Angelman Sendromu:

Free Copy for Web Publicatıon  K. E. Gokay M.D., Ph.D.
Angelman Sendromu:
Angelman sendromu nadir raslanan bir nöro-genetik hastalıktır. Irklarda
görülme hızı çok iyi bilinmemekle beraber yaklaşık ensidansın 15,000 ila 30,000
canlı doğumda bir olduğu kabul edilmektedir. Sendrom ilk kez 1965 yılında
hastalığı tarif eden İngiliz doktor Harry Angelman’a atfedilmiştir. Hastalığın temel
bulguları zeka geriliği, yürüyüş-koordinasyon bozukluğu, konuşma bozukluğu,
konvülzyon ve uygunsuz gülümsemelerdir. Hatta bu sebeple hastalık bazen
“mutlu kukla (happy puppet)” sendromu olarak da bilinir. Ne var ki, hastalık
bulguları çoğunlukla hasta okul öncesi çağa gelene kadar dikkat çekmeyebilir
veya başka hastalıklarla karıştırılabilir.
Angelman sendromunun klinik tanısında şu hususlara dikkat edilmelidir:
(Not: genetik yolla tanı konduğunda diğer klinik bulguların varlığını
aramaya gerek yoktur.) Prenatal öykü ve doğum hikayesi genellikle normaldir
ve yeni doğanda genellikle önemli bir konjenital anomali gözükmez. Baş çevresi
ölçümleri normal sınırlar içerisindedir. Ancak ilk altı aydan sonra hastada gelişme
bozuklukları ortaya çıkar. Gelişme gecikmiştir ancak dejeneratif bir bulgu veya
motor yeti kaybına rastlanmaz. Hastada metabolik, hematolojik ve tüm
biyokimyasal analizler normaldir. Radyolojik olarak hem MRI hem de CT ile beyin
yapısı normaldir ancak nadiren hafif kortikal atrofiye rastlanabilir. Hastanın yaşı
ilerledikçe konuşma güçlüğü, ataksi ve gelişme geriliği belirginleşir. Hastalar
sözlü iletişim yerine beden dilini kullanmayı tercih eder ve tipik kolay uyarılabilen,
çabuk gülümseyen, ilgi süresi kısa ve sıklıkla ellerini çırpma tarzı hiper-motor
aktivite gösteren davranışlar sergilerler. Daha nadiren bazı hastalarda hastanın
yaşı ilerledikçe belirginleşen mikrosefali, şaşılık, geniş ağız ve seyrek dişler gibi
retarde bir yüz ifadesi yanı sıra genellikle 3 yaşından sonra ortaya çıkan nöbetler
ve EEG’de bozukluklar saptanır.
Angelman sendromu moleküler genetik mekanizması karmaşık bir o
kadarda ilginç bir hastalıktır. Moleküler tanı konmuş vakaların büyük çoğunda
15. kromozomun uzun kolunun proksimal kısmından küçük bir bölge eksiktir
(15q11-q13). Bu sebeple genel olarak bu sendrom “mikro-delesyon sendromları”
gurubunda kabul edilir. Ancak ilginç olan Angelman sendronunda söz konusu
mikro-delesyonun mutlak surette anneden gelen kromozomda olması dır. Aynı
mikro-delesyonun babadan gelen 15. kromozomda olması ise tamamen
başka bir hastalığa, Prader-Willi sendromuna yol açar. Bu olgunun sebebi
söz konusu kromozom bölgesinin maternal ve paternal kopyalarında farklı
şekillerde baskılanmış olmasındandır (genetic imprinting). Her ne kadar
Angelman sendromuna yol açan gen veya genlerin fonksiyonel olarak hangileri
olduğu konusunda çalışmalar devam etmektedir. Ancak ilk kez bu hastalığın
genetik fare modelinin işaret ettiği daha sonra yapılan insan çalışmalarında da
tanı konmuş hastaların yaklaşık %5’inde mutasyona uğradığı gösterilen bu
bölgeden bir gen ubiquitin ligaz olan UBE3A genidir. Dahası fare modeli özellikle
hipokampus ve beyincik bölgelerinde bilhassa maternal UBE3A geninin aktif
olduğunu ve paternal genin neredeyse hiç transkripsiyonu olmadığını
göstermiştir.
Mikro-delesyon olmaksızın gelişen Angelman sendromu vakalarında
gösterilmiş olan bir diğer mekanizma ise 15. kromozomun tek ebeveynden çift
kopya geçmesi (uniparental disomy) ile oluştuğudur. Tahmin edileceği üzere
eğer hastadaki 15. kromozomun her iki kopyası da babadan geliyorsa (paternal
uniparental disomy) hastada Angelman sendromu oluşacaktır. Yine mikrodelesyonun olmadığı vakalarda etkin bir diğer moleküler mekanizma ise anneden
gelen 15. kromozumun yanlış şekilde baskılanmış olması (genetic imprinting
defect) iledir.
Moleküler mekanizma
15q11-13 mikro-delesyonu (Maternal)
UBE3A mutasyonu (Maternal)
Paternal uniparental disomy
Maternal imprinting defect
Hasta
popülasyonda
görülme oranı (%)
>70
5
2-3
3-5
Rekürans
riskine etkisi
+ (anne taşıyıcı
olabilir)
+
Angelman sendromunda moleküler genetik tanı, diğer tüm mikro-delesyon
sendromlarında olduğu gibi, tercihen sitogenetik yöntemlerle yapılanlardır.
Örneğin yüksek çözünürlükte prometafaz band boyaması ile yapılan
karyotipleme ve/veya FISH (Fluorescent in-situ hybridization) tekniği ile
15q11-13 bölgesinin işaretlenmesi ile tanı konur. FISH tekniği ile hastaların en az
%70’inde lokus kaybı gösterilebilmektedir. Ancak ek olarak eksik parçanın
maternal kopya olduğunun gösterilmesi de istenirse FISH analizini müteakip bu
bölgenin STR (short tandem repeat) analizi yapılmalı ve STR profili anneden ve
babadan elde edilen profillerle karşılaştırılmalıdır. Ancak kliniğin bariz olduğu
çoğu olguda bu sadece akademik bir değer taşır.
Ancak yukarıda belirtildiği gibi bazı Angelman sendromu vakalarında
sitogenetik veya FISH analizleriyle mikro-delesyon saptanamayabilir. Bu sebeple,
genetik analizde halen tercih edilen yöntem FISH olmakla beraber nadiren
yöntemin yalancı negatif sonuç verebileceği bilinmelidir. Mikro-delesyonun
olmadığı ancak klinik bulguların bariz olduğu olgularda ise ayrıca kromozom
metilasyon analizi önerilebilir. UBE3A mutasyon analizi henüz rutin klinik
uygulamaya girmemiştir. Ancak hastalığın etken gen(leri) kesin olarak
saptandığında yakın bir gelecekte doğrudan genetik analize veya biyokimyasal
analize dayalı daha hassas yöntemler geliştirilmesi mümkün olabilecektir.
Angelman sendromunda genetik analiz, hastalığın nadir görülmesinden ve
henüz hastalarda tedaviye yönelik bir yöntem mevcut olmadığından dolayı,
hastalara yalnızca tanı amaçlı testler olarak önerilmelidir. Hastalığın erken
tanısında ve ayırıcı tanıda genetik analiz en kesin sonuç veren yöntemdir. Ancak
prenatal ve yeni doğan tarama testleri veya taşıyıcılık testlerinin Angelman
sendromunda yeri şimdilik sınırlıdır.