Ergenlerde menstrüel döngü bozukluklar
advertisement
6 Ça¤r›l› Editör Invited Editor Ergenlerde menstrüel döngü bozukluklar› Menstrual cycle disorders in adolescence Olcay Evliyao¤lu, Müjgan Alikaflifo¤lu, Oya Ercan ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Endokrin ve Adölesan Bilim Dallar›, ‹stanbul, Türkiye Özet Ergenlerde normal menstrüel döngünün geliflebilmesi için genel vücut sa¤l›¤›n›n iyi olmas› yan›nda hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin düzgün çal›flmas› gereklidir. Bu nedenle birçok bozukluk birincil-ikincil amenoreye veya menstrüel düzensizliklere neden olabilir. Menarfltan sonraki ilk iki y›l genellikle anovulatuvard›r. Buna ba¤l› olarak menstrüel hayat›n ilk y›llar›nda normal ergenlerde döngü düzensizlikleri, az veya çok menstrüel kanamalar görülebilir. Bu derlemede normal menstrüel döngünün fizyolojisi, menstrüel bozukluklar, tan› ve tedavi yaklafl›mlar› tart›fl›lmaktad›r. (Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12) Anahtar kelimeler: Ergen, menstrüasyon Summary In adolescence, for the initiation of normal menstrual cycle hypothalamo-pituitary-ovarian axis should be intact in addition to good general health, different disorders can cause primary-secondary amenorrhea or menstrual irregularities. The first two years after menarche is generally anovulatory thus in normal adolescents in the first years of menstrual life irregularities in menstrual cycle and menstrual blood flow can be observed. Physiology of normal menstrual cycle, menstrual disorders, their diagnosis and treatment are discussed in this review. (Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12) Key words: Adolescence, menstruation Girifl Menstrüel döngü genel sa¤l›k durumu hakk›nda önemli bilgiler verir. Kan bas›nc›, kalp ve solunum h›z› ölçümleri gibi menstrüel döngünün de de¤erlendirilmesi sa¤l›k sorunlar›n›n erken dönemde tan›nmas›n› sa¤layacakt›r (1). Ovulatuvar menstrüel döngülerin bafllayabilmesi için hipotalamus-hipofiz-gonad eksenin normal çal›flmas› gerekir. Bununla birlikte difli üreme yap›lar›n›n, beslenme durumunun ve genel sa¤l›k koflullar›n›n da uygun olmas› gerekir. Merkezi, gonadal, yap›sal veya sistemik sorunlar menstrüel bozukluklara neden olabilir. Menstrüel bozukluklar özellikle menarfldan sonraki ilk 2-3 y›l olmak üzere ergenlik dönemi boyunca s›k görülür (2). Menstrüel bozukluklar; amenore (birincil veya ikincil), menstrüel kanama bozukluklar› (oligomenore, disfonksiyonel uterus kanamalar›), menstrüasyonla birlikte olan bozukluklar (dismenore) olarak s›ralanabilir. Menstrüel bozukluklar› inceleyebilmek için öncelikle normal pubertal geliflimi ve menarfl› gözden geçirmek gerekir. Normal pubertal geliflim ve menarfl Puberte öncesi dönemde bask›lanm›fl olan hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin çal›flmas› ile gonadal hormonlar sal›n›r. Normal menstrüel döngünün bafllamas› ve ovülasyon için pulsatil gonadotropin sal›n›m›, yeterli hormon salg›layan gonad, yeterli say›da ve uyar›ya cevap veren oositler gereklidir. Hipotalamusun preoptik bölgesindeki nörosekretuvar nöronlardan sal›nan gonadotropin salg›latt›r›c› hormon (GnRH) hipofiz portal sistemi boyunca ön hipofize ulafl›r ve burada gonadotrof hücreleri uyararak luteinize edici hormon (LH) ve folikül-uyar›c› hormon (FSH) sal›n›m›na neden olur. GnRH gonadal steroidlerin düzeylerine ba¤l› olarak dalgal› olarak sal›n›r. GnRH sal›n›m› ayr›ca dopamin, endojen opioidler, norepinefrin, gama amino butirik asit (GABA) gibi birçok nörotransmiter ve kortikotropin salg›lat›c› hormon (CRH) taraf›ndan düzenlenir (2). Puberte ile birlikte GnRH sal›n›m amplitüdü ve s›kl›¤› artar. Her GnRH dalgas›n› LH dalgas› izler. Folikül-uyar›c› hormonda dalgalar halinde sal›n›r ancak FSH’n›n yar› ömrünün Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Olcay Evliyao¤lu, ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Endokrin ve Adölesan Bilim Dallar›, ‹stanbul, Türkiye Gsm: +90 533 633 15 64 E-posta: olcayevliyaoglu@hotmail.com Gelifl Tarihi/Received: 26.01.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 15.02.2010 Türk Pediatri Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. / Turkish Archives of Pediatrics, published by Galenos Publishing. All rights reserved. Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12 Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12 Evliyao¤lu ve ark. Menstrüel döngü bozukluklar› uzun (yaklafl›k üç saat) olmas› nedeniyle FSH doruklar› fark edilmeyebilir. LH dalgalar›n›n art›fl› ile birlikte overde östrojen üretimi artar ve pubertenin ilk bulgusu olan telarfl geliflir. Gonadotropin salg› düzeni oluflmadan önce, tam düzenlenmemifl hormonal inifl ve ç›k›fllara ba¤l› olarak ovulatuvar olmayan menstrüel döngüler oluflabilir. Bu durum pubertenin erken döneminde normal olarak kabul edilir. Menstrüel döngülerin bafllamas› gibi devam etmesi de merkezi ve gonadal sistemlerin düzgün çal›flmalar›na ba¤l›d›r. Menstrüel döngüler, bafllad›ktan sonra birçok endokrinolojik, sistemik ve çevresel nedene ba¤l› olarak aksayabilir. Pubertenin ve menarfl›n bafllama zaman› birçok çal›flmaya konu olmufltur. Biyolojik saatin nas›l iflledi¤i ve bu zaman›n y›llar içerisinde de¤ip de¤iflmedi¤i hakk›nda de¤iflik çal›flmalar yap›lm›flt›r. ABD’de 1800’lerden 1950’lere kadar geçen sürede menarfl yafl›n›n erkene kayd›¤› bildirilmiflken son 40- 50 y›lda menarfl yafl›nda önemli bir de¤ifliklik saptanmam›flt›r (Tablo 1) (3). Ülkemizde menarfl yafl› çeflitli bölgelerden yap›lan yay›nlarda s›ras›yla 12,41;13 ve 12,36 yafl olarak bildirilmifltir (4-6). Menarfl yafl› ülkeler aras›nda de¤ifliklik göstermektedir; geliflmifl ülkelerde daha erken geliflmemifl ülkelerde de ise daha geç olma e¤ilimindedir (2). Pubertenin ilk bulgusu olan telarfl› takiben yaklafl›k 2-3 y›l sonra menarfl beklenir. Erken telarfl bafllayan olgularda ise menarfla kadar geçen süre daha uzun (üç y›ldan uzun) olabilir. K›zlar›n %98’i 15 yafl›na geldiklerinde menarfl görmüfl olurlar. Özellikle 1. ve 2. döngü aras› olmak üzere ergenlik dönemi boyunca menstrüel döngü genellikle düzensizdir. Dünya Sa¤l›k Örgütünün 3073 k›z üzerinde yapt›¤› bir çal›flmada menarfldan sonraki ilk döngünün ortanca uzunlu¤u 34 gün olarak bildirilmifl ve döngülerin %38’inin 40 günü aflt›¤› vurgulanm›flt›r (7). Menstrüel hayat›n ilk y›llar› (menarfltan sonraki iki y›l) genellikle anovulatuvard›r. Anovülasyon normal menstrüel kanama ile birlikte olabilece¤i gibi amenore veya disfonksiyonel kanamalara neden olabilir. Ovülasyonlar›n bafllamas›, menarfl yafl› ve menarfldan sonra geçen süre ile ba¤lant›l›d›r (8-10). Erken menarfl, ovulatuvar döngülerin erken bafllamas›na neden olur. Menarfl yafl› 12 yafl›ndan küçükse birinci jinekolojik y›lda (menarfldan sonraki ilk y›l) döngülerin %50’si ovulatuvar olabilirken (8), geç menarfl görenlerde tam ovulatuvar döngülerin geliflebilmesi için 8-12 y›l gerekebilir (10). Bu kadar de¤iflkenli¤e ra¤men birinci jinekolojik y›lda bile normal menstrüel döngü süresi 21-45 gün gibi dar bir aral›kta de¤iflir (7,11). Bununla birlikte bu dönemde 20 günden k›sa ve 45 günden uzun süren döngüler olabilir. Menstrüel düzensizlikler, menarfl sonras› ilk üç y›lda genellikle uzun döngüler fleklindedir, zamanla döngüler daha k›sa ve düzenli olur. Menarfldan sonraki üçüncü y›lda mensTablo 1. Ergenlerde normal menstrüel döngü Menarfl ortanca yafl 12,43 yafl Ortalalama döngü süresi (1. jinekolojik y›lda) 32,2 gün Menstrüel döngü süresi 21-45 gün Menstrüel kanama süresi < 7 gün Menstrüel ürün kullan›m› 3-6 tampon-ped/gün 7 trüel döngülerin %60-80’i, eriflkinlerde oldu¤u gibi 21-34 gün aras›nda de¤iflir. Normal menstrüasyon süresi 2-7 gündür. Bir döngüde yaklafl›k 30-40 ml kanama olur (12), 80 ml’nin üzerinde kronik kan kayb› anemiye neden olabilir (3). Ancak bu miktar›n günlük hayatta ölçülmesi pek mümkün de¤ildir. Menstrüel kan ak›m›n› de¤erlendirmek için kullan›lan günlük ped veya tampon say›s›, sosyal ve günlük yaflam al›flkanl›klar›n›n de¤iflkenli¤i nedeniyle çok sa¤l›kl› olmamaktad›r. Ancak birçok yaz›da günde 3-6 kez ped/tampon de¤iflikli¤i normal olarak kabul edilmektedir (3). Her bir veya iki saatte bir ped/tampon de¤iflimini gerektiren menstrüel kan ak›m›, özellikle süresi de yedi günü afl›yorsa afl›r› olarak de¤erlendirilir. Bu flekilde akut menoraji genellikle anovulasyona ba¤l› olabilece¤i gibi hematolojik sorunlar, karaci¤er yetersizli¤i, veya malinite gibi ciddi hastal›klar nedeni ile de olabilir (13-15). Menarflda menorajiye neden olan en s›k hastal›k von Willebrand hastal›¤›d›r. Akut menoraji ile acile baflvuran alt› k›zdan birinde bu hastal›k bildirilmifltir (13). Bu olgulara östrojen tedavisi verilmesi, hematolojik faktörleri etkileyerek hematolojik hastal›¤› gizleyebilir. Bu nedenle hematalolojik bozukluklar› taramak için gerekli kan örnekleri al›nmadan hormonal tedaviye bafllan›lmamal›d›r. Normal menstrüel döngünün fizyolojisi Menstrüel döngü bozukluklar›n› de¤erlendirmek için normal menstrüel döngünün fizyolojisini anlamak gerekir. Östrojen, GnRH sal›n›m›n› negatif geri besleme ile engeller. Bu negatif geri besleme fetal hayatta, çocukluk ve erken puberte dönemlerinde etkilidir. Ancak pubertenin geç döneminde östrojen belirgin düzeye geldi¤inde pozitif geri besleme etkisi gösterir ve GnRH sal›n›m›n› artt›r›r, ard›ndan LH art›fl› ve ovülasyon tetiklenir. Normal menstrüel döngünün ‘foliküler faz›nda’ FSH’n›n art›fl› bask›n folikül geliflimini ve östrojen sal›n›m›n› uyar›r. Östrojen belirgin bir noktaya ulaflt›¤› zaman GnRH üzerinde uyar›c› etki gösterir ve LH sal›n›m› ile birlikte ovülasyon gerçekleflir. Ovülasyondan sonra korpus luteum oluflur ve progesteron salg›lar. Korpus luteumun oluflumundan sonraki dönem ‘luteal faz’ olarak adland›r›l›r. Progesteron döllenmifl yumurtan›n tutunabilmesi için endometriyumu haz›rlar. Bu olay gerçekleflmez ise yaklafl›k 14 gün sonra corpus luteum geriler ve progesteron düzeyi düfler. Progesteronun düflmesi ile birlikte endometriyum bütünlü¤ünü koruyamaz ve menstrüel kanama gerçekleflir. Endometriyumun ifllevsel ve bazal katmanlar›nda bulunan spiral arteriyoller kas›lma özelli¤ine sahiptirler ve yaklafl›k yedi gün içerisinde kanama durur. Luteal faz›n süresi hemen hemen sabittir ve yaklafl›k 14,0±2 gün sürer. Menstrüasyonun zaman›nda oluflabilmesi ve zaman›nda durabilmesi için östrojenin haz›rlad›¤› endometriyum üzerinden progesteronun çekilmesi gerekir. Yeterli östrojen yok ise, pozitif geri besleme ve ovülasyon gerçekleflmez, ‘östrojen eksik amenoreye’ neden olur. Östrojen yeterli ancak ovülasyon yoksa progesteron geri çekilmesi olmaz ve ‘östrojen yeterli amenore’ karfl›m›za ç›kar. Östrojenin endometriyum üzerindeki etkisi progesteron eksikli¤i nedeniyle dengelenemez ise olgu k›sa dönemde disfonksiyonel uterus kanamas›, uzun dönemde ise endometriyum kanseri riski alt›nda kal›r (2). Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12 Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12 Evliyao¤lu ve ark. Menstrüel döngü bozukluklar› 8 Menstrüel bozukluklar Amenore Birincil amenore: Klasik olarak menstrüel kanaman›n 16 yafl›na gelinmesine ra¤men oluflmamas›d›r. Ancak 15 yafl›na geldiklerinde ergenlerin %98’i menarfl görmüfl olur. Bu nedenle 15 yafl›nda henüz menarfl görmemifl ergenlerde erken tan› ve tedaviye yönelik tetkikler bafllat›lmal›d›r (Tablo 2) (1). Telarfl 13 yafl›nda geliflmemifl ise tan› puberte gecikmesidir ve olgu bu aç›dan de¤erlendirilmelidir. Tan›m için geliflimsel belirteçler de kullan›labilir; en az bir y›ld›r Tanner evre 5’de olmas›na veya 3-4 y›l önce meme geliflimi bafllamas›na ra¤men menstrüel kanama oluflmam›fl ise birincil amenoreden bahsedilebilir. ‹kincil amenore: Klasik olarak daha önce bafllam›fl olan menstrüasyonlar›n alt› ay duraklamas› olarak tan›mlan›r ancak ergen k›zlarda menstrüasyonlar›n üç ay veya 90 gün (döngü süresinin 95. yüzdesi) atlamas› pek görülmez. Bu nedenle 90 günü aflan durumlar› normal kabul etmemek ve gerekli incelemeleri yapmak gerekir (3). Birincil amenoreye neden olabilecek her sorun ikincil amenoreye de neden olabilir. Bu nedenle birincil ve ikincil amenore nedenleri birlikte incelenecektir (Tablo 3) (2). Hipotalamik ve hipofizer nedenler Hipogonadotropik hipogonadizm Hipotalamik veya hipofizer bozukluklara ba¤l› olarak gonadotropinlerin sal›n›m kusuru pubertal geliflimin ve menarfl›n oluflmamas›na neden olur. Birçok gen ve transkripsyon faktörü hipotalamus ve hipofiz gelifliminde görevlidir. Çeflitli genetik bozukluklar gonadotropin hücrelerinin geliflmemesine ve gonadotropin eksikli¤ine neden olabilir. Bu gen bozukluklar›ndan sadece gonadotropin hücreleri etkilenebilece¤i gibi di¤er hipofizer hormonlar da etkilenebilir. Hipotalamus ve hipofizin geliflimsel anomalileri, yay›l›mc› hastal›klar› veya bu bölgeye olacak travmalar hipogonadotropik hipogonadizme neden olabilir. Kronik hastal›klar Kronik hastal›klar hipotalamus-hipofiz eksenini etkileyebilir. Özellikle sistemik enflamasyon ve geliflme gerili¤i ile birlikte olanlar eksen üzerinde bask›lay›c› olmaktad›r. Beslenme bozukluklar› ve afl›r› egzersiz Anoreksiya nervoza ve afl›r› egzersiz puberte öncesi dönemde pubertal geliflimi bask›layabilir. Genellikle bu olgularda puberte bafllar ancak menstrüasyonlar bafllamaz veya duraklar. Afl›r› egzersiz birincil veya ikincil amenorenin s›k görülen nedenlerinden biridir (16,17). Yeterince enerji varl›¤›nda LH’n›n dalgal› sal›n›m› gerçekleflmektedir. Yeterli ya¤ dokusu varl›¤›nda leptin salg›lan›r ve leptin ‘yeterli ya¤ dokusu var’ mesaj›n› üst merkezlere iletir. Leptin menstrüasyon için izin verici görev yapan bir hormondur. Enerji azal›nca, hipoglisemi, hipoinsülinemi, hasta tiroid sendromu, hiperkolesterolemi ve leptin sal›n›m›n›n bask›lanmas› gibi birçok metabolik bozukluk geliflir (18,19). Tablo 3. Ergenlerde amenore nedenleri Hipotalamik Hipofizer Östrojen eksik Östrojen yeterli Yeme bozukluklar› Egzersize ba¤l› HHO ekseninin olgunlaflmam›fl olmas› ‹laçlara ba¤l› Kronik hastal›klar Strese ba¤l› Hipogonadotropik hipogonadizm Hiperprolaktinemi Prolaktinoma Kraniyofarenjiyoma Sadece gonadotropin eksikli¤i Tiroid Tablo 2. De¤erlendirilmeyi gerektiren menstrüel durumlar Adrenal 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 15 yafl›nda menarfl olmamas› Menstrüasyonlar›n 90 gün aral›kl› olmas› Telarfl bafllamas›ndan sonraki 3. y›lda menarfl olmamas› Pubertal bulgular›n 13 yafl›nda bafllamamas› 14 yafl›nda hiperandrojenizm bulgular› ile birlikte menstrüasyonlar›n bafllamamas› 14 yafl›nda afl›r› egzersiz veya yeme bozuklu¤u ile birlikte menstrüasyonlar›n bafllamamas› 14 yafl›nda yap›sal genital anomali kuflkusu ile birlikte menstrüasyonlar›n bafllamamas› Bafllang›çta düzenli olan menstrüasyonlar›n düzensiz hale gelmesi Menstrüel kanamalar›n 21 günden daha s›k ve 45 günden daha uzun aral›klarla olmas› Menstrüel kanamalar›n yedi günden uzun sürmesi S›k tampon ve ped de¤ifltirmeyi gerektirmesi (1-2 saatte bir de¤ifltirmek) Over Gonadal disgenezi (Turner sendromu) Erken over yetersizli¤i Kemoterapi, radyasyon Uterus Vajinal HHO: Hipotalamus, hipofiz, over Hipotiroidizm Hipertiroidizm Do¤umsal adrenal hiperplazi Cushing sendromu Polikistik over sendromu Over tümörü Hamilelik Androjen duyars›zl›¤› Uterus yap›fl›kl›klar› (Asherman sendromu) Müller agenezisi Servikal agenezi Kapal› himen Tranvers vajinal septum Vajinal agenezi Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12 Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12 ‹laçlar Hipotalamus ve hipofizin çal›flmas›n› etkileyerek amenoreye neden olabilecek birçok ilaç vard›r. Bunlardan baz›lar› flunlard›r: fenotiyazinler, östrojen ve progestin do¤um kontrol haplar› ve glükokortikoidler. Overe ait nedenler Polikistik over sendromu (PKOS) Ergen k›zlarda ve kad›nlarda hiperandrojenizmin en s›k nedeni PKOS’dur. 2003 Rotterdam Uzlafl›s›’na göre PKOS tan›s› için afla¤›daki üç belirteçten ikisinin bulunmas› gerekmektedir: oligo- ve/veya anovülasyon, hiperandrojenizmin klinik ve/veya laboratuvar bulgusu, ultrasonografide polikistik overler (20). Bu tan› için hiperandrojenizmin di¤er nedenleri d›fllanmal›d›r. Hangi mekanizmalar ile PKOS’un olufltu¤u kesinlik kazanmam›flt›r. Ancak dokuya özel insulin direnci önemli bir rol oynuyor gibi gözükmektedir. Hiperinsülinemi ve fliflmanl›ktan ba¤›ms›z olan insülin direnci iskelet kas› ve ya¤ dokusunu etkilerken, over ve adrenal dokularda insülin duyarl›l›¤› artm›flt›r. ‹nsülin fazlal›¤› androjen yap›m›n› farkl› mekanizmalar ile uyar›r. Overdeki insülin almaçlar›n› etkileyerek P450c17 enziminini uyar›r ve over kaynakl› androjen sentezini artt›r›r. Artm›fl insülin düzeyleri seks hormonu ba¤layan globülin (SHBG) düzeylerini düflürür. Bunun sonucunda dolafl›mdaki serbest testosteron düzeyleri artar. ‹nsulin bozuklu¤u uzun dönemde dislipidemi, glükoz entolerans› ve merkezi fliflmanl›¤a yol açarak erken kardiyovasküler hastal›klara neden olabilir. Over disgenezileri ‹yi geliflmemifl overler gonadotropin uyar›s›na yan›t veremezler ve hormon üretemezler. Bunun sonucunda negatif geri besleme olmad›¤› için daha fazla gonadotropin üretilir ve hipergonadotropik hipogonadizm oluflur. Turner sendromu gonadal disgenizilerin en s›k nedenidir. Turner belirteçleri çok de¤iflkendir. Ancak genel özellikleri k›sa boy, band gonad, puberte gelifliminin olmamas› ve çeflitli somatik bozukluklard›r (yele boyun, k›sa dördüncü metakarpal, kubitus valgus, ve aorta koarktasyonu gibi). Turner sendromunu oluflturan genetik yap› mozaik özellik gösterebilir. Genetik bozuklu¤un özelli¤ine göre farkl› fenotipik görüntüler oluflabilir. X kromozomunun yap›sal bozukluklar› da farkl› fenotipik görüntülere neden olabilir. Uzun kol delesyonlar› s›kl›kla band gonad ve pubertenin geliflmemesine neden olur ancak boy normaldir ve somatik bozukluklar görülmez. K›sa kol delesyonlar› ise Turner sendromu fenotipik bulgular›na neden olur (12). Otoimmün nedenler Otoimmün ooforit tek bafl›na olabilece¤i gibi baflka otoimmün endokrinopatiler ile birlikte de olabilir. Otoimmün poliglandüler sendrom (OPS) tip 1’li olgular›n %60’›nda ooforit bildirilmifltir. Otoimmün poliglandüler sendrom tip 2’de ise daha nadir (%10-25) görülür (21). Adrenal nedenler Do¤umsal adrenal hiperplazi En s›k görülen formu 21 hidroksilaz eksikli¤idir. Enzim eksikli¤inin derecesine ba¤l› olarak, klasik ve klasik olma- Evliyao¤lu ve ark. Menstrüel döngü bozukluklar› 9 yan flekil olmak üzere iki ana klinik formda görülür. Kortizol ve aldosteron biyosentez yollar›n›n kapanmas› androjen sentezinin artmas›na neden olur. Androjen fazlal›¤› hipotalamus-hipofiz-over eksenini do¤rudan engeller. Cushing sendromu Fazla kortizol do¤rudan hipotalamo-hipofiz eksenini bask›lar. Olgular amenore veya oligomenore ile baflvurabilirler. Üreme sisteminin yap›sal bozukluklar› Müller yap›lar›n geliflimsel bozukluklar›; uterus veya vajinal kanal anomalileri birincil amenoreye neden olabilir. Menstrüel kanama bozukluklar› ‹kincil amenoreye neden olan bütün bozukluklar menstrüel kanama bozukluklar›na yol açabilir. • Oligomenore; 45 günden uzun aral›klar ile oluflan düzensiz kanamalard›r. • Polimenore; 21 günden daha k›sa aral›klarla oluflan kanamalard›r. • Menoraji (Hipermenore); miktar› fazla (>80 ml) veya süresi uzun (>7 gün) ancak düzenli olan kanamalard›r. • Metroraji; zaman› düzensiz kanamalard›r. • Menometroraji; zaman› düzensiz, s›k aral›kl›, fazla miktarda, uzun süreli kanamalard›r. • Hipomenore; miktar› azalm›fl zaman› düzenli kanamalard›r. Ergenlerde vajinal kanama sadece menstrüel döngü bozukluklar nedeni ile de¤il, cinsel yolla bulaflan hastal›klar, hormon ilaç kullan›m›na uyumsuzluk, cinsel istismar, vulvovajinit, travma, deri lezyonlar›, yabanc› cisimler ve tümör nedenleri ile de oluflabilir. Hipotalamik anovülasyon Östrojen eksikli¤ine neden olmayacak hafif GnRH eksikli¤i nedeni ile geliflir. Hipotalamik anovülasyon tan›s› di¤er nedenler elenerek konulur. Bir çeflit k›smi gonadotropin eksikli¤idir; bazal östrojen sal›n›m›n› sa¤layabilecek seviyededir. Ancak salg›lanan östrojen ovülasyon öncesi LH sal›n›m›n› gerçeklefltirebilecek düzeyde de¤ildir. Nöroendokrin sistem, overlerden midfoliküler faz düzeyinde östrojen sal›n›m›na neden olur ancak foliküler geliflim yetersizdir ve normal bask›n folikül oluflmaz. Ovülasyonun olmamas› amenore veya oligomenore geliflmesine neden olur. Baz› olgularda disfonksiyonel uterus kanamas›na neden olabilecek kadar östrojenizasyon olabilir (22). Organik merkezi sinir sistemi bozukluklar› hipotalamik amenoreye neden olabilir. ‹fllevsel hipotalamik amenore stres ve beslenme bozukluklar›na ba¤l› görülebilece¤i gibi idiyopatik olarak da de¤erlendirilebilir. Disfonksiyonel uterus kanamas› (DUK) Herhangi bir yap›sal patoloji, sistemik hastal›k veya endokrinolojik bozukluk olmaks›z›n s›k veya afl›r› anovulatuvar vajinal kanama olarak tan›mlan›r. Neden ne olursa olsun sonuçta afl›r› östrojen üretimi söz konusudur. Ergenlerde en s›k görülen menstrüel kanama bozuklu¤udur ve bu döneme özgü fizyolojik anovülasyonun belirtilerinden biridir. Disfonksiyonel uterus kanamas›n›n ergenlerdeki en s›k nedeni hipotalamus-hipofiz-over eksenin olgunlaflmamas›d›r. Menarflta görülen menoraji altta yatan bir kanama bozuklu¤una ba¤l› da olabilir (14). 10 Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12 Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12 Evliyao¤lu ve ark. Menstrüel döngü bozukluklar› Dismenore ve premenstrüel sendrom Dismenore, menstrüasyon s›ras›nda a¤r› oluflmas›d›r ve ergenler aras›nda oldukça s›k (%20-80) görülür. Organik veya anatomik bozukluklara ba¤l› pelvik a¤r› ay›r›c› tan›da düflünülmelidir. Luteal fazda ortaya ç›kan ciddi ve hayat› etkileyici davran›flsal ve somatik bulgular ‘premenstrüel sendrom’ olarak adland›r›l›r. Döngüsel olarak beklenen bu bulgular menstrüasyonlar›n bafllamas›yla h›zl›ca kaybolur. Bu sendromun s›kl›¤› %2,5’e kadar bildirilmifltir (23). Premenstrüel sendromun nedeni tam bilinmemektedir. Ancak luteal fazda serotoninerjik etkinin azalmas›na ve/veya γ-aminobutirik asit almaç yan›t›n›n bozulmas›na ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir (24). Tan› Öykü, fizik inceleme ve uygun laboratuvar testleri ile amenore, oligomenore, menoraji veya DUK de¤erlendirmesi yap›l›r. Öncelikle gebelik olmad›¤› ispatlanmal›d›r. Öyküde sistemik hastal›klara ait olabilecek ipuçlar› de¤erlendirilmelidir. Beslenme flekli, a¤›rl›k de¤ifliklikleri kaydedilmelidir. Hipofiz-hipotalamusa ait organik patolojiler aç›s›ndan bafla¤r›s›, görme de¤ifliklikleri, geçmifl veya devam eden hastal›klar sorgulanmal›d›r. Özellikle tiroid hastal›klar› iyi de¤erlendirilmelidir, hafif tiroid ifllev bozukluklar› bile menstrüel düzensizliklere yol açabilir. Olgunun fiziksel geliflim öyküsü ayr›nt›l› de¤erlendirilmeli, telarfl ve adrenarfl zaman›, pubertal büyüme s›çramas›n›n olup olmad›¤› belirlenmelidir. Psikiatrik hastal›klar, fiziksel ve duygusal stresler, beslenme ve fiziksel egzersiz al›flkanl›klar› sorgulanmal›d›r. Cinsel öyküsü al›nmal›, do¤um kontrol yöntemlerini kullan›p kullanmad›¤› ö¤renilmelidir. Androjen fazlal›¤›na ba¤l› olabilecek bulgular, (akne ve androjenik saç da¤›l›m› gibi) de¤erlendirilmelidir. Aile öyküsünde, tiroide ait ve diyabet gibi hastal›klar sorgulanmal›d›r. Anne ve k›z kardefllerin puberteye girifl ve menarfl yafllar› belirlenmeli ve ailede menstrüel kanama sorunu olanlar›n varl›¤› araflt›r›lmal›d›r. Fiziksel inceleme Antropometrik ölçümler ve tam fizik inceleme yap›lmal›d›r. Sistemik hastal›klar ve malnütrisyona ba¤l› olabilecek bulgular taranmal›d›r. Androjen fazlal›¤›na ba¤l› görülebilecek akne, hirsutizm gibi bulgular araflt›r›lmal›d›r. Di¤er endokrin hastal›klara ait belirtiler olan guatr, akantozis nigrikans, Cushing görüntüsü ve galaktore de¤erlendirilmelidir. Kanama hastal›klar›na ait olabilecek petefli, ekimoz gibi bulgular araflt›r›lmal›d›r. Laboratuvar incelemesi Laboratuvar incelemeleri olgunun fizik inceleme bulgular›na göre yap›l›r. Sistemik hastal›klar, hamilelik, hiperprolaktinemi ve tiroid bozukluklar› elendikten sonra birincil amenore ile baflvuran ergenin meme geliflimi yoksa serum LH ve FSH düzeyleri de¤erlendirilir. Serum FSH düzeyi yüksek ise birincil over yetersizli¤i düflünülür. Serum LH düzeyinin düflük olmas› hipotalamus-hipofiz ekseninin iyi çal›flmad›¤›n› gösterir. Gonadotropin düflüklü¤ü yap›sal puberte gecikmesi, hipogonadotropik hipogonadizm, yeme bozukluklar› veya afl›r› egzersiz gibi sebeplere ba¤l› olabilir. Pubertal geliflim normal ise d›fl genital organlar›n ve pelvik yap›lar›n incelenmesi gerekir. Sorun d›fl genital organlarda ise (vajinal aplazi, kapal› himen gibi) olgu bu yönde de¤erlendirilir. Pelvik ultrasonografide uterus yok ise karyotip incelemesi yap›l›r. Karyotip 46 XX ise Mülleryen agenezi (Rokitanski sendromu), 46 XY ise androjen direnci düflünülür. Pelvik ultrasonografide uterus var ve normal görünüyorsa serum androjen düzeyleri de¤erlendirilir. Androjenler yüksek bulunursa tan› hiperandrojenizmdir. Androjen düzeyleri normal ise olgu ikincil amenore gibi de¤erlendirilir (fiekil 1). ‹kincil amenore ile baflvuran bir olgu ilk aflamada birincil amenorede oldu¤u gibi sistemik hastal›klar, hamilelik, prolaktin düzeyleri ve tiroid ifllev testleri ile de¤erlendirilir. Bu aç›lardan normal olarak de¤erlendirilen olgunun serum FSH düzeyi ölçülür. Serum FSH düzeyi yüksek ise birincil over yetersizli¤i tan›s› konulur. Serum FSH düzeyi yüksek de¤il ise progestin yükleme testi (progestin 10 mg/gün, 5 veya 10 gün boyunca) yap›l›r. Bu test sonucunda kanama olmas› olguda östrojen yetersizli¤inin olmad›¤›n› gösterir ve anovulatuvar bozukluklara yönelinir. Progestin yükle1. Öykü/F.‹. 2. Lab: Hamilelik TSH PRL Normal Pubertal Geliflim Evet Hay›r Pelvik USG FSH, LH Uterus var Uterus yok Evet Hay›r Yap›sal boy ve puberte gecikmesi gonadotropin eksikli¤i 46XX Prematür over yetersizli¤i Normal Yüksek Hiperandrojenizm Birincil over yetersizli¤i Karyotip Testosteron . Kapal› himen . Transvers vajen vajinal septum . Vajinal agenezi fiekil 1. Yüksek FSH Düflük LH T›kan›kl›k 45X0 Turner sendromu ‹kincil Amenore Birincil amenore tan› ak›fl flemas› 1. Öykü/F.‹. 2. Lab: Hamilelik TSH PRL FSH Yüksek de¤il Yüksek Birincil over yetersizli¤i Progestin yükleme Karyotip Kanama var Kanama yok Anormal X-kromozom anomalileri Normal ACTH, Renin, TSH, otoantikorlar ‹nce uterine N endometriyumu endometriyum Östrojen yükleme Anormal . Otoimmün over yetersizli¤i . Steroidojenik engel Anovülatuvar bozukluk Normal Kanama yok Prematür over yetersizli¤i Uterus yap›fl›kl›¤› fiekil 2. ‹kincil amenore tan› ak›fl flemas› Kanama var Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12 Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12 Evliyao¤lu ve ark. Menstrüel döngü bozukluklar› me testi sonras›nda kanama olmamas› olguda östrojen eksikli¤i oldu¤unu belirtir. Bu durumda tek döngü boyunca, içinde 30-35 μg etinil östradiyol bulunan do¤um kontrol hap› tedavisi verilir. Tedavi sonunda kanama olmas› anovulatuvar bozukluklar› düflündürür. Kanama olmaz ise intrauterin yap›fl›kl›klar araflt›r›lmal›d›r (fiekil 2). Anovulatuvar bozukluklar› de¤elendirmek için östradiyol ve prolaktin düzeyleri ölçülür. Her ikisi de normal ise disfonksiyonel uterus kanamas›, beslenme ve egzersiz öyküleri sorgulan›r, testosteron ve kortizol düzeyleri ölçülür. Bu de¤erlendirmeler sonucunda hiperandrojenizm, beslenme ve egzersiz bozukluklar› tan›lar› konulabilir. Son bahsedilen de¤erlendirmelerin hepsi ve beyin manyetik rezonans› (MR) normal ise hipotalamik amenore düflünülür (2,12,22) (fiekil 3). Tedavi Tedavi nedene göre planlan›r. Hipogonadotropik hipogonadizm: Öncelikle normal pubertal geliflim oluflturulmal›d›r. Tedaviye düflük doz östrojen ile bafllan›r, östrojen dozu zaman içinde giderek artt›r›l›r ve belli bir doza ulafl›ld›¤›nda veya k›r›lma kanamas› görüldü¤ünde tedaviye progesteron eklenir. Bu amaçla etinil östradiyol veya içinde konjuge östrojen bulunan premarin kullan›labilir: Premarin ile tedavi: ‹çinde 0,3 mg konjuge östrojen bulunan premarin veya eflde¤eri a¤›zdan bafllan›r ve bu tedavi 1-2 y›l sürdürülür. Özellikle k›sa boylu ergenlerde düflük doz östrojen ile tedaviye bafllamak erken epifiz kapanmas›n› önlemek aç›s›ndan önemlidir. Premarin dozu giderek artt›r›l›r ve 0,62-1,25 mg’a ç›kar›l›r. ‹ki y›l östrojen tedavisinin ard›ndan veya k›r›lma kanamas› olufltuktan sonra tedaviye progestin eklenir (22). Östrojen döngünün 1-25. günleri aras›nda kullan›l›r. Progestin 5-10 mg/gün dozunda döngünün 16-25. günleri aras›nda eklenir. Menstrüel döngünün düzenlenmesi için, içinde 20-35 μg etinil östradiyol ve progestin bulunan düflük doz do¤um kontrol haplar› da kullan›labilir. Etinil östradiyol ile tedavi: Etinil östradiyol 1 veya 2 μg günde bafllan›r ve bu tedavi alt› ay sürdürülür. Sonraki alt› ayda doz giderek artt›r›l›r ve sonunda günde 10-15 μg’l›k doza ulafl›l›r. ‹ki y›l östrojen tedavisinin ard›ndan veya k›r›lma kanamas› olufltuktan sonra tedaviye progestin eklenir (25). Östradiyol Östradiyol düflük Östradiyol yüksek GnRH testi Hiperandrojenizm Normal Beyin MR Normal Yeme bozukluklar› fiekil 3. Polikistik over sendromu: Ergenlerde amenorenin s›k nedenlerinden biridir. Çekilme kanamas›n› oluflturmak ve disfonksiyonel uterus kanamas› k›s›r döngüsünü k›rmak için medroksiprogesteron asetat 10 mg tek bafl›na 10 gün süreyle ayda bir, bir veya iki ay boyunca verilebilir. Bu olgularda birincil veya ikincil amenore tedavisinde do¤um kontrol haplar› ilk tercih edilen tedavi yöntemidir. Hirsutizmi de olan ergenlerde antiandrojenler tedaviye eklenebilir. ‹nsülin direnci ve hiperinsülinizm olan olgularda metformin gibi insülin duyarl›l›¤›n› artt›r›c› ilaçlar kullan›labilir (12,26). Menoraji: Afl›r› menstrüel kanaman›n tedavisi altta yatan bozuklu¤a ve fliddetine ba¤l› olarak de¤iflir. Tedavinin amaçlar› östrojen ile kanamay› durdurmak ve progesteron ile endometriyum stabilizasyonunu sa¤lamakt›r. E¤er hafif anemi varsa (Htc %33’den veya Hb 11 g/dL’den fazla ise) sadece demir tedavisi vermek ve menstrüasyonlar›n normalleflmesini beklemek yeterlidir. Olgu cinsel olarak aktif ise do¤um kontrol haplar› verilebilir. Orta derecede anemi belirlenmifl ise (Htc %27-%33 veya Hb 9-11 g/dL aras›nda) içinde 30-35 mcg etinil östradiyol bulunan düflük dozlu do¤um kontrol haplar› kullan›labilir. Ciddi menorajilerde (Htc %27’nin alt›nda veya Hb 9 g/dL’nin alt›nda) hemodinamik dengeyi sa¤lamak için olguyu hastaneye yat›rmak gerekebilir. Bu durumda yüksek doz (50 mcg etinil östradiyol) do¤um kontrol haplar› veya damardan östrojen (premarin 4-6 saatte bir 25 mg) verilebilir. Disfonksiyonel uterus kanamalar›n› önlemek amac›yla östrojen eksikli¤i olmayan uzam›fl oligomenoreli olgularda medroksiprogesteron 5-10 mg/gün 10 gün boyunca her 6-8 haftada bir çekilme kanamas› oluflturmak amac› ile önerilebilir (12,27). Dismenore ve premenstrüel sendrom: Dismenore için steroid d›fl› antienflamatuvar ilaçlar önerilir (28). Ovulasyonun bask›lanmas› amac› ile do¤um kontrol haplar› da kullan›labilir (29). Ciddi premenstrüel sendrom için serotonin geri al›m›n› engelleyen ilaçlar önerilmektedir (30). GnRH agonistleri, hipofizer gonadotropin sal›n›m›n› engelleyerek tedavide etkili olabilirler ancak östrojen eksikli¤ine ba¤l› yan etkilere neden olurlar (22,31). Sonuç olarak; ergenlerde menstrüel döngünün düzenli ve normal olmas› genel sa¤l›k belirteçlerinden birisidir. Hipotalamus-hipofiz-gonad ekseni d›fl›nda birçok sorun menstrüel bozukluklara neden olabilir. Bu nedenle adolesan de¤erlendirmesinde menstrüel döngünün irdelenmesi birçok hastal›k için uyar›c› olabilir. Menarfldan sonraki ilk y›llarda menstrüel düzensizlikler s›k görülmektedir. Menstrüel döngü düzensizli¤i gösteren olgular takip ve gerekirse tedavi edilmelidirler. Disfonksiyonel uterus kanamas›, Diyet, egzersiz, stres Testosteron/kortizol Diyet, egzersiz, stres bozuklu¤u Atletik amenore Hipotalamik amenore Merkezi sinir sistemi anomalisi Anovulatuvar bozukluklar tan› ak›fl flemas› 11 Kaynaklar 1. 2. Diaz A, Laufer MR, Breech LL. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Pediatrics 2006; 118 :2245-50. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) Golden NH, Carlson JL. The pathophysiology of amenorrhea in the adolescent. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 163-78. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 3. American Academy of Pediatrics American College of Obstetricians and Gynecologists. Mensturation in girls and adolescents: using the menstruel cycle as a vital sign. Pediatrics 2006; 118: 2245-50. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 12 4. 5. 6. 7. 8. Türk Ped Arfl 2010; 45: 6-12 Turk Arch Ped 2010; 45: 6-12 Evliyao¤lu ve ark. Menstrüel döngü bozukluklar› Semiz S, Kurt F, Kurt DT, Zencir M, Sevinc O. Pubertal development of Turkish children. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21: 951-61. (Abstract) Ekerbicer HC, Celik M, Kiran H, Kiran G. Age at menarche in Turkish adolescents in Kahramanmaras, Eastern Mediterranean region of Turkey. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007; 12: 289-93. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) Neyzi O, Alp H, Orhon A. Sexual maturation in Turkish girls. Ann Hum Biol 1975; 2: 49-9. (Abstract) / (PDF) World health organization task force on adolescent reproductive health. World health organization multicenter study on menstruel and ovulatory patterns in adolescent girls. II. longitudinal study of menstruel patterns in the early postmenacheal period, duration of bleeding episodes and menstruel cycles. J Adolesc Heath Care 1986; 7: 236-44. Venturoli S, Porcu E, Fabbri R, et al. Longitudinal evaluation of the different gonadotropin pulsatile patterns in anovulatory cycles of young girls. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 836-41. (Abstract) / (PDF) 9. Apter D, Vihko R. Early menarche, a risk factor for breast cancer, indicates early onset of ovulatory cycles. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 82-6. (Abstract) / (PDF) 10. Vihko R, Apter D. Endocrine characteristics of adolescent menstrual cycles: impact of early menarche. J Steroid Biochem 1984; 20: 231-6. (Abstract) 11. Flug D, Largo RH, Prader A. Menstrual patterns in adolescent Swiss girls: a longitudinal study. Ann Hum Biol 1984; 11: 495-508. (Abstract) / (PDF) 12. Fleischman A, Gordon C. Adolescent menstruel abnormalities. In: Lifshitz F (ed). Pediatric Endocrinology. New York: Informa Healthcare USA, Inc; 2007: 349-63. 13. Claessens EA, Cowell CA. Acute adolescent menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1981; 139: 277-80. (Abstract) 14. Bevan JA, Maloney KW, Hillery CA, Gill JC, Montgomery RR, Scott JP. Bleeding disorders: A common cause of menorrhagia in adolescents. J Pediatr 2001; 138: 856-61. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 15. Ellis MH, Beyth Y. Abnormal vaginal bleeding in adolescence as the presenting symptom of a bleeding diathesis. J Pediatr Adolesc Gynecol 1999; 12: 127-31. (Abstract) / (PDF) 16. Goodman LR, Warren MP. The female athlete and menstrual function. Curr Opin Obstet Gynecol 2005; 17: 466-70. (Abstract) 17. Gidwani GP. Amenorrhea in the athlete. Adolesc Med 1999; 10: 275-90. (Abstract) 18. American Academy of Pediatrics. Committee on sports medicine and fitness. Medical concerns in the female athlete. Pediatrics 2000; 106: 610-3. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 19. Laughlin GA, Yen SS. Hypoleptinemia in women athletes: absence of a diurnal rhythm with amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 318-21. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 20. Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycyctic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19-25. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 21. Betterle C, Rossi A, Dalla Pria S, et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39: 35-43. (Abstract) / (PDF) 22. Rosenfield M, Cooke D, Radovick S. Puberty and its disorders in female. In: Sperling M (ed). Pediatric Endocrinology. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008: 530-609. 23. Mortola JF. Premenstrual syndrome-pathophysiologic considerations. N Engl J Med 1998; 338: 256-7. (Abstract) / (PDF) 24. Johnson SR. Premenstrual syndrome, premenstrual dysphoric disorder, and beyond: a clinical primer for practitioners. Obstet Gynecol 2004; 104: 845-59. (Abstract) 25. Dattani MH, Hindmarsh PC. Normal and abnormal puberty. In: Brook C, Clayton P, Brown R (eds). Book's Clinical Pediatric Endocrinology. Fifth ed. Massachusetts: Blackwell Publishing Ltd, 2005: 183-210. 26. Baysal B. Polikistik over sendromu ve hirsutizm. In: Ercan O, Alikaflifo¤lu M (yazarlar). Adolesan Sa¤l›¤›. ‹stanbul: ‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri, 2008: 99-107. 27. Matytsina LA, Zoloto EV, Sinenko LV, Greydanus DE. Dysfunctional uterine bleeding in adolescents: concepts of pathophysiology and management. Primary Care Clin Office Pract 2006; 33: 503-15. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 28. Bravender T, Emans SJ. Menstrual disorders. Dysfunctional uterine bleeding. Pediatr Clin North Am 1999; 46: 545-53. (Abstract) 29. Rosenfield RL, Barnes RB. Menstrual disorders in adolescence. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 491-505. (Abstract) 30. Dimmock PW, Wyatt KM, Jones PW, O'Brien PM. Efficacy of selective serotonin-reuptake inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet 2000; 356: 1131-6. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 31. Muse KN, Cetel NS, Futterman LA, Yen SC. The premenstrual syndrome. Effects of "medical ovariectomy". N Engl J Med 1984; 311: 1345-9. (Abstract)
