Non-HLA Antikorlar ve Klinik onemi11
advertisement
NON-HLA ANTİKORLAR VE KLİNİK KL N K ÖNEM ÖNEMİ Dr. Gürbüz POLAT KONU AKIŞI • Giriş: Non-HLA antikorlar • Non-HLA antikorların organ özgüllükleri • Non-HLA antikorlarının özellikleri • Klinik önemleri • Saptama yöntemleri • Sonuç POST TRANSPLANT ANTİKORLAR • Post transplant antikorların karşı olduğu antijenler: • HLA antijenleri • Non-HLA antijenleri • Minör histokompatilite antijenleri • Vasküler reseptörler • Adezyon molekülleri • Ara filamentler • Negatif lenfosit XM’e karşın transplante böbreklerin yaklaşık %10-15’i transplantasyon sonrası 1 yıl içinde kaybedilmektedir. • Non-HLA kan grup antijenlerinin humoral alloimmun yanıtın potansiyel hedefi olduğu iyi tanımlanmıştır. • Transplant organ endoteli non-HLA antijenlerini eksprese eder ve alıcı immun yanıtının primer hedefini oluşturur. • Terasaki graft yetmezliklerinin %38’inin non-HLA, %18’inin HLA ve %43’ünün non-immunolojik faktörlerden olduğunu bildirmektedir. Terasaki PI: Deduction of the fraction of immunologic and nonimmunologic failure in cadaver donor transplants. In Clinical Transplants. Edited by Cecka JM, Terasaki PI. Los Angeles, CA: UCLA Tissue Typing Laboratory; 2003:449-452. • Minör veya non-HLA antijenlerinin ilk olarak fare deri graft modellerinde hızlı redde anlamlı olduğu tanımlanmış ve diğer hayvan çalışmalarında endoteliyal hücre apoptozisi nedeni olduğu gösterilmiştir.. Derhaag JG, Duijvestijn AM, Damoiseaux JG, van Breda Vriesman PJ: Effects of antibody reactivity to major histocompatibity complex (MHC) and non-MHC alloantigens on graft endothelial cells in heart allograft rejection. Transplantation 2000, 69:1899-1906. Wu GD, Jin YS, Salazar R, Dai WD, Barteneva N, Barr ML, Barsky LW, Starnes VA, Cramer DV: Vascular endothelial cell apoptosis induced by antidonor non-MHC antibodies: a possible injury pathway contributing to chronic allograft rejection. J Heart Lung Transplant 2002, 21:1174-1187. • Otoantikorların önemi minör ve non-HLA’dan daha az tanımlanmıştır. NON-HLA ANTİKOR OLUŞUMU Allograft veya kendi Doku hasarı Oto antijen serbestleşmesi Hücre/Humoral aracılı yanıt Tüm yanıtlar Otoimmun yanıt NON-HLA DUYARLAŞMASININ NEDENLERİ • Endotel hücre hasarı • Viral enfeksiyon • Sistemik skleroz • HLA antikorları (permisif) NON-HLA ANTİKORLA UYARILMIŞ HASARIN MEKANİZMASI • Kompleman bağımlı • Protrombotik, plazminojen aktivatör artışı • Hücre büyümesinde artış • Adezyon moleküllerinde artış • İnflamasyonun artışı NON-HLA ANTİKORLARIN ORGAN TRANSPLANTASYONUYLA İLGİLİ ÖZGÜLLÜKLERİ Non-HLA antikoru Organ transplantasyonu Rejeksiyon tipi Vimentin, desmine karşı endoteliyal hücre spesifik antikorlar Kalp Akut rejeksiyon 100 kD antijene karşı endoteliyal hücre spesifik antikorlar Böbrek Hiperakut, akut rejeksiyon Endoteliyal monosit spesifik antikorlar (HMA1 ve 2) Böbrek Hiperakut, akut rejeksiyon MICA’ya karşı endoteliyal hücre reaktif antikorlar Böbrek Erken graft kaybı, akut rejeksiyon Doku spesifik antikorlar, agrin Böbrek Kronik rejeksiyon Anjiyotensin II tip I reseptör antikorları Böbrek Vasküler rejeksiyon Alfa-Gal antikorları Xeno Hiperakut rejeksiyon NON-HLA ANTİKORLARIN ORGAN TRANSPLANTASYONUYLA İLGİLİ ÖZGÜLLÜKLERİ Graft rejeksiyonuyla ilişkili non-HLA polimorfizmleri Organ transplantasyonu Rejeksiyon tipi Platelet spesifik HPA-5b Böbrek Vasküler rejeksiyon Sitokinler INF-gama ve IL-1 Böbrek Erken rejeksiyon TNF-alfa Böbrek Vasküler rejeksiyon, geç rejeksiyon, gecikmiş graft fonksiyonu Kemokinler CCR2 ve CCR5 Böbrek Akut rejeksiyon DENEYSEL ÇALIŞMALARDA NON-HLA ANTİKORLAR Antikor hedefi İnsan allograft tipi Zaman çerçevesi Deneysel kanıt MICA Böbrek, kalp, pankreas Hiperakut, akut, kronik - Vimentin Kalp Kronik Fare, non-human primat AT1R Böbrek ? Rat renal allograft ICAM-1 Kalp ? - NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ • MHC sınıf-I zincir ilişkili gen A ve B (MICA ve MICB) • Çok polimorfik • Kromozom 6 üzerinde yerleşik HLA-B loküsüyle bağlantılı • Yücre yüzey glikoproteini NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ MICA antijeni – Doğal immunite – Eksprese olduğu yerler: • • • • • • Endotel hücreleri Dendritik hücreler Fibroblastlar Keratinositler Epiteliyal hücreler Tümör Temel olarak periferal kan lenfositlerinde eksprese olmaz, fakat indüklenebilir. NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ Anti-MICA antikoru MICA’ya karşı presensitizasyon iyi HLA-matched alıcılarda graft kaybı sıklığında artışla ilşkilidir. Mizutani K, Terasaki P, Bignon JD, Hourmant M, Cesbron-Gautier A, Shih RNJ, Pei R, Lee J, Ozawa M. Association of Kidney Transplant Failure and Antibodies Against MICA. Human Immunology 67, 683–691 (2006). MICA VE MICB GENLERİ • 6 MIC geni vardır (MICA-MICG), • MICA ve MICB gerçek gen, diğerleri psödogen • MICA ve MICB, HLA-B’ye yakın. • MICA ve MICB yokluğu ölümcül değil NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ Anjiyotensin tip 1 reseptör (AT1R) antikorları • İlişkili olduğu durumlar, – Pre-eklempsi malign hipertansiyonu – Ciddi vasküler rejeksiyon NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ Anjiyotensin tip 1 reseptörü (AT1R) • G-proteiniyle eşlenik reseptör • Anjiyotensin II etkisinin düzenlenmesi • Geni kromozom 3 üzerinde yerleşik NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ Vimentin antikorları • Ara filament proteini • Mezenkim türevi hücre sitozolünde eksprese olur: – – – – Endoteliyal hücreler Aktif trombositler Makrofajlar Lenfositler NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ • Diğer antikorlar • İntraselüler adezyon molekülü-1 rezidüleri • Glomerüler bazal membran (agrin, perlecan, proteoglikanlar) NON-HLA ANTİKORLARIN KLİNİK ÖNEMİ • Non-HLA ve organa özgü non-HLA antikorların klinik önemi HLA uyumlu deri, böbrek, kap, akciğer ve pankreas organ alıcılarında allograft kaybına yola açtığı gösterilmiştir. Gruber S, Dehlink E, Eiwegger T, Gut S, Jaksch P, Klepetko W, Rumpold H, Sze´ pfalusi Z: Immunoglobulin E-mediated allergiesin lung-transplanted adults. Transplantation 2007, 84:275-279 Tinckam KJ, Chandraker A: Mechanisms and role of HLA and non-HLA alloantibodies. Clin J AmSoc Nephrol 2006, 1:404-414. Mahesh B, Leong HS, McCormack A, Sarathchandra P, Holder A, Rose ML: Autoantibodies to vimentin cause accelerated rejection of cardiac allografts. Am J Pathol 2007, 170:1415-1427. • Endotel hücreleri ve monositlerle veya yalnızca endotel hücreleriyle reaksiyona giren non-HLA antikorların birçok organ transplantasyonunda zararlı etkisi olduğu tanımlanmış ve bildirilmiştir. • HLA identik donör allograftlarında hiperakut, akut rejeksiyon, zayıf allograft işlevi ve graft kaybıyla korele EM-reaktif antikor varlığı gösterilmiştir. • Halen rutin bir donör spesifik epiteliyal hücre XM yapılamamaktadır. BÖBREK TRANSPLANTASYONUNDA NON-HLA ANTIKORLAR • Non-HLA antikorlar uzun süreli böbrek transplant yetmezliğine yol açmaktadır. • Post-transplant endotel hücreye karşı non-HLA antikor oluşumu arterioskleroz ve kronik rejeksiyonla ilişkilidir. • Opelz G: Non-HLA-transplantation immunity revealed by lymphocytotoxic antibodies. Lancet 365:1570, 2005. KARACİĞER TRANSPLANTASYONUNDA NON-HLA ANTIKORLARIN ROLÜ • Düz kas antikorları ve antinükleer antikorlar karaciğer transplantlarının kronik rejeksiyonuyla kuvvetle ilşikilidir. • Karaciğer sinüzoidal endoteliyal hücre (LSEC)’e karşı antikorlar akut karaciğer allograft rejeksiyonuyla ve biliyer epiteliyal hücrelere (BEC) karşı antikorlar posttransplant kolanjitle koreledir. • Non-HLA antikor varlığı karaciğer allograft rejeksiyonu ve post-transplantasyon komplikasyonları için risk faktörüdür. • Non-HLA antikorlar adezyon molekülleri (E-P selectin, VCAM-1, ICAM-1), inflamatuvar sitokinler (IL-1b, TNFa) ve kemokinlerin (IL-8) artan ekspresyonu yoluyla lökosit ekstravazasyonunu sağlar. • Kostimulatör moleküllerin (CD86) ekspresyonunun uyarılmasıyla antikorlar direk T-lenfosit aktivasyonunu kolaylaştırır. • Anti-Gal antikorlarının insan NK hücrelerinin porcine endotelinden göçünü kolaylaştırdığı gösterilmiştir. NON-HLA ANTİKOR SAPTAMA • Halen güvenilir bir non-HLA antikor saptama yöntemi bulunmuyor. • Araştırma laboratuvarlarında kullanılan yöntemler: • Flow sitometri: endotel hücreleri ve monosit paneli içerir. • ELISA SONUÇ • Non-HLA antijenlere karşı immun yanıtların akut ve kronik allograft kaybı patogenezinde önemi giderek artmaktadır. • Endoteliyal reaktif/özgül antijenik sistemde farklı özelliklerdeki antikor varlıkları ve polimorfik yapıları organ transplantasyonlarındaki non-HLA antikorların saptanması ve özgüllüklerinin tanımlanması ihtiyacını doğurmaktadır.
