Yaşlıda Sepsis - klinik gelişim
advertisement
Yaşlıda Sepsis Gülistan BAHAT ÖZTÜRK İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Geriatri Bilim Dalı Dünya nüfusu içinde hızla artan yaşlı popülasyonu oranı, klinisyenlerin yaşlı fonksiyonelliği ve/veya mortalitesinde önemli etkisi olan sağlık problemleri ile daha fazla ilgilenmelerini ve bilgi sahibi olmalarını gerektirmektedir. Bu yazıda, söz konusu sağlık problemlerinden hem mortalite hem de fonksiyonellikte önemli etkisi olan “sepsis” gözden geçirilecek, yaşlılardaki sepsis ve ilişkili kavramların tanımı, risk faktörleri, epidemiyolojisi, patofizyolojik özellikleri, prognostik faktörleri, farklı klinik özellikleri ve terapötik seçenekleri özetlenecektir. Lökosit > 12,000 /mm3, < 4000 /mm3, veya > %10 çomak Sepsis: İnfeksiyon sonucundaki disregüle immün cevaba bağlı gelişen klinik sendrom: SIRS’a eşlik eden kültür ile kanıtlanmış veya görsel olarak saptanmış infeksiyon varlığıdır. Ciddi Sepsis: Sepsis’e en az bir adet hipoperfüzyon veya organ disfonksiyonu bulgusunun eşlik etmesi. Bu bulgular şunlardır: Tanım Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu, infeksiyon, bakteremi, sepsis, çoklu-organ disfonksiyonu sendromu ve septik şok, kavramları birbirleriyle yakın ilişkili kavramlardır. Bu kavramlardan hiçbirinin tanımı yaşlı ve genç erişkin arasında farlılık göstermemektedir. Sistemik İnflamatuvar Cevap Sendromu [Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)], sepsis, ciddi sepsis ve septik şok, ilk olarak 1991’de Amerikan Göğüs Hekimleri Koleji [American College of Chest Physicians (ACCP)] ve Yoğun Bakım Tıbbı Derneği [Society of Critical Care Medicine (SCCM)] tarafından düzenlenen bir konsensus panelinde tanımlanmışlardır.1 Söz konusu tanımlamalar 2001’de ACCP, SCCM, Amerikan Toraks Derneği [American Thoracic Society (ATS)], Avrupa Yoğun Bakım Tıbbı Derneği [European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)] ve Cerrahi İnfeksiyon Derneği [Surgical Infection Society (SIS)]’nin temsilcilerini barındıran “Uluslararası Sepsis Tanımlamaları Konferansı” ile gözden geçirilmiştir.2 Bu tanımlamaların pratik bir modifikasyonu yayınlanmış olup septik şok için tam hemodinamik tanımlamalar sağlamaktadır.3 Bunlara göre: İnfeksiyon: Normalde steril olan dokunun organizmalarca invazyonu. Bakteremi: Kanda canlı bakteri varlığı. Sistemik İnflamatuvar Cevap Sendromu (SIRS): İnfeksiyöz olmayan bir müdahale (örneğin otoimmün hastalık, pankreatit, vaskülit, tromboemboli, yanıklar, cerrahi vb.) sonucundaki disregüle immün cevaba bağlı gelişen klinik sendrom SIRS tanısı aşağıdaki anomalilerden iki veya daha fazlasının olmasını gerektirir:3 Vücut ısısı > 38,5ºC veya <35ºC Kalp hızı > 90 /dak Solunum hızı > 20 /dk veya PaCO2 <32 mm Hg Klinik Gelişim • Alacalı deri bölgeleri • Kapiller dolumun >3 saniye olması • En az 1 saattir idrar çıkışının <0,5 mL/kg olması veya renal replasman tedavisi altında olunması • Laktat >2 mmol/L • Mental durumda ani değişiklik • Anormal elektroensefalografi (EEG) bulguları • Platelet <100,000 /mL • Dissemine İntravasküler Koagülasyon • Akut Akciğer Hasarı veya Akut Respiratuvar Distres Sendromu (ARDS) • Kardiyak disfonksiyon (örn. sol ventrikül sistolik disfonksiyonu) (ekokardiyografi ile veya doğrudan kardiyak indeks ölçümü ile) Septik şok: “Ciddi sepsis”e eşlik eden aşağıdakilerden bir veya daha fazlasının varlığı: • Yeterli sıvı resusitasyonuna rağmen sistemik ortalama kan basıncının<60 mm Hg (bazalde hipertansiyonu olan bir hastada<80 mm Hg) olması • Yeterli sıvı resusitasyonuna rağmen sistemik ortalama kan basıncının>60 mmHg (bazalde hipertansiyonu olan bir hastada>80 mmHg) olması için dopamin >5 mcg/kg/dakika, norepinefrin <0.25 mcg/kg/dak veya epinefrin <0.25 mcg/kg/dak verilme ihtiyacının olması Yeterli sıvı resusitasyonu: 20-30 ml/kg starch, 40-60 mL/ kg salin solüsyonu infüzyonu veya ölçülen pulmoner kapiller kama basıncı’nın (pulmonary capillary wedge pressure: PCWP: pulmoner arter oklüzyon basıncı) 1220 mmHg olması olarak tanımlanır. Pulmoner arteriyel kateter yerine santral venöz kateteri olan olgularda, santral venöz basınç (central venous pressure: CVP) kabul edilebilir bir alternatif parametredir. 71 2012; 25: 71-81 Septik şok bir tür vazodilatör veya dağılımsal şok tipidir. Sıklıkla sistemik vasküler dirençteki belirgin düşüş ve kardiyak debi artışı ile birliktedir. Refrakter Septik Şok: Sistemik ortalama kan basıncını >60 mm Hg (hastanın önceden bilinen hipertansiyonu varsa >80 mmHg) tutmak için, yeterli sıvı resusitasyonuna rağmen, dopamin >15 mcg/kg/dakika, norepinefrin>0.25 mcg/kg/ dakika veya epinefrin: >0.25 mcg/kg/dakika vermek gerekiyorsa “refrakter septik şok” varlığından bahsedilir. Çoklu Organ Disfonksiyonu Sendromu [Multiple organ dysfunction syndrome (MODS)]: Akut olarak hasta olmuş bir kişide ilerleyici organ disfonksiyonu oluşması olup, bu durumda homeostaz, gerekli girişimler yapılmazsa idame ettirilemez. Hem sepsis hem de SIRS spektrumunun ciddi düzeyini yansıtır. MODS primer ve sekonder olarak sınıflandırılır: Primer MODS: Organ disfonksiyonu erken dönemde olur ve disfonksiyon oluşan organa olan iyi tanımlanmış bir müdahale sonucunda oluşur. Disfonksiyon, doğrudan söz konusu müdahalenin sonucudur (örneğin rabdomyolize bağlı böbrek yetersizliği oluşması) Sekonder MODS: organ yetersizliği, müdahalenin doğrudan sonucu değil, konağın cevabının bir sonucudur (örneğin pankreatitli hastalarda akut respiratuvar distresin oluşması) MODS’ta ayrı ayrı organ disfonksiyonlarının genel kabul gören bir kriteri mevcut değildir. Ancak, PO2 /FiO2 oranı, serum kreatinin düzeyi, platelet sayısı, Glasgow koma skoru, serum bilirubin düzeyi, basınca göre ayarlanmış kalp hızı [kalp hızının (CVP/ortama arteriyel basınç) ile çarpımı olarak tanımlanır] gibi organ spesifik parametrelerdeki ilerleyici anomaliler MODS tanısında sıklıkla kullanılmaktadır.4 Risk Faktörleri Sepsis için “risk faktörleri”ne sahip geniş bir popülasyon vardır. İleri yaş (≥65) bu faktörlerin en önemlilerinden biridir. Sepsis hastalarının ortalama yaşı 65 civarındadır5 ve sepsis insidansı yaşlılarda orantısız olarak artar. İlerleyen yaş, ciddi sepsis insidansını ve mortalitesini de artırmaktadır.5 Yani ileri yaş, sepsise bağlı mortalitede bağımsız bir prediktördür. Dahası, takipte eks olan yaşlı sepsis hastaları, hospitalizasyonun daha erken döneminde eks olurlar. Eks olmayan yaşlı sepsis hastaları ise hastane çıkışında nitelikli hemşirelik ve rehabilitasyon hizmetlerine daha sık ihtiyaç duyarlar.6 Diğer sepsis risk faktörleri şöyledir:7-11 Yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastası olmak ve nozokomiyal infeksiyon varlığı: Herhangi bir zamanda YBÜ olgularının %50’sinde nozokomiyal infeksiyon vardır ve bu nedenle sepsis için yüksek risk altındadırlar.12 Bakteremi: Bakteremi olan hastalarda sıklıkla infeksiyonun sistemik sonuçları gelişir. İmmünsüpresyon: Konak savunmasını baskılayan komorbiditeler (örn. neoplaziler, böbrek yetersizliği, 72 karaciğer yetersizliği, AIDS) ve immünsüpresan ilaç kullanımı sepsis, ciddi sepsis ve septik şok olan olgular arasında yaygındır. Söz konusu komorbiditeler özellikle yaşlılarda daha yaygındır ve yaşlılarda sepsisin daha sık olmasının sebeplerinden birini teşkil etmektedir. Benzer şekilde yaşlanma ile immün sistemde olan değişiklikler: immünsenesans görece bir immünsüpresyon durumudur ve yaşlılarda infeksiyonların daha kolay oluşması ve ilerlemesine sebep olabilir. Toplumdan kazanılmış pnömoni: Toplumdan kazanılmış pnömoni olgularının sırasıyla %48 ve %5’inde ciddi sepsis ve septik şok gelişir.13 Genetik Faktörler: Gerek deneysel gerekse klinik çalışmalar, genetik faktörlerin infeksiyon riskini artırdığını göstermiştir. Söz konusu genetik faktörler tipik olarak genetik polimorfizmlerdir.14 Epidemiyoloji İnsidans: Sepsis insidansı yıllar içinde dramatik olarak artış göstermiştir.15-17 Bu artışta rol alan etmenlerin en önemlilerinden biri ortalama yaşam süresinin uzamasıdır. ABD’de ≥65 yaş hastalar ciddi sepsis epizodlarının yaklaşık %60’ından sorumludur ve bu trendin önümüzdeki 20 yıl içinde daha da artış göstereceği öngörülmektedir.15,16,18 Öte yandan yaşlanma dışı sebeplere bağlı immünsüpresyon olgularının artması ve çoklu-ilaca dirençli infeksiyonların artmasının da sepsis insidansını artırdığı düşünülmektedir.19 İnsidans özellikle kış mevsiminde, muhtemelen solunum kaynaklı infeksiyonların artışı nedeniyle, daha fazladır.20 Patojenler: Sepsis’te rol alan patojenler zaman içinde değişmektedirler. ABD’de Gram pozitif patojenler en sık izole edilenlerdir ancak Gram negatif sepsis sayısı da az değildir. Fungal sepsis sıklığı da artış göstermektedir.15 Martin ve ark., yaşlılarda Gram negatif organizma infeksiyon riskinin arttığını ve yine pulmoner ve genitoüriner infeksiyon insidansının arttığını saptamışlardır.21 Sepsis ciddiyet düzeyi: Zaman içinde artış göstermektedir. Bir çalışmada 10 yıllık zaman içinde en az 1 organ disfonksiyonunun eşlik ettiği sepsis: Ciddi sepsis insidansının %26’dan %44’e yükseldiği bildirilmiştir.22,23 Ciddi organ disfonksiyonunun en sık bulguları akut respiratuvar distres sendromu, akut böbrek yetersizliği ve dissemine intravasküler koagülasyon (DİK)’tir.24 Mortalite: Sepsis hastane içi ölümlerin yaklaşık %20’si için bir faktördür.5 Sepsis mortalitesi yüksek olan bir durumdur (%20-50).15,22-28 Bununla birlikte 1970’lerin sonlarından itibaren mortalite oranları düşmekte gibi görünmektedir.15,22,23 Beklendiği üzere, mortalite sepsis ciddiyeti ile koroledir. Ölümlerin çoğu ilk 6 ay içinde olur ancak sepsis sonrası ilk 1 yıl içinde de artmıştır.29,30 Çok sayıdaki prospektif ve retrospektif çalışmada sepsis ilişkili mortalitenin yaşlılarda daha yüksek olduğu (%20 -40) gösterilmiştir.31,32 Yaşlılar içinde belki daha önemli olan bir diğer nokta sepsis sonrası yaşayan olgularda, hayat kalitesi indekslerinde kalıcı azalma olmasıdır.28 Ely ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada sepsis sonrası yaKlinik Gelişim G. BAHAT ÖZTÜRK şayan olgulardan >75 yaş olanların %45’inin bakımevine yerleştirildiği, %11’inin ise bir başka hastaneye transfer edildiği saptanmıştır.33 Sepsis Patofizyolojisi Sepsis infeksiyona karşı gelişen ve hayatı tehdit eden immün cevaptır. Yaşlanma ile immün fonksiyonlarda olan değişiklikler, bir immün cevap sendromu olan sepsisin patofizyolojisinde etkilenme ve değişiklikler ile sonuçlanır. Bu aşamada öncelikle yaşlanma ile immün sistemde olan değişiklikler gözden geçirilecek, sonra bu değişiklikler nedeniyle sepsis patofizyolojisinde yaşlanma ile olan değişiklikler vurgulanacaktır. Yaşlanma İle İmmün Sistemin Spesifik Komponentlerinde Olan Değişiklikler Tüm immün sistem hücreleri kemik iliğindeki hematopoietik kök hücreler’den (hematopoietic stem cells: HSC) köken alır ve yaşlanma ile total kemik iliği hematopoietik dokusunda genel bir azalma olur.34 Diğer hücreler gibi takip eden bölünmeler sırasında HSC’lerde de progresif bir telomerik DNA kaybı olur. Her bir hücre bölünmesi ile yaklaşık 50-200 baz çitlik telomerik DNA kaybı olduğu tahmin edilmektedir.35 Yaşlanma ile telomerik DNA’daki ardışık kayıp ve kısalma, apoptozda (inflamatuvar olmayan, programlanmış hücre ölümü) artışa sebep olur. Telomerdeki kısalmaya ek olarak genomik veya mitokondriyal DNA’daki akkiz defektler, HSC’lerdeki azalmaya katkıda bulunabilir. Toplamda yaşlılardaki HSC’lerin proliferatif kapasitesi gençlerden 2-3 kat daha azdır.34 Rejenerasyon kapasitesindeki, farklılıklar özellikle hastalık veya diğer fizyolojik stres durumlarında önem kazanır. Yaşlanma ile pro-B hücrelerinin üretimi anlamlı olarak azalır. Böylelikle kemik iliğini daha az sayıda B hücresi terk eder. T hücre prekürsörleri daha az etkilenir.36 Ancak yaş-ilişkili değişiklikler eritroid ve myeloid progenitör hücreleri etkilemez, hatta myelopoezde artış gözlenir.37 İmmün sistem kalıtsal (doğumsal) ve akkiz immünite olarak ikiye ayrılır. Kalıtsal immünite doğumdan itibaren olan ve mikroorganizma-antijenlere maruziyet sonrası öğrenilmeyen, adapte edilmeyen veya yeniden organize edilmeyen immün sistem bileşenidir. Buna karşın adaptif immünite T ve B lenfositlerin cevabından oluşur ve bireyin antijen maruziyeti ile oluşur ve takiben yeniden organize edilir. Yaşlanma ile kalıtsal immün sistem genel olarak daha iyi korunsa da hem kalıtsal hem de adaptif immün sistem etkilenir. Kalıtsal İmmün Sistem Kalıtsal immün sistem epitelyal bariyerler (deri, gastrointestinal ve respiratuvar mukoza), C-reaktif protein, serum amiloid protein, mannoz-bağlayıcı protein, ve kompleman proteinleri gibi recognition: tanıma moleküllerinden, makrofajlar, nötrofiller, doğal öldürücü (natural killer: NK) hücreler ve dendritik hücreler Klinik Gelişim (DC)’den oluşur.38 Özgün olmayan savunma mekanizmaları, örneğin mukusun yeterli miktarda ve viskozitede üretilmesi, lokal antimikrobiyal peptidler ve normal silyer fonksiyon, normal savunma sisteminin bileşenlerindendir. Kalıtsal immün sistemin komponentlerinde çok sayıda yaş-ilişkili değişiklik olur. Toplamda, bazı kalıtsal immün sistem mekanizmaları azalsa da, diğer mekanizmalar yaşlılarda daha aktif durumda görünmektedir. Bu gibi değişiklikler yaşlılarda kronik inflamatuvar bir durum oluşmasına eğilim oluşturur. Sonuç olarak, yaşlanma ile kalıtsal immün sistemde oluşan değişikliklerin sonucu “düşük düzeyde kronik inflamatuvar durum ile sonuçlanan bir immün disregülasyon durumu” olarak özetlenebilir.39 Kronik viral infeksiyonlar, örneğin CMV infeksiyonu, bu duruma katkıda bulunabilir. Normal şartlar altında mikroorganizma ile temas sonrasında kalıtsal immün sistemde olan gelişmeler şöyle özetlenebilir: Genetik olarak tanımlanmış reseptörler, mikroorganizmaların çoğunda yüksek oranda korunmuş olan yapılar: “patojen ilişkili moleküler paternler”i (örneğin lipopolisakkarid, peptidoglikan, lipoteikoik asitler, mananlar, bakteriyel DNA, çift sarmallı RNA ve glukanlar) tanırlar.40 Bu moleküllerin soluble: çözünmüş reseptörleri (örneğin manan bağlayan leptin vb.) kompleman kaskadını başlatırlar.40 Öte yandan “patojen ilişkili paternler”in tanınması için makrofajlarda ve DC’lerde “patern tanıyıcı reseptörler” olarak adlandırılan başka reseptörler vardır.5 Bu reseptörler “endositik” ve “sinyalleyici” olarak sınıflandırılırlar. Endositik tipteki patern tanıyıcı reseptörler, mikroorganizmaların fagositozuna ve lizozoma ulaştırılmalarına aracılık ederler.38 Lizozomlarda mikroorganizmalara ait proteinler, peptidlere degrade edilir. Söz konusu degrade edilmiş mikroorganizma peptidleri, antijen prezente eden hücre’lerin (antigen presenting cell: APC) yüzeyinde, majör histokompatibilite kompleksi-II (majör histocompatibility complex: MHC- II) ile prezente edilirler. “Sinyalleyici tip tanıma reseptörleri” ise toll-benzeri reseptörler’i (toll-like receptors: TLR) içerir ve mitojen tarafından aktive edilen protein kinaz aracılığıyla sinyal transdüksiyonu yolaklarını aktive eder. Mitojen tarafından aktive edilen protein kinazlar yoluyla nükleer faktör NF-kB aktivasyonu ve sitokinleri kodlayan genleri de içeren çok sayıda genin transkripsiyonu sağlanır.40,41 İnsanlarda ilk çalışılan TLR, TLR-4’tür ve lipopolisakkarid: LPS’lerin tanınmasında görev alır. LPS’nin serumdaki LPS-bağlayıcı protein ile interaksiyonundan sonra, LPS ile LPS-bağlayıcı protein kompleksi CD14’e bağlanır. CD14, APC’lerin yüzeyinde bulunan bir reseptördür. Ancak LPS’nin TLR-4 ile interaksiyonu için başka bir yüzey proteini olan “MD-2” gereklidir.40 “LPS-CD14-MD2 –TLR4” kompleksi, APC’lerdeki sitokin ve CD80, CD86 ekspresyonunu uyarır.40 CD80 ve CD86 ise T-hücrelerinin aktivasyonu için gerekli olan yüzey molekülleridir. T hücrelerinde lizozomlarda işlenmiş olan ve MHC-II ile prezente edilen mikroorganizma peptidlerini tanıyan reseptörler vardır. CD80 ve 73 2012; 25: 71-81 CD86 olmadan (yani onu stimüle eden LPS stimulusu olmadan) tek başına T hücre yüzeyinde olan antijen reseptörünün peptid-MHC kompleksi ile interaksiyonu, T hücre aktivasyonu için yeterli değildir ve hatta T hücrelerinin kalıcı inaktivasyonu ve apoptozu ile sonuçlanabilir. Yakın dönemde, insanlarda 10 adet TLR tanımlanmıştır ve söz konusu TLR’lerin her biri spesifik patojen ilişkili moleküler paternleri ve bazı insan kaynaklı proteinleri (pankreatik elastaz gibi) tanır.42 TLR-1, TLR-2 ve TLR-4 sinyallemelerinin regülasyonunda rol oynuyor olabilir. TLR-2 peptidoglikan (gram pozitif bakteri duvarının bir bileşeni), lipopeptidler ve lipoproteinlerin reseptörüdür.43 TLR-3 viral çift sarmal RNA’sını, TLR-4 Gram negatif bakterilerin LPS’sinin ve muhtemelen pankreatik elastazın reseptörüdür, TLR-9 cPg içeren spesifik bakteriyel DNA paternlerinin reseptörü olup, TLR-6,7,8 ve 10’un görevleri bilinmemektedir.44,45,46 TLR aktivasyonu makrofajlarca çok sayıda proinflamatuvar mediatörün salınmasını tetikler. Bu mediatörler araşidonik asit derivelerini (PG) ve sitokinleri içerir. TNF-alfa Gram negatif bakteriye karşı oluşan cevaptaki ana mediatördür.47 Neredeyse tüm insan hücrelerinde TNF-alfa için reseptör vardır. Düşük dozlarda TNF-alfa sitokini lokal olarak, özellikle lökositler ve endotelyal hücrelere etki eder ve bakterilerin öldürülmesini ve endotelyal permeabiliteyi artırır. TNF-alfa aynı zamanda IL-1 ve IL-6 salınımını indükler ve faktör VII üretimi yoluyla koagülasyon kaskadını aktive eder. Yüksek konsantrasyonlarda TNF-alfa, hipotalamus üzerine etki ederek ateş cevabını indükleyebilir ve hepatositlere etki ederek akut faz serum proteinlerinin salınımına yol açabilir. TNF-alfa’nın daha fazla artması miyokard depresyonu ve vazodilatasyon ile sonuçlanabilir.40,41 TNF-alfa’nın metabolik etkileri lipoprotein lipaz’ın inhibisyonu ve glukoneogenez’in aktivasyonunu içerir. IL-1 de aktive olmuş makrofajlar ve endotel hücrelerince üretilir ve TNF-alfaya benzer etkiler için lenfositler ve endotel hücrelerine etki eder.40 IL-6 ise, TNF-alfa ve IL-1’e cevap olarak makrofajlar, endotel hücreleri ve diğer hücrelerce üretilir. IL-6 akut faz serum proteinlerinin sentezini indükler; B hücreleri için bir büyüme faktörü ve T hücreleri için ko-stimülatördür.40 IL-2 ise sadece makrofajlar ve B-lenfositlerce üretilir. IL-2, NK hücreleri aktive eder, CD8+ lenfositleri stimüle eder ve T hepler 1 lenfositlerinden CD4+ T lenfositlerinin diferansiasyonuna yardım eder.40 Aktive olan makrofajlar lenf noduna ulaştığında lenfositlerle interaksiyona girer ve lenfositlere işlenmiş antijenleri sunarlar. CD8+ lenfositler aktive olduğunda sitotoksik hücreler olurlar; CD4+ lenfositler ise T helper 1 veya 2 lenfositlerine diferensiye olurlar.41 T helper 1 hücreleri, IL-2, TNF-alfa ve interferon üreten immün modülatör hücrelerdir. IL-2, T hücreleri için bir büyüme faktörüdür. T helper 2, IL-4 ve IL-10 salınımı üzerinden, allerjik reaksiyonlarda ve immünsüpresyonda görev alır. IL-2, makrofajlarca da üretilir ve yine makrofajların TNF, IL-1 ve IL-12 üretmesini inhibe eder. Dahası, IL-2, MHC-II ve ko-stimülatuvar moleküllerin ekspresyonunu azaltır. IL10 aynı zamanda T-hücrelerinin pek çok fonksiyonunu inhibe eder.41 74 İşte septik sendromda genellikle önce TNF, IL-1 ve IL-2 tarafından tetiklenen yoğun immün sistem stimülasyonu olur ve bu da SIRS ile sonuçlanır. SIRS’i takiben IL-10 tarafından idame ettirilen immün sistem inhibisyonu olur ve “kompansatuvar anti-inflamatuvar cevap sendromu: compensator anti-inflammatory response syndrome: CARS” olarak adlandırılır.40 İnflamasyon sistemik hale geldiğinde endotel hücrelerine yapışmış olan nötrofillerin diffüz aktivasyonu endotel hasarına ve disfonksiyonuna sebep olarak fibrin depozisyonuna, permeabilite artışına, interstisyel ödeme ve dolayısıyla dokulara oksijen sunumunda azalmaya sebep olur. Ek olarak septik hastaların mitokondrisinde oksijen metabolizması bozulmuştur ve bu da hücresel enerji eksikliği ile sonuçlanır. Eğer uygun şekilde müdahale edilmezse, multi-organ yetersizliği sendromu gelişir ve çok mortaldir. Eskiden kalıtsal immünitenin yaşlılarda iyi korunmuş olduğu düşünülse de son dönemdeki çalışmalar anlamlı değişiklikler olduğunu göstermiştir.47 Kalıtsal immünitenin soluble elemanlarında sorun olmaz.47 Ancak hücresel elemanlarında sayıca değişiklik olmasa da çok sayıda fonksiyonel bozukluk oluşur. Makrofajlar: Özellikle makrofaj fonksiyonunda yaşlanma ile ciddi azalmalar olur. Makrofajlar mikroorganizma saldırısına karşı önemli ilk basamak savunma araçlarıdır. Makrofajlar, organizmaları tanıyarak, içine alarak, öldürerek, işlenmiş antijenleri T hücrelerine sunarak ve diğer inflamatuvar hücreleri aktive eden mediatörler salgılayarak fonksiyon görürler. Yaşlanma ile Kİ makrofaj prekürsörlerinde anlamlı azalma olur.48 Ek olarak yaşlı rat ve farelerin makrofajlarında, öldürücü aktiviteleri için gerekli olan nitrik oksit ve reaktif oksijen ürünlerinin üretiminde azalma gösterilmiştir.49 Yaşlılarda makrofaj aktivitesindeki azalma hücre dışı bakteri infeksiyonlarının daha uzun sürmesi ve yara iyileşmesinde gecikme ile sonuçlanabilir. Deri makrofajlarınca TNF- alfanın yetersiz üretiminin yaşlanma ile DTH testine cevapta bozulmanın sebebi olduğu bulunmuştur. TLR ekspresyonu yaşlı farelerde azalmıştır ve daha az cevabi sitokin salgılarlar.50 Bu da T helper’lardan Th1 cevabının oluşmasına sebep olabilir.5 Yakın dönemde yaşlı farelerde azalmış proinflamatuvar sitokin üretimi ve artmış IL-10 üretimi gösterilmiştir.51 Yaşlanma ile olan makrofaj sinyalleme değişimleri TLR’lerde olur ve TLR’ler için mitojen tarafından aktive edilen protein kinaz seviyesinde bozulmuştur.52 İnsanlarda TLR 1/2 aktivasyonuna bağlı oluşan monositer sitokin üretiminin azaldığı gösterilmiştir.53 Nötrofiller: Nötrofiller akut inflamasyonda ve bakteriyel ve fungal organizmalara karşı defansta önemli yeri olan kısa-ömürlü hücrelerdir. Yaşlanma ile ne kemik iliğindeki nötrofil prekürsörlerinin toplam sayısında ne de dolaşan perifer kandaki toplam nötrofil sayısında değişiklik olmaz. Ancak, geç erişkinlere göre yaşlı insanlarda nötrofillerin fagositik yetenekleri azalmıştır. Yaşlılarda nötrofillerdeki superoksit üretimi konusunda çelişkili sonuçlar vardır.54 Süperoksit üretiminde defekt ve nötrofil apoptozunda artış gösterilmiştir.55 Klinik Gelişim G. BAHAT ÖZTÜRK NK Hücreler: NK hücreler büyük granüler lenfositler olup sitokin salgılarlar ve tümör hücrelerini ve virüs ile infekte hücreleri öldürme yetenekleri vardır. CD 56+ ve CD3-‘lerdir. Periferik kan NK hücreleri %10 oranında CD56 bright: parlak ve %90 CD56dim: sönük alt gruplarından oluşmaktadır. azalması olduğu, yaşlılardaki dendritik hücrelerin TLR fonksiyonunun azalabildiği ve bu azalmanın yaşlıların influenza aşılanmasına cevabında belirleyici olabileceği öne sürülmektedir.69,70 CD56parlakCD16sönük NK hücreler primer olarak IFN-gamma ve kemokinler gibi sitokin üreterek fonksiyon gösterirler ve minimal sitotoksik aktiviteleri vardır. Adaptif immünite sırasıyla humoral ve hücresel immüniteye aracılık eden B ve T lenfositlerden oluşmaktadır. CD 56sönükCA16parlak NK hücreler büyük oranda sitotoksiktir ve daha düşük seviyede sitokin üretirler. Diğer lenfositlerden farklı olarak, NK hücre yüzdesi ve sayısı yaşlanma ile artış eğilimindendir.56 İki çalışmada CD56parlakNK hücre sayısının yaşlanma ile azaldığını, CD56sönük NK hücrelerinin ise yaşlanma ile arttığını bildirmiştir.57,58 Bunun bir sonucu olarak yaşlı olguların NK hücrelerinde orta düzeyde IFN-gamma üretim yeteneğinde azalma görülürken NK hücre sitolitik aktivitesinde (antikor bağımlı hücresel sitotoksisite gibi) bir azalma görülmemiştir.59 Bununla birlikte NK hücrelerinin sitolitik aktivitesinde yaşlanma ile azalma olduğunu öne süren çalışmalar da vardır.60 Bir başka çalışmada 100 yaşından yaşlı bireylerde NK hücre aktivitesi korunmuş veya artmış olarak bulunmuştur. Bu veri, NK hücrelerinin başarılı yaşlanma için önemli olduğunu düşündürmektedir.61 NK hücreler yaşlı bireylerdeki infeksiyonun kontrolünde önemli rol oynayabilirler. Bakımevinde kalan 108 yaşlı olguyu içeren bir çalışmada düşük NK hücre aktivitesi ile hem infeksiyon oranında hem de infeksiyonlara bağlı ölüm oranında artış arasında korelasyon bulunmuştur.62 NK T hücreleri: Doğal öldürücü (NK) T hücreleri (NKT), T hücrelerinin bir alt grubu olup (CD3+), NK hücrelerinin bazı özelliklerini paylaşırlar.63 NKT hücreleri heterojen olmakla birlikte çoğunda, Va24/JaQ gen segmentleri tarafından kodlanan değişmeyen T hücre reseptörü (T cell receptor: TCR) alfa zincirini eksprese ederler (-bu hücreler değişmeyen(invariant) NKT hücreleri: iNKT olarak adlandırılırlar).64 NKT hücreleri IFNgama ve IL-4 için önemli kaynaklar olabilir ve bu nedenle adaptif immün cevabın ayarlanmasında etkili olabilirler. Yaşlı bireylerdeki lenfositlerin iNKT %sinin daha düşük olduğu ve var olan iNKT hücrelerinin IFN-gamma’dan ziyade IL-4 salgıladıkları bildirilmiştir.65-67 Dendritik Hücreler: Dendritik hücreler en potent antijen sunan hücredir. Antijenlerin yakalanması, işlenmesi ve işlenmiş antijenlerin diğer immün hücrelere sunumu ile immün cevabın başlatılmasında kritik rol oynarlar. Aynı zamanda çok sayıda sitokin salgılayarak immün sistemi stimüle ederler ve böylelikle kalıtsal ve adaptif immünite arasında önemli bir iletişim noktası oluştururlar. Dendritik hücre sayısı (hem myeloid hem de plazmasitoid dendritik hücre subgrupları) yaşlanma ile değişmez.56 İnsan dendritik hücrelerinin immünsenesansı henüz netleştirilmemiştir.68 Bununla birlikte, yaşlanma ile plazmasitoid dendritik hücrelerde sayı ve fonksiyon Klinik Gelişim Adaptif İmmün Sistem Hücresel İmmünite T hücreleri: Yaşlanma ile T hücrelerinde çok sayıda anahtar değişiklikler olur. İmmünsenesansın en önemli değişikliklerinden biri timus bezinin involüsyonudur. Timik İnvolüsyon: Naiv T hücreleri, kemik iliğini terk eden ve matürasyon için timusa göç eden prekürsörlerden yapılır. Timus bezi hayatın erken döneminde en aktif düzeyde olup hayatın ilk yılında maksimum boyutuna ulaşır. Takiben yaş ile birlikte sürekli geriler. 7 yaş itibarıyla, aktif hücre replikasyonu olan timus kısmı (timopoietik alan) toplam timus alanının %10’undan azını kapsar. Fonksiyonel timik korteks ve medulla progresif olarak yağ dokusu ile yer değiştirir.71 Bu değişimler yaklaşık 40-50 yaş civarında tamamlanır.71 Timik involüsyonun bir sonucu olarak timusu terk eden naiv T hücre sayısı anlamlı olarak azalır ve 40-54, 55-69 ve 70-90 yaş grupları boyunca giderek azalmaya devam eder.72 Yaşlılarda T hücre repertuvarında, naiv T hücrelerinden memory-T hücrelerine bir kayış vardır47 ve timus atrofisi ile ilişkilidir. Yaşlılarda, yeni antijenlere karşı koyabilecek naiv T hücre üretimi azaldığından yeni infeksiyonlara karşı koymada azalma vardır.73 Hafıza T hücrelerinin proliferasyon kapasitesi, naiv T hücrelerine kıyasla daha azdır ve daha az ko-stimulatuvar molekül eksprese ederler. Dahası yaşlılardaki T hücreleri daha az IL-2 sentezlediğinden, yaşlılardaki T hücrelerinin antijenlere cevaben daha az proliferatif kapasiteleri vardır ve T hücrelerinin intraselüler sinyal yolakları da bozulmuştur.74 Çalışmalar yaşlanan T hücrelerince üretilen sitokin tipleri hakkında çelişkili sonuçlar vermiştir. Bir çalışmada 90 yaş civarındaki yaşlılarda hem TH1 hem de TH2 sayılarında hem de TH2/TH1 oranında artış saptanmıştır.75 Diğer çalışmalarda yaşlılarda TH2 sitokinlerinde artış ve TH1 sitokinlerinde artış öne sürülmüştür.76,77 Çok sayıda çalışmada, yaşlılarda, tip1 sitokin cevabından (IL-2, IFN-gamma, TNF), tip2 sitokin cevabına (IL-4, IL-10) kayma olduğu bildirilmiştir.78,79 T hücre alt gruplarındaki değişiklikler: Yaşlanma ile T hücre fonksiyonunda genel olarak azalma olması aşikardır. T hücre sayısı ve çeşitliliği azalır ve T hücre ekspansiyonu, diferansiasyonu ve sinyalleme gücü (intansitesi) azalır. Özgün değişiklikler şunlardır: T hücre reseptör çeşitliliği 65 yaşından sonra dramatik olarak azalır ve böylelikler repertuvarda anlamlı azalma oluşur.72 Çeşitliliği olan bir repertuvar özellikle viral infeksiyonlar olmak üzere çok sayıda yeni infeksiyondan korunmada kritik öneme sahiptir. Sonuç olarak, T 75 2012; 25: 71-81 hücrelerinin yeni antijenlere karşı immün cevap oluşturma yeteneği, yaşlanmayla azalır. 100 yaşından yaşlı 44 olgunun incelendiği bir çalışmada %84’ünde T hücre reseptör excision circle’ları saptanamamış (TREC’ler de novo T hücre sentezinin biyomarker’larıdır) olup bu olgularda düşük sayıda naiv T hücreleri bulunmuştur.80 Buna karşın, terminal olarak farklılaşmış hücrelerin sayısı bu olgularda gençlerden farklı bulunmamıştır. Bu bulgular, çok yaşlılarda yeni üretilen T hücre sayısında azalma olduğunu ve T hücre popülasyonunun büyük oranda persistan ve uzun yaşayan lenfositlerden oluştuğunu düşündürmektedir. ma ise T helper hücrelerindeki bozulmalar ile ilişkilidir. Özellikle T helper’lardaki co-stimulatuvar moleküllerin ekspresyonundaki azalmanın B2 hücre fonksiyonundaki azalma ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.86 Bununla birlikte önceden B hücrelerine sunulmuş olan antijenlere karşı B hücre antikor cevabı korunmuştur.47 Buna göre spesifik antikor seviyeleri (infeksiyon veya aşılanmaya cevaben üretilen) yaşlanma ile azalır.87 Bazı çalışmalarda, T hücrelerine benzer olarak, B hücre repertuar çeşitliliğinin yaşlanma ile azaldığı ve bu azalmış repertuarın “kötü sağlık durumu” veya “kırılganlık” ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.88 Yaşlanmayla CD4 T hücre sayısında azalma ve CD8 T hücre sayısında artış ve ko-stimulatuvar molekül olan CD28’de azalma olur. CD28’deki azalma T hücrelerinin proliferasyon yeteneği ve IL-2 sekresyonunda azalma ile sonuçlanır.81 CD4 T hücreleri B hücrelerinin stimülasyonunda önemli olduğundan, T hücrelerinin B hücrelerinin proliferasyonu ve antikor üretimine yardım yetenekleri yaşlanma ile azalır.82 Hafıza B ve T Hücreleri: Uzun süreli koruyucu hafızanın oluşumu, adaptif immün sistemin en özgün ve önemli özelliklerinden biridir. Hafıza, bireylerin daha önce maruz kaldıkları infeksiyonlardan kendilerini korumaları için elzemdir. Timik çıktı azaldıkça, bireyler infeksiyonlara karşı korunmada daha çok hafıza hücrelerine bağımlı olurlar. T regülatuvar hücreler (Treg’ler), homeostazın idamesi, otoimmün cevapların sınırlandırılması ve infeksiyöz ajanlara ve tümörlere karşı inflamatuvar cevabın modülasyonu ile immün sistemi “kontrol altında “ tutar. 50 yaştan sonra Treg fonksiyonunda azalma olur. Bu, yaşlılarda otoimmünite ve malignitelerdeki artışa katkıda bulunan bir faktör olabilir. Humoral İmmünite B-Hücreleri: B hücreleri kendi yüzey membran Ig’lerini oluştururlar ve plazma hücrelerine farklılaşırlar. Böylelikle kan ve diğer sekresyonlardaki Ig’leri sentezlerler. Bu Ig’ler humoral immünitenin mediatörleridir. B hücreleri antijene maruziyete (örneğin infeksiyon veya aşılanma ile) antikor oluşturarak yanıt verirler. Söz konusu antikorlar mevcut infeksiyona karşı savunma ve ilerideki infeksiyonları önlemek üzere antijenlere bağlanır. Naiv B hücreleri primer olarak IgM üretirler; antijen ile stimüle olduktan sonra B hücreleri IgG, IgA veya IgE üretimine geçerler. B hücrelerinin antijenlere cevabı ve antikor üretimi yetenekleri fonksiyonel kapasitelerinin temel ölçütüdür. Yaşlanma ile adaptif T hücrelerinde oluşan anlamlı değişimler pek tabi ki yeni antijenlere karşı oluşacak olan humoral immün cevap ile ilişkilidir.5 Kemik iliğindeki B hücre prekürsör sayıları (pre-B hücreleri) ve periferik B hücrelerinin ve plazma hücrelerinin sayısı yaşlanma ile azalır.5,47,83,84 Bununla birlikte Ig seviyeleri yaşlanma ile değişmez, hatta artabilir.85 Bu artış, özellikle B1 hücrelerince üretilen Ig’leri kapsar; B2 hücrelerince üretilen Ig’ler ise anlamlı olarak azalmıştır.86 B1 hücreleri antijenlere düşük afinitesi olan Ig’leri ve hatta otoantikorları (örneğin RF) sentezler ve T hücrelerinden bağımsızdır.86 Aksine B2 hücreleri ise T hücreleriyle interaksiyona geçerler ve antijenlere yüksek oranda spesifik olan antikorlar üretirler.86 B1 hücrelerinin baskın hale geçmesi kısmen yaşlanmanın karakteristiği olan IL-6 seviyesindeki artış ile ilişkilidir ve B2 hücrelerindeki azal76 Naiv B hücreleri ve T hücrelerine kıyasla antijenle yeniden karşılaşma sonrası hafıza cevabı yaşlanma ile görece olarak iyi korunmuştur.89 Veriler, gençlikte bir antijene maruz kalınmasından sonra hafıza B ve T hücrelerinin, immünsenesansın etkilerine oldukça dirençli olduğunu düşündürmektedir.90,91 Bu fenomene bir örnek yakın geçmişte 2009’da H1N1 İnfluenza pandemisinde, yaşlıların 1957’deki H1N1 virüsüne cevaben oluşturmuş oldukları hafıza lenfositlerince ürettikleri nötralize eden çapraz-reaktif antikorları sayesinde orta yaşlı erişkinlerden daha iyi korunmuş olmalarıdır.92 Yaşlılarda antikorantijen bağlanma derecesi 2009H1 virüsü için orta yaşlı erişkinlerden daha iyi saptanmıştır.93 Öte yandan, hayvan çalışmaları yaşlı hayvanlarda ilk kez üretilen T hücre hafızasının kusurlu olduğunu düşündürmektedir.94 Yaşlanmanın Sepsis İlişkili Apoptoz Üzerine Etkileri Apoptoz programlanmış hücre ölümünü kapsayan aktif bir proses olup, apoptoza sebep olan hücresel yolaklar kaspaz kaskadı ve stres ile aktive olan protein kinaz yolaklarıdır.95 Kaspazlar proteaz yapısındadır ve aktivasyonları hücre yüzeyinden veya mitokondri’den gerçekleşir.95 TNF, hücre yüzeyinden kaspaz aktivasyonuna sebep olabilir.96 Mitokondriyel hasar ise mitokondri ilişkili kaspaz aktivasyonuna sebep olur. Stres ile aktive olan protein kinaz aracılı apoptoz ise IL-1 ve TNF gibi çok sayıdaki proinflamatuvar sitokinin hücre içindeki transdüksiyonunda rolü olan mitofen tarafından aktive edilen protein kinazların uzamış aktivasyonu ile başlar.97 Yaşlanma ile sepsis’in sebep olduğu apoptoz arasında sinerjizm vardır.98,99 Apoptoza sebep olabilen faktörlerden biri olan mitokondriyel disfonksiyon, hem sepsisin hem de yaşlanmanın önemli özelliklerindendir. Hem sepsis hem de yaşlanma, mitokondride NO ve serbest radikallerin üretimini artırarak mitokondriye hasar verir.99 Yaşlanmanın sepsis ilişkili apoptozu artırması, yaşlılarda sepsis ilişkili multi-organ yetersizliği ve mortalitenin daha fazla olmasını açıklamada yardımcıdır.99 Klinik Gelişim G. BAHAT ÖZTÜRK Yaşlanma ve Sepsis İlişkili Koagülasyon Anomalileri Ciddi sepsis tüm mikro-sirkülasyonda koagülasyon sisteminin diffüz aktivasyonu ile ilişkilidir.47 Koagülasyon ve inflamasyon sistemleri birbirleriyle etkileşimi olan ağlardır.47 Proinflamatuvar sitokinler doku faktörü ekspresyonunu artırarak koagülasyon kaskadını tetiklerler100,101 ve fibrin degradasyonunu bozarlar. Sonuç olarak tüm mikrosirkülasyonda pıhtılar oluşarak ciddi sepsiste dokularda hipoperfüzyon oluşur. Öte yandan, trombin, faktör Xa ve doku faktörü-faktör VII kompleksi üretimi inflamatuvar cevabı artırır. Çünkü söz konusu koagülasyon faktörleri lökositler, plateletler ve endotel hücrelerindeki spesifik proteaz tarafından aktive edilen reseptörler ile etkileşir ve IL-6 ve IL-8 üretimini indükler.102,103 Dahası, fibrinojen, direkt olarak TLR-4’ü aktive edebilir. Öte yandan yaşlanmanın kendisi prokoagülan durum ile ilişkilidir.104 Sentenerianlarda aktive faktör VII, protrombin, faktör IX, faktör X ve trombin-antitrombin kompleksinin plazma düzeyi genç erişkinlerden daha fazladır.5 Yine fibrin degradasyonunu azaltan plazminojen aktivatör inhibitör 1 düzeyi yaşlılarda daha yüksektir.105 Tüm bunlar yaşlılarda neden tromboz riskinin arttığını açıklayabilir.106 Yaşlanma ile sepsis’in koagülasyon kaskadı üzerine olan kombine etkisi yaşlılarda aktive protein C tedavisinin daha fazla etkili olmasını açıklayabilir.33 Yaşlanma ve Sepsis İlişkili Kardiyovasküler Tutulum Yaşlanma sepsis sırasında daha ciddi vazodilatör şok ile ilişkilidir. Bunun sebebi mitokondriyel disfonksiyondaki ve nitrik oksit üretimindeki artış olabilir.99 Sepsis ilişkili miyokard depresyonu TNF, NO ve muhtemelen IL-1 ve IL-6 gibi diğer inflamatuvar sitokin sebebiyle olur.107-109 Prognostik Faktörler Sepsis ciddiyetini belirleyen faktörler, pek tabi ki sepsis prognozunu da belirlemektedir. Bu faktörler infeksiyona konak cevabı, infeksiyonun bölgesi ve tipi ve antimikrobiyal tedavinin zamanlaması ve tipidir. İleri yaşın kendisi de sepsis mortalitesi için bir risk faktörüdür. Yaşın mortalite için risk faktörü olması multifaktöriyel olup bu faktörler eşlik eden komorbid hastalıklar, immünolojik cevaplardaki bozulma, malnütrisyon, bakımevlerinde potansiyel olarak dirençli patojenlere maruziyet ve kateter, santral venöz yollar gibi tıbbi gereçlerin sık kullanımıdır.15,16,110 Ek olarak yaşlılarda apoptotik yolaklarda bir artış söz konusudur ve bu da yaşlılardaki artmış sepsis mortalitesinin bir sebebi olabilir.5 Yaşlılardaki sepsisin özgün patofizyolojik ve klinik özellikleri, bu yaş grubundaki artmış mortalitenin altında yatan sebebi oluşturmakta ve özellikle bu yaş grubunda yararı olabilecek terapötik stratejiler için olan araştırmaları teşvik etmektedir.5 Konak Cevabı: Konağın inflamatuvar cevabındaki anomaliler, ciddi hastalığa ve mortaliteye artmış duyarlılığı Klinik Gelişim gösterebilirler. Örneğin, ateş cevabının olmaması (vücut ısısı<35.5C) ve lökopeni (<4000/mm3) sepsisten eks olanlarda daha sık görülmektedir.111-113 Hastanın komorbiditeleri ve fonksiyonel sağlık durumu da sepsis prognozunu belirleyen önemli belirteçlerdir.111 Mortalite için risk faktörleri yaş>40 yaş, AIDS; karaciğer yetersizliği, siroz, kanser, alkol bağımlılığı, ve/veya immünsüpresyondur ve tüm bu faktörler konak cevabını etkilemektedir.15,16,111,114-117 İnfeksiyon Bölgesi: Sepsisin kaynağı olan infeksiyon bölgesi de prognozun önemli belirteçlerindendir. Ürosepsiste mortalite genellikle düşüktür.111,118 Bir çalışmada kaynağı bilinmeyen infeksiyon, GİS infeksiyonu ve pulmoner infeksiyona bağlı sepsiste mortalite oranı %50-55 arasında iken üriner traktus infeksiyonuna bağlı sepsiste %30 bildirilmiştir.118 Bakteremi oranı sepsis ciddiyeti ile korelasyon gösterir.119 Ancak, pozitif kan kültürünün, sepsis ciddiyeti üzerine etkisi dışında prognoz üzerine etkisi bulunmamıştır.119 Bu nedenle prognozun altta yatan infeksiyonun değil toplamda sepsisin ciddiyeti ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir.119 İnfeksiyonun Tipi: Nozokomiyal patojenlere bağlı sepsiste mortalite toplumdan kazanılmış patojenlerden daha fazladır.120 Kan kaynaklı MRSA, kandida-dışı fungus, kandida, MSSA ve pseudomonas ilişkili ve polimikrobiyal infeksiyonlarda mortalite daha fazladır.120 Ancak tablo ağırlaştığında (ciddi sepsis veya septik şok), prognoz Gram negatif ve pozitif bakterilerde benzerdir.7,121 Antimikrobiyal Tedavi: Uygun antibiyotik (AB) kullanımı bakteriemik sepsislerde prognoz üzerine olumlu etkilidir. Erken-etkili AB kullanımı dirençli AB kullanımına göre mortalitede %50 azalma ile sonuçlanmıştır.113 Ek olarak perfüzyonun erken dönemde agresif olarak düzeltilememesi mortaliteyi artırabilir.122 Yaşlılarda Sepsisin Farklı Klinik Özellikleri Yaşlılardaki sepsisin ilk dönemdeki kliniği oldukça silik olabilir. Bu nedenle bakımevindeki yaşlılar için ateş eşik değerinin daha düşük olması gerektiği öne sürülmüştür.123 Yaşlılarda dört parametre: “infeksiyonun hızlı başlaması, ateş, genel durum değişikliği ve infeksiyon kaynağına ait klinik endikasyon varlığı”nın bağımsız olarak bakteremi ile ilişkili olduğu saptanmıştır.124 Diğer bazı otörler infeksiyonun özgün olmayan belirtilerinin (deliryum, güçsüzlük, anoreksi, halsizlik, düşmeler, idrar inkontinansı) yaşlılarda sık olduğunu belirtmişlerdir.31,125 Yaşlanma ile olan özgün patofizyolojik değişiklikler, yaşlılarda ciddi sepsis şeklinde hızlı kötüleşme ve ciddi kardiyovasküler disfonksiyon riskini artırmaktadır.31,47,124 Yaşlanan dokuların karakteristik özeliği olan “azalmış stres toleransı”, yaşlılardaki çoklu organ yetersizliğin yüksek insidansını açıklamaktadır.5 Yaşlılardaki ciddi sepsis olgularında daha belirgin vazodilatör hipotansiyon olur.47 77 2012; 25: 71-81 Terapi Ciddi sepsisi olan yaşlıları uluslararası rehberlere göre tedavi edilmelidir ancak yaşlılardaki sepsisin farklı patofizyolojisi de göz önünde bulundurulmalıdır.5,126 Sepsis tedavisinde farmakolojik tedaviye ek olarak kaynak kontrolü ve sıvı terapisi, mekanik ventilasyon ve yapay beslenme gibi destek tedaviler de uygulanmalıdır. Kaynak kontrolü, infekte yabancı cisimlerin çıkarılması (intravasküler kateter gibi), abse ve sıvı koleksiyonlarının drenajı gibi girişimleri içermektedir. Öte yandan yaşlılarda ciddi sepsis ve septik şokun tedavisinde spesifik yönler göz önünde bulundurulmalıdır: Hedefe Yönelik Tedavi Ciddi sepsis tanısı konar konmaz CVP: 8-12 mmHg, ortalama arter basıncı: >65 mmHg, idrar çıkışı> 0.5 ml/ kg/saat ve santral venöz oksijen saturasyonu>%70 olacak şekilde erken resusitasyon yapıldığında mortalitenin daha düşük olduğu gösterilmiştir ve muhtemelen söz konusu hedefler yaşlıda da aynıdır.5,127 Bununla birlikte yaşlılarda bu hususta bazı faktörler göz önünde bulundurulmalıdır. Sepsis sırasında gerekli olan kardiyak output yükselmesi yaşlılarda başlıca sistolik output’un yükseltilmesiyle elde edilebilir çünkü yaşlılarda kalp hızı gençlere göre daha az artar. Taşikardi, yaşlanmaya eşlik eden diastolik disfonksiyon nedeniyle kardiyak output’ta anlamlı artışı sağlayamayabilir.128 Aşırı sıvı resusitasyonundan da kaçınılmalı ancak yetersiz resusitasyondan da söz konusu nedenlerle önemle kaçınılmalı ve yaşlıların sıklıkla dehidrate olduğu unutulmamalıdır. Öte yandan yaşlılarda sessiz koroner arter hastalığı riski gençlerden daha fazla olduğundan, dobutamin kullanımında daha dikkatli olunmalıdır.21 Yaşlılarda kalp hızı artışının daha zor olduğu (beta reseptör stimülasyonuna direnç nedeniyle) ve söz konusu aminlerin etkinliğinin yaşlılarda daha az olduğu unutulmamalıdır.5,129 Hedef Hb düzeyi, doku hipoperfüzyonu, aktif kanama ve koroner arter hastalığı yok ise 7-9 gr/dL olmalıdır.130 Miyokard infarktüsü varsa Hb: 10-11 gr/dL tutulmalıdır.5,131 Doku hipoperfüzyonu oluşmaktaysa Hb: 10 g/dL tutulmalıdır.127 Antibiyotik Tedavisi Sepsis tanısını takip eden ilk 1 saat içinde, uygun kültürler alındıktan sonra ampirik antibiyotik (AB) tedavisi başlanmalıdır. Erken dönemde yetersiz AB tedavisi yüksek mortalite ile tüm yaşlarda ilişkili olduğundan erken dönemde, muhtemel patojenlere karşı etkili geniş spektrumlu AB başlanmalıdır.132 Sepsis sıklıkla yaşlıda çoğu dirençli mikroorganizmalara bağlı gelişir.31 Bu nedenle ilk dönemdeki ampirik AB tedavisi kombinasyon tedavisi olmalıdır. Yaşlılarda genellikle gram negatif infeksiyonlar olmakla birlikte çoğul dirençli Gram pozitif infeksiyonlar da yüksek sıklıktadır. Bu nedenle ampirik AB tedavisi hem Gram (-) hem de Gram (+) mikroorganizmalara karşı olmalıdır.31 Yaşlılarda AB’lerin farmakokinetiği ve dinamiği değişebildiğinden AB ilişkili yan etki riskinin arttığı bilinmelidir.5 78 Zaman bağımlı AB (beta laktamlar, glikopeptidler, linezolid) konsantrasyonlarının idamesi için devamlı infüzyon tercih edilmeli, konsantrasyon ilişkili AB’ler ise yüksek bolus doz ile verilmelidir. Aminoglikozidler ise konsantrasyon bağımlı AB’ler olup, renal ve koklear yetersizlik riskini azaltmak için günde 1 kez olarak uygulanmalıdır. Aktive Protein C Uluslar arası rehberlerde, ölüm riski yüksek olan sepsis olgularının (APACHE skoru25), septik şok olgularının, en az 2 organda disfonksiyon olan olguların ve sepsis ilişkili ARDS olan olguların aktive protein C ile tedavi edilmesini tavsiye etmektedir.126 Aktive protein C’nin farmakodinamik özellikleri antikoagülan, profibrinolitik, anti-inflamatuvar ve anti-apoptotik etkileri içerir. Etkinliği yaşlı sepsislerinde daha fazladır. Steroidler Görece adrenal yetersizlik olan olgularda düşük doz hidrokortizon kullanımı uygun olabilir.133 Yaş ilişkili immün değişiklikler nedeniyle glukokortikoidler konusunda dikkatli olunmalı ve doz ayarlaması yapılmalıdır.31 Yüksek dozda steroid kullanımı immündepresyon, kötü glukoz kontrolü, miyonöropatiye sebep olur ve bu nedenle yaşlılarda kontrendikedir.5 Glukoz Kontrolü Uluslar arası rehberler kan glukoz düzeyinin, devamlı insülin ve glukoz infüzyonuyla <150 mg/dL tutulmasını önermektedir.126 Kan şekeri yüksekliği immünolojik cevabı bozabilir ve sepsis-ilişkili koagülopatiyi artırabilir. Yaşlılarda insülin infüzyonuyla hipoglisemi riski nedeniyle dikkatli olunmalı ve 150 mg/dL düzeyi hedeflenmelidir.5 Sedatifler ve Analjezikler Yaşlılarda sepsis sırasında sıklıkla anksiyete, ağrı ve deliryum gelişir ve sedatiflere ve analjeziklere ihtiyaç olur. Ancak söz konusu ilaçların uygunsuz kullanımı, mekanik ventilasyondan ayrılmayı geciktirebilir.134,135 Sedatifler ve analjezikler sedasyon skalası monitorizasyonuyla verilmeli ve devamlı infüzyon yerine aralıklı kesilerek veya aralıklı bolus şeklinde uygulanmalıdır.126 Benzodiyazepinler yaşlılarda anksiyete ve psikomotor ajitasyon gibi paradoksik reaksiyonlara sebep olabilir. Nöroleptikler, yaşlı sepsis hastasında deliryum varlığında kullanılabilir. Kaynaklar 1. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-874. 2. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-1256. 3. Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM. Septic shock. Lancet 2005; 365: 63-78. 4. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, et al. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995; 23: 1638-1652. Klinik Gelişim G. BAHAT ÖZTÜRK 5. De Gaudio AR, Rinaldi S, Chelazzi C, Borracci T. Pathophysiology of sepsis in the elderly: clinical impact and therapeutic considerations. Curr Drug Targets 2009; 10: 60-70. 6. Martin GS, Mannino DM, Moss M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis. Crit Care Med 2006; 34: 15-21. 7. Sands KE, Bates DW, Lanken PN, et al. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. JAMA 1997; 278: 234240. 8. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, et al. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 1987; 317: 653-658. 9. Ziegler EJ, Fisher CJ Jr, Sprung CL, et al. Treatment of gramnegative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The HA-1A Sepsis Study Group. N Engl J Med 1991; 324: 429-436. 10. Abraham E, Wunderink R, Silverman H, et al. Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha in patients with sepsis syndrome. A randomized, controlled, double-blind, multicenter clinical trial. TNF-alpha MAb Sepsis Study Group. JAMA 1995; 273: 934-941. 11. Dhainaut JF, Vincent JL, Richard C, et al. CDP571, a humanized antibody to human tumor necrosis factor-alpha: safety, pharmacokinetics, immune response, and influence of the antibody on cytokine concentrations in patients with septic shock. CPD571 Sepsis Study Group. Crit Care Med 1995; 23: 1461-1469. 12. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA 1995; 274: 639644. 13. Dremsizov T, Clermont G, Kellum JA, et al. Severe sepsis in community-acquired pneumonia: when does it happen, and do systemic inflammatory response syndrome criteria help predict course? Chest 2006; 129: 968-978. 14. Netea MG, van der Meer JW. Immunodeficiency and genetic defects of pattern-recognition receptors. N Engl J Med 2011; 364: 60-70. 15. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554. 16. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310. 17. Neviere R. Sepsis and the systemic inflammatory response syndrome: Definitions, epidemiology, and prognosis. Prognosis. UpToDate; last updated October 2011. 18. Angus DC, Kelley MA, Schmitz RJ, et al. Caring for the critically ill patient. Current and projected workforce requirements for care of the critically ill and patients with pulmonary disease: can we meet the requirements of an aging population? JAMA 2000; 284: 2762-2770. 25. Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, et al. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in England, Wales, and Northern Ireland. Crit Care Med 2003; 31: 2332-2338. 26. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006; 34: 344-353. 27. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, Paz HL. Facing the challenge: decreasing case fatality rates in severe sepsis despite increasing hospitalizations. Crit Care Med 2005; 33: 2555-2562. 28. Winters BD, Eberlein M, Leung J, et al. Long-term mortality and quality of life in sepsis: a systematic review. Crit Care Med 2010; 38: 1276-1283. 29. Perl TM, Dvorak L, Hwang T, Wenzel RP. Long-term survival and function after suspected gram-negative sepsis. JAMA 1995; 274: 338-345. 30. Sasse KC, Nauenberg E, Long A, et al. Long-term survival after intensive care unit admission with sepsis. Crit Care Med 1995; 23: 1040-1047. 31. Girard TD, Opal SM, Ely EW. Insights into severe sepsis in older patients: from epidemiology to evidence-based management. Clin. Infect Dis 2005; 40,719-727. 32. Knaus WA, Harrell FE, Fisher C.J Jr, et al. The clinical evaluation of new drugs for sepsis. A prospective study design based on survival analysis. JAMA 1993; 270, 1233-1241 33. Ely EW, Angus DC, Williams MD, et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment of older patients with severe sepsis. Clin Infect Dis 2003; 37, 187-195. 34. Geiger H, Rudolph KL. Aging in the lympho-hematopoietic stem cell compartment. Trends Immunol 2009; 30: 360-365. 35. Vaziri H, Dragowska W, Allsopp RC, et al. Evidence for a mitotic clock in human hematopoietic stem cells: loss of telomeric DNA with age. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91: 9857-9860. 36. Cancro MP, Hao Y, Scholz JL, et al. B cells and aging: molecules and mechanisms. Trends Immunol 2009; 30: 313-318. 37. Chambers SM, Goodell MA. Hematopoietic stem cell aging: wrinkles in stem cell potential. Stem Cell Rev 2007; 3: 201-211. 38. Castle SC. Clinical Relevance of Age-Related Immune Dysfunction: 2000; 31: 578-85. 39. Shaw AC, Joshi S, Greenwood H, et al. Aging of the innate immune system. Curr Opin Immunol 2010; 22: 507-513. 40. Medzhitov R, Janeway C. New Engl J Med Innate immunity. 2002; 343, 338-344. 41. Tetta C, Fonsato V, Ronco C, Camussi G. Recent insights into the pathogenesis of severe sepsis. Crit Care Resusc 2005; 7, 32-39. 42. Matsuda N, Hattori Y. J Pharmacol Sci Systemic inflammatory response syndrome (SIRS): molecular pathophysiology and gene therapy. 2006; 101, 189-198. 43. Schwandner R, Dziarski R, Wesche Het al. Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by toll-like receptor 2. J Biol Chem 1999; 274, 17406-17409. 19. Esper AM, Martin GS. Extending international sepsis epidemiology: the impact of organ dysfunction. Crit Care 2009; 13: 120. 44. Alexopoulou L,Holt AC, Medzhitov R, Flavall RA. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3. Nature 2001; 413, 732-738. 20. Danai PA, Sinha S, Moss M, et al. Seasonal variation in the epidemiology of sepsis. Crit Care Med 2007; 35: 410-415. 45. Beutler B. Curr. Opin. Immunol Tlr4: central component of the sole mammalian LPS sensor.2002; 12, 20-26. 21. Martin, GS, Mannino DM, Eaton S, Moss, M. N. Engl. J. Med. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. 2003; 348: 1546-54. 46. Hemmi H, Kaisho T, Takeuchi O, et al. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway. Nat Immunol 2002; 3, 196-20. 22. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, Paz HL. Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: a trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med 2007; 35: 1244-1250. 47. Opal SO, Girard DT, Ely EW. The immunopathogenesis of sepsis in elderly patients. Clin Inf Dis 2005; 41, S504-S512. 23. Esper A, Martin GS. Is severe sepsis increasing in incidence AND severity? Crit Care Med 2007; 35: 1414-1415. 48. Ogawa T, Kitagawa M, Hirokawa K. Age-related changes of human bone marrow: a histometric estimation of proliferative cells, apoptotic cells, T cells, B cells and macrophages. Mech Ageing Dev 2000; 117: 57-68. 24. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA 1995; 273: 117-123. 49. Plowden J, Renshaw-Hoelscher M, Engleman C, et al. Innate immunity in aging: impact on macrophage function. Aging Cell 2004; 3: 161-167. Klinik Gelişim 79 2012; 25: 71-81 50. Renshaw M, Rockwell J, Engleman C et al. Cutting edge: impaired Toll-like receptor expression and function in aging. J Immnol 2002; 169, 4697-4701. 51. Chelvarajan RL, Liu Y, Popa Det al. Molecular basis of age-associated cytokine dysregulation in LPS-stimulated macrophages. J Leukoc Biol 2006; 79, 1314-1327. 52. Boehmer ED, Meehan MJ, Cutro BT, Kovacs EJ. Aging negatively skews macrophage TLR2- and TLR4-mediated pro-inflammatory responses without affecting the IL-2-stimulated pathway. Mech Ageing Dev 2005; 126, 1305-1313. 53. van Duin D, Mohanty S, Thomas V, et al. Age-associated defect in human TLR-1/2 function. J Immunol 2007; 178: 970-975. 54. Azar A, Ballas ZK. Immune function in older adults. UpToDate; last updated May 2011. 55. Plackett TP, Boehmer ED, Faunce DE, Kovacs EJ. Aging and innate immune cells. J Leukoc Biol 2004; 76, 291-299. 56. Panda A, Arjona A, Sapey E, et al. Human innate immunosenescence: causes and consequences for immunity in old age. Trends Immunol 2009; 30: 325-333. 57. Borrego F, Alonso MC, Galiani MD, et al. NK phenotypic markers and IL2 response in NK cells from elderly people. Exp Gerontol 1999; 34: 253-265. 58. Hayhoe RP, Henson SM, Akbar AN, Palmer DB. Variation of human natural killer cell phenotypes with age: identification of a unique KLRG1-negative subset. Hum Immunol 2010; 71: 676-681. 59. Le Garff-Tavernier M, Béziat V, Decocq J, et al. Human NK cells display major phenotypic and functional changes over the life span. Aging Cell 2010; 9: 527-535. 60. Solana R, Mariani E. NK and NK/T cells in human senescence. Vaccine 2002; 18, 1613-1620. 61. Sansoni P, Cossarizza A, Brianti V, et al. Lymphocyte subsets and natural killer cell activity in healthy old people and centenarians. Blood 1993; 82: 2767-2773. 62. Ogata K, An E, Shioi Y, et al. Association between natural killer cell activity and infection in immunologically normal elderly people. Clin Exp Immunol 2001; 124: 392-397. 63. Berzins SP, Smyth MJ, Baxter AG. Presumed guilty: natural killer T cell defects and human disease. Nat Rev Immunol 2011; 11: 131-142. 64. Zajonc DM, Kronenberg M. Carbohydrate specificity of the recognition of diverse glycolipids by natural killer T cells. Immunol Rev 2009; 230: 188-200. 65. DelaRosa O, Tarazona R, Casado JG, et al. Valpha24+ NKT cells are decreased in elderly humans. Exp Gerontol 2002; 37: 213217. 66. Jing Y, Gravenstein S, Chaganty NR, et al. Aging is associated with a rapid decline in frequency, alterations in subset composition, and enhanced Th2 response in CD1d-restricted NKT cells from human peripheral blood. Exp Gerontol 2007; 42: 719-732. 67. Peralbo E, DelaRosa O, Gayoso I, et al. Decreased frequency and proliferative response of invariant Valpha24Vbeta11 natural killer T (iNKT) cells in healthy elderly. Biogerontology 2006; 7: 483-492. 68. Agrawal A, Agrawal S, Gupta S. Dendritic cells in human aging. Exp Gerontol 2007; 42: 421.-426 69. Jing Y, Shaheen E, Drake RR, et al. Aging is associated with a numerical and functional decline in plasmacytoid dendritic cells, whereas myeloid dendritic cells are relatively unaltered in human peripheral blood. Hum Immunol 2009; 70: 777-784. 70. Panda A, Qian F, Mohanty S, et al. Age-associated decrease in TLR function in primary human dendritic cells predicts influenza vaccine response. J Immunol 2010; 184: 2518-2527. 71. Flores KG, Li J, Sempowski GD, et al. Analysis of the human thymic perivascular space during aging. J Clin Invest 1999; 104: 1031-1039. 72. Naylor K, Li G, Vallejo AN, et al. The influence of age on T cell generation and TCR diversity. J Immunol 2005; 174: 7446-7452. 80 73. Douek DC, Koup RA. Evidence for thymic function in the elderly. Vaccine 2002; 18, 1638-1641. 74. Sandmand M, Bruunsgaard H, Kemp, Ket al. Is ageing associated with a shift in the balance between Type 1 and Type 2 cytokines in humans? Clin Exp Immunol 2002; 127, 107-14 75. Uciechowski P, Kahmann L, Plümäkers B, et al. TH1 and TH2 cell polarization increases with aging and is modulated by zinc supplementation. Exp Gerontol 2008; 43: 493-498. 76. Cakman I, Rohwer J, Schütz RM, et al. Dysregulation between TH1 and TH2 T cell subpopulations in the elderly. Mech Ageing Dev 1996; 87: 197-209. 77. Sakata-Kaneko S, Wakatsuki Y, Matsunaga Y, et al. Altered Th1/ Th2 commitment in human CD4+ T cells with ageing. Clin Exp Immunol 2000; 120: 267-273. 78. Plackett P, Schilling EM, Faunce DE, et al. Aging enhances lymphocyte cytokine defects after injury. FASEB J 2003; 17, 688-689. 79. Mascarucci P, Taub D, Saccani S, et al. Age-related changes in cytokine production by leukocytes in rhesus monkeys. Aging 2001; 13, 85-94. 80. Nasi M, Troiano L, Lugli E, et al. Thymic output and functionality of the IL-7/IL-7 receptor system in centenarians: implications for the neolymphogenesis at the limit of human life. Aging Cell 2006; 5: 167-175. 81. Kaltoft K. Cytokine-driven immortalization of in vitro activated human T lymphocytes. CD28 expression correlates inversely with cell population doublings. Exp Clin Immunogenet 1998; 15: 84-89. 82. Haynes L, Maue AC. Effects of aging on T cell function. Curr Opin Immunol 2009; 21: 414-417. 83. Frasca D, Blomberg BB. Effects of aging on B cell function. Curr Opin Immunol 2009; 21: 425-430. 84. Weksler ME, Goodhardt M, Szabo P. The effect of age on B cell development and humoral immunity. Springer Semin Immunopathol 2002; 24, 35-52. 85. Frasca D, Landin AM, Lechner SC, et al. Aging down-regulates the transcription factor E2A, activation-induced cytidine deaminase, and Ig class switch in human B cells. J Immunol 2008; 180: 5283-5290. 86. Weksler ME. Changes in the B-cell repertoire with age. Vaccine, 2002; 18, 1624-1628. 87. Lazuardi L, Jenewein B, Wolf AM, et al. Age-related loss of naïve T cells and dysregulation of T-cell/B-cell interactions in human lymph nodes. Immunology 2005; 114: 37-43. 88. Gibson KL, Wu YC, Barnett Y, et al. B-cell diversity decreases in old age and is correlated with poor health status. Aging Cell 2009; 8: 18-25. 89. Henson SM, Akbar AN. Memory T-cell homeostasis and senescence during aging. Adv Exp Med Biol 2010; 684: 189-197. 90. Stacy S, Krolick KA, Infante AJ, Kraig E. Immunological memory and late onset autoimmunity. Mech Ageing Dev 2002; 123: 975985. 91. Kovaiou RD, Weiskirchner I, Keller M, et al. Age-related differences in phenotype and function of CD4+ T cells are due to a phenotypic shift from naive to memory effector CD4+ T cells. Int Immunol 2005; 17: 1359-1366. 92. Hancock K, Veguilla V, Lu X, et al. Cross-reactive antibody responses to the 2009 pandemic H1N1 influenza virus. N Engl J Med 2009; 361: 1945-1952. 93. Monsalvo AC, Batalle JP, Lopez MF, et al. Severe pandemic 2009 H1N1 influenza disease due to pathogenic immune complexes. Nat Med 2011; 17: 195-199. 94. Haynes L, Eaton SM, Burns EM, et al. Newly generated CD4 T cells in aged animals do not exhibit age-related defects in response to antigen. J Exp Med 2005; 201: 845-851. 95. Cho SG, Choi EJ. Apoptotic signaling pathways: caspases and stress-activated protein kinases. J Biochem Mol Biol 2002; 35, 24-27. Klinik Gelişim G. BAHAT ÖZTÜRK 97. Chang L, Karin M. Mammalian MAP kinase signalling cascades. Nature, 2001; 410, 37-40. 117.O'Brien JM Jr, Lu B, Ali NA, et al. Alcohol dependence is independently associated with sepsis, septic shock, and hospital mortality among adult intensive care unit patients. Crit Care Med 2007; 35: 345-350. 98. Turnbull IR, Buchman TG, Javadi P, Woolsey CA, et al. Age disproportionately increases sepsis-induced apoptosis in the spleen and gut epithelium. Shock 2006; 22, 364-368. 118.Krieger JN, Kaiser DL, Wenzel RP. Urinary tract etiology of bloodstream infections in hospitalized patients. J Infect Dis 1983; 148: 57-62. 99. Escames G, León J, Macías M,et al. Melatonin counteracts lipopolysaccharide-induced expression and activity of mitochondrial nitric oxide synthase in rats FASEB J. Published online March 28, 2003. 119.Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J. Bacteremia and severe sepsis in adults: a multicenter prospective survey in ICUs and wards of 24 hospitals. French Bacteremia-Sepsis Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 617-624. 100.Mavrommatis AC, Theodoris T, Orfanidou Aet al. Coagulation system and platelets are fully activated in uncomplicated sepsis. Crit Care Med 2000; 28, 451-457. 120.Shorr AF, Tabak YP, Killian AD, et al. Healthcare-associated bloodstream infection: A distinct entity? Insights from a large U.S. database. Crit Care Med 2006; 34: 2588-2595. 101.Esmon CT. Introduction: are natural anticoagulants candidates for modulating the inflammatory response to endotoxin? Blood 2000; 95, 1113-1116. 121.Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. N Engl J Med 1987; 317: 659-665. 96. Kaufmann SH, Hengartner MO. Programmed cell death: alive and well in the new millennium. Trends Cell Biol 2001; 11, 526-534. 102.Aird WC. Vascular bed-specific hemostasis: role of endothelium in sepsis pathogenesis. Crit Care Med, 2001; 29, S28-S35. 103.Opal SM, Esmon C. Bench-to-bedside review: functional relationships between coagulation and the innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis. Crit Care 2003; 7, 23-38. 104.Cohen HJ, Harris T, Pieper CF. Coagulation and activation of inflammatory pathways in the development of functional decline and mortality in the elderly. Am. J Med 2003; 114, 180-187. 105.Mari D, Mannucci PM, Coppola R, et al. Hypercoagulability in centenarians: the paradox of successful aging. Blood 1995; 85, 3144-3149. 106.Yamamoto K, Shimokawa T, Yi H, et al. Aging accelerates endotoxin-induced thrombosis: increased responses of plasminogen activator inhibitor-1 and lipopolysaccharide signaling with aging. AJP 2002; 161, 1805-1814. 107.Kumar A, Thota V, Dee L, et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. J Exp Med 1996; 183, 949-958. 108.Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD, et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. Science 1992; 257, 387-389. 109.Finkel MS, Hoffman RA, Shen L, et al. Interleukin-6 (IL-6) as a mediator of stunned myocardium. Am J Cardiol 1993Ü; 71, 1231-1232 110.Girard TD, Opal SM, Ely EW. Insights into severe sepsis in older patients: from epidemiology to evidence-based management. Clin Infect Dis 2005; 40: 719-727. 111.Knaus WA, Sun X, Nystrom O, Wagner DP. Evaluation of definitions for sepsis. Chest 1992; 101: 1656.-1662 112.Peres Bota D, Lopes Ferreira F, Mélot C, Vincent JL. Body temperature alterations in the critically ill. Intensive Care Med 2004; 30: 811-816. 122.Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377. 123.Castle SC, Norman DC, Yeh M., et al. Fever response in elderly nursing home residents: are the older truly colder? J Am Geriatr Soc 1991; 39, 853–857. 124.Chassagne P, Perol MB, Doucet J,et al. Is presentation of bacteremia in the elderly the same as in younger patients? Am J Med 1996; 100, 65-70. 125.Rajagopalan S, Yoshikawa TT. Antimicrobial therapy in the elderly. Med Clin North Am 2001; 85,133–147. 126.Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Crit Care Med Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. 2004; 32, 858-873. 127.Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001; 345: 1368-77. 128.Port S, Cobb FR, Coleman RE, Jones RH. Effect of age on the response of the left ventricular ejection fraction to exercise. N Engl J Med 1980; 303, 1133. 129.Rosas GO, Zieman SJ, Donabedian M,et al. Augmented age-associated innate immune responses contribute to negative inotropic and lusitropic effects of lipopolysaccharide and interferon gamma. J Mol Cell Cardiol 2001; 33, 1849-1859. 130.Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340, 409-417. 131.Wu WC, Rathore SS, Wang Yet al. Blood transfusion in elderly patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 345, 1230-1236. 113.Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Gram-negative bacteremia. IV. Re-evaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med 1980; 68: 344-355. 132.Harbarth S, Garbino J, Pugin J, et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115, 529-535. 114.Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985; 13: 818-829. 133.Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock.JAMA 2002; 288, 862- 871. 115.Knaus WA, Wagner DP, Draper EA, et al. The APACHE III prognostic system. Risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest 1991; 100: 1619-1636. 134.Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF, Hall JB. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med 2003; 342, 1471-1477. 116.Danai PA, Moss M, Mannino DM, Martin GS. The epidemiology of sepsis in patients with malignancy. Chest 2006; 129: 14321440. 135.Ely EW, Truman B, Shintani A,et al. Monitoring sedation status over time in ICU patients: reliability and validity of the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). JAMA 2003; 289, 2983- 2991. Klinik Gelişim 81
