Ergenlerde menstrüel döngü bozukluklar

advertisement
6
Ça¤r›l› Editör Invited Editor
Ergenlerde menstrüel döngü bozukluklar›
Menstrual cycle disorders in adolescence
Olcay Evliyao¤lu, Müjgan Alikaflifo¤lu, Oya Ercan
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Endokrin ve Adölesan Bilim Dallar›, ‹stanbul, Türkiye
Özet
Ergenlerde normal menstrüel döngünün geliflebilmesi için genel vücut sa¤l›¤›n›n iyi olmas› yan›nda hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin
düzgün çal›flmas› gereklidir. Bu nedenle birçok bozukluk birincil-ikincil amenoreye veya menstrüel düzensizliklere neden olabilir. Menarfltan
sonraki ilk iki y›l genellikle anovulatuvard›r. Buna ba¤l› olarak menstrüel hayat›n ilk y›llar›nda normal ergenlerde döngü düzensizlikleri, az
veya çok menstrüel kanamalar görülebilir. Bu derlemede normal menstrüel döngünün fizyolojisi, menstrüel bozukluklar, tan› ve tedavi
yaklafl›mlar› tart›fl›lmaktad›r. (Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12)
Anahtar kelimeler: Ergen, menstrüasyon
Summary
In adolescence, for the initiation of normal menstrual cycle hypothalamo-pituitary-ovarian axis should be intact in addition to good general
health, different disorders can cause primary-secondary amenorrhea or menstrual irregularities. The first two years after menarche is
generally anovulatory thus in normal adolescents in the first years of menstrual life irregularities in menstrual cycle and menstrual blood flow
can be observed. Physiology of normal menstrual cycle, menstrual disorders, their diagnosis and treatment are discussed in
this review. (Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12)
Key words: Adolescence, menstruation
Girifl
Menstrüel döngü genel sa¤l›k durumu hakk›nda önemli bilgiler verir. Kan bas›nc›, kalp ve solunum h›z› ölçümleri gibi menstrüel döngünün de de¤erlendirilmesi sa¤l›k sorunlar›n›n erken dönemde tan›nmas›n› sa¤layacakt›r (1).
Ovulatuvar menstrüel döngülerin bafllayabilmesi için hipotalamus-hipofiz-gonad eksenin normal çal›flmas› gerekir.
Bununla birlikte difli üreme yap›lar›n›n, beslenme durumunun ve genel sa¤l›k koflullar›n›n da uygun olmas› gerekir.
Merkezi, gonadal, yap›sal veya sistemik sorunlar menstrüel bozukluklara neden olabilir. Menstrüel bozukluklar özellikle menarfldan sonraki ilk 2-3 y›l olmak üzere ergenlik dönemi boyunca s›k görülür (2). Menstrüel bozukluklar; amenore (birincil veya ikincil), menstrüel kanama bozukluklar›
(oligomenore, disfonksiyonel uterus kanamalar›), menstrüasyonla birlikte olan bozukluklar (dismenore) olarak s›ralanabilir. Menstrüel bozukluklar› inceleyebilmek için öncelikle normal pubertal geliflimi ve menarfl› gözden geçirmek
gerekir.
Normal pubertal geliflim ve menarfl
Puberte öncesi dönemde bask›lanm›fl olan hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin çal›flmas› ile gonadal hormonlar sal›n›r. Normal menstrüel döngünün bafllamas› ve
ovülasyon için pulsatil gonadotropin sal›n›m›, yeterli hormon salg›layan gonad, yeterli say›da ve uyar›ya cevap veren oositler gereklidir. Hipotalamusun preoptik bölgesindeki nörosekretuvar nöronlardan sal›nan gonadotropin salg›latt›r›c› hormon (GnRH) hipofiz portal sistemi boyunca ön
hipofize ulafl›r ve burada gonadotrof hücreleri uyararak luteinize edici hormon (LH) ve folikül-uyar›c› hormon (FSH)
sal›n›m›na neden olur. GnRH gonadal steroidlerin düzeylerine ba¤l› olarak dalgal› olarak sal›n›r. GnRH sal›n›m› ayr›ca
dopamin, endojen opioidler, norepinefrin, gama amino butirik asit (GABA) gibi birçok nörotransmiter ve kortikotropin
salg›lat›c› hormon (CRH) taraf›ndan düzenlenir (2).
Puberte ile birlikte GnRH sal›n›m amplitüdü ve s›kl›¤› artar. Her GnRH dalgas›n› LH dalgas› izler. Folikül-uyar›c› hormonda dalgalar halinde sal›n›r ancak FSH’n›n yar› ömrünün
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Olcay Evliyao¤lu, ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›,
Endokrin ve Adölesan Bilim Dallar›, ‹stanbul, Türkiye Gsm: +90 533 633 15 64 E-posta: olcayevliyaoglu@hotmail.com
Gelifl Tarihi/Received: 26.01.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 15.02.2010
Türk Pediatri Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. / Turkish Archives of Pediatrics, published by Galenos Publishing. All rights reserved.
Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12
Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12
Evliyao¤lu ve ark.
Menstrüel döngü bozukluklar›
uzun (yaklafl›k üç saat) olmas› nedeniyle FSH doruklar› fark
edilmeyebilir. LH dalgalar›n›n art›fl› ile birlikte overde östrojen
üretimi artar ve pubertenin ilk bulgusu olan telarfl geliflir.
Gonadotropin salg› düzeni oluflmadan önce, tam düzenlenmemifl hormonal inifl ve ç›k›fllara ba¤l› olarak ovulatuvar olmayan menstrüel döngüler oluflabilir. Bu durum pubertenin
erken döneminde normal olarak kabul edilir. Menstrüel döngülerin bafllamas› gibi devam etmesi de merkezi ve gonadal
sistemlerin düzgün çal›flmalar›na ba¤l›d›r. Menstrüel döngüler, bafllad›ktan sonra birçok endokrinolojik, sistemik ve çevresel nedene ba¤l› olarak aksayabilir.
Pubertenin ve menarfl›n bafllama zaman› birçok çal›flmaya konu olmufltur. Biyolojik saatin nas›l iflledi¤i ve bu
zaman›n y›llar içerisinde de¤ip de¤iflmedi¤i hakk›nda de¤iflik çal›flmalar yap›lm›flt›r. ABD’de 1800’lerden 1950’lere
kadar geçen sürede menarfl yafl›n›n erkene kayd›¤› bildirilmiflken son 40- 50 y›lda menarfl yafl›nda önemli bir de¤ifliklik saptanmam›flt›r (Tablo 1) (3). Ülkemizde menarfl yafl› çeflitli bölgelerden yap›lan yay›nlarda s›ras›yla 12,41;13
ve 12,36 yafl olarak bildirilmifltir (4-6). Menarfl yafl› ülkeler
aras›nda de¤ifliklik göstermektedir; geliflmifl ülkelerde daha erken geliflmemifl ülkelerde de ise daha geç olma e¤ilimindedir (2). Pubertenin ilk bulgusu olan telarfl› takiben
yaklafl›k 2-3 y›l sonra menarfl beklenir. Erken telarfl bafllayan olgularda ise menarfla kadar geçen süre daha uzun
(üç y›ldan uzun) olabilir. K›zlar›n %98’i 15 yafl›na geldiklerinde menarfl görmüfl olurlar.
Özellikle 1. ve 2. döngü aras› olmak üzere ergenlik dönemi boyunca menstrüel döngü genellikle düzensizdir.
Dünya Sa¤l›k Örgütünün 3073 k›z üzerinde yapt›¤› bir çal›flmada menarfldan sonraki ilk döngünün ortanca uzunlu¤u 34 gün olarak bildirilmifl ve döngülerin %38’inin 40 günü aflt›¤› vurgulanm›flt›r (7). Menstrüel hayat›n ilk y›llar› (menarfltan sonraki iki y›l) genellikle anovulatuvard›r. Anovülasyon normal menstrüel kanama ile birlikte olabilece¤i gibi
amenore veya disfonksiyonel kanamalara neden olabilir.
Ovülasyonlar›n bafllamas›, menarfl yafl› ve menarfldan sonra geçen süre ile ba¤lant›l›d›r (8-10). Erken menarfl, ovulatuvar döngülerin erken bafllamas›na neden olur. Menarfl
yafl› 12 yafl›ndan küçükse birinci jinekolojik y›lda (menarfldan
sonraki ilk y›l) döngülerin %50’si ovulatuvar olabilirken (8),
geç menarfl görenlerde tam ovulatuvar döngülerin geliflebilmesi için 8-12 y›l gerekebilir (10).
Bu kadar de¤iflkenli¤e ra¤men birinci jinekolojik y›lda
bile normal menstrüel döngü süresi 21-45 gün gibi dar bir
aral›kta de¤iflir (7,11). Bununla birlikte bu dönemde 20
günden k›sa ve 45 günden uzun süren döngüler olabilir.
Menstrüel düzensizlikler, menarfl sonras› ilk üç y›lda genellikle uzun döngüler fleklindedir, zamanla döngüler daha k›sa ve düzenli olur. Menarfldan sonraki üçüncü y›lda mensTablo 1. Ergenlerde normal menstrüel döngü
Menarfl ortanca yafl
12,43 yafl
Ortalalama döngü süresi (1. jinekolojik y›lda)
32,2 gün
Menstrüel döngü süresi
21-45 gün
Menstrüel kanama süresi
< 7 gün
Menstrüel ürün kullan›m›
3-6 tampon-ped/gün
7
trüel döngülerin %60-80’i, eriflkinlerde oldu¤u gibi 21-34
gün aras›nda de¤iflir.
Normal menstrüasyon süresi 2-7 gündür. Bir döngüde
yaklafl›k 30-40 ml kanama olur (12), 80 ml’nin üzerinde kronik kan kayb› anemiye neden olabilir (3). Ancak bu miktar›n
günlük hayatta ölçülmesi pek mümkün de¤ildir. Menstrüel
kan ak›m›n› de¤erlendirmek için kullan›lan günlük ped veya
tampon say›s›, sosyal ve günlük yaflam al›flkanl›klar›n›n de¤iflkenli¤i nedeniyle çok sa¤l›kl› olmamaktad›r. Ancak birçok yaz›da günde 3-6 kez ped/tampon de¤iflikli¤i normal
olarak kabul edilmektedir (3). Her bir veya iki saatte bir
ped/tampon de¤iflimini gerektiren menstrüel kan ak›m›,
özellikle süresi de yedi günü afl›yorsa afl›r› olarak de¤erlendirilir. Bu flekilde akut menoraji genellikle anovulasyona
ba¤l› olabilece¤i gibi hematolojik sorunlar, karaci¤er yetersizli¤i, veya malinite gibi ciddi hastal›klar nedeni ile de olabilir (13-15). Menarflda menorajiye neden olan en s›k hastal›k von Willebrand hastal›¤›d›r. Akut menoraji ile acile
baflvuran alt› k›zdan birinde bu hastal›k bildirilmifltir (13).
Bu olgulara östrojen tedavisi verilmesi, hematolojik faktörleri etkileyerek hematolojik hastal›¤› gizleyebilir. Bu nedenle hematalolojik bozukluklar› taramak için gerekli kan örnekleri al›nmadan hormonal tedaviye bafllan›lmamal›d›r.
Normal menstrüel döngünün fizyolojisi
Menstrüel döngü bozukluklar›n› de¤erlendirmek için
normal menstrüel döngünün fizyolojisini anlamak gerekir.
Östrojen, GnRH sal›n›m›n› negatif geri besleme ile engeller.
Bu negatif geri besleme fetal hayatta, çocukluk ve erken
puberte dönemlerinde etkilidir. Ancak pubertenin geç döneminde östrojen belirgin düzeye geldi¤inde pozitif geri
besleme etkisi gösterir ve GnRH sal›n›m›n› artt›r›r, ard›ndan
LH art›fl› ve ovülasyon tetiklenir.
Normal menstrüel döngünün ‘foliküler faz›nda’ FSH’n›n
art›fl› bask›n folikül geliflimini ve östrojen sal›n›m›n› uyar›r.
Östrojen belirgin bir noktaya ulaflt›¤› zaman GnRH üzerinde uyar›c› etki gösterir ve LH sal›n›m› ile birlikte ovülasyon
gerçekleflir. Ovülasyondan sonra korpus luteum oluflur ve
progesteron salg›lar. Korpus luteumun oluflumundan sonraki dönem ‘luteal faz’ olarak adland›r›l›r. Progesteron döllenmifl yumurtan›n tutunabilmesi için endometriyumu haz›rlar. Bu olay gerçekleflmez ise yaklafl›k 14 gün sonra corpus luteum geriler ve progesteron düzeyi düfler. Progesteronun düflmesi ile birlikte endometriyum bütünlü¤ünü koruyamaz ve menstrüel kanama gerçekleflir. Endometriyumun ifllevsel ve bazal katmanlar›nda bulunan spiral arteriyoller kas›lma özelli¤ine sahiptirler ve yaklafl›k yedi gün içerisinde kanama durur. Luteal faz›n süresi hemen hemen sabittir ve yaklafl›k 14,0±2 gün sürer.
Menstrüasyonun zaman›nda oluflabilmesi ve zaman›nda
durabilmesi için östrojenin haz›rlad›¤› endometriyum üzerinden progesteronun çekilmesi gerekir. Yeterli östrojen yok ise,
pozitif geri besleme ve ovülasyon gerçekleflmez, ‘östrojen eksik amenoreye’ neden olur. Östrojen yeterli ancak ovülasyon
yoksa progesteron geri çekilmesi olmaz ve ‘östrojen yeterli
amenore’ karfl›m›za ç›kar. Östrojenin endometriyum üzerindeki etkisi progesteron eksikli¤i nedeniyle dengelenemez ise
olgu k›sa dönemde disfonksiyonel uterus kanamas›, uzun dönemde ise endometriyum kanseri riski alt›nda kal›r (2).
Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12
Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12
Evliyao¤lu ve ark.
Menstrüel döngü bozukluklar›
8
Menstrüel bozukluklar
Amenore
Birincil amenore: Klasik olarak menstrüel kanaman›n
16 yafl›na gelinmesine ra¤men oluflmamas›d›r. Ancak 15
yafl›na geldiklerinde ergenlerin %98’i menarfl görmüfl olur. Bu
nedenle 15 yafl›nda henüz menarfl görmemifl ergenlerde erken
tan› ve tedaviye yönelik tetkikler bafllat›lmal›d›r (Tablo 2) (1). Telarfl 13 yafl›nda geliflmemifl ise tan› puberte gecikmesidir ve
olgu bu aç›dan de¤erlendirilmelidir.
Tan›m için geliflimsel belirteçler de kullan›labilir; en az
bir y›ld›r Tanner evre 5’de olmas›na veya 3-4 y›l önce meme geliflimi bafllamas›na ra¤men menstrüel kanama oluflmam›fl ise birincil amenoreden bahsedilebilir.
‹kincil amenore: Klasik olarak daha önce bafllam›fl
olan menstrüasyonlar›n alt› ay duraklamas› olarak tan›mlan›r ancak ergen k›zlarda menstrüasyonlar›n üç ay veya 90
gün (döngü süresinin 95. yüzdesi) atlamas› pek görülmez.
Bu nedenle 90 günü aflan durumlar› normal kabul etmemek ve gerekli incelemeleri yapmak gerekir (3).
Birincil amenoreye neden olabilecek her sorun ikincil
amenoreye de neden olabilir. Bu nedenle birincil ve ikincil
amenore nedenleri birlikte incelenecektir (Tablo 3) (2).
Hipotalamik ve hipofizer nedenler
Hipogonadotropik hipogonadizm
Hipotalamik veya hipofizer bozukluklara ba¤l› olarak
gonadotropinlerin sal›n›m kusuru pubertal geliflimin ve menarfl›n oluflmamas›na neden olur.
Birçok gen ve transkripsyon faktörü hipotalamus ve hipofiz gelifliminde görevlidir. Çeflitli genetik bozukluklar gonadotropin hücrelerinin geliflmemesine ve gonadotropin eksikli¤ine neden olabilir. Bu gen bozukluklar›ndan sadece gonadotropin hücreleri etkilenebilece¤i gibi di¤er hipofizer hormonlar da etkilenebilir. Hipotalamus ve hipofizin geliflimsel
anomalileri, yay›l›mc› hastal›klar› veya bu bölgeye olacak
travmalar hipogonadotropik hipogonadizme neden olabilir.
Kronik hastal›klar
Kronik hastal›klar hipotalamus-hipofiz eksenini etkileyebilir. Özellikle sistemik enflamasyon ve geliflme gerili¤i ile
birlikte olanlar eksen üzerinde bask›lay›c› olmaktad›r.
Beslenme bozukluklar› ve afl›r› egzersiz
Anoreksiya nervoza ve afl›r› egzersiz puberte öncesi
dönemde pubertal geliflimi bask›layabilir. Genellikle bu olgularda puberte bafllar ancak menstrüasyonlar bafllamaz
veya duraklar.
Afl›r› egzersiz birincil veya ikincil amenorenin s›k görülen nedenlerinden biridir (16,17).
Yeterince enerji varl›¤›nda LH’n›n dalgal› sal›n›m› gerçekleflmektedir. Yeterli ya¤ dokusu varl›¤›nda leptin salg›lan›r ve leptin ‘yeterli ya¤ dokusu var’ mesaj›n› üst merkezlere iletir. Leptin menstrüasyon için izin verici görev yapan
bir hormondur.
Enerji azal›nca, hipoglisemi, hipoinsülinemi, hasta tiroid
sendromu, hiperkolesterolemi ve leptin sal›n›m›n›n bask›lanmas› gibi birçok metabolik bozukluk geliflir (18,19).
Tablo 3. Ergenlerde amenore nedenleri
Hipotalamik
Hipofizer
Östrojen eksik
Östrojen yeterli
Yeme bozukluklar›
Egzersize ba¤l›
HHO ekseninin
olgunlaflmam›fl olmas›
‹laçlara ba¤l›
Kronik hastal›klar
Strese ba¤l›
Hipogonadotropik
hipogonadizm
Hiperprolaktinemi
Prolaktinoma
Kraniyofarenjiyoma
Sadece gonadotropin
eksikli¤i
Tiroid
Tablo 2. De¤erlendirilmeyi gerektiren menstrüel durumlar
Adrenal
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
15 yafl›nda menarfl olmamas›
Menstrüasyonlar›n 90 gün aral›kl› olmas›
Telarfl bafllamas›ndan sonraki 3. y›lda menarfl olmamas›
Pubertal bulgular›n 13 yafl›nda bafllamamas›
14 yafl›nda hiperandrojenizm bulgular› ile birlikte
menstrüasyonlar›n bafllamamas›
14 yafl›nda afl›r› egzersiz veya yeme bozuklu¤u ile birlikte
menstrüasyonlar›n bafllamamas›
14 yafl›nda yap›sal genital anomali kuflkusu ile birlikte
menstrüasyonlar›n bafllamamas›
Bafllang›çta düzenli olan menstrüasyonlar›n düzensiz hale
gelmesi
Menstrüel kanamalar›n 21 günden daha s›k ve 45 günden daha
uzun aral›klarla olmas›
Menstrüel kanamalar›n yedi günden uzun sürmesi
S›k tampon ve ped de¤ifltirmeyi gerektirmesi (1-2 saatte bir
de¤ifltirmek)
Over
Gonadal disgenezi
(Turner sendromu)
Erken over yetersizli¤i
Kemoterapi, radyasyon
Uterus
Vajinal
HHO: Hipotalamus, hipofiz, over
Hipotiroidizm
Hipertiroidizm
Do¤umsal adrenal
hiperplazi
Cushing sendromu
Polikistik over sendromu
Over tümörü
Hamilelik
Androjen duyars›zl›¤›
Uterus yap›fl›kl›klar›
(Asherman sendromu)
Müller agenezisi
Servikal agenezi
Kapal› himen
Tranvers vajinal septum
Vajinal agenezi
Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12
Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12
‹laçlar
Hipotalamus ve hipofizin çal›flmas›n› etkileyerek amenoreye neden olabilecek birçok ilaç vard›r. Bunlardan baz›lar› flunlard›r: fenotiyazinler, östrojen ve progestin do¤um
kontrol haplar› ve glükokortikoidler.
Overe ait nedenler
Polikistik over sendromu (PKOS)
Ergen k›zlarda ve kad›nlarda hiperandrojenizmin en s›k
nedeni PKOS’dur. 2003 Rotterdam Uzlafl›s›’na göre PKOS
tan›s› için afla¤›daki üç belirteçten ikisinin bulunmas› gerekmektedir: oligo- ve/veya anovülasyon, hiperandrojenizmin klinik ve/veya laboratuvar bulgusu, ultrasonografide
polikistik overler (20). Bu tan› için hiperandrojenizmin di¤er
nedenleri d›fllanmal›d›r. Hangi mekanizmalar ile PKOS’un
olufltu¤u kesinlik kazanmam›flt›r. Ancak dokuya özel insulin direnci önemli bir rol oynuyor gibi gözükmektedir. Hiperinsülinemi ve fliflmanl›ktan ba¤›ms›z olan insülin direnci iskelet kas› ve ya¤ dokusunu etkilerken, over ve adrenal dokularda insülin duyarl›l›¤› artm›flt›r. ‹nsülin fazlal›¤› androjen
yap›m›n› farkl› mekanizmalar ile uyar›r. Overdeki insülin almaçlar›n› etkileyerek P450c17 enziminini uyar›r ve over
kaynakl› androjen sentezini artt›r›r. Artm›fl insülin düzeyleri
seks hormonu ba¤layan globülin (SHBG) düzeylerini düflürür. Bunun sonucunda dolafl›mdaki serbest testosteron
düzeyleri artar. ‹nsulin bozuklu¤u uzun dönemde dislipidemi, glükoz entolerans› ve merkezi fliflmanl›¤a yol açarak erken kardiyovasküler hastal›klara neden olabilir.
Over disgenezileri
‹yi geliflmemifl overler gonadotropin uyar›s›na yan›t veremezler ve hormon üretemezler. Bunun sonucunda negatif geri besleme olmad›¤› için daha fazla gonadotropin üretilir ve hipergonadotropik hipogonadizm oluflur.
Turner sendromu gonadal disgenizilerin en s›k nedenidir. Turner belirteçleri çok de¤iflkendir. Ancak genel özellikleri k›sa boy, band gonad, puberte gelifliminin olmamas›
ve çeflitli somatik bozukluklard›r (yele boyun, k›sa dördüncü metakarpal, kubitus valgus, ve aorta koarktasyonu gibi).
Turner sendromunu oluflturan genetik yap› mozaik özellik
gösterebilir. Genetik bozuklu¤un özelli¤ine göre farkl› fenotipik görüntüler oluflabilir. X kromozomunun yap›sal bozukluklar› da farkl› fenotipik görüntülere neden olabilir.
Uzun kol delesyonlar› s›kl›kla band gonad ve pubertenin
geliflmemesine neden olur ancak boy normaldir ve somatik bozukluklar görülmez. K›sa kol delesyonlar› ise Turner
sendromu fenotipik bulgular›na neden olur (12).
Otoimmün nedenler
Otoimmün ooforit tek bafl›na olabilece¤i gibi baflka otoimmün endokrinopatiler ile birlikte de olabilir. Otoimmün
poliglandüler sendrom (OPS) tip 1’li olgular›n %60’›nda ooforit bildirilmifltir. Otoimmün poliglandüler sendrom tip 2’de
ise daha nadir (%10-25) görülür (21).
Adrenal nedenler
Do¤umsal adrenal hiperplazi
En s›k görülen formu 21 hidroksilaz eksikli¤idir. Enzim
eksikli¤inin derecesine ba¤l› olarak, klasik ve klasik olma-
Evliyao¤lu ve ark.
Menstrüel döngü bozukluklar›
9
yan flekil olmak üzere iki ana klinik formda görülür. Kortizol
ve aldosteron biyosentez yollar›n›n kapanmas› androjen
sentezinin artmas›na neden olur. Androjen fazlal›¤› hipotalamus-hipofiz-over eksenini do¤rudan engeller.
Cushing sendromu
Fazla kortizol do¤rudan hipotalamo-hipofiz eksenini bask›lar. Olgular amenore veya oligomenore ile baflvurabilirler.
Üreme sisteminin yap›sal bozukluklar›
Müller yap›lar›n geliflimsel bozukluklar›; uterus veya vajinal kanal anomalileri birincil amenoreye neden olabilir.
Menstrüel kanama bozukluklar›
‹kincil amenoreye neden olan bütün bozukluklar menstrüel kanama bozukluklar›na yol açabilir.
• Oligomenore; 45 günden uzun aral›klar ile oluflan düzensiz kanamalard›r.
• Polimenore; 21 günden daha k›sa aral›klarla oluflan
kanamalard›r.
• Menoraji (Hipermenore); miktar› fazla (>80 ml) veya
süresi uzun (>7 gün) ancak düzenli olan kanamalard›r.
• Metroraji; zaman› düzensiz kanamalard›r.
• Menometroraji; zaman› düzensiz, s›k aral›kl›, fazla
miktarda, uzun süreli kanamalard›r.
• Hipomenore; miktar› azalm›fl zaman› düzenli kanamalard›r.
Ergenlerde vajinal kanama sadece menstrüel döngü
bozukluklar nedeni ile de¤il, cinsel yolla bulaflan hastal›klar, hormon ilaç kullan›m›na uyumsuzluk, cinsel istismar,
vulvovajinit, travma, deri lezyonlar›, yabanc› cisimler ve tümör nedenleri ile de oluflabilir.
Hipotalamik anovülasyon
Östrojen eksikli¤ine neden olmayacak hafif GnRH eksikli¤i nedeni ile geliflir. Hipotalamik anovülasyon tan›s› di¤er nedenler elenerek konulur. Bir çeflit k›smi gonadotropin
eksikli¤idir; bazal östrojen sal›n›m›n› sa¤layabilecek seviyededir. Ancak salg›lanan östrojen ovülasyon öncesi LH sal›n›m›n› gerçeklefltirebilecek düzeyde de¤ildir. Nöroendokrin sistem, overlerden midfoliküler faz düzeyinde östrojen
sal›n›m›na neden olur ancak foliküler geliflim yetersizdir ve
normal bask›n folikül oluflmaz. Ovülasyonun olmamas›
amenore veya oligomenore geliflmesine neden olur. Baz›
olgularda disfonksiyonel uterus kanamas›na neden olabilecek kadar östrojenizasyon olabilir (22). Organik merkezi sinir sistemi bozukluklar› hipotalamik amenoreye neden olabilir. ‹fllevsel hipotalamik amenore stres ve beslenme bozukluklar›na ba¤l› görülebilece¤i gibi idiyopatik olarak da
de¤erlendirilebilir.
Disfonksiyonel uterus kanamas› (DUK)
Herhangi bir yap›sal patoloji, sistemik hastal›k veya endokrinolojik bozukluk olmaks›z›n s›k veya afl›r› anovulatuvar
vajinal kanama olarak tan›mlan›r. Neden ne olursa olsun sonuçta afl›r› östrojen üretimi söz konusudur. Ergenlerde en s›k
görülen menstrüel kanama bozuklu¤udur ve bu döneme özgü fizyolojik anovülasyonun belirtilerinden biridir.
Disfonksiyonel uterus kanamas›n›n ergenlerdeki en s›k
nedeni hipotalamus-hipofiz-over eksenin olgunlaflmamas›d›r. Menarflta görülen menoraji altta yatan bir kanama bozuklu¤una ba¤l› da olabilir (14).
10
Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12
Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12
Evliyao¤lu ve ark.
Menstrüel döngü bozukluklar›
Dismenore ve premenstrüel sendrom
Dismenore, menstrüasyon s›ras›nda a¤r› oluflmas›d›r ve
ergenler aras›nda oldukça s›k (%20-80) görülür. Organik
veya anatomik bozukluklara ba¤l› pelvik a¤r› ay›r›c› tan›da
düflünülmelidir.
Luteal fazda ortaya ç›kan ciddi ve hayat› etkileyici davran›flsal ve somatik bulgular ‘premenstrüel sendrom’ olarak adland›r›l›r. Döngüsel olarak beklenen bu bulgular
menstrüasyonlar›n bafllamas›yla h›zl›ca kaybolur. Bu sendromun s›kl›¤› %2,5’e kadar bildirilmifltir (23). Premenstrüel sendromun nedeni tam bilinmemektedir. Ancak luteal
fazda serotoninerjik etkinin azalmas›na ve/veya γ-aminobutirik asit almaç yan›t›n›n bozulmas›na ba¤l› olabilece¤i
düflünülmektedir (24).
Tan›
Öykü, fizik inceleme ve uygun laboratuvar testleri ile
amenore, oligomenore, menoraji veya DUK de¤erlendirmesi yap›l›r. Öncelikle gebelik olmad›¤› ispatlanmal›d›r.
Öyküde sistemik hastal›klara ait olabilecek ipuçlar› de¤erlendirilmelidir. Beslenme flekli, a¤›rl›k de¤ifliklikleri kaydedilmelidir. Hipofiz-hipotalamusa ait organik patolojiler
aç›s›ndan bafla¤r›s›, görme de¤ifliklikleri, geçmifl veya devam eden hastal›klar sorgulanmal›d›r. Özellikle tiroid hastal›klar› iyi de¤erlendirilmelidir, hafif tiroid ifllev bozukluklar› bile menstrüel düzensizliklere yol açabilir.
Olgunun fiziksel geliflim öyküsü ayr›nt›l› de¤erlendirilmeli, telarfl ve adrenarfl zaman›, pubertal büyüme s›çramas›n›n olup olmad›¤› belirlenmelidir. Psikiatrik hastal›klar, fiziksel ve duygusal stresler, beslenme ve fiziksel egzersiz
al›flkanl›klar› sorgulanmal›d›r. Cinsel öyküsü al›nmal›, do¤um kontrol yöntemlerini kullan›p kullanmad›¤› ö¤renilmelidir. Androjen fazlal›¤›na ba¤l› olabilecek bulgular, (akne ve
androjenik saç da¤›l›m› gibi) de¤erlendirilmelidir.
Aile öyküsünde, tiroide ait ve diyabet gibi hastal›klar
sorgulanmal›d›r. Anne ve k›z kardefllerin puberteye girifl ve
menarfl yafllar› belirlenmeli ve ailede menstrüel kanama sorunu olanlar›n varl›¤› araflt›r›lmal›d›r.
Fiziksel inceleme
Antropometrik ölçümler ve tam fizik inceleme yap›lmal›d›r. Sistemik hastal›klar ve malnütrisyona ba¤l› olabilecek
bulgular taranmal›d›r. Androjen fazlal›¤›na ba¤l› görülebilecek akne, hirsutizm gibi bulgular araflt›r›lmal›d›r. Di¤er endokrin hastal›klara ait belirtiler olan guatr, akantozis nigrikans, Cushing görüntüsü ve galaktore de¤erlendirilmelidir.
Kanama hastal›klar›na ait olabilecek petefli, ekimoz gibi
bulgular araflt›r›lmal›d›r.
Laboratuvar incelemesi
Laboratuvar incelemeleri olgunun fizik inceleme bulgular›na göre yap›l›r. Sistemik hastal›klar, hamilelik, hiperprolaktinemi ve tiroid bozukluklar› elendikten sonra birincil
amenore ile baflvuran ergenin meme geliflimi yoksa serum
LH ve FSH düzeyleri de¤erlendirilir. Serum FSH düzeyi
yüksek ise birincil over yetersizli¤i düflünülür. Serum LH
düzeyinin düflük olmas› hipotalamus-hipofiz ekseninin iyi
çal›flmad›¤›n› gösterir. Gonadotropin düflüklü¤ü yap›sal
puberte gecikmesi, hipogonadotropik hipogonadizm, yeme bozukluklar› veya afl›r› egzersiz gibi sebeplere ba¤l›
olabilir. Pubertal geliflim normal ise d›fl genital organlar›n
ve pelvik yap›lar›n incelenmesi gerekir. Sorun d›fl genital
organlarda ise (vajinal aplazi, kapal› himen gibi) olgu bu
yönde de¤erlendirilir. Pelvik ultrasonografide uterus yok
ise karyotip incelemesi yap›l›r. Karyotip 46 XX ise Mülleryen agenezi (Rokitanski sendromu), 46 XY ise androjen direnci düflünülür. Pelvik ultrasonografide uterus var ve normal görünüyorsa serum androjen düzeyleri de¤erlendirilir.
Androjenler yüksek bulunursa tan› hiperandrojenizmdir.
Androjen düzeyleri normal ise olgu ikincil amenore gibi de¤erlendirilir (fiekil 1).
‹kincil amenore ile baflvuran bir olgu ilk aflamada birincil amenorede oldu¤u gibi sistemik hastal›klar, hamilelik,
prolaktin düzeyleri ve tiroid ifllev testleri ile de¤erlendirilir.
Bu aç›lardan normal olarak de¤erlendirilen olgunun serum
FSH düzeyi ölçülür. Serum FSH düzeyi yüksek ise birincil
over yetersizli¤i tan›s› konulur. Serum FSH düzeyi yüksek
de¤il ise progestin yükleme testi (progestin 10 mg/gün,
5 veya 10 gün boyunca) yap›l›r. Bu test sonucunda kanama olmas› olguda östrojen yetersizli¤inin olmad›¤›n› gösterir ve anovulatuvar bozukluklara yönelinir. Progestin yükle1. Öykü/F.‹.
2. Lab: Hamilelik
TSH
PRL
Normal Pubertal Geliflim
Evet
Hay›r
Pelvik USG
FSH, LH
Uterus var
Uterus yok
Evet
Hay›r
Yap›sal boy ve puberte
gecikmesi gonadotropin
eksikli¤i
46XX
Prematür over
yetersizli¤i
Normal
Yüksek
Hiperandrojenizm
Birincil over
yetersizli¤i
Karyotip
Testosteron
. Kapal› himen
. Transvers vajen
vajinal septum
. Vajinal agenezi
fiekil 1.
Yüksek FSH
Düflük LH
T›kan›kl›k
45X0
Turner
sendromu
‹kincil Amenore
Birincil amenore tan› ak›fl flemas›
1. Öykü/F.‹.
2. Lab: Hamilelik
TSH
PRL
FSH
Yüksek de¤il
Yüksek
Birincil over yetersizli¤i
Progestin yükleme
Karyotip
Kanama var
Kanama yok
Anormal
X-kromozom
anomalileri
Normal
ACTH, Renin, TSH,
otoantikorlar
‹nce uterine
N
endometriyumu endometriyum
Östrojen yükleme
Anormal
. Otoimmün over
yetersizli¤i
. Steroidojenik engel
Anovülatuvar
bozukluk
Normal
Kanama yok
Prematür
over
yetersizli¤i
Uterus yap›fl›kl›¤›
fiekil 2. ‹kincil amenore tan› ak›fl flemas›
Kanama var
Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12
Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12
Evliyao¤lu ve ark.
Menstrüel döngü bozukluklar›
me testi sonras›nda kanama olmamas› olguda östrojen eksikli¤i oldu¤unu belirtir. Bu durumda tek döngü boyunca,
içinde 30-35 μg etinil östradiyol bulunan do¤um kontrol
hap› tedavisi verilir. Tedavi sonunda kanama olmas› anovulatuvar bozukluklar› düflündürür. Kanama olmaz ise intrauterin yap›fl›kl›klar araflt›r›lmal›d›r (fiekil 2).
Anovulatuvar bozukluklar› de¤elendirmek için östradiyol ve prolaktin düzeyleri ölçülür. Her ikisi de normal ise
disfonksiyonel uterus kanamas›, beslenme ve egzersiz öyküleri sorgulan›r, testosteron ve kortizol düzeyleri ölçülür.
Bu de¤erlendirmeler sonucunda hiperandrojenizm,
beslenme ve egzersiz bozukluklar› tan›lar› konulabilir. Son
bahsedilen de¤erlendirmelerin hepsi ve beyin manyetik
rezonans› (MR) normal ise hipotalamik amenore düflünülür
(2,12,22) (fiekil 3).
Tedavi
Tedavi nedene göre planlan›r.
Hipogonadotropik hipogonadizm: Öncelikle normal
pubertal geliflim oluflturulmal›d›r. Tedaviye düflük doz östrojen ile bafllan›r, östrojen dozu zaman içinde giderek artt›r›l›r ve belli bir doza ulafl›ld›¤›nda veya k›r›lma kanamas›
görüldü¤ünde tedaviye progesteron eklenir. Bu amaçla etinil östradiyol veya içinde konjuge östrojen bulunan premarin kullan›labilir:
Premarin ile tedavi: ‹çinde 0,3 mg konjuge östrojen bulunan premarin veya eflde¤eri a¤›zdan bafllan›r ve bu tedavi
1-2 y›l sürdürülür. Özellikle k›sa boylu ergenlerde düflük doz
östrojen ile tedaviye bafllamak erken epifiz kapanmas›n› önlemek aç›s›ndan önemlidir. Premarin dozu giderek artt›r›l›r ve
0,62-1,25 mg’a ç›kar›l›r. ‹ki y›l östrojen tedavisinin ard›ndan
veya k›r›lma kanamas› olufltuktan sonra tedaviye progestin
eklenir (22). Östrojen döngünün 1-25. günleri aras›nda kullan›l›r. Progestin 5-10 mg/gün dozunda döngünün 16-25. günleri aras›nda eklenir. Menstrüel döngünün düzenlenmesi için,
içinde 20-35 μg etinil östradiyol ve progestin bulunan düflük
doz do¤um kontrol haplar› da kullan›labilir.
Etinil östradiyol ile tedavi: Etinil östradiyol 1 veya 2 μg
günde bafllan›r ve bu tedavi alt› ay sürdürülür. Sonraki alt›
ayda doz giderek artt›r›l›r ve sonunda günde 10-15 μg’l›k doza ulafl›l›r. ‹ki y›l östrojen tedavisinin ard›ndan veya k›r›lma
kanamas› olufltuktan sonra tedaviye progestin eklenir (25).
Östradiyol
Östradiyol düflük
Östradiyol yüksek
GnRH testi
Hiperandrojenizm
Normal
Beyin MR
Normal
Yeme
bozukluklar›
fiekil 3.
Polikistik over sendromu: Ergenlerde amenorenin s›k
nedenlerinden biridir. Çekilme kanamas›n› oluflturmak ve
disfonksiyonel uterus kanamas› k›s›r döngüsünü k›rmak için
medroksiprogesteron asetat 10 mg tek bafl›na 10 gün süreyle ayda bir, bir veya iki ay boyunca verilebilir. Bu olgularda birincil veya ikincil amenore tedavisinde do¤um kontrol
haplar› ilk tercih edilen tedavi yöntemidir. Hirsutizmi de olan
ergenlerde antiandrojenler tedaviye eklenebilir. ‹nsülin direnci ve hiperinsülinizm olan olgularda metformin gibi insülin
duyarl›l›¤›n› artt›r›c› ilaçlar kullan›labilir (12,26).
Menoraji: Afl›r› menstrüel kanaman›n tedavisi altta yatan bozuklu¤a ve fliddetine ba¤l› olarak de¤iflir. Tedavinin
amaçlar› östrojen ile kanamay› durdurmak ve progesteron
ile endometriyum stabilizasyonunu sa¤lamakt›r.
E¤er hafif anemi varsa (Htc %33’den veya Hb 11
g/dL’den fazla ise) sadece demir tedavisi vermek ve
menstrüasyonlar›n normalleflmesini beklemek yeterlidir. Olgu
cinsel olarak aktif ise do¤um kontrol haplar› verilebilir. Orta
derecede anemi belirlenmifl ise (Htc %27-%33 veya Hb 9-11
g/dL aras›nda) içinde 30-35 mcg etinil östradiyol bulunan düflük dozlu do¤um kontrol haplar› kullan›labilir. Ciddi menorajilerde (Htc %27’nin alt›nda veya Hb 9 g/dL’nin alt›nda) hemodinamik dengeyi sa¤lamak için olguyu hastaneye yat›rmak gerekebilir. Bu durumda yüksek doz (50 mcg etinil östradiyol) do¤um kontrol haplar› veya damardan östrojen (premarin 4-6 saatte bir 25 mg) verilebilir. Disfonksiyonel uterus
kanamalar›n› önlemek amac›yla östrojen eksikli¤i olmayan
uzam›fl oligomenoreli olgularda medroksiprogesteron 5-10
mg/gün 10 gün boyunca her 6-8 haftada bir çekilme kanamas› oluflturmak amac› ile önerilebilir (12,27).
Dismenore ve premenstrüel sendrom: Dismenore
için steroid d›fl› antienflamatuvar ilaçlar önerilir (28). Ovulasyonun bask›lanmas› amac› ile do¤um kontrol haplar› da
kullan›labilir (29). Ciddi premenstrüel sendrom için serotonin geri al›m›n› engelleyen ilaçlar önerilmektedir (30). GnRH
agonistleri, hipofizer gonadotropin sal›n›m›n› engelleyerek
tedavide etkili olabilirler ancak östrojen eksikli¤ine ba¤l›
yan etkilere neden olurlar (22,31).
Sonuç olarak; ergenlerde menstrüel döngünün düzenli
ve normal olmas› genel sa¤l›k belirteçlerinden birisidir. Hipotalamus-hipofiz-gonad ekseni d›fl›nda birçok sorun
menstrüel bozukluklara neden olabilir. Bu nedenle adolesan de¤erlendirmesinde menstrüel döngünün irdelenmesi
birçok hastal›k için uyar›c› olabilir. Menarfldan sonraki ilk
y›llarda menstrüel düzensizlikler s›k görülmektedir. Menstrüel döngü düzensizli¤i gösteren olgular takip ve gerekirse tedavi edilmelidirler.
Disfonksiyonel uterus kanamas›,
Diyet, egzersiz, stres
Testosteron/kortizol
Diyet, egzersiz, stres
bozuklu¤u
Atletik
amenore
Hipotalamik
amenore
Merkezi sinir
sistemi
anomalisi
Anovulatuvar bozukluklar tan› ak›fl flemas›
11
Kaynaklar
1.
2.
Diaz A, Laufer MR, Breech LL. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Pediatrics
2006; 118 :2245-50. (Abstract) / (Full Text) / (PDF)
Golden NH, Carlson JL. The pathophysiology of amenorrhea in
the adolescent. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 163-78.
(Abstract) / (Full Text) / (PDF)
3.
American Academy of Pediatrics American College of
Obstetricians and Gynecologists. Mensturation in girls and
adolescents: using the menstruel cycle as a vital sign.
Pediatrics 2006; 118: 2245-50. (Abstract) / (Full Text) / (PDF)
12
4.
5.
6.
7.
8.
Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12
Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12
Evliyao¤lu ve ark.
Menstrüel döngü bozukluklar›
Semiz S, Kurt F, Kurt DT, Zencir M, Sevinc O. Pubertal development of Turkish children. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;
21: 951-61. (Abstract)
Ekerbicer HC, Celik M, Kiran H, Kiran G. Age at menarche in
Turkish
adolescents
in
Kahramanmaras,
Eastern
Mediterranean region of Turkey. Eur J Contracept Reprod
Health Care 2007; 12: 289-93. (Abstract) / (Full Text) / (PDF)
Neyzi O, Alp H, Orhon A. Sexual maturation in Turkish girls.
Ann Hum Biol 1975; 2: 49-9. (Abstract) / (PDF)
World health organization task force on adolescent reproductive health. World health organization multicenter study on
menstruel and ovulatory patterns in adolescent girls. II. longitudinal study of menstruel patterns in the early postmenacheal
period, duration of bleeding episodes and menstruel cycles. J
Adolesc Heath Care 1986; 7: 236-44.
Venturoli S, Porcu E, Fabbri R, et al. Longitudinal evaluation of
the different gonadotropin pulsatile patterns in anovulatory
cycles of young girls. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 836-41.
(Abstract) / (PDF)
9.
Apter D, Vihko R. Early menarche, a risk factor for breast cancer, indicates early onset of ovulatory cycles. J Clin Endocrinol
Metab 1983; 57: 82-6. (Abstract) / (PDF)
10. Vihko R, Apter D. Endocrine characteristics of adolescent menstrual cycles: impact of early menarche. J Steroid Biochem
1984; 20: 231-6. (Abstract)
11. Flug D, Largo RH, Prader A. Menstrual patterns in adolescent
Swiss girls: a longitudinal study. Ann Hum Biol 1984; 11: 495-508.
(Abstract) / (PDF)
12. Fleischman A, Gordon C. Adolescent menstruel abnormalities.
In: Lifshitz F (ed). Pediatric Endocrinology. New York: Informa
Healthcare USA, Inc; 2007: 349-63.
13. Claessens EA, Cowell CA. Acute adolescent menorrhagia. Am
J Obstet Gynecol 1981; 139: 277-80. (Abstract)
14. Bevan JA, Maloney KW, Hillery CA, Gill JC, Montgomery RR,
Scott JP. Bleeding disorders: A common cause of menorrhagia
in adolescents. J Pediatr 2001; 138: 856-61. (Abstract) / (Full
Text) / (PDF)
15. Ellis MH, Beyth Y. Abnormal vaginal bleeding in adolescence
as the presenting symptom of a bleeding diathesis. J Pediatr
Adolesc Gynecol 1999; 12: 127-31. (Abstract) / (PDF)
16. Goodman LR, Warren MP. The female athlete and menstrual
function. Curr Opin Obstet Gynecol 2005; 17: 466-70. (Abstract)
17. Gidwani GP. Amenorrhea in the athlete. Adolesc Med 1999; 10:
275-90. (Abstract)
18. American Academy of Pediatrics. Committee on sports medicine and fitness. Medical concerns in the female athlete.
Pediatrics 2000; 106: 610-3. (Abstract) / (Full Text) / (PDF)
19. Laughlin GA, Yen SS. Hypoleptinemia in women athletes:
absence of a diurnal rhythm with amenorrhea. J Clin
Endocrinol Metab 1997; 82: 318-21. (Abstract) / (Full Text) / (PDF)
20. Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria
and long term health risks related to polycyctic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19-25. (Abstract) / (Full Text) / (PDF)
21. Betterle C, Rossi A, Dalla Pria S, et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history. Clin Endocrinol (Oxf)
1993; 39: 35-43. (Abstract) / (PDF)
22. Rosenfield M, Cooke D, Radovick S. Puberty and its disorders
in female. In: Sperling M (ed). Pediatric Endocrinology.
Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008: 530-609.
23. Mortola JF. Premenstrual syndrome-pathophysiologic considerations. N Engl J Med 1998; 338: 256-7. (Abstract) / (PDF)
24. Johnson SR. Premenstrual syndrome, premenstrual dysphoric
disorder, and beyond: a clinical primer for practitioners. Obstet
Gynecol 2004; 104: 845-59. (Abstract)
25. Dattani MH, Hindmarsh PC. Normal and abnormal puberty. In:
Brook C, Clayton P, Brown R (eds). Book's Clinical Pediatric
Endocrinology. Fifth ed. Massachusetts: Blackwell Publishing
Ltd, 2005: 183-210.
26. Baysal B. Polikistik over sendromu ve hirsutizm. In: Ercan O,
Alikaflifo¤lu M (yazarlar). Adolesan Sa¤l›¤›. ‹stanbul: ‹.Ü. Cerrahpafla
T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri, 2008: 99-107.
27. Matytsina LA, Zoloto EV, Sinenko LV, Greydanus DE.
Dysfunctional uterine bleeding in adolescents: concepts of
pathophysiology and management. Primary Care Clin Office
Pract 2006; 33: 503-15. (Abstract) / (Full Text) / (PDF)
28. Bravender T, Emans SJ. Menstrual disorders. Dysfunctional
uterine bleeding. Pediatr Clin North Am 1999; 46: 545-53.
(Abstract)
29. Rosenfield RL, Barnes RB. Menstrual disorders in adolescence. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 491-505.
(Abstract)
30. Dimmock PW, Wyatt KM, Jones PW, O'Brien PM. Efficacy of
selective serotonin-reuptake inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet 2000; 356: 1131-6.
(Abstract) / (Full Text) / (PDF)
31. Muse KN, Cetel NS, Futterman LA, Yen SC. The premenstrual syndrome. Effects of "medical ovariectomy". N Engl J Med 1984; 311:
1345-9. (Abstract)
Download