Geç Başlangıçlı Sepsis - 13. Ulusal Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları

NEONATAL SEPSİS
ve
MENENJİT
Prof. Dr. Ali Bülent Cengiz
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
13. Ulusal Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Sempozyumu
01 Ekim 2016, Eskişehir
Yenidoğan Sepsisi
Yaşamın ilk ayı içerisinde sistemik bulgular ve
kan dolaşımı enfeksiyonu ile karakterizedir.
 Başlıca etkenler bakterilerdir.
 Septik yenidoğanların önemli bir kısmında
enfeksiyonun meninksler ve diğer organlara da
yayılımı görülür.
 Bakteriyel sepsisli yenidoğanların yaklaşık
1/4’ünde menenjit de mevcuttur.


Sepsisli yenidoğanların çok büyük bir kısmında kan
dolaşımı enfeksiyonunun kaynağı bulunamaz.
Yenidoğan Sepsisinde Klinik Bulgu ve
Semptomlar










Ateş veya hipotermi,
Takipne,
Solunum güçlüğü,
Siyanoz,
İnterkostal ve subkostal
çekilmeler,
Apne,
Taşikardi,
Beslenme güçlüğü,
Emmenin yeterli
olmaması,
Regürjitasyon,








Kusma,
Abdominal distansiyon,
İshal,
Sarılık,
Letarji,
İrritabilite,
Hipotansiyon,
Peteşi ve purpura
Yenidoğan Menenjitinde Klinik Bulgu ve
Semptomlar










Ateş veya hipotermi,
Takipne,
Hırıltı,
Apne,
Sarılık,
Letarji,
İştahsızlık,
Kusma,
İrritabilite,
Konvülsiyon,
Fontanel bombeliği,
 Beslenme güçlüğü,
 İshal,
 Abdominal distansiyon,
 Hipotansiyon,
 Hidrosefali (nadir),
 Ense sertliği yoktur.
 İrritabilite, konvülsiyonlar,
bombe veya gergin
fontanel daha sık görülür.

Yenidoğan Sepsisi


Sellülit, abse, papüler veya büllöz lezyonlar,
eksfolyatif dermatit gibi deri bulguları görülebilir.
Yenidoğanlarda klinik sepsisin standart bir
tanımı yoktur.
Yenidoğan Sepsisi-Menenjiti İnsidansı
Ülkeler, bölgeler ve hastaneler arasında
farklılıklar gösterir.
 Yenidoğan sepsisi: 1000 canlı doğumda 1-8
 İnsidans gelişmekte olan ülkelerde daha yüksek
 Yenidoğan menenjiti: 1000 canlı doğumda 0.2-1
vaka

Sepsis Sınıflandırması
Sepsisin başlangıç (bebekte semptom ve
bulguların ortaya çıkış) zamanına göre
yenidoğan sepsisi
 Erken başlangıçlı sepsis (erken sepsis) ve
 Geç başlangıçlı sepsis (geç sepsis) olarak
ikiye ayrılır.
 Çok geç başlangıçlı sepsis 90. gün ve
sonrasında gelişen sepsistir (Principles and

Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2012: 538-544).
Erken Başlangıçlı Sepsis
Yaşamın ilk 3 günü içerisinde gelişen sepsis
 Bu sınırın (72 saat) etken patojenlerin
spektrumu açısından erken ve geç sepsisi ayırt
etmek için uygun olduğu düşünülmektedir.
 Yaşamın 7. gününden önce veya bir haftadan
önce gelişen sepsis

Erken Sepsis
Etken doğum sırasında veya doğumdan
önce kazanılır.
 Genellikle doğum kanalından kazanılan
genitoüriner veya gastrointestinal sistem
orijinli bakteriler
 Transplasental
 Maternal obstetrik komplikasyonlar sıktır.

Erken Sepsis
Erken sepsisi olan yenidoğanlar genellikle gebelik ve
doğum ile ilgili bir veya daha fazla risk faktörüne sahiptir.
 Erken sepsis riskini artıran faktörler:
 Prematüre doğum (<37 hafta),
 Erken membran rüptürü,
 Uzamış membran rüptürü (membranların 18 saat veya
daha önce rüptüre olması),
 Korioamnionit,
 Gebelik süresince genital GBS taşıyıcılığı,
 Gebelik sırasında GBS bakteriürisi,
 Çoğul gebelik,
 Erken postpartum febril durumlar (maternal bakteriyemi,
endometrit ve yara enfeksiyonu),
 Doğum komplikasyonları veya fetal hipoksi ile ilişkili
durumlardır.

Erken Sepsis





ABD’de insidansı 0.9-0.98/1000 canlı doğum
Bebeklerin çoğu yaşamın 24-48. saatinde
hastadır.
Tipik klinik prezentasyon solunum sıkıntısı veya
nonspesifik bulgulardır (örneğin ateş veya
hipotermi, beslenme güçlüğü, kusma, sarılık,
letarji ve apne),
Bulgular multisistemiktir.
Fokal enfeksiyonun kanıtı olmadıkça erken
sepsis sıklıkla nonenfeksiyöz hastalıklardan ayırt
edilemez.
Geç Başlangıçlı Sepsis



Yaşamın ilk 3 gününden sonra (72 saatten
sonra) başlayan sepsis
Erken ve geç sepsisi ayırt etmek
açısından geç sepsis başlangıç zamanını
postnatal 48. saatten, 4. günden veya 6.
günden sonra (7. gün ve daha sonra)
olarak gösteren yayınlar mevcuttur.
Klasik tanımına göre bir haftadan sonra
gelişen sepsis
Geç Sepsis
Etken doğumdan sonra hastanede veya
toplumda kazanılır.
 Etkenin kaynağı doğum kanalı olabilir.
 Prematüre doğum dışında maternal obstetrik
komplikasyonlar nadirdir.
 Geç sepsis insidansı;
 Bebeğin matüritesinin derecesi (doğum ağırlığı)
ile ters ilişkili
 Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde (doğum
ağırlığı <1500 gr) en yüksek
 Hastanede yatan bebeklerde %0.61-14.2

Geç Sepsis
İmmatürite dışında geç sepsis için risk faktörleri;
 Uzun süreli invazif işlemler örneğin mekanik
ventilasyon ve intravasküler kateterizasyon
(özellikle santral kateter varlığı-santral kateter
ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu),
 Anne sütü ile erken beslenmenin
sağlanamaması,
 Uzamış parenteral nütrisyon,
 Hastanede yatma,
 Cerrahi işlem uygulanması,
 Altta yatan respiratuar ve kardiyovasküler
hastalıklardır.

Geç Sepsis

Geç sepsisinin klinik bulguları multisistemik veya
fokal olabilir (Bulgular nonspesifik olabilir veya
deri ve yumuşak doku enfeksiyonu, pnömoni ve
menenjit gibi fokal enfeksiyonların
manifestasyonları mevcuttur).
Yenidoğan Sepsisi Sınıflandırması ve Özellikleri
Özellik
Erken sepsis
Geç sepsis
Çok geç sepsis
Başlangıç
7 günden önce
(Genellikle ilk
saat içerisinde)
7-30. günlerde
30. günden sonra
48
Gebelik süresi
%25’i < 37 hafta
Sıklıkla matür
Sıklıkla < 30 hafta
Risk faktörleri
Maternal
intrapartum
komplikasyonlar sık
Sıklıkla yok
Prematürelik
Etkenin kaynağı
Doğum kanalı
Doğum
hastane
toplum
Sık görülen bulgular
Multisistemik
(Nonspesifik
bulgular)
Multisistemik
fokal
kanalı, Hastane, toplum
veya
veya Multisistemik
fokal
veya
Etiyoloji
Yenidoğan sepsisi ve menenjitinin etkenleri bir
coğrafi bölgeden diğerine değiştiği gibi zaman
içinde de değişiklik gösterir.
 Bakteriyel sepsis hemen hemen tüm Gram
pozitif ve Gram negatif bakteriler ile gelişebilir.
 Yenidoğan sepsisinin bakteriyel etkenleri Batı
Avrupa ülkeleri ve ABD’de benzer iken Latin
Amerika, Asya ve Afrika’dakilerden farklıdır.
 Son bölgelerde Gram negatif bakteriler en sık
görülen patojenlerdir, bunları S. aureus izler.

Erken Sepsis Etiyoloji
GBS ve E. coli erken sepsise en sık neden olan
ajanlardır.
 %70
 GBS (%43-58), E. coli (%18-29)
 Viridans streptokoklar,
 A, C ve G grubu streptokoklar,
 Enterokoklar,
 Gram negatif enterik basiller,
 L. monocytogenes ve diğer maternal genital
flora elemanları
 S. aureus, klebsiella ve enterobakter türleri,
KNS’ler, pseudomonas türleri nadiren yol açar.


Ülkemizde klebsiella türleri, S. epidermidis ve E. coli
Erken Sepsis Etiyoloji
Özellikle korioamnionit sırasında maternal
genital floradan kazanılan organizmalar ile
anaerobik sepsis gelişebilir.
 Gelişmekte olan ülkelerde ana etkenler;
 Klebsiella türleri (özellikle Klebsiella
pneumoniae),
 E. coli,
 S. aureus,
 GBS’lerdir.

GBS ve E. coli
GBS sepsisi herhangi bir grup B streptokok tipi (Bı-Bvııı)
ile gelişebilir.
 Yenidoğanda hastalığa neden olan spesifik GBS tipi
genellikle annenin vajinal kanalında bulunur.
 GBS menenjitinin hemen hemen tamamının etkeni Bııı
tipidir.
 Yenidoğanın E. coli ile kolonizasyonu sıklıkla doğum
sırasında olur.
 Yenidoğan enfeksiyonunda vajinal kolonizasyon önemli
bir basamaktır.
 E. coli K1 enfeksiyonlarında vertikal ve horizontal geçiş
gösterilmiştir.

Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 2014: 877-901.
Geç Sepsis Etiyoloji
En sık görülen etken KNS’lerdir (%35-48).
 S. epidermidis ve diğer KNS’ler
 Sıklıkla intravasküler kateter olmak üzere invazif
araç kullanımı ile ilişkilidirler.
 Erken sepsise neden olan her bakteri geç
sepsise neden olabilir.
 Geç sepsiste E. coli ve GBS sık görülen
etkenlerdir.

Geç Sepsis Etiyoloji
Geç sepsisin diğer önemli etkenleri;
 Gram negatif bakteriler
 Klebsiella ve enterobakter türleri (K. pneumoniae, E.
cloacae),
 ‘Enterobacteriacea’ ailesinde yer alan bazı bakteriler
(sitrobakter, proteus ve serratia türleri [S. marcescens]),
 Pseudomonas türleri (P. aeruginosa),
 Stenotrophomonas maltophilia,
 Asinetobakter türleri (Acinetobacter baumannii)
 S. aureus,
 Enterokoklar,
 Kandida
 S. pneumoniae, H. influenzae ve aspergillus nadir
organizmalardır.


Ülkemizde geç sepsiste en sık izole edilen patojen KNS’lerdir.
Geç Sepsis Etiyoloji
YYBÜ’de özellikle de çok DDA’lı bebeklerde en
çok görülen etkenler;
 KNS’ler,
 Gram negatif basiller (esas olarak E. coli,
klebsiella türleri, enterobakter türleri ve
pseudomonas türleri) ve
 Funguslardır (özellikle kandida türleri).
 YYBÜ’de S. aureus, enterokok türleri ve GBS de
geç sepsis etkenidir.
 Gelişmekte olan ülkelerde ana etkenler Gram
pozitif patojenler (S. pneumoniae, S. pyogenes,
S. aureus ve GBS)’dir, nontifoidal salmonella
suşları da çok sık izole edilmektedir.

Stafilokoklar
Stafilokoklar; SA (toplum ve hastane kaynaklı MSSA ve
MRSA) ve KNS’ler yenidoğanda sepsise neden olabilir.
 MRSA enfeksiyonu ile ilişkili risk faktörleri;
 Hastanede uzun süre kalma,
 Önceden antibiyotik kullanma,
 Servisteki hasta sayısının fazla ve personel sayısının az
olması
 Santral venöz kateter,
 Serebrospinal şant,
 Mekanik ventilasyon,
 Prematüreliktir.

Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 2014: 877-901.
Tanı-Kültürler







Sepsiste kan kültüründe etkenin izole edilmesi kesin tanı
koydurur (altın standart).
Periferik venler veya umblikal arter, tercih edilen kültürün
periferik venden alınmasıdır.
En az 0.5-1 ml kan alınması önerilmektedir.
0.75-1 ml’nin sensitivitesi yaklaşık %90’dır.
Alınan kanın az olması, bebeğin antenatal antibiyotiklere
maruz kalması kan kültürü pozitifliğini azaltır.
Kontaminasyon nedeniyle KNS’ler için yanlış pozitif
kültür sonucu da sık görülür.
Genelde antibiyotik tedavisine başlanmadan önce 1
veya 2 kan kültürü alınması önerilmektedir.
Kan kültürlerinin çoğunda bakteri çoğalması 24-48 saat
içerisinde görülmektedir.
Tanı-Kültürler





Sepsis düşünülen yenidoğanda steril bir vücut
sıvısında bakteri izole edilmesi kesin tanıyı
koydurur.
BOS,
İdrar,
Plevra sıvısı,
Eklem sıvısı….
Tanı-Kültürler
Yenidoğan menenjitinin erken bulgu ve semptomları
sıklıkla sepsis ve yenidoğanın diğer hastalıklarından
ayırt edilemediğinden erken veya geç sepsis açısından
değerlendirilen tüm yenidoğanlara antimikrobiyal
tedaviye başlanmadan önce LP yapılmalı, BOS kültürü
alınmalı ve diğer BOS tetkikleri de yapılmalıdır.
 BOS lökosit sayısının polimorfonükleer lökosit hakimiyeti
olacak şekilde artması, BOS glukozunun düşük olması,
BOS proteininin artması, Gram yaymasının pozitif
olması, bakteri kültürünün pozitif olması yenidoğan
bakteriyel menenjitinin klasik ve kesin tanı yöntemleridir.
 İlk BOS bulguları belirleyici olmazsa ilk LP’den 4-6 saat
sonra LP tekrarlanmalıdır.

Yenidoğanın BOS Özellikleri
Yaşamın ilk birkaç günü boyunca sağlıklı veya
yüksek riskli enfekte olmayan yenidoğanlarda
BOS’da ortalama lökosit sayısı 15 ± 30
hücre/mm3’tür.
 Bu hücrelerin yaklaşık olarak %60’ı
polimorfonükleer lökosittir.
 Yaşamın ilk haftası boyunca hücre sayısı term
bebeklerde yavaşca azalır, prematüre
bebeklerde artar.
 İki-4 haftalık bebeklerde hücre sayısı 0-10
hücre/mm3’tür.

Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 2014: 877-901.
Yenidoğanın BOS Özellikleri
Yaşamın ilk ayında ortalama BOS protein
konsantrasyonu 64 ± 24 mg/dl’dir.
 Özellikle düşük doğum ağırlıklı prematüre
bebeklerde protein düzeyi 170 mg/dl kadar
yüksek olabilir.
 BOS glukozu kan glukozunun %60-70’idir.
Ancak hem term hem de preterm bebeklerde
%100’den fazla olabilir.
 Kesin menenjit tanısı konulmuş yenidoğanların
yaklaşık %20’sinin Gram yaymalarında bakteri
görülmez.

Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 2014: 877-901.
Tanı-Kültürler




Erken sepsis açısından araştırılan
yenidoğanlardan rutin olarak idrar kültürü
alınması gerekli değildir.
Geç sepsis açısından değerlendirilen
yenidoğanlardan idrar kültürü alınmalıdır.
Kan ve BOS kültürleri gibi idrar kültürü de
antibiyotik tedavisine başlanmadan önce
alınmalıdır.
Sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyon tanısı için tedavi
öncesi en az 2 kan kültürü, BOS ve idrar kültürü
alınması önerilmektedir.
Tanı-Kültürler

Kültürlerin sensitivite ve spesifitesinin düşük
olması (kültürün yanlış pozitif ve yanlış negatif
sonuç verebilmesi), sonucun kısa bir sürede
elde edilememesi sepsis tanısı için
biyomarker’ların araştırılmasına neden olmuştur.
Yenidoğan Sepsisi Tarama Testleri
Sepsis tanısı için ideal bir biyomarker (veya akut faz
reaktanı);
 Küçük bir kan volümü gerektirmeli,
 Enfeksiyonun varlığı veya yokluğunu erken bir evrede
yüksek derecede bir doğrulukla belirleyebilmeli,
 Kısa sürede (birkaç saat içerisinde) sonuç vermeli,
 24 saat çalışılabilmeli,
 Fiyatı makul olmalı,
 Anneye verilen antibiyotik tedavisinden etkilenmemeli,
 Antibiyotik tedavisine başlama ve antibiyotik tedavisinin
süresinin belirlenmesinde rehberlik edebilmelidir.
 Şimdiye kadar bu kriterlerin büyük bir kısmını karşılayan
bir biyomarker’a rastlanmamıştır.

Tarama Testleri





Erken sepsis tanısı koymak için hematolojik
göstergelerin (tam kan sayımı, lökopeni, nötropeni,
yüksek immatür/total nötrofil oranı) sensitiviteleri
düşüktür.
Doğumdan hemen sonra tam kan sayımı ve periferik
yayma bulguları normal sınırlarda bulunabilir.
Tam kan sayımı göstergeleri erken sepsisi saptamada
4 saatten sonra yararlı olabileceğinden kan almak için
doğumdan sonra 6-12 saat beklenilmesi önerilmektedir.
Tam kan sayımı indeksleri yenidoğanın geç sepsisini
ekarte etmek için yeterli sensitiviteye sahip değildir.
Toplam nötrofil sayısı, immatür/total nötrofil oranı ve
CRP’nin geç sepsis tanısı için birlikte kullanılması büyük
olasılıkla hızlı ve doğru tanı koyduracaktır.
Tarama Testleri


Erken ve geç sepsiste nötrofil CD64 (nCD64)’ün
sensitivite ve negatif prediktif değeri yüksektir.
Ancak sitokinler ve nötrofil/monosit adezyon
moleküllerinin sensitivitesi ve spesifitesinin erken
sepsis tanısında önerilmelerini engelleyecek
kadar düşük olduğu bildirilmektedir.
Tarama Testleri






IL-6 salınımının olduğu bir enflamatuar cevapta CRP 6.
saat sıralarında artar ve 24. saatte pik yapar.
CRP 3-7 günden sonra normal değerlerine düşer.
Yaşamın ilk 3 günü içerisinde CRP değerleri fizyolojik
olaylardan, maternal ve perinatal faktörlerden (gebelik
yaşı ve enfeksiyon dışı durumlardan) etkilenebilmektedir.
Doğumdan 6-12 saat sonra bakılırsa CRP’nin
sensitivitesi yükselir.
Semptomların ilk 24-48 saati içerisinde seri ölçümler
testin sensitivitesini artırır. Bu dönem boyunca CRP
değerlerinin normal olması enfeksiyonun tanısı için %99
negatif prediktif değere sahiptir.
CRP yüksek spesifite ve düşük sensitivitesi olan bir geç
marker’dır.
Tarama Testleri
CRP’nin ardışık olarak izlenmesi enfeksiyonun ekarte
edilmesinde yardımcı olur, antibiyotik tedavisinin erken
kesilmesini kolaylaştırır.
 Erken sepsis değerlendirmesinde kültürler negatif ise, iki
CRP ölçümü negatif ise ve enfeksiyon bulguları yoksa
antibiyotik tedavisi 36. saatten sonra kesilmelidir.
 Ardışık CRP ölçümleri ile prezentasyonda ve 48. saatte
CRP konsantrasyonları <10 mg/dl olan, kültürü negatif
bulunan çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde antibiyotik
tedavisi 48. saatte kesilebilir.
 Patojen izole edilemediği halde bakteriyel sepsis ekarte
edilemezse 72. saatte CRP’nin negatif olması
antibiyotiklerin kesilmesine karar vermede yardımcı
olabilir.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015 ; 100: F350-4.
Tarama Testleri

Ancak şu an için bebeklerde antimikrobiyal
tedavi süresini belirlemek amacıyla CRP’nin seri
izlemini önermek için elimizde yeterli tıbbi kanıt
bulunmamaktadır.
Tarama Testleri




Prokalsitonin (PCT) bakteri ile temastan sonraki
3-6 saat içerisinde hızla artar ve 6-12. saatlerde
pik yapar, en az 24 saat yüksek düzeyde kalır.
PCT yenidoğanın bakteriyel sepsisinde 3 güne
kadar normal düzeylerine iner.
CRP ile karşılaştırıldığında PCT’deki artışın
daha hızlı olması PCT’nin avantajıdır.
PCT’nin dezavantajları referans değerleri ve
‘cutoff’ değerlerinin gebelik yaşı, postnatal yaş
ve bazı klinik durumlardan etkilenmesidir.
Tarama Testleri






Normal doğumun 48 saat sonrasına kadar PCT düzeyleri
fizyolojik olarak artar.
PCT respiratuar distres sendromu gibi nonenfeksiyöz
nedenler ile artabilir.
Antenatal, perinatal ve postnatal antibiyotik verilmesi
PCT düzeylerini etkileyebilir.
PCT’deki artışın daha hızlı olması, erken ve geç sepsis
tanısı için PCT’nin CRP’den daha doğru sonuç vermesi
nedeniyle yenidoğan sepsisi tanısı için PCT’nin CRP’ye
tercih edilmesi önerilmektedir.
Yenidoğan enfeksiyonu tanısında PCT’nin sensitivitesi
%81, spesifitesi %79’dur.
PCT’nin yenidoğan sepsisi tanısında kullanımının
önerilmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Tarama Testleri
PCT, CRP ve nCD64 gibi bazı biyomarker’ların
tanısal yararının yenidoğan sepsisinin fazlarına
bağlı olduğu, sepsisin
 erken döneminde (2-12. saatler) IL-6, IL-8,
TNF-α ve nCD64’ün,
 ortalarında (12-24. saatler) PCT’nin,
 geç döneminde (24 saatten sonra) ise CRP’nin
tanı için kullanılmasının en gerçekçi olacağı
düşünülmektedir.

Tarama Testleri




Moleküler tetkikler içinde PCR en sık
uygulananıdır.
Kültür ile karşılaştırıldığında PCR daha az örnek
volümü gerektirir ve daha hızlı sonuç verir.
PCR’nin sensitivite ve spesifitesi yüksektir.
Moleküler yöntemlerin (PCR, MALDI-TOF MS)
sensitivitesi yenidoğan sepsisinde bakteri
kültürlerinin yerine kullanılmak için yeterli
değildir ancak yardımcı test olarak
kullanılabilirler.
Antimikrobiyal Tedavi
Sepsisten şüphelenildiğinde kan kültürü ve diğer
kültürler için uygun örnekler alındıktan sonra
ampirik antibiyotik tedavisine başlanmalıdır.
 Erken ve geç sepsisin insidansı ve etiyolojisi
ülkeden ülkeye, hastaneden hastaneye değişir.
 Antibiyotik tedavisi ülkeye, hastaneye ve kuruma
spesifik olarak belirlenmelidir.
 Başlangıç bakteriyel kültürleri 36-72 saatlik
inkübasyondan sonra steril olan, klinik bakteriyel
enfeksiyon şüphesi düşük olan bebeklerde
antimikrobiyal tedavi kesilebilir.

Erken Sepsis Tedavisi


Erken sepsis için ampirik tedaviye
ampisilin ve gentamisin kombinasyonu ile
başlanması önerilmektedir.
Aminoglikozit seçiminin o ülke ve
hastanedeki bakterilerin antimikrobiyal
duyarlılığına dayalı olarak yapılması
gerektiğinden gentamisin yerine başka bir
aminoglikozit (örneğin amikasin) de
kullanılabilir.
Erken Sepsis Tedavisi
Ampisilin ve aminoglikozit kombinasyonu erken
sepsis etkenlerinin çok büyük bir kısmına
bakterisidal etkilidir;
 GBS ve diğer streptokoklar,
 Enterokok türleri,
 L. monocytogenes,
 Bir çok E.coli,
 Bazı diğer enterik basiller
 GBS ve L. monocytogenes’e karşı sinerjistik
aktiviteye sahiptir.

Erken Sepsis Tedavisi



Ampisilin GBS ve listeria’ya, proteus ve
enterokokların çoğuna ve E. coli suşlarının
%15-30’una karşı etkilidir.
Aminoglikozitler ‘Enterobacteriaceae’ ailesinden
bazı türlere (E. coli, klebsiella, enterobakter ve
proteus suşlarının çoğuna) ve P. aeruginosa’ya
karşı etkilidir.
Aminoglikozitler kullanıldığında özellikle düşük
doğum ağırlıklı bebeklerde kan düzeyleri
monitorize edilmelidir.
Erken Sepsis Tedavisi



Aminoglikozitler ototoksik ve nefrotoksik
ilaçlardır.
Sefotaksim dahil üçüncü kuşak
sefalosporinlerde bu toksik etkiler
görülmez.
Sepsisinin ampirik tedavisinde rutin olarak
üçüncü kuşak sefalosporinlerin
kullanılması önerilmez.
Erken Sepsis Tedavisi
Seftriakson yenidoğanlarda kontrendikedir.
 Albümine bağlanarak bilirubinin albümine
bağlanmasını azaltır. Hiperbilirubinemiye
neden olabilir.
 Kalsiyum içeren solüsyonlar ile eş
zamanlı uygulandığında çözünmeyen
presipitatlar (seftriakson-kalsiyum tuzları)
oluşturarak kardiyorespiratuar
komplikasyonlara neden olabilir.

Erken Sepsis Tedavisi


Sefotaksimin erken sepsis için rutin ampirik
kullanımı hızla sefalosporine dirençli
organizmaların gelişmesine neden
olabileceğinden ve çok düşük doğum ağırlıklı
bebeklerde kandidemi riskini artırdığından
önerilmez.
Sefalosporinler listeria ve enterokoklara etkili
olmadıklarından ampisilinle birlikte
kullanılmalıdır.
Erken Sepsis Tedavisi


Sefotaksim aminoglikozitlere göre BOS’a daha
iyi geçer.
Sefotaksimin BOS’a penetrasyonu mükemmel
olduğundan sepsisli bir yenidoğanda bakteriyel
menenjitten şüphelenildiğinde veya bakteriyel
menenjit gösterildiğinde ampisilin ve sefotaksim
kombinasyonu tercih edilmelidir.
Erken Sepsis Tedavisi
Sefotaksim aminoglikozitlere dirençli Gram
negatif bakteriler için de uygun bir
alternatiftir ancak pseudomonas türlerine
etkili değildir.
 Aminoglikozitlere dirençli Gram negatif
bakteriler ile gelişen sepsiste ampisilin ile
birlikte 3. kuşak bir sefalosporin
(sefotaksim veya seftazidim)
kullanılmalıdır.

Erken Sepsis Tedavisi



Gentamisine dirençli koliformların enfeksiyonları
için amikasin veya sefotaksim veya seftazidim
gibi üçüncü kuşak sefalosporinler veya geniş
spektrumlu penisilinler ve beta-laktamaz
inhibitörleri (örneğin piperasilin-tazobaktam veya
tikarsilin-klavulanat) kullanılmalıdır.
Sepsisin stafilokoklar ile geliştiği
düşünüldüğünde nafsilin veya vankomisin
kullanılmalıdır.
Bir bakteri saptandığında antibiyotik rejimi ona
uygun olacak şekilde düzenlenmelidir.
Erken Sepsis Tedavisi


Kanıtlanmış veya klinik erken sepsiste
ampisilin ve aminoglikozit kombinasyonu
ile önerilen tedavi süresi 7-10 gündür.
Komplike olmayan GBS menenjiti ve diğer
Gram pozitif bakterilerin menenjitleri 14-21
gün, Gram negatif bakterilerin menenjitleri
21 gün veya negatif BOS kültüründen
sonra 14 gün (hangisi daha uzunsa)
süreyle tedavi edilmelidir.
Geç Sepsis Tedavisi



DSÖ erken sepsis ve menenjitte olduğu gibi
yenidoğanda klinik olarak geç sepsis veya
menenjitten şüphelenildiğinde de ilk seçenek
olarak ampisilin ve gentamisin başlanmasını
önermektedir.
İlk seçenek antibiyotik tedavisi her ülkede,
bölgede lokal patojenlerin epidemiyolojisine göre
belirlenmelidir.
Dirençli bakteri suşlarının artmasını önlemek için
ampirik tedavide kullanılan antibiyotiklerin
spektrumu mümkün olduğunca dar olmalıdır.
Geç Sepsis Tedavisi




Toplum kaynaklı (hastaneden evine taburcu edildikten
sonra yatırılan) ve belirli bir enfeksiyon odakları olmayan
geç sepsisli bebekler için (stafilokok enfeksiyonu şüphesi
fazla değilse) ampisilin ve gentamisin (aminoglikozit)
kombine tedavisi önerilmektedir.
Bu bebeklerde alternatif ampirik tedavi ampisilin ve
sefotaksimdir.
Stafilokoksik enfeksiyon olasılığı yüksek olduğunda
(yaygın deri püstülleri, abse veya omfalit) ampisilin
yerine nafsilin veya vankomisin (veya flukloksasilin veya
kloksasilin) kullanılmalıdır.
Bu bebekler için önerilen tedavi süresi de 7-10 gündür.
Geç Sepsis Etkenleri
Hastanede yatan bebeklerde geç yenidoğan
sepsisi genellikle;
 KNS’ler,
 Çoklu antibiyotik direncine sahip bazı
‘Enterobacteriaceae’ türleri,
 Pseudomonas türleri,
 Enterokoklar,
 S. aureus (MRSA dahil),
 Kandida türleri ile gelişir.

Geç Sepsis Tedavisi



Hemen hemen tüm stafilokoklar penisilinaz
ürettiklerinden ampisilin yerine antistafilokoksik
bir ilaç kullanılmalıdır.
MRSA enfeksiyon prevalansının yüksek olduğu
hastanelerde stafilokoksik hastalıktan
şüphelenildiğinde ilk tedavi tercihi vankomisindir.
Hastanede gelişen geç sepsiste ampirik tedavi
Gram negatif patojenlere özellikle P.
aeruginosa’ya da yönelik olmalıdır.
Geç Sepsis Tedavisi
Hastanede yatan bebeklerde gelişen geç
sepsiste ampirik tedavi;
 Vankomisin ve bir aminoglikozit (gentamisin
veya amikasin) veya
 Vankomisin ve seftazidim veya
 Vankomisin ve sefotaksim kombinasyonu
şeklinde olmalıdır.
 Hastanede gelişen geç sepsiste tedavi süresi
10-14 gün olmalıdır.

Vankomisin
Vankomisin;
 Metisiline dirençli olanlar da dahil KNS’ler
ve S. aureus’a,
 GBS ve viridans streptokoklar da dahil
olmak üzere tüm streptokoklara,
 Enterokokların çoğuna etkilidir.

Geç Sepsis Tedavisi


Sefalosporinlere dirençli enterobakter veya
serratia türlerinin gelişimine neden olma riski ve
çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde kandidemi
riskini artırmaları nedeniyle yenidoğan
ünitelerinde üçüncü kuşak sefalosporinlerin
(sefotaksim ve seftazidim) rutin ampirik kullanımı
önerilmez.
Pseudomonas sepsisinde piperasilin, tikarsilin,
karbenisilin veya seftadizim bir aminoglikozit ile
birlikte kullanılmalıdır.
Geç Sepsis Tedavisi




Anaerob enfeksiyonlarda klindamisin, piperasilin
veya metronidazol kullanılmalıdır.
Nekrotizan enterokolitten şüphelenildiğinde
ampisilin, amikasin ve klindamisin veya yalnızca
piperasilin-tazobaktam,
Santral vasküler kateteri olan bebeklerde
vankomisin ile birlikte bir aminoglikozit veya
sefotaksim,
Metisiline duyarlı stafilokoklar ile geliştiği
düşünülen deri enfeksiyonu için nafsilin ve bir
aminoglikozit kullanılmalıdır.
Geç Sepsis Tedavisi


Çoklu antibiyotik direncine sahip Gram
negatif bakteriler ile gelişen sepsislerde
meropenem, imipenem, sefepim veya
siprofloksasinin kullanılması gerekebilir.
Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz
(ESBL) üreten bakterilerle gelişen sepsisin
tedavisinde meropenem veya imipenem
kullanılmalıdır.
Geç Sepsis Tedavisi


Kandida sepsisi açısından riskli veya
antimikrobiyal tedaviye cevap alınamayan
yenidoğanlarda tedaviye ampirik olarak
antifungal bir ilacın (amfoterisin veya
flukonazol, tercihen amfoterisin B)
eklenmesi de düşünülmelidir.
Geç başlangıçlı menenjitte de tedavi
süresi 14-21 gündür.
Neonatal Sepsis ve Bazı Neonatal Bakteriyel
Enfeksiyonlarda Önerilen Ampirik Tedaviler
Bakteriyel enfeksiyon
Önerilen tedavi
Alternatif tedavi
Erken sepsis
Ampisilin + gentamisin
Ampisilin + sefotaksim
Geç sepsis
Ampisilin + gentamisin
Ampisilin + sefotaksim
Hastanede
yatan Vankomisin + gentamisin Vankomisin + seftazidim
bebeklerde gelişen geç (veya amikasin)
sepsis
Erken menenjit
Ampisilin + sefotaksim
Ampisilin + gentamisin
Geç menenjit
Ampisilin + sefotaksim
Ampisilin + gentamisin
veya
Vankomisin + sefotaksim
(veya
seftazidim)
±
aminoglikozit
Erken pnömoni
Ampisilin + gentamisin
Ampisilin + sefotaksim
Nozokomiyal pnömoni
Vankomisin + sefotaksim
Vankomisin + seftazidim
Osteoartiküler enfeksiyon
Vankomisin + gentamisin
Vankomisin + sefotaksim
Erken ve Geç Sepsiste
Hedefe Yönelik Tedavi







Kültür ve duyarlılık sonuçları elde edildikten sonra tedavi
değişikliği gerekli olabilir.
Listeria ve duyarlı enterokoklar için ampisilin tercih edilir.
GBS için ampisilin veya penisilin kullanılabilir.
S. epidermidis ve MRSA enfeksiyonları için vankomisin
tercih edilen ilaçtır. S. aureus’un MRSA olmadığı
saptanırsa vankomisin kesilmelidir.
MSSA sepsisinde nafsilin terapötik olarak
vankomisinden üstündür.
Seçilmiş yenidoğanlarda vankomisine rifampisin
eklenmesi persistan bakteriyeminin veya SSS
enfeksiyonlarının temizlenmesinde yararlı olabilir.
Enfeksiyon kaynağı olan santral venöz kateterlerin veya
diğer yabancı cisimlerin çıkartılması gerekir.
Erken ve Geç Sepsiste
Hedefe Yönelik Tedavi



Gram negatif enterik izolat ampisilin ve
aminoglikozitlere duyarlı ise kan steril olana
kadar tek veya iki antibiyotikle tedaviye devam
edilmesi uygun olabilir.
Pseudomonas enfeksiyonları için kombine
tedavi sıklıkla da tikarsilin, piperasilin veya
seftazidim ile bir aminoglikozit kullanılır.
Çoklu ilaç direncine sahip Gram negatif izolatlar
için sefepim, imipenem, meropenem veya
siprofloksasin kullanılabilir.
Erken ve Geç Sepsiste
Hedefe Yönelik Tedavi
E. coli ve klebsiella türleri sıklıkla ESBL
ürettiklerinden piperasilin ve tikarsilin gibi
antipseudomonal geniş spektrumlu
penisilinlere de dirençlidir.
 ESBL (+) bakteriler piperasilin
tazobaktamı da inaktive edebilir.
 ESBL (+) E.coli ve K. pneumoniae için
karbapenemler ilk seçenektir.

Erken ve Geç Sepsiste
Hedefe Yönelik Tedavi




Enterobakter türleri, sitrobakter türleri ve S.
marcescens ESBL (+) ise bir karbapenem ve bir
aminoglikozit kombinasyonu önerilir.
İmipenem ve meropenem ESBL (+)
Enterobacteriaceae’lar, P. aeruginosa, A.
baumannii ve diğer mikroorganizmalara etkilidir.
Karbapenem dirençli E. coli ve klebsiella türleri
için kolistin kullanılabilir.
Kolistin ESBL (+) Enterobacteriaceae’lara ek
olarak çoklu ilaç direncine sahip P. aeruginosa
ve karbapenem dirençli A. baumannii
tedavisinde de kullanılmaktadır.
Erken ve Geç Sepsiste
Hedefe Yönelik Tedavi




Duyarlı bir organizma tarafından oluşturulan
komplike olmayan yenidoğan sepsisi için
antimikrobiyal tedavi süresi genellikle 7-10 gün
veya klinik bulgular ve semptomlar, laboratuvar
anomalileri ve pozitif kültür sonuçları düzeldikten
sonra yaklaşık olarak 5-7 gündür.
Komplike veya persistan enfeksiyonlar için uzun
süreli tedavi gerekli olabilir.
Tedavi süresi erken sepsiste 7-10 gün,
hastaneye dışarıdan gelen bebeklerdeki geç
sepsiste 7-10 gün, hastanede gelişen geç
sepsiste 10-14 gündür.
Erken veya geç menenjitte tedavi süresi 14-21
gündür.
Erken ve Geç Sepsiste
Hedefe Yönelik Tedavi
İnvazif kandidiyazis (kandidemi) tedavisinde genellikle
amfoterisin B veya flukonazol (duyarlı izolatlar için)
önerilir.
 İnvazif kandidiyaziste en az 25-30 gün,
 Kateter ilişkili fungal sepsiste kateterin çekilmesine ek
olarak en az 10-14 gün,
 Kandida türleri ile gelişen meningoensefalitte en az 30
gün sistemik tedavi önerilmektedir.
 Aspergillozis için vorikonazol tercih edilen ilaçtır.
 HSV enfeksiyonu-sepsisi tedavisinde asiklovir
kullanılmalıdır.
 Semptomatik konjenital CMV hastalığı (SSS tutulumu
ile birlikte veya SSS tutulumu olmaksızın) tedavisinde
oral valgansiklovir veya intravenöz gansiklovir
kullanılmalıdır.

Sepsiste Diğer Tedaviler


Uygun destekleyici tedavi gereklidir.
Şüpheli veya kanıtlanmış sepsisli
yenidoğanlarda intravenöz immünglobülin
tedavisi mortaliteyi azaltmamaktadır.
Ohlsson A, Lacy JB. Intravenous immunoglobulin for suspected or
proven infection in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2015
Mar 27;(3):CD001239.
Probiyotikler
Randomize veya yarı randomize kontrollü
çalışmalar (prematüre yenidoğanlar);
 Probiyotikler prematüre yenidoğanlarda
(n=5529) ağır nekrotizan enterokolit insidansını
ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltmaktadır.
 Nozokomiyal sepsis (n=5338) insidansında
önemli bir azalma saptanmamıştır.

AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm
infants. Cochrane Database Syst Rev 2014 Apr 10;(4):CD005496.
Probiyotikler
Randomize kontrollü çalışmalar (9416
prematüre yenidoğan);
 Probiyotikler prematüre yenidoğanlarda
geç sepsis riskini önemli ölçüde
azaltmaktadır.

Rao SC et al. Probiotic Supplementation and Late-Onset Sepsis in Preterm
Infants: A Meta-analysis. Pediatrics 2016;137:e20153684.
Probiyotikler
Randomize kontrollü çalışmalar (6104
prematüre yenidoğan);
 Probiyotikler YYBÜ’deki çok DDA’lı prematüre
yenidoğanlarda kültür ile kanıtlanmış bakteriyel
ve fungal geç sepsis riskini önemli ölçüde
azaltmaktadır. Ancak aşırı DDA’lı
prematürelerde (<1000 gr) bu etki görülmemiştir.

Zhang GQ et al. Probiotics for Preventing Late-Onset Sepsis in Preterm Neonates: A
PRISMA-Compliant Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled
Trials. Medicine 2016;95:e2581.
Sepsis İçin Diğer Önlemler



GBS kolonizasyonu gösterilmiş gebelere uygun
intrapartum antimikrobiyal profilaksi
uygulanması (doğumdan 4 saat veya daha önce
penisilin, ampisilin veya sefazolin) postpartum
dönemde yenidoğanın kolonizasyonunu önler ve
GBS ile gelişen erken sepsisi azaltır.
Anne sütüne doğumdan sonraki ilk 3 gün içinde
başlanmasının geç sepsis riskini yaklaşık olarak
3 kat azalttığı gösterilmiştir.
Enfeksiyon kontrol protokollerinin uygulanması
geç sepsisin önlenmesinde esastır.
Yenidoğan Menenjiti





Bakteriyel menenjit insidansının en yüksek
olduğu yaş grubu yenidoğan dönemidir.
Bakteriyel sepsisli yenidoğanların yaklaşık
1/4’ünde menenjit de mevcuttur.
Yenidoğanlarda bakteriyel menenjitin en sık
görülen etkeni GBS’dir, bunu E. coli izler.
Diğer Gram negatif enterik basiller (klebsiella,
enterobakter ve serratia türleri), L.
monocytogenes, enterokoklar ve pseudomonas
da önemli menenjit etkenleridir.
H. influenzae, S. pneumoniae, koagülaz pozitif
ve negatif stafilokoklar yenidoğanda menenjit
etkeni olabilir.
Yenidoğan Menenjiti


Erken ve geç yenidoğan menenjitinin
başlangıç tedavisi olarak ampisilin ve
gentamisin veya tercihen ampisilin ve
sefotaksim önerilir.
Geç menenjitler için alternatif tedavi
vankomisin ve sefotaksim (veya
seftazidim) tedavisidir, bu kombinasyona
bir aminoglikozit de eklenebilir.
Yenidoğan Menenjiti






GBS menenjiti için penisilin G veya ampisilin,
L. monocytogenes ve duyarlı enterokoklar için ampisilin,
Enterik patojenler için bir beta-laktam ajan ve bir
aminoglikozit (ampisiline ek olarak bir aminoglikozit veya
sefotaksim) verilmelidir.
Üçüncü kuşak sefalosporinler streptokokların çoğuna
karşı etkilidir ancak L. monocytogenes ve enterokoklara
etkili değildir.
Pseudomonas için seftazidim veya tikarsilin-klavulanata
ek olarak bir aminoglikozit tercih edilmelidir.
Çoklu ilaç direnci gösteren Gram negatif bakteriler ile
gelişen menenjitin tedavisinde imipenem, meropenem,
sefepim veya siprofloksasin kullanılabilir.
Yenidoğan Menenjiti
Stafilokoklardan şüphelenildiğinde vankomisin
uygulanmalıdır.
 Etken MRSA veya S. epidermidis ise başlangıçta
vankomisin ile birlikte amikasin veya sefotaksim
kullanılabilir.
 Komplike olmayan GBS menenjiti ve diğer Gram
pozitif bakterilerin menenjitleri 14-21 gün, Gram
negatif bakterilerin menenjitleri 21 gün veya negatif
BOS kültüründen (BOS sterilizasyonundan) sonra
14 gün süreyle tedavi edilmelidir.

Yenidoğan Menenjiti
Citrobacter diversus veya Cronobacter
(Enterobacter) sakazakii ile gelişen yenidoğan
menenjitlerinde beyin absesi sık görüldüğünden
bu etkenler ile gelişen menenjiti olan tüm
yenidoğanlara erken dönemde kranial CT veya
MRG çekilmeli, antibiyotik tedavi süresi 6 hafta
veya daha uzun olmalıdır.
 Bakteriyel menenjitli tüm yenidoğanlara tedaviye
başlandıktan 24-48 saat sonra tekrar LP
yapılarak BOS incelenmeli ve kültür alınmalıdır.
 Gram yaymada organizma görülürse veya
kültürler hala pozitifse tedavi rejiminde
modifikasyon düşünülmeli ve BOS steril olana
kadar BOS incelemeleri tekrarlanmalıdır.

Yenidoğan
Menenjiti



Yenidoğanın bakteriyel menenjitinde
komplikasyon olarak ventrikülit gelişebilir.
Gram negatif enterik basillerin neden
olduğu menenjitte rutin intraventriküler
tedavi önerilmez.
Yenidoğan menenjitinde rutin steroid
kullanımı da önerilmez.
Mortalite
Yenidoğan sepsisinin mortalitesi gelişmiş
ülkelerde %5-10
 Erken sepsiste %5-15
 Geç sepsiste %2-10
 Yenidoğan menenjitinin mortalitesi %15-30
veya daha fazla
 Menenjitli vakaların %5-10’unda ağır
nörolojik sekeller veya mental bozukluk
gelişir.

TEŞEKKÜR EDERİM