Klinik Psıkofarmakoloji Bülteni.Cılt :V,Sayı(1-4),1995 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.V(1-4), 1995 NÖROGELİŞİMSEL ANORMALLİKLER VE ŞİZOFRENİ Çeviri :Dr. E.Cüneyt Evren* * Psikiyatri U zm an ı, GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Psikiyatri Servisi Son on yıl süresince, prenatal ve perinatal olum suzluklar ve şizofreni arasındaki ilişkiye yönelik ilgi oluşm uştur. Bu ilgi sırasındaki sanı, uterusda ya da doğum sırasında meydana gelen fiziksel travm atik olayın SSS'in norm al gelişim ine mani olduğu şeklindedir.Zam an içinde değişen SSS, bireyde şizofreni gelişim ine neden olmaktadır. Bu, nörogelişim sel hipotez olarak bilinmektedir. Uterustaki olayların bir kısmı şizofreniyle bağlantı lanırken, ham ileliğin ikinci trim ester dönem indeki maternal influenza, en fazla incelenmiş olanıdır. Bu yazıda ham ilelik sırasında oluşan ve şizofreniye yol açabilecek diğer iki toksik olay tanım lanm ıştır: RhD uygunsuzluğu ve ağır beslenme eksikliği. En ağır şekillerinde bu olayların ortaya çıkardığı bozukluklar, ölüm ya da belirgin olarak gözlenebilen nörolojik anorm alliklerdir. Bununla beraber, bazı şizofreni tiplerinin ağır nörolojik bozuklukların değişim e uğram ış şekli (formes frustes) olması ihtim aldir. Üçüncü çalışmada, viral enfeksiyonun şizofreninin potansiyel nedeni olduğuna dair bir delil bulunam am ıştır. RhD UYGUNSUZLUĞU RhD (Rhesus) kan grubu sistemi, insan eritrosit yüzeyine yerleşm iş 40'dan fazla antijen’i içerm ektedir. Ana 5 antijenden en fazla im m unojenik olan RhD, RhD uygunsuzluğu (RhD negatif anne/RhD pozitif çocuk) olan ham ileliklerde fetus ve yenidoğanın hem olitik bozukluklarına neden olm ak açısından potansiyel taşıdıklarından, klinik önemi en fazla olandır. RhD uygunsuzluğu Kafkas kadınlarının ham ileliklerinin yaklaşık %10'unda, A frika-A m erikan kadınların ham ileliklerinin yaklaşık % 5’inde ve çok azının RhD negatif olan doğulu kadınların ham ileliklerinde ise çok nadir olarak ortaya çıkm aktadır. RhD negatif anne, fetus eritrositlerine iki basamakta RhD antikorları geliştirir. İlk ham ileliği olan kadına daha önce transfüzyon yapılm adıysa doğuma kadar antikor geliştirm e ihtim ali göz ardı edilebilir. Bu noktada eğer, örneğin plasentanın yırtılm asına bağlı fetom aternal hem oraji gelişirse ve önemli m iktar fetal kan annenin kan dolaşım ına karışırsa, anne, spesifik IgM antikorları üreten prim er im m un cevap oluşturm aktadır. Neyseki IgM antikorları plasentayı geçem em ektedir ve anne doğum öncesi IgM antikorları oluştursa bile, fetus korunmuş olucaktır.Fetal RhD antijenine bu ilk maruz kalma sırasında annenin B hücre popülasyonu artar.Bu B hücreleri RhD antijenlerini tanır ve sonraki doğumda kadın tekrar RhD pozitif eritrositlerle karşılaştığında, bu lenfositler hızla ikinci im m ünolojik cevabı oluşturur. Plasentayı kolayca geçen spesifik IgG antikorları yüksek fitrelerde oluşur ve fetal eritrositlere saldırırarak onların parçalanm alarına neden olur. Hemoglobinin aşırı yıkılm ası vardır ve tedavi edilmeyen yenidoğanlarda hiperbilirübinem i gelişir. Küçük m iktar eritrosit bile bu reaksiyonu tetikleyebileceğinden cevap ikinci veya sonraki ham ileliklerin ikinci trim esteri kadar erken dönemde oluşabilir. Fetus anem ik ve hipoksik hale gelir ve çeşitli sem ptom lar gelişir. H am ilelik sırasında fetus, genellikle küçük m iktar bilirübin artışına karşı hem plasenta, hemde bilirübini UDP glukroniltransferansla konjuge eden annenin karaciğeri tarafından korunur. Konjuge bilirübin suda eriyebilir ve böbrek tarafından kolaylıkla tem izlenir. Bununla beraber, yenidoğanın karaciğerinin (özellikle prem atür yeni doğan) çok az konjuge edebilme kapasitesi vardır. Konjuge olm am ış bilirübin hücre m em branına ve en önemlisi SSS m em branlarına difuz eder. H em olitik hastalıkların neden olduğu bilirübin ensefalopatili infantlar spastiktirler, koreatetosisleri ve yüksek perde frekanslara karşı sağırlıkları vardır. Lezyonlar globus pallidus, putamen, talam us, hipokam pus ve serebellum un dentat çekirdeğinde ve diğer beyin bölgelerinde bulunur. Tedavi edilmeyen vakaların % 70’inde ölüm, ilk hafta içinde gelişir. 1950’lerin ortasında değişim transfüzyonu infant kanında artm ış bilirübini tem izlem ek için kullanılırdı. Bu birçok yaşamı kurtarır ve artan morbiditeden Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,Cilt :V,Sayı(1-4),1995 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.V(1-4),1935 korurdu. 1960’ların başında uterus içine transfüzyon, etkilenm iş fetuslardaki seyiri daha da düzeltti. 1960'ların sonunda, RhD uygunsuzluğu olan ham ilelik sonrası, RhD pozitif eritrositleri annenin kan dolaşım ına girdiklerinde kişi duyarlaşm adan yok etm ek için, anti-D-y-globulin kullanılm aya başlandı. N adir istisnalarla beraber RhD uygunsuzluğundan kaynaklanan hiperbilirübinem i, geçmişin problemi olm alıydı. Yinede, RhD uygunsuzluğunun Am erikada infant m orbidite ve mortalitesine önemli etkisi devam etmektedir. uygunsuzluğunun ve birlikte bulunan kom plikasyonlarının şizofreni için risk faktörü teşkil ettiği fikrini ortaya atm ıştır. Daha önce ikinci trim ester influenza enfeksiyonu ve şizofreni arasındaki ilişkiyi bulan Dr S arnoff M ednick’le çalışma şansı bulan Dr Hollister, RhD uygunsuzluğu ve ICD-8'e (International Classification o f DieseaseEighth Revision) göre şizofreni tanısı almış olanlarda muhtemel ilişkiyi sınam ak için m ükem mel Danimarka psikiyatri kayıtlarını kullanma avantajı elde etmiştir. Bununla beraber, RhD uygunsuzluğu fetusun hiperbilirübinem i geliştirm esinin tek şekli değildir. ABO kan grubu uygunsuzluğunun (annede O ve fetusta A ya da B kodlu eritrositler) duyarsızlaştırm aya gereksinim i yoktur ve ilk ham ilelikleri etkileyebilir. Hernekadar sarılık RhD uygunsuzluğuna göre daha nadir ve daha hafif olsada, tüm ham ileliklerin % 20’sinde gelişm ektedir.ABO uygunsuzluğu geliştiği zaman doğum un ilk 24 saatinde olur.Halerı tam am en anlaşılm am ış olan G ilbert sendrom u da karaciğer UDP-glukroniltransferans aktivitesinde genetik azalm aya neden olarak fetusda indirek bilirübin konsantrasyonunda artm aya neden olur. Ayrıca aşırı K vitam ini ve bazı antibiyotikler indirek bilirübin konsantrasyonunu arttırır. Dr Hollister ve arkadaşları Danimarka Kopenhag'daki Üniversite Hastanesinde 1959 ve 1961 yılları arasında doğan 1867 erkek üzerinde çalışm ışlardır. 1994’de erkek vakalar şizofreni geliştirm e riski için m aksim um yaş sınırını geçmişlerdi (32 ve 35 yaşları arasındaydılar). 21 şizofrenik vaka ve annelerinin Rh fenotipı belirlenmişti. RhD uygunsuzluğu olan bu doğumlarda ( anne RhD negatif ve fetus RhD pozitif) şizofreni oranı %2.1, RhD uygun doğanlarda ise % 0.8’di. Doğum larında RhD uygunsuzluğu olan bireylerin olm ayanlara göre şizofreni geliştirm e ihtim alleri neredeyse 3 kat daha fazlaydı. Duyarlılığın ilk doğumdan sonra geliştiği şeklindeki bilgiyle uyumlu olarak Hollister ve arkadaşları, şizofreni geliştirm e riskinin sadece ikinci ve daha sonraki doğumlarda fazla olduğunu bulm uşlardır. Hernekadar anti-D-y-globin kullanım ından önce değişim ve uterus içi transfüzyon yaşam kurtarıcı olarak tanıtılsada, fetus ve yenidoğanın hem olitik bozukluklarıyla oluşan bilirübinde küçük artm aların SSS üstündeki daha ince etkilerini belirlem ek için birkaç takip çalışm ası yapılm ıştır. Takip çalışm aları genel olarak nispeten yaşam ın erken dönemlerinde yapılm ış ve SSS’e olum suz etki olarak ileri sürülebilecek çok az şey bulunm uştur. Bununla beraber bazı çocuklarda hafif atetoz ve entellektüel testlerde önem siz sayılabilecek yetersizlik belirtilm iştir. Bununla beraber, fetusun ve yenidoğanın farkedilm iş hem olitik bozukluğunda oluşan yüksek prenatal ve perinatal bilirübin konsantrasyonlarına çok daha sınırlı maruz kalan populasyonda, eğer varsa ne tü r etkilerin sebat ettiğini saptam ak için, kognitif (bilişsel) fonksiyonu ve şizofreni spektrum sem ptom larını değerlendirmek am acıyla modern nöropsikolojik testleri kullanan bir çalışm a yapılm ası gereklidir. Dr H ollister’in RhD uygunsuzluğuyla ilgili çalışm asının kişisel kökenleri vardır. Dr H ollister’in kız kardeşi şizofreniydi ve ebeveyinleri Şizofreni ve A ffe ktif B ozukluklar Araştırm a Ulusal B irliği’ne üyeydiler. Dr H ollister annesinin RhD negatif ve kız kardeşinin RhD pozitif olduğu, ikinci ve kom plikasyonlu doğum olduğu gözlemini yapmıştır. Buna karşıt olarak, hem kendi hemde psikiyatrik olarak sağlıklı kardeşinin RhD negatif ve kom plikasyonsuz doğum olduğu gözlemini yapmış, bu gözlemlerden yola çıkarak, RhD Şizofreninin bir şeklini nasıl azaltabileceğim izi göstermeye ek olarak Hollister ve arkadaşlarının çalışması, şizofreninin heterojenliğine yeni delil sağlamaktadır. Tıpkı tüm ü zam an içinde şizofreni benzeri sem ptom lar ortaya çıkaran sifiliz, ensefalopati, vitam in eksikliği ve m etabolik bozukluklarını daha önceden farkettiğim iz gibi. Ayrıca, Rh D uygunsuzluğu ve şizofreni arasındaki varsayılan ilişki, bize diğer şizofreni nedeni araştırm aları hakkında, özellikle genetik olanlarda bazı şeyler söyleyebilir. Belirgin olarak RhD uygunsuzluğu genetik olarak belirlenmiştir, yinede bozukluğa neden olan gen ve çevre arasındaki etkileşimdir. En yakın zam andaki genetik stratejiler gen zincirlerine veya “yol a rka d a şf’na bakmaktadır. Birbirlerine krom ozom üzerinde yakın olan genler miozis yoluyla birlikte yol alma eğilim indedirler ve yol arkadaşının tanım lanm asıyla saptanabilirler. Zincir çalışm alarındaki genel zan, şizofreni gibi nispeten nadir hastalık bulunan ailenin tüm üyelerinin, kritik locusta benzer allelleri olucağı şeklindedir. Zam anım ızın genetik teknikleri çok güçlüdür. Bununla beraber, bu tekniklerin dahada güçleneceği kesinken, RhD uygunsuzluğunu şizofreninin potansiyel nedeni olarak tanım layabılm eleri müm kün d e ğ ild ir Bu nedenle psikiyatri bilim inde m oleküler genetiğin önemine rağmen, gözlem, önsezi ve yansıyan sentez, yöntem şekilleri olarak kalmaktadır. 79 Klinik Psikofarm akoloji Bülteni,Cilt :V,Sayı(1-4),1995 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.V(1-4),1995 BESLENME EKSİKLİĞİ Beslenme eksikliği ve onun nörolojik ve nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkisiyle ilgili önemli vücut çalışm aları trajik tarihsel durum lardan kaynağını alm aktadır. II* Dünya savaşı sonlarına yakın Hollanda dem ir yolları çalışanları Müttefik Kuvvetler’e yardım için greve gitm işler ve Naziler am bargo koyup halkı aç bırakarak intikam alm ışlardır. Böylece 1944-1945 yılları arasındaki “ Hollanda açlık kışı” gelişm iştir. Bu dönemde birçok ham ile anne ve onların fetusları aşırı kıtlığa maruz kalm ışlardır. Hollanda açlık kışının birkaç özelliği, bilgi edinm em izi m üm kün kılm ıştır: 1-Kıtlık zaman ve yerle sınırlanm ıştı.M alnutrisyon, kasım 1944'de başlam ış, mayıs 1945'de aniden kesilm işti 2Beslenm e eksikliğinin tipi ve süresi iyi kaydedilmişti. 3-Bu tecrübeyi yaşayan bireylerin tıbbi ve psikiyatrik seyrinin kayıtları m ükem m el tutulm uştur. İlk baştaki yayınlarda Susser ve Lin, erkeklerde değil ama anneleri Hollanda açlık kışı sırasında ham ileliklerinin ilk trim estrinde olan kadınlarda, şizofreni gelişm e riskinin yükseldiğini bulm uşlardır. Ş im diki çalışm a daha önceki çalışm ayı hem ayrıntılı hale getirm ekte hemde genişletmektedir. VİRÜSLER Şizofreninin birkaç tane viral hipotezi vardır.İlki bireyde şizofreni başlangıcıyla aynı zamanda viral hastalık olduğu ve bunun şizofreni sem ptom larını presipite etm iş olduğu ve orjinal viral hastalık son bulm asına rağmen şizofreninin devam ettiğini ileri sürm ektedir. Boston’da 1918 influenza pandem isinde 3 ay süresince, psikiyatri kliniğine yatışı yapılan influenza ilişkili 100 hastanın 35’inin şizofreni olduğu düşünülm üştür. Şunu not etmek gerekirki şizofreni tanısı alm ış hastaların hiçbiri 18 yaşından küçük değildi ve birkaçı 30 yaş üstündeydi. Tüm vakalarda psikoz ateş düştükten sonra başlam ıştı. Bazı vakalarda influenza latent psikozu presipite etmiş gibi görünm ekteydi, diğerleri için ise herhangi bir prem orbit belirleyiciyle ilişki yoktu. İkinci hipotez ise latent virüsün aktive hale geldiği ve psikozu presipite ettiğini ileri sürmektedir. Örneğin latent herpes sim plex virüsünün aktivasyonu, erken dönem lerinde şizofreninin akut form unu andıran ensefalit tablosu ortaya çıkarabilir. Başka bir hipotez virusların sinsice SSS’e saldırdığı şeklindedir. Bu çeşit virus enfekte ettiği hücreleri parçalamaz, fakat hücrenin nörohorm on, nörotransm itter veya sitokin üretme yeteneğine mani olur. Viruslarla ilgili diğer sanı, fetal gelişim sırasında ham ile kadın virusa m aruz kalabilir ve bu virus veya annenin veya fetusun bu virusa reaksiyonu SSS'de Populasyon sadece anneleri ham ileliğin ilk trim estrinde ağır kıtlığa maruz kalanlan içerme şeklinde sınırlandırılm ıştır. Uzun süre için (açlık kışının sonuna doğru) 42 kj/d (günde 1000 kalori) den az alan populasyon aşırı kıtlık yaşam ış olarak değerlendirildi. Kıtlığın en ağırını yaşıyan bireyler çoğunlukla çoğu ekmek ye patatesi kapsayan 2.1 kj/d (günde 500 kalori) kadar az alanlardı. Bu populasyonda daha önceden, sipina bifida gibi konjenita! nöral tüp defektinde artm a bulunm uştu. Şim diki çalışm ada Susser ve arkadaşları, hem erkek hemde kadın için kıtlığın en ağır şeklinde hamile olunan infantlarda, şizofreni gelişm e riskinin yaklaşık iki kat arttığını bulm uşlardır. Dikkate değer olarak, afektif bozukluklu hastalarında dahil edilmiş olabileceği geniş olarak tanım lanana göre sınırlı tanım lanan şizofrenilerde etki çok daha fazlaydı. Ayrıca ilginç olarak, kıtlığa prenatal maruz kalm ayla birlikte afektif bozukluk gelişm e riskinde de artma vardı. Fakat risk dönemi ikinci trim ester olarak belirtmekteydi. Şimdi, folik asit eksikliğinin ham ilelikte nöral tüp defektine yol açtığı gibi, ham ilelikte özel beslenme faktörünün yokluğunun şizofreni için sorum lu olup olm adığının belirlenmesi gerekmektedir. ŞİZOFRENİ hasar meydana getirir şeklindedir. Bu tü r bir ilişkiyi ima eden ilk çalışma ikinci trim esterleri sırasında, tip A 27Singapur influenza virusuna daha fazla maruz kalan hamile kadınların çocuklarında beklenenden çok daha fazla şizofreni geliştirm e riskinin olduğunu bulan, M ednick ve meslektaşlarından gelmiştir. Şim di influenza ya da diğer viruslarla marternal enfeksiyonun, doğan çocuklarda daha sonra şizofreniye yol açabileceğini sınayan nerdeyse 20 çalışm a vardır;bu çalışm aların sonuçları karışıktır. Dr Hollister gibi Dr Torrey kızkardeşinin hastalığı nedeniyle şizofreniyle ilgilenm eye başlam ıştır. Çoğu çalışm aları epidem iolojiktir. Bu onun, “şizofreni orjinini sadece 200 yıl öncesinden alan yeni bir hastalıkm ıdır?" sorusunu ileri sürm esine yol açmıştır. Taller ve arkadaşları çalışm alarında, ölmüş şizofrenlerin beyinlerinde virus delili olup olmadığını belirlem ek için direk yaklaşım kullanm ışlardır. Polim eraz zin cir reaksiyonu bu tekniklerden biridir. Taller ve arkadaşları, şizofreniklerin beyninde virus artıklarını ipucu olarak bulm am ışlardır. Özellikle, DNA herpesvıruslarına ait ipucu yoktu (herpes sim plex virus tip 1, sitom egalovirus, E pstein-Barr virus, varisella -zoster veya insan herpesvirus tip 6). Klinik Psıkofarmakoloji Bülteni,Cilt :V.Sayı(1-4),1995 / Bulletn of Clinical Psychopharmacology Vol.V(1-4). 1995 Benzer şekilde, RNA virusları içinde ipucu yoktu (influenza virus tip A, pikom avirus grubuenterovirus, rinovirus- kızam ık virusu, kabakulak virusu, rubella virus, insan T hücresi lösem i-ilişkili virüs tip I, veya St Louis ensefalit virusu). Hernekadar bu sık rastlanan virusların m oleküler parmakizi bırakmadan gelip gitm e ihtim ali varsada, gerçekten eğer şizofreniye neden olan virus beyinde sebat ediyorsa, burada araştırılanlardan biri olması ihtim al değildir. SO NUÇ Ö nem li etyolojik soruların ortaya çıkm asına ek olarak, RhD uygunsuzluğu ve beslenme eksikliği çalışm alarının muhtemelen en önemli klinik faydası bazı şizofreni tiplerinin önlenebilir olabileceğidir. Gerçekten bilmeden şizofreninin bir şeklini önlemeye başlam ış olabiliriz. Anti-D-y-globulin ile im m unizasyonun sunulm ası ile artık çok az birey RhD uygunsuzluğunun yol açtığı SSS harabiyeti geliştirm ektedir. İm m ünolojik uygunsuzluklar ve şizofreni arasındaki benzer fetom aternal ilişkilere bakılabilir ve eğer bulunursa muhtemelen önlenebilir. Beslenm e faktörlerinin farkındalığı, ham ile kadınların yeterli kalori sağlanam adığında bile özel beslenm e eklemeleri alm asını sağlar. Bununla beraber, ham ilelik sırasında folik asit eksikliğinin nöral tüp defektinden sorum lu olduğu gibi, özel diet unsurunun şizofreninin bazı şekillerinden sorum lu olup olm adığını belirlem ek için tıb bilim inin daha ileri çabası gerekm ektedir. Son olarak, Taller ve arkadaşları makalelerinde direk olarak ham ilelik sırasındaki influenza enfeksiyonuna işaret etm emeleriyle birlikte, eğer influenza veya diğer viral enfeksiyonların ikinci trim esterde şizofreniye katkısı olduğu bulunursa, çocuk doğurm a yaşındaki kadınları diğer yüksek risk populasyonları için yapıldığı gibi im m unize etm e çabaları gösterilebilir. Zam anım ızdaki şizofreni için araştırm a ve ilgim iz tedavi ve rehabilitasyonu geliştirm eye odaklanm ıştır. Bunun, halen bu hastalığın tahribinden ızdırap çekenler için önemini vurgulam am ıza gerek yok. Ancak artık bazı şizofreni şekillerinin önlenebilir olup olm adığını belirleme zam anı gelm iştir. RhD uygunsuzluğunda ve beslenme eksikliği çalışm alarında gösterildi gibi, bu aşırı harap edici ve pahalı problemeyaklaşım ım ızı tekrar yönlendirm em iz için, şizofreninin genetik payından sorumlu olan gen veya genlerin keşfine kadar beklemek gerekli olm ayabilir. (Archives o f General Psychiatry adlı derginin, Ocak 1996 sayısındaki R.J.W yatt’m yazısından, tarafından kısaltılarak tercüme edilmiştir.) 81