi majorda komplikasyonların önlenmesi ve oluşan komplikasyonların
erken tanı ve tedavisi için deneyimli ve birçok disiplinin birlikte çalıştığı
merkezler gereklidir. Böylece hastaların sağkalım ve yaşam kalitesi
arttırılabilir (1).
189
190
HematoLog
2014:4•1
ortopne, paroksismal nokturnal dispne ve periferal ödem gibi kalp yetmezliği
semptomları gelişir. Sağ kalp yetmezliği bulguları olarak sinüs taşikardisi,
juguler venöz basınç artması, galloritmi bulunur.
Ferritin düzeyi vücut demir yükünü takip etmede yönlendirici, yararlı bir
testtir. Ancak kardiyak demir yükü hakkında fikir vermez. Uzun süreli ferritin
yüksekliği kardiyak mortalitenin artacağını gösterir. Ferritin >2500 μg/L ise
riskin yüksek olduğuna işarettir. Ancak 1000 μg/L’ye düşmesiyle riskin az
olduğu düşünülmemelidir.
TALASEMİ MAJORDA KARDİYAK TUTULUMUN
TANI YÖNTEMLERİ
Temel Testler:
- EKG: Yeni başlayan anormallikler genellikle kalp yetmezliğinin işaretidir.
- Göğüs radyografisi: Kalp büyük ise konjestif kalp yetmezliğinin bulgusudur.
- Ekokardiyografi: Deneyimli merkezlerde diyastolik sol ventrikül fonksiyon
/disfonksiyonunu değerlendirmede en kolay yöntemdir. Sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu <%60 ise kardiyak mortalite riski artmaya başlar. Kalpte
demir yükünün artmadığı erken evrelerde anormallik görülmez.
- Doku Doppler görüntüleme: İntramiyokardial Doppler sinyalleri erken
subklinik kardiyak hastalığı araştırmada ve diastolik ventriküler fonksiyonları
göstermede yardımcı bir yöntemdir. Serum ferritin ile önemli bir korelasyon
gösterir, ağır demir yükünü göstermek için güvenilir bir tetkiktir. Erken
diastolik ve sistolik hız dalgası düşük amplitudlu ise restriktif miyokard
varlığı akla gelmelidir.
- Stres ekokardiyografi: Koşu bandında egzersiz ve dobutamin
infüzyonundan sonra global sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun %5
civarında olması veya düşmesi kalp yetmezliği gelişeceğinin bir işaretidir.
- 24 saatlik holter ile izlem: Aritmiden şüphelenildiğinde önemlidir.
- Kardiyak T2* MR: MR kullanarak miyokard demirinin hesaplanması giderek
daha fazla kullanılmakla birlikte bu konuda uzmanlaşma gerekmektedir.
Dokulardaki T2* değeri 20 msn’nin altında ise artmış miyokardiyal demiri
gösterir. Bu yöntem teknik açıdan zahmetli ve cihaza tahsis edilmiş bir
görüntüleme yöntemi ile birlikte MR görüntüleyici gerektirir. Ancak kısa
T2* değerleriyle kalp fonksiyon bozukluğu arasındaki ilişki nettir. T2* >20
milisaniye (msn) ise kardiyak hastalık yok, 10-20 msn ise kalpte hafiforta derecede, <10 msn ise kalpte ağır demir yükü artması var olarak
değerlendirilmektedir. Transfüzyon ve şelasyon alan hemoglobinopatili
hastalarda kardiyak T2* < 20 msn 10 yaşından sonra düşer.
- Endomiyokardiyal biyopsi: İnvaziv bir yöntem olması ve demirin kalpte
heterojen dağılımı nedeni ile farklı sonuçlar elde edilebileceğinden yapılması
artık önerilmemektedir.
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
DEKOMPANSE KALP YETMEZLİĞİ TEDAVİSİ
Akut Kalp Yetmezliği Tanısı
Dekompanse akut kalp yetmezliği, ilerleyici dispne ve fazla miktarda sıvı
toplanması ile giden bir sendromdur. Talasemi majorda özellikle karın ağrısı
ve karaciğerde hassasiyet ile kendini gösterir. Bunlar ventrikül fonksiyonun
bozulmasına bağlıdır.
Akut Kalp Yetmezliğinde Mortalite Hızı
1960’lı yıllarda hastaların %50’si ilk bir yaş içinde kalp yetmezliğine bağlı
ölmekteydi. Şelasyon ile birlikte kardiyak ilaçlar yaşam süresini uzatmış,
devamlı IV DFO veya DFO dozunu arttırarak IV, SC şelasyon ile yaşam süresi
daha da uzamıştır.
Kalp yetmezliği olan hastalar nerede tedavi edilmeli?
Fazla sayıda talasemi takip eden hematolog ve kardiyologların olduğu bir
merkezde tedavi edilmelidir.
Akut dekompanse kalp yetmezliği olan talasemi majorda tedavi
Amaç hastanın kalbini yoğun şelasyon ile demirin toksisitesinden kurtarmaktır
(EN ÖNEMLİ NOKTA).
1. Hiç ara vermeden 24 saat, 7 gün/hafta IV 50 mg/kg/gün DFO hemen
başlanmalı,
2. Deferiprone hemen 75 mg/kg/gün (total doz üçe bölünerek) verilmeli,
3. Hasta devamlı EKG ve hemodinamik izlemeye alınmalı,
4. Hastaya yatağında EKO ile pulmoner embolizm v.s gibi nedenler
dışlanmalı ve kalp yetmezliği tanısı doğrulanmalı,
5. Serebral ve renal akımı hemodinamik olarak destekleyerek, yoğun
inotropik tedaviden de kaçınılmalıdır. Talasemi majorlu hastalarda kan
basıncı tipik olarak düşüktür. Renal ve serebral akım iyi ise özel bir
tedavi yapılmamalıdır.
6. Minimum diüretik mümkünse spironolakton tercih edilmelidir.
7. Artitmi sık görülür ve sıklıkla devamlı şelasyon tedavisi ile düzelir.
Antiaritmik tedaviye başlarken iyice düşünülmelidir. Vakaların
çoğunda aritmiler supraventrikülerdir. Elektrolit dengesizliği varsa
dikkatle düzeltilmelidir. Ventriküler artimide magnezyum infüzyonu
düşünülebilir. Hemodinami düzeldikten sonra β-bloker ajanlar
kullanılabilir. Ancak bu tedavi kanıta dayalı değildir.
8. Kan glukozu kontrolü çok dikkatli bir şekilde insülin/potasyum
infüzyonu ile sağlanır. Bu uygulama ile kardiyak inotropik etki de olur.
9. Strese karşı adrenal cevabın yetersiz olduğu düşünülüyorsa
hidrokortizon verilebilir.
10. Tiroid, karaciğer, renal fonksiyonlar ve Ca, Mg, D vitamini, karnitin ve
diğer metabolik değerlerde bozukluk varsa düzeltilmelidir.
11. Hb düzeyi 10-12 g/dl’de tutulmalıdır. Bunun için sık ve küçük
volümlerde yavaş transfüzyon yapılmalıdır.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
EJEKSİYON FRAKSİYONU AZALMIŞ AKUT
191
192
HematoLog
2014:4•1
12. Enfeksiyon v.s gibi kalp yetmezliğini kolaylaştıracak başka bir neden
araştırılır.
13. Akut kalp yetmezliğinde anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri
veya anjiotensin reseptör bloke edicilerin başlanmasını destekleyen veriler
bulunmamaktadır. Ancak β bloke edici ajanlar kalp yetmezliğinde aritmiyi
azaltmak için verilebilir. ACE inhibitörü anjiotensin 2 reseptör bloke ediciden
daha iyidir. Bu ilaçların özellikle kronik kalp yetmezliği olanlarda ve daha
önce akut dekompanse kalp yetmezliği geçirmiş hastalar stabilize olduktan
sonra başlanması önerilmektedir.
14. Kardiyak T2* mümkün olduğunca çabuk yapılmalıdır. Eğer T2* >20 msn
ise miyokardite bağlı kalp yetmezliği düşünülerek standart kardiyovasküler
manyetik rezonans miyokardit protokolü uygulanmalıdır.
Notlar
1. Klinik denge devamlı demir şelasyonuna başlandıktan sonra 14 gün içinde sağlanır.
Ancak tedaviye aylarca devam edilmelidir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
haftalar içinde, kardiyak T2* ve ferritin aylar sonra düzelir.
2. Renal yetmezlik durumunda erkenden diyalize başlanması gerekir. Ancak bu
konuda deneyimler azdır.
3. Deferasiroks kullanımı akut kalp yetmezliğinde değerlendirilmemiştir. Ancak
düşük renal perfüzyonda önerilerilebilir.
4. Her iki ventrikülü destekleyen mekanik destek cihazları düşünülebilir. Bu yaklaşım
için yeterli kanıt yoktur.
5. Kardiyak transplantasyon yapılabilir, fakat modern şelasyon koşullarında konu
tartışmalıdır.
6. Kardiyak demir kalpten yoğun şelasyona rağmen çok yavaş uzaklaştırılmalıdır.
Tedavi birkaç yıl devam edecektir. Düzenli T2* tetkiki, kalp fonksiyonları, ferritin
ve karaciğer demir durumu kontrol edilmelidir. Şelatöre bağlı komplikasyonlara da
dikkat edilmelidir.
7. Uzun süreli IV deferoksamin tedavisinde sterilizasyon, antikoagülan tedavi dikkatli
uygulanmalıdır. Hastaya göre fayda-zarar göz önüne alınmalıdır.
8. Akut dönem geçtikten sonra 24 saatlik IV tedavi yerine 24 saatlik SC tedaviye
geçilebilir.
9. Kombine tedavi→ Günlük SC deferoksamin + oral deferipron hergün birlikte
alınabilir. Sol ventrikül fonksiyon bozukluklarında (dekompanse kalp yetmezliği
olmayan) bu kombinasyon uzun süredir kullanılmaktadır. DFO’nun SC kullanımı
uzun süreli IV tedavinin enfeksiyon riskini de önler.
10. Talasemide dekompanse kalp yetmezliği düzeldikten sonra, kardiyak demiri
uzaklaştırmak için etkin şelasyona birkaç yıl devam edilmelidir.
KARDİYAK DEKOMPANSASYON OLMADAN KALPTE
DEMİR YÜKÜNÜN ARTTIĞI DURUMLARDA TEDAVİ
T2* MRI değeri <20 msn ise kalpteki demir yükünün artmış olduğu düşünülür.
Ancak asemptomatik bir hastada şelasyonu arttırmadan önce hastayı izlemek,
karaciğer demir yükü ve hastanın uyumunu da göz önüne almak gerekir.
Genellikle talasemi merkezlerinde tedavi Tablo 1’de belirtildiği gibidir.
Yeterli dozlarda verildiğinde ve hastanın uyumu da iyi ise deferoksamin
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
Ağır
<15
Kombine
<10
Kombine
DFO (35-40 mg/kg/gün haftada 3-4
gün
ve DFP (75 mg/kg/gün)
DFO (50 mg/kg/gün her hafta IV
ve DFP (75-100 mg/kg/gün)
DFO: Deferoksamin, DFP: Deferipron, DFS: Deferasiroks
(DFO), deferiprone (DFP) ve deferasiroks (DFS) kardiyak demiri uzaklaştırır.
Ancak her ilacın olumlu ve olumsnuz tarafları olduğu için tedavi hastaya göre
ayarlanmalıdır. Bunların birlikte kullanılması olduğu gibi, aynı günde ardışık,
farklı günlerde kullanımı ile de hafif kardiak demir yükünün arttığı olgularda
yararlı olduğunu gösteren çalışma mevcuttur (7).
SOL VENTRİKÜL EJEKSİYON FRAKSİYONUNUN
(SVEF) ANORMAL VEYA DÜŞÜK OLDUĞU KARDİYAK
SİDEROZİSTE TEDAVİ
Demir yükünün arttığı talasemi majorda SVEF artmış, kontrollerde giderek
bozuluyor ve kalp yetmezliği semptomu varsa miyokarda kardiyak manyetik
rezonans veya ekokardiyografi yapılmalıdır. Bazılarında doz artırımı yapmak
veya hastanın ilaca uyumunu sağlamak gerekebilir. Bu önlemler birkaç ayda
etkili olmuyorsa DFO+DFP kombinasyonu önerilmektedir.
TRANSFÜZYONUN KALPTEKİ GEÇ KOMPLİKASYONLARI
Aritmi ve demir yükü:
- İyi şelasyon yapılmamış hastalarda atriyal fibrilasyon daha sıktır. Hastalık
ilerledikçe ventriküler taşikardi de görülebilir.
- Aritmiler daha sık 20 yaş civarında başlar.
- Kalp bloklarına dek varan farklı aritmiler gelişebilir. Ancak bu komplikasyon
iyi şelasyonla çok azalmıştır.
- T2* MR aritmilerde normal olabilir.
Aritmi ve kalp yetmezliği:
- Demir yükünün fazla olduğu kardiyomyopatilerde ani ölümler sıklıkla
ventriküler aritmilere bağlıdır.
- Talasemi majorde aritmiler kalp yetmezliğini kolaylaştırır.
Hemodinamisi bozuk olmayanlarda aritmi tedavisi:
- Ventriküler aritmisi olan hastalarda şelasyon tedavisi acil, yoğun ve
kesintisiz olmalıdır.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 1. Demire bağlı kardiyak toksisitede şelasyon tedavisi (3)
Kardiyak demir
T2*
TEDAVİ
İLAÇLAR
yükü
(msn)
Kabul edilebilir
>20
Tek ilaç
DFO veya DFP veya DFS düzenli izlem
Hafif-orta
15-20
Tek ilaç
DFO veya DFP veya DFS sık izlem
193
194
HematoLog
2014:4•1
24 saat-7 gün-hafta IV deferoksamin veya oral deferipron ve SC deferoksamin
ile kombinasyon tedavileri ile birlikte antiaritmik tedavi (amiodaron veya
beta bloke ediciler) kullanılabilir. Ayrıca elektrolit dengesizliği, endokrin
bozukluklar da düzeltilmelidir. Hemodinamisi iyi olan hastalara defibrilasyon
uygulanabilir.
- Atriyal fibrilasyonda demir şelasyonuna ventriküler aritmideki gibi başlanıp
ilave olarak varfarin gibi bir antikoagülan ilaç eklenir.
Hastanın kardiyolojik yönden izlemi
1. Vücut demir yükünün kontrolü:
Ferritin → En az 3 ayda bir
Karaciğer demiri MRI ile → yılda bir
2. Klinik olarak kalbin değerlendirilmesi:
Düzenli transfüzyon alan ve şelasyon yapılan bir hastada 10 yaşından itibaren
bir kardiyolog tarafından yılda bir hikaye, fizik muayene ve oskültasyon
yapılmalı ve bu kardiyoloğun demirle ilişkili kalp hastalıklarında deneyimli
olması tercih edilmelidir.
3. EKG ve eko (boşluk çapı ve fonksiyonu) yılda bir
T2* kardiyak MR ilk kez sedasyon ve anestezik gerektirmeyecek yaşta (610 yaş) yapılmalıdır. Daha sonraki kontroller hastanın durumuna göre
ayarlanmalıdır. Örneğin hastanın T2* < 10 msn, SVEF azalmış, ilaç kullanımı
düzensiz ise 6 ayda bir yapılmalıdır. Eğer hasta şelasyonu iyi uyguluyor,
kardiyak T2* > 20 msn ise 2-3 yılda bir yapılabilir.
4. Şelasyon sırasında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu,
- SVEF ve kardiyak boşluk büyüklükleri anormal ise kötü prognoz işaretidir
ve tedavinin güçlendirilmesini gerektirir.
- Şelasyonun güçlendirilmesi ile SVEF ‘da düzelme oluyorsa bunun kalp
yetmezliğinin subklinik bir bulgusu olduğu ve prognozun da iyi olduğu
düşünülebilir. Ancak düzelme olmazsa kardiyomyopati gibi başka bir
patolojinin olasılığı da akla gelmelidir.
- Eğer T2* kardiak MR kolaylıkla yapılamıyorsa bu kardiyak fonksiyon
testlerini seri olarak yapmak ve kalp yetmezliğinin gelişme riskini takip
etmek uygundur.
KARDİYAK MORTALİTE VE DEMİR ŞELASYONU
Deferoksamin infüzyonunun 1970’lerde uygulanmaya başlamasıyla, özellikle
kalp demir yükünün artmasına bağlı ölümlerin azalmasından dolayı talasemi
majorda mortalite azalmıştır. Avrupa’da 1999, ABD’de 2011’den itibaren
deferipronun kullanıma girmesi ile (monoterapi veya kombine tedavi
şeklinde) kardiyak mortalite daha da azalmıştır. Deferasiroks 2005’te ABD’de
kullanıma girmiş ancak kardiyak mortaliteye etkisi henüz çok iyi anlaşılmış
değildir.
Gebelikte İzlem
Talasemi majorun tedavisindeki gelişmeler ile komplikasyonlar azalmış,
yaşam kalitesi artmış ve yaşam süresi uzamıştır. Bunların sonucunda artan
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
Gebelikten önce kalpte T2* MR ölçülmeli, kardiyak fonksiyonlara bakılmalıdır.
Fetal büyümenin iyi olabilmesi için hemoglobin değerinin 10 g/dL üzerinde
tutulması gerekir. Teratojenik etki nedeni ile şelasyon kesilmelidir. Bu da demir
yükünün artması, kan volümünün artması ve kan basıncında değişikliklere
yol açar. Bütün bu faktörler de kalp fonksiyonlarını kötü etkiler. Talasemi
majorlu hastalar gebelikte multidisipliner olarak deneyimli merkezlerde
izlenmelidir. Özellikle splenektomi yapılmış hastalar ve talasemi intermedia
tanılı vakalar tromboembolizm proflaksisine alınmalıdır. Heparin veya düşük
moleküler ağırlıklı heparin sezaryan ile doğumlarda çeşitli komplikasyonları
önlemek için tercih edilir.
Kardiyak komplikasyonlarda önemli noktalar:
• Transfüzyona bağımlı talasemili hastalarda ölüm nedeni kardiyak fonksiyon
bozukluğudur.
• Tekrarlanan kan transfüzyonları ile demir yükünün artması kalp
fonksiyonlarını bozar.
• Talasemide kalp hastalığının en sık görülen şekli kalp yetmezliğidir.
• T2* MR kardiyak demir yükünü erken evrelerde göstermek için halen en
uygun yöntemdir.
• Kalp yetmezliği semptomları gelişse bile agresif demir şelasyonu miyokard
fonksiyonunu geri getirebilir.
TALASEMİDE ENDOKRİN KOMPLİKASYONLAR
Endokrin komplikasyonlar transfüzyon bağımlı talasemi hastalarında çok
sık gözükmektedir. Bu hastalarda iyi bir yaşam kalitesi elde etmek için
büyümenin, ergenlik gelişiminin, üreme yetilerinin ve endokrin fonksiyonların
yakın izlemi gerekmektedir.
Bu bölüm Uluslararası Talasemi Federasyonunun ve 2009 yılında İtalya’da
kurulan Uluslararası Talasemi Endokrin Komplikasyonları Ağı’nın “The
International Network on Endocrine Complications in Thalassemia” (I-CET)
2013 yılındaki önerileri doğrultusunda hazırlanmıştır (8).
ENDOKRİN TARAMA
Büyümenin Belirlenmesi
Büyüme geriliği talasemi majörlü çocuk ve adolesanlarda sık olarak
gözükmektedir. Bazı hastalar normal büyüme ve gelişme gösterirken çoğu
hastada geç çocukluk çağında büyüme hızının yavaşlaması ve ergenlikteki
büyüme atağının sağlanamaması nedeniyle büyüme geriliği görülür.
Talasemi hastalarında yavaşlayan büyümeye katkı sağlayan faktörler çeşitli
olmakla birlikte kronik anemi, transfüzyona bağlı aşırı demir yükü ve
şelasyon toksisitesi başta gelen nedenlerdir. Katkı sağlayan diğer faktörler
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
sayıda talasemi majorlu kadın çocuk sahibi olabilmektedir (>500 gebelik
bildirilmiştir). Şelasyon yapılmış kadın spontan olarak hamile kalabilir. Ancak
çoğunda hipogonadizm geliştiği için ovulasyonun indüklenmesi gerekir.
Bunun sonucunda da çoğul gebeliklerin sayısı fazladır.
195
196
HematoLog
2014:4•1
hipotiroidizm, hipogonadizm, büyüme hormonu eksikliği/yetersizliği,
kronik karaciğer hastalığı, yetersiz beslenme ve psikososyal strestir.
Sosyoekonomik seviyesi düşük olan ülkelerde talasemi hastalarındaki
büyüme geriliğinin önemli bir nedeni de yetersiz/yanlış beslenmedir. Bu
çocuklarda bazı gıda maddelerinin yetersiz alımı (çinko, folik asit, vitamin D,
karotenoidler ve retinol bağlayıcı protein) büyüme geriliğine önemli katkıda
bulunmaktadır.
Hastalar her 6-12 ayda bir büyüme açısından değerlendirilirler:
1. İlk başvuruda ebeveyn boyları not edilmelidir (hedef boyu hesaplamak
için).
2. Çocuğun boyu, kilosu, oturma yüksekliği ve özellikle ilk 2 yılda baş çevresi
ölçümleri tüm kontrollerde doğru bir şekilde ölçülmelidir.
3. Ölçümler ulusal büyüme tablolarına not edilmelidir.
4. Yıllık büyüme hızı, vücut kitle indeksi, üst/alt vücut oranı hesaplanmalıdır.
5. Büyüme geriliğinin erken tanınması için vücut ölçümlerine ait bilgiler
yorumlanmalıdır.
Not: Büyüme hızı cm/yıl olarak ifade edilir ve yaş ve cinsiyet için 1SD’nin altında olması
(büyüme hızı tablolarına göre) düşük büyüme hızı olarak tanımlanır.
Ortalama büyüme hızı farklı gelişim evrelerinde değişkenlik gösterir:
• Süt çocuğu: 23-28 cm/yıl
• Çocukluk: 5-6,5 cm/yıl
• Ergenlik: 8,3 cm/yıl (kız), 9,5 cm/yıl (erkek)
6. Hastaya ait büyüme bilgilerinin (boy SDS ve persentil) yaş ve cinsiyet için
toplumla ve aynı zamanda hastanın kendi hedef boyu ile karşılaştırılması
(SDS ve persentil).
7. Ergenlik gelişiminin değerlendirilmesi Tanner evrelemesine göre
yapılmalıdır (kızlarda meme gelişimi, erkeklerde testis hacimleri).
Çocuk aşağıdaki durumlarda kısa boylu olarak kabul edilir:
• Yaş ve cinsiyet için boyun 3. persentilin altında olması ya da 2 SD altında
olması,
• Boy normal olup büyüme hızının 6-12 ay süre ile ısrarla 25. persentil
altında seyretmesi ya da
• Normal büyüme persentillerinde olmasına rağmen ebeveyn boyu temel
alınarak hesaplanan hedef boyun çok altında olması.
YILLIK ENDOKRİN TARAMA
Yıllık endokrin taramaya 9 yaşında başlanmalıdır ancak klinik gereklilik
durumunda (kısa boy ya da büyüme hızının yavaşlaması) daha erken
başlanabilir.
Aşağıdaki test ve değerlendirilmelerin yıllık olarak yapılması önerilir:
1. Serum tiroid uyarıcı hormon (TSH) ve serbest T4,
2. Serum kalsiyum, iyonize kalsiyum, inorganik fosfat, magnezyum ve alkali
pH,
3. Açlık plazma insülin ve glukoz konsantrasyonlarının çarpımına dayanan
(insülin x glukoz/22,5) homeostasis model A indeksinin (HOMA indeks)
belirlenmesi için yılda iki kez açlık glukoz/insülin belirlenmesi, bozulmuş
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
Notlar
1. Talasemi hastalarında anormal üst/alt vücut oranı ergenlik öncesi dönemde
görülebileceği gibi ergenlik döneminde de görülebilir ki söz konusu durum
bu hastalarda boy kısalığının tek nedeninin gecikmiş puberte olmadığını
göstermektedir. Ayrıca boy kısalığı düzenli transfüzyon uygulanan ve şelasyon
tedavisine uyumu iyi olan hastalarda da desferrioksamin tokisisitesine bağlı
gelişen platilospondilosis sonucu görülebilir. Ağır desferrioksamin toksisitesinde
kısa gövde ile beraber boy uzamasında belirgin yavaşlama, orta derecede sternal
protrüzyon, diz ve bileklerde şişlik ve değişik derecelerde genu valgus gözükebilir.
Bazı hastalarda da sırt ağrısı, kemik ağrısı ve hareket kısıtlılığı görülebilir.
2. Atomik absorpsiyon spektrofotometre kullanılarak belirlenen plazma çinko
düzeyinin değer aralığı 11-19 μmol/l’dir. Hafif eksiklikte 7-10 μmol/l, ağır
eksiklikte ise 7 μmol/l’nin altındadır. Çinko yetersizliği kanıtlanmış hastalara oral
çinko sülfat takviyesi uygulanmalıdır.
3. Pankreatik manyetik rezonans görüntüleme (MRG) geri dönüşümsnüz pankreas
hasarı gelişen hastaları saptamada yardımcı olabilir.
SPESİFİK ENDOKRİNOPATİLER:
TESTLER VE DEĞERLENDİRME
Büyüme Hormonu Eksikliği
• Büyüme hızında azalma, büyüme eğrisinde düşme, yaş ve cinsiyet için
boyun 3. persentilin ya da 2 SD altında olması ya da hedef boy için 1 SD
altında olması durumunda hasta endokrinoloğa yönlendirilmelidir.
• Tedavide en iyi sonuçları elde etmek için büyüme hormonu eksikliğinin
ergenlik öncesi ya da ergenlik döneminde erkenden dikkatlice tedavi edilmesi
önerilmektedir.
İncelemeler
Boy kısalığı olan talasemili hastaların değerlendirilmesi:
1. Diyetisyen tarafından diyetinin değerlendirilmesi
2. Laboratuvar testleri
• Biyokimyasal: İdrar analizi, serum albumin, serum glukoz, tam kan sayımı,
periferik yayma, karaciğer fonksiyon testleri, kalsiyum ve fosfat, alkalen
fosfotaz, kreatinin, elektrolitler ve ferritin düzeyleri
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
glukoz toleransı saptanması durumunda da oral glukoz tolerans testi yapılması,
4. Serum insülin büyüme faktörü-I (IGF-1) ve insülin büyüme faktörü
bağlayıcı protein-3 (IGFBP 3) büyüme hormonu salınımının ve beslenmenin
önemli belirteçleridir, ancak kronik karaciğer hastalığı ve malnütrisyonda
da salınımlarının bozulabileceği akılda tutulmalıdır. Talasemi hastalarının
büyük kısmında büyüme hormonu salınımı normaldir. Diğer yandan Çölyak
hastalığının olasılık dışı bırakılması için transglutaminaz antikorlarının
araştırılması da hayati önem taşımaktadır.
5. Serum ya da saç çinko düzeyi (seçilmiş olgularda),
6. Kemik yaşı ölçümü (el-bilek direk grafisi),
7. Vücut orantısızlıkları olan talasemi hastalarında platilospondilosis varlığı
ve metafizyal kıkırdak displazi değişimlerinin dışlanması amacı ile tibia ve
omurga direkt grafileri değerlendirilmelidir.
8. Ergenlik yaş grubunda lüteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon
(FSH) ve cinsiyet steroidlerinin belirlenmesi gerekir.
197
198
HematoLog
2014:4•1
• Endokrin: Serum serbest T4, TSH, kortizol ve IGF-1 konsantrasyonları
3. Kemik yaşının değerlendirilmesi (el-bilek grafisi),
4. Büyüme hormonu salınımının değerlendirilmesi: Büyüme hormonu
yetersizliği kesin tanısı büyüme hormonunun iki ayrı uyarı testine yanıtının
azalmış olarak bulunması ile konur (çocuklarda ve ergenlerde büyüme
hormonu yanıtı <10 ng/ml ve erişkinlerde 3ng/ml). IGF-1 ve IGFBP3
düşüklüğü ile beraber sadece bir uyarı testinde yanıtın azalmış olarak
bulunması da büyüme hormonu eksikliği tanısını koydurtur.
5. Büyüme hormonu yanıtının zayıf olduğu hastalarda, bazal ve IGF-1
jenerasyon testleri kısmi büyüme hormonu yetersizliğini dışlamak amacı ile
yapılabilir.
6. Uyarı testlerinde büyüme hormonu salınımı normal olan ancak IGF-1
düzeyleri düşük olan kısa boylu çocuklar IGF-1 ya da büyüme hormonuIGF-1 tedavilerinden fayda görebilirler. Ancak tedavi pahalıdır ve talasemi
hastalarındaki sonuçlar henüz bilinmemektedir.
7. Hipotalamik-hipofizer bölgenin MRG ile görüntülenmesi hipofizdeki demir
birikimi ve aynı zamanda hipofiz büyüklüğü hakkında bilgi verebilir (atrofi).
Notlar:
1. Kemik yaşının 10 yaş ve üstünde olduğu durumlarda cinsiyet steroidleri
ile ‘priming’ yapmak gerekir. Erkeklere büyüme hormonu uyarı testleri
yapılmadan 7 gün önce 100 mg testesteron ester (Sustanon) intramusküler
olarak uygulanır. Kemik yaşı 9 ve üstünde olan kızlara ise büyüme hormonu
uyarı testleri yapılmadan önce 3 gün süre ile ağızdan etinil estradiol verilir.
Kemik yaşı 9 yaşından küçük olan kızlara ve 10 yaşından küçük olan erkeklere
‘priming’ yapmaya gerek yoktur.
Tedavi
• Altta yatan nedenin tedavisi
• Büyüme hormonu eksikliği şüphesi olan çocukların pediatrik endokrinoloğa
yönlendirilmesi
• Tedavi edilemeyen durumlar için psiko-sosyal destek (genetik/ailesel boy
kısalığı, büyüme ve ergenlikte yapısal gecikme)
BÜYÜME HORMONU TEDAVİSİ
Çocuklar ve Ergenler
• Rekombinant insan büyüme hormonu (rhGH) dozu: 0,025-0,05 mg/kg/
gün (0,5-1 ünite/kg/hafta) her gece cilt altına uygulanır.
• Tedavi düşük dozlarda başlamalı ve klinik yanıt (büyüme hızı) ve IGF-1’e
göre titre edilmelidir. Yan etkiler sık gözükmez ancak hastalar özellikle
glukoz intoleransı açısından yakın takip edilmelidir.
Notlar
1. Talasemi hastalarında rhGH tedavisi her zaman talasemi olmayan çocuklardaki gibi
etkin olmayabilir ve bu çocuklarda azalmış insülin duyarlılığı ve anormal glukoz
toleransı gelişebilir.
2. Büyüme hormonu tedavisi sırasında, hastalar 3 aylık aralarla klinik değerlendirme,
tedaviye uyum, tedavi yanıtı ve istenmeyen etkiler açısından kontrol edilmelidir.
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
4. Hipotiroidizm, hipogonadizm ya da hipokortizolizm gibi diğer hipofiz hormonu
eksikliklerini tedavi edin.
Erişkinler
Literatürde büyüme hormonu eksikliği saptanan erişkin talasemi hastalarında
büyüme hormonu kullanımı ile ilgili kılavuzlar bulunmamaktadır. Amerikan
Klinik Endokrinologlar Derneği klinik şüphenin yüksek olduğu durumlarda
bir büyüme hormonu uyarı testinin yeterli olduğunu belirtmektedir. Öte
yandan kronik karaciğer hastalığı olanlarda IGF-1 düzeylerinin düşük olması
büyüme hormonu eksikliğini saptamada tanısal duyarlılığının azalmasına
neden olabilir.
HİPOTİROİDİZM
Bu durum şiddetli anemi ve/veya aşırı demir yükü sonucu meydana gelebilir;
genellikle yaşamın ikinci on yılında ortaya çıkmaktadır. Tiroid fonksiyonların
yıllık takibi semptomatik hipotirodizm gözlenmediği sürece 9. yaştan itibaren
önerilmektedir. Serum serbest T4 ve TSH düzeylerinin ölçülmesi kolaylıkla
tanıyı koydurtur. Hipotiroidizm evreleri Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 2. Primer hipotiroidizm ve tedavisi (8)
Primer hipotiroidi
Serum FT4
Serum TSH
Preklinik
Normal
Sınırda
yüksek
Tedavi
Gözlem
Hafif
L-tiroksin
Belirgin
Sınırda
düşük
Düşük
(Bazal
TSH=<8
mU/L)
Yüksek
Yüksek
Demir şelasyon tedavisi
dozunu artırma
L-tiroksin
FT4: Serbest T4, TSH: Tiroid uyarıcı hormon
Preklinik hipotiroidizm asemptomatiktir. Hafif şiddette ve belirgin
hipotiroidizmde büyüme geriliği, aktivitede azalma, fazla kilo alımı, kabızlık,
okul performansında düşme, kalp yetmezliği ve perikardiyal efüzyon gibi
durumlar görülebilir. Hastaların büyük kısmında primer tiroid fonksiyon
bozukluğu görülür. Hipofiz bezinde demir aracılığı ile gerçekleşen hasardan
kaynaklanan sekonder hipotiroidizm ise çok nadirdir (düşük normal TSH,
düşük serbest T4).
Tedavi
Şelasyon tedavisine uyumun iyi olması hipotiroidizmi önleyebilir ya da geri
döndürebilir. Kliniğe yansımayan hipotroidizm -bazal TSH: 5-7 mUI/mldüzenli takip ve şelasyon tedavisinin daha etkin hale getirilmesini gerektirir.
Hafif ya da aşikar hipotiroidizm olanlarda L-tiroksin verilmektedir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
3. Final boyuna yaklaşıncaya kadar tedaviye devam edilmelidir. Bu durum en az 9 ay
süre ile büyüme hızının 2cm/yıl’dan az olması ya da kemik yaşının kızlarda >13
yaş, erkeklerde ise >14 yaştan büyük olması olarak tanımlanır.
199
200
HematoLog
2014:4•1
Notlar
1. Kliniğe yansımayan hipotiroidizmi ve kardiyomiyopatisi olan talasemi hastalarında
amiodaron tedavisi tiroid hastalığının hızla ilerleyip kötüleşmesine ve kardiyak
fonksiyonların bozulmasına neden olabilir.
HİPOPARATİROİDİZM
Bu nadir görülen komplikasyon 16 yaşından sonra her iki cinsiyette de eşit
oranda görülür. Hipoparatiroidizmin paratiroid bezlerinde demir birikiminden
kaynaklandığı ya da kronik anemiden dolayı artmış hematopoezin sonucu
olarak gelişen kemik resorpsiyonunun paratiroid salınımını baskılaması
sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir.
Hastaların büyük çoğunluğunda hafif rahatsızlık mevcut olup hafif
hipokalsemi ve parestezi görülebilir. Ancak ağır olgularda tetani, nöbet ve
kardiyak yetmezlik görülebilir. Serum kalsiyum ve parathormon düzeyinin
düşük, fosfor düzeyinin yüksek olması ile tanı konur. Parathormon, düşük
1,25 dihidrokolekalsiferol (D vitamini) düzeyleri ile birlikte, normal ya da
düşük olabilir. Hipoparatiroidizmden şüphe edildiğinde gecikmeden derhal
tedavi edilmesi gereken hipokalsemi de var demektir.
Not: Endokrinoloji bölümüne yönlendirilip D vitamini tedavisi başlanmalıdır.
Tedavi
• Kalsitiriol (0,25-2,0 µg/gün) günde iki kere ve kalsiyum (1 gram kalsiyum/
gün) tedavi seçenekleri arasındadır. Kalsiyumdan zengin, düşük fosfor
içerikli diyet önerilir.
• Tedavinin başında haftalık kan testleri gereklidir, bunu üç ayda bir plazma
ve idrar kalsiyum ve fosfor ölçümleri takip etmelidir.
• Bazı hastaların serum kalsiyum düzeylerinin normal hale gelebilmesi için
yüksek D vitamini dozları gerekli olmaktadır. Hiperkalsemi bu tedavinin
yaygın bir komplikasyonu olduğundan hastalar yakın takip edilmelidir.
• Sürekli olarak yüksek serum fosfor düzeylerinin gözlendiği hastalarda
alüminyum dışında bir fosfat bağlayıcısının kullanılması düşünülebilir.
• Şiddetli hipokalsemiden kaynaklanan tetani ve kalp yetmezliği durumunda
yakın gözlem ile intravenöz kalsiyum uygulaması yapılmalı, bunu oral D
vitamini takip etmelidir.
Not: Son dönemlerde hipoparatiroidizm bulunan talasemi hastalarında anormal beyin
tomografi bulguları (kalsifikasyon) rapor edilmektedir.
KALSİYUM HOMEOSTAZI VE KEMİK HASTALIĞI
Osteopeni ve osteoporoz düzenli transfüzyon ve demir şelasyon tedavilerine
rağmen talasemi hastalarında en sık gözüken kemik komplikasyonlarındandır.
Bu hastalarda kemik mineral kaybına neden olan bir çok faktör vardır. Anemiye
bağlı medüller genişleme, hasta yaşı, hastalığın süresi, kronik hastalık, vitamin
D eksikliği, hipogonadizm, eşlik eden hipotiroidizm ve diğer ilişkili endokrin
komplikasyonlar osteopeni/osteoporoza katkıda bulunan önemli faktörlerdir.
Transfüzyona bağlı hemosideroz ve aşırı demir yükü tedavisi için desferioksamin
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
İncelemeler
• Serum kalsiyum,fosfor, alkalen fosfotaz, bilirubin, albumin
• 25-hidroksi vitamin D
• Parathormon
• Osteokalsin
• C-terminal telopeptid
• 24 saatlik idrar kalsiyumu
• FSH, LH, testesteron, estradiol, tiroid fonksiyon testleri
• Aşırı demir yükü belirteçleri
• Omurga röntgeni (ön-arka ve yan grafiler)
• Ciddi sırt ağrısı olan hastalarda dejenereratif değişiklikler, iskelet displazisi
ve disk sarkmasının kontrol edilmesi için omurga MRG
• Kemik mineral yoğunluğunun (BMD) ölçülmesi için DEXA (dual-enegy X-ray
absorptiometry)
• Aşırı demir yükü ve şelasyon tedavisinin değerlendirilmesi yapılmalıdır.
Notlar
1. Kalsiyum metabolizması ve paratiroid fonksiyonlarının yıllık olarak takibi önerilir.
Ergenliğin gecikmesi durumunda ise FSH, LH, testesteron ve östrojen düzeyleri
ölçülmelidir.
Tanımlar
Erişkinlerde kabul edilen tanımlar:
Osteopeni: BMD’nin T skorunun ortalama değerin >1,5 SD altında olması
Osteoporoz: BMD’nin T skorunun ortalama değerin >2,5 SD altında olması
Çocuklarda osteoporoz tanısı sadece kemik yoğunluğuna bakılarak
konulmamalıdır. Tanı için düşük kemik yoğunluğu yanında klinik olarak
anlamlı bir kırık öyküsü olması gerekmektedir. Z skorunun -’2 SD altında
olduğu durumlarda ise “kronolojik yaş için düşük kemik yoğunluğu”
terminolojisi kullanılmalıdır.
Notlar
1. DEXA ve diğer kabul edilen ölçüm yöntemlerine kızlarda ve erkeklerde 10-12 yaş
arası yıllık olarak bakılmalı, ardından da 2 yılda bir değerlendirme yapılmalıdır.
BMD yaş (kısa boylu olanlarda boy) ve cinsiyete göre değerlendirilmelidir.
Tedavi
Tedavi seçimi, hastanın yaşına, transfüzyona bağlılık da dahil olmak
üzere talaseminin tipine, yakınmalara, klinik tablonun şiddetine, tıbbı
öyküdeki kırık tipi ve sayısına, daha önceki tedavilere, hipogonadizm ya da
hipoparatiroidizm gibi altta yatan endokrinolojik bozukluklara bağlıdır.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
kullanımı diğer nedenler arasındadır. Genetik faktörlerin, örneğin VDR ve
COL1 genindeki polimorfizmler, düşük kemik kitlesinin gelişiminde önemli
bir rol oynadığı düşünülmektedir. Azalmış osteokalsin ile birlikte osteoblast
fonksiyonunun düşmesine osteoklast seviyesinde artış eşlik etmektedir.
En yaygın klinik tablo, kırık öyküsü ile birlikte ya da tek başına kemik ağrısı
ve sırt ağrısıdır. Olguların %20’sinde yakınma yoktur.
201
202
HematoLog
2014:4•1
• Doğrulanmış osteopeni/osteoporoz tanısı alan ve hipogonadizmi olan
hastalara en az 2 yıl boyunca cinsiyet hormonu yerine koyma tedavisi
uygulanarak hipogonadizmin düzeltilmesi önerilmektedir.
• Kalsiyum 12 yaşından itibaren 500-1000 mg/gün verilmelidir.
• Beslenme durumu ve vitamin D düzeyleri takip edilmelidir. Vitamin D
düzeyi düşük olan ya da vitamin eksikliği gelişebilecek hastalara D vitamini
400-800 Ü/gün dozda verilmelidir.
• Kesin osteoporoz tanısı alan hastalarda bisfosfonat gibi antirezorpsiyon
ajanların kullanılması göz önünde bulundurulmalıdır.
• Hormon yerine koyma tedavisi ile bisfosfonatların beraber kullanımında
talasemi hastalarında başarılı sonular alınmıştır.
• Cinsiyet hormon yerine koyma tedavisi (kadınlar için östrojen, erkekler için
testesteron), kalsiyum takviyesi, egzersiz programı ve bisfosfonat kullanımı
için hasta endokrinolojiye yönlendirilmelidir.
DİABETES MELLİTUS
Diabetes mellitus (DM) 10 yaşından sonra gözükmektedir. DM gelişimi bir
çok nedene bağlıdır (genetik faktörler, insülin eksikliği, insülin direnci, aşırı
demir yükü ve viral hepatit sonrası gelişen karaciğer fonksiyon bozukluğu).
Talasemi hastalarındaki insülin bağımlı diyabet diğer hastalardaki Tip 1
Diyabete kıyasla daha farklı özellikler taşır:
• Ketoasidoz nadir olarak görülür.
• Böbrek glukoz eşiği yüksektir.
• Adacık hücre antikorları negatiftir.
• HLA haplotipleri ile (B8-DR3, BW15 ve DR4) ilişkisi yoktur.
Hastalarda genellikle ilk olarak insülin direncine bağlı olarak gelişen
bozulmuş glukoz toleransı görülür, daha sonra da insülin eksikliği gelişir.
İki saatlik oral glukoz tolerans testi (OGTT), 10, 12, 14 ve 16 yaşlarında ve
daha sonra da yıllık olarak tüm hastalara yapılmalıdır. Açlık glukozu >110
mg/dl olduğu durumlarda mutlaka OGTT istenmelidir.
Glukoz toleransı için tanısal kriterler:
• Açlık glukoz >126 mg/dl ise DM
• OGTT’de serum glukozu 2. saatte 140-200 mg/dl arasında ise glukoz
intoleransı
• OGTT’de serum glukozu 2. saatte >200 mg/dl ise DM
Tedavi Yaklaşımları
Hasta DM ya da
yönlendirilmelidir.
glukoz
intoleransı
tedavisi
için
endokrinologa
• Bozulmuş glukoz toleransı saptanan hastalara uygun diyet ve kilolu iseler
kilo vermeleri önerilir.
• Yoğun demir şelasyon tedavisi ile özellikle erken safhada glukoz intoleransı
olan hastalarda iyileşme sağlanabilir.
• Oral anti-diyabetik ajanların rolü (metformin ve glibenklamid) henüz tam
olarak belirlenememiştir.
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
Notlar
1. Metabolik kontrolü sağlamak zor olabilir. İnsülin gereksinimleri (0.15-1.72 U/
kg) C-peptid tarafından belirlenen pankreatik beta-hücre fonksiyonlarındaki
değişkenliğe bağlı olarak farklılık gösterebilir.
2. HbA1C testi normal hemoglobini temel alan bir test olduğundan, hemoglobinopatiler
testin güvenilirliğini 3 şekilde etkileyebilirler.
• HbA’nın glikolize olarak HbA1C’ye dönüşmesinde değişikliklere neden
olabilirler.
• Kromotografide anormal görünüme neden olarak A1C tayinini güvenilmez
yapabilirler.
• Kırmızı kan hücrelerini hemolize yatkın yaparak, glikolizasyon için gereken
zamanın kısalmasına ve yanlışlıkla düşük HbA1c sonuçlarına neden olabilirler
3. Fruktozamin testi metabolik kontrol için kullanılabilir.
4. Diyabetik komplikasyonların varlığını ve derecesini belirlemek amacı ile
böbrek fonksiyonları incelenmeli ve göz dibi muayenesi yapılmalıdır. Ancak
yine de talasemi hastalarındaki retinopati ve nefropati sıklığı talasemi
olmayan diyabetik hastalara göre daha azdır. Bunun serum trigliseridlerinin
düşük ya da normal olması ya da bu hastalarda sıklıkla hipogonadizm de
bulunmasından kaynaklanabileceği düşünülmektedir.
ADRENAL YETMEZLİK
Aşırı demir birikimine bağlı gelişen sekonder hemokromatozis hipotalamikhipofizer adrenal ekseni etkileyerek adrenal fonksiyonları hipotalamik,
hipofizer ve/veya adrenal seviyede bozabilir.
Çalışmalar, ‘biyokimyasal adrenal yetmezlik’ sıklığını farklı hasta özellikleri
ve tanısal kriterler nedeniyle %0-45 arasında değişen oranlarda bildirmiştir.
Bunun yanında ‘klinik adrenal yetmezlik’ olarak da tanımlanan adrenal kriz
ise oldukça nadir olarak görülür.
Primer adrenal yetmezlikte kortizol, aldosteron ve androjen salınımı etkilenir.
Sekonder ve tersiyer adrenal yetmezlikte (hipofiz/hipotalamik etkilenme) ise
mineralkortikoid eksikliği görülmez.
Hastaların genelde yakınması yoktur. Talasemili ergen hastalarda pubik ve
aksiller kılların zayıf gelişimi azalmış androjen seviyelerinden kaynaklanabilir.
Hafif adrenal yetmezlik bulguları talasemi hastaları tarafından sıklıkla dile
getirilen kas güçsüzlüğü, artralji ve kilo kaybı yakınmalarının varlığı ile
maskelenebilir.
İncelemeler
Adrenal fonksiyonlar, bazal serum kortizol düzeyi ve adrenal kortizol tropik
hormona (ACTH) kortizol yanıtı ve insülin tolerans testi (ITT) ile belirlenebilir.
Bazal kortizol düzeyi (sabah 08.00-09.00) hafif yetmezlikleri saptamada
kullanılabilir. Tarama sonuçlarında anormallik saptanan hastalar ileri
inceleme ve tedavi için endokrinoloğa yönlendirilmelidir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
• Diğer tedavi yöntemlerinin başarısız olup insülin eksikliği gelişen durumlarda
insülin tedavisi kullanılır. İnsülin dozu kan şekeri takibi ile ayarlanır.
DM’li hastalar metabolik kontrolün sağlanması ve gelişebilecek
komplikasyonlar açısından düzenli olarak takip edilmelidirler.
203
204
HematoLog
2014:4•1
Bazal kortizol düzeyi anormal bulunan hastalara ACTH uyarı testi yapılabilir.
ACTH uyarı testinden 30-60 dakika sonra tepe kortizol değerinin <500
nmol/L (18 μg/dL) bulunması sonucun anormal olduğunu gösterir.
Her ne kadar İTT bozulmuş adrenal fonksiyonlarını saptamada altın standart
gibi gözükse de ACTH uyarı testi yıllardır kabul edilebilir bir alternatif
test olarak kullanılmakta ayrıca yan etkisi bulunmamaktadır. Testte
düşük doz (1µg) ya da standart yüksek doz (250 µg/1,75 m2) kosintropin
kullanılmaktadır.
Tedavi
Adrenal fonksiyonların özellikle büyüme hormonu eksikliği tedavisi gören
hastalarda rhGH kullanımı süresince 1-2 yılda bir test edilmesi önerilmektedir.
Klinik adrenal yetmezlik ve adrenal kriz çok nadir olarak görülür. Öte yandan
talasemili hastalarda adrenokortikal fonksiyonların kliniğe yansımadan
bozulması az rastlanan bir durum değildir; ancak normal şartlarda klinik
önemi pek yoktur. Bu durum stresli durumlarda önem kazanabilir ve bu
yüzden de stresli durumlar için glukokortikoid kullanımı önerilebilir.
HİPOGONADİZM
Ergenliğin gecikmesi ve hipogonadizm, aşırı demir yükünün en belirgin
klinik sonuçlarıdır. Hipofizdeki gonadotropik hücrelerde demir birikimi
gonadotropin (LH ve FSH) üretimini olumsuz yönde etkiler. Şelasyonun
iyi uygulandığı çoğu hastada gonad fonksiyonları normaldir ancak demir
birikimi yine de olur.
Ergenliğin gecikmesi, kızlarda 13 yaşına kadar, erkeklerde 14 yaşına kadar
ergenlikle bağlantılı gelişmenin gerçekleşmemesi olarak tanımlanmaktadır.
Hipogonadizm 16 yaşına kadar erkeklerde testiküler büyümenin yokluğu
(<4ml) ve kızlarda meme gelişiminin gerçekleşmemesi olarak tanımlanır.
Orta ya da şiddetli demir yükünün görüldüğü talasemi hastalarında ergenlik
gecikmesi ya da ergenliğin yavaş ilerlemesi nispeten yaygın bir durumdur
ve bir yıl ve daha uzun süre ergenlikte ilerlememe olması ile karakterizedir.
Bu olgularda yıllık büyüme belirgin olarak azalmış ya da tamamen durmuştur.
Talasemi majörlü kadınların büyük kısmında, primer amenore görülmekte
ve özellikle iyi şelasyon uygulanmamış olanlarda zaman içinde sekonder
amenore gelişmektedir. Bu olgularda over fonksiyonları genellikle normaldir;
fakat gonadotropin salan hormona (GnRH) verilen gonadotropin yanıtı,
normal menstrüel siklusları olan hastalarla karşılaştırıldığında düşüktür.
Overlerin demir birikimi nedeni ile hasar görmesi nadirdir ve genellikle 2530 yaşlarındaki kadınlarda görülür.
İncelemeler
On iki yaşından itibaren 6 ayda bir Tanner evrelemesi yapılmalıdır.
• Kızlarda 13 yaş, erkeklerde de 14 yaşında ergenlik belirtisi görülmemesi
durumunda LH, FSH ve estradiol/testesteron mutlaka istenmelidir.
1. Yaşa göre düşük FSH ve LH hipogonadotropik hipogonadizmi gösterir
(hipotalamik-hipofizer lezyon) ve bu durumda hipofiz MRG (T2*) önerilir.
2. FSH ve LH yüksekliği ise primer hipogonadizmi düşündürtür (çok nadir).
• LH ve/veya FSH düşük olduğu durumda, GnRH uyarı testi sonucunda LH,
TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLAR, İZLEM ÖNERİLERİ
• Kemik yaşı değerlendirmesi bu hastaların hedef boyunu hesaplamak için
yararlı olabilir.
• Over ve uterus büyüklüğünün değerlendirilmesi için pelvik ultrason
yapılması önerilir.
Tedavi
Gecikmiş ya da durmuş ergenlik ve hipogonadotropik hipogonadizm tedavisi,
yaş, aşırı demir yükünün derecesi, hipotalamus-hipofiz-gonad eksenindeki
hasar, kronik karaciğer hastalığı ve hipogonadizmden kaynaklanan psikolojik
problemlerin varlığı gibi faktörlere bağlıdır. Endokrinologlar ve diğer doktorlar
arasında işbirliği yapılmalı ve her hasta bireysel olarak ele alınmalıdır.
Erkeklerde ergenliğin uyarılması: 14 yaş ya da kemik yaşı >12 yaş ise
Tedavi kas içine aylık olarak 50-100 mg depo testesteron uygulaması ile
başlar ve ardından hastalar hormonal olarak değerlendirilir. hipogonadotropik
hipogonadizm görülen hastalarda büyüme hızı azalana kadar ayda 50 mg
dozunda tedavi uygulamasına devam edilmelidir. Tam virilize dozu, kas içi
yoldan 10 günde bir uygulanan 75-100 mg depo testesteron esterleridir.
Benzer etkiler topikal testesteron jelleri ile de elde edilebilir.
Ergenlikteki gelişimin durduğu durumlarda uygulanacak tedavi gecikmiş
puberte ya da hipogonadotropik hipogonadizm ile aynıdır.
Kızlarda ergenliğin uyarılması: 13 yaş ya da kemik yaşı >11 yaş ise
Tedavi 6 ay boyunca oral etinil estradiol (2,5-5 µg/gün) uygulaması ile başlar
ardından hastalar hormonal olarak değerlendirilir. Eğer tedavi sonrası 6 ay
içinde kendiliğinden ergenlik meydana gelmezse, 12 ay boyunca kademeli
olarak artan dozlarda oral östrojen günde 5-10 µg’dan başlayarak yeniden
uygulanır. Eğer yeni uterus kanaması meydana gelmezse, düşük östrojenprogesteron hormon yerine koyma tedavisi önerilir.
Transdermal östrojen kullanımı da önerilen tedavi yöntemleri arasındadır.
Transdermal estradiol ve noretisteron kullanımı, hipogonadizm olan hastalar
için, kemik üzerindeki olumlu etkileri ve çok az yan etkileri bulunması nedeni
ile ideal tedavi yöntemidir.
TALASEMİ HASTALARINDA FERTİLİTE VE GEBELİK
Talasemi hastası olan bir kadının çocuk sahibi olma isteği büyük bir
duyarlılıkla ele alınmalıdır.
Fertilite açısından
istenmelidir.
değerlendirilmek
üzere
jinekoloji
konsültasyonu
Kalp ve karaciğer fonksiyonları ve aynı zamanda bazı viral enfeksiyonların
fetusa dikey geçişi gözönünde bulundurulması gereken noktalardır. Partnerde
hemoglobinopati olup olmadığının saptanması gerekmektedir.
Düzenli transfüzyon ve iyi şelasyon uygulanan talasemi majorlu kadınlar
doğal yollarla ya da ovülasyon indüksiyonu yolu ile gebe kalabilirler. Uygun
kombinasyon tedavisi ile gonadal disfonksiyonlar düzeltilebilir. Talasemili
tüm gebe kadınlar yakından takip edilmelidir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
FSH yanıtının zayıf olması ya da olmaması hipogonadotropik hipogonadizm
tanısını destekler.
205
206
HematoLog
2014:4•1
Talasemili gebelerin rutin gebelik takibi yanı sıra gebelik süresince özel
bakıma ihtiyacı vardır. Hemoglobin düzeyi 10 g/dl olmalı ve transfüzyon
sırasında hayati bulguların dikkatlice gözlenmesi gerekmektedir.
Ferritin düzeyleri kontrol edilmeli ve demir yüklenmesinden kaçınılmalıdır.
Sıvı yüklenmesinin önlenmesi amacı ile transfüzyon rejimi yakın takip edilmeli
ve kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak değerlendirilmelidir.
Demir şelasyon tedavisi teratojenik etkilerinden dolayı gebelik planlandığı ya
da gerçekleştiği anda en kısa sürede kesilmelidir. Gebeliğin, hemodilüsyon
etkisi ve fetal serbest demir kullanımı nedeni ile etkin bir demir şelatörü
olduğu düşünülmektedir. Her ne kadar deferipron ve desferioksaminin fetus
üzerinde olumsnuz etkilerine rastlanmamışsa da günümüzde önerilen,
gebelik gerçekleştiğinde ya da indüksiyon süresince, şelasyon tedavisinin
kesilmesi gerektiği yönündedir.
Annedeki kronik anemi fetal hipoksiye, erken doğuma, intrauterin büyüme
geriliğine ve hatta ölüme neden olabilir.
Erkeklerde HCH/HMG ile spermatogenez uyarılması konuda uzman olan biri
tarafından yapılmalıdır. Spermatogenez uyarılmasından sonra tüm talasemik
hastalara sperm kriyoprezervasyonu önerilmelidir.
Kaynaklar
1. Borgna-Pignatti C, Gamberini MR. Complications of thalassemia major and their
treatment. Expert Rev Hematol. 2011;4:353-366.
2. Pennell DJ, Udelson JE, Arai AE, Bozkurt B, Cohen AR, Galanello R, Hoffman TM,
Kiernan MS, Lerakis S, Piga A, Porter JB, Walker JM, Wood J; American Heart
Association Committee on Heart Failure and Transplantation of the Council
on Clinical Cardiology and Council on Cardiovascular Radiology and Imaging.
Cardiovascular function and treatment in β-thalassemia major: a consensus
statement from the American Heart Association. Circulation 2013;128:
281-308.
3. Taksande A, Prabhu S, Venkatesh S. Cardiovascular aspect of Beta-thalassaemia.
Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:25-30.
4. Capellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, Piga A, Porter J, Taher A, eds. Talaseminin
Klinik Yönetim Rehberi. Uluslararası Talasemi Federasyonu Yayını. Revize edilmiş
2. Baskı. İstanbul: Promat Basın Yayın San. ve Tic. AŞ; 2011.
5. Hoffbrand AV, Taher A, Cappellini MD. How I treat transfusional iron overload.
Blood 2012;120:3657-3669.
6. Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood 2011;118:3479-488.
7. Berdoukas V, Carson S, Nord A, Dongelyan A, Gavin S, Hofstra TC, Wood JC,
Coates T. Combining two orally active iron chelators for thalassemia. Ann Hematol
2010;89:1177-1178.
8. De Sanctis V, Soliman AT, Elsedfy H, Skordis N, Kattamis C, Angastiniotis M, Karimi
M, Yassin MA, El Awwa A, Stoeva I, Raiola G, Galati MC, Bedair EM, Fiscina B, El Kholy
M. Growth and endocrine disorders in thalassemia: The international network on
endocrine complications in thalassemia (I-CET) position statement and guidelines.
Indian J Endocrinol Metab 2013;17:8-18.