Intro to MEDI 545

Mendel kurallarına
uymayan kalıtım
biçimleri:
Imprinting ve
Uniparental Disomi,
Mitokondriyal Kalıtım
Mendel Kalıtım Patternları
Hangi ebeveynden gelirse gelsin
kalıtım eşdeğerdir.
Genomik İmprinting İmprinting genetik materyalin annede
veya babadan kalıtılmış olmasına bağlı
olarak farklı ekspresyonudur.
Genomik imprinting gamatogenez
sırasında hem matarnal hemde patarnal
allelerin varolduğunda oluşan epigenetik
bir fenomendir.
İmprinting
Genler geldiği ebeveyne bağlı
olarak farklı ekspresyon patterni
gösterirler. Örneğin bazen bir
bireyden gelince ekspresyon vardır
diğerinden gelince gen
sessizleşmesi oluşur.
İmprinting
Embriyoda bazı genlerde neden imprintlenme
olduğu pek açık değil isede ençok kabul
edilen görüş ,bunun embriyo ve yeni doğanın
büyüme ve gelişmesinde gerekli olduğudur.
Sadece iki kat paternal genom veya iki kat
maternal genom içeren zigotlar
gelişmemektedir.Buda bize normal embriyo
gelişmesi için hem paternal hemde maternal
genomun biribirini tamamlayan görevleri
olduğunu göstermektedir.
İmprinting
Maternal ve paternal genomların bazı
bölgeleri işlevsel olarak eşit değildir.
Böylece bölgelerdeki gen lokusları parantal
kökenlerine göre aktivite farkı göstermektedir.
Bu nedenle bazı genler için anne ve babaya
ait genomlar embriyonun gelişmesine farklı
şekillerde katkıda bulunurlar
Hem dişi hem erkek somatik hücrelerinde
homolog kromozomlarda paternal lokus aktif
iken maternal lokus inaktiftir.
İmprinting
Germ hücrelerinde imprintig yeniden
ayarlanır.
Böylece zigot yeniden imprintinglenir.
İnsan genomunda
imprint
gösteren bölgeler
Maternal homolog-sol
Paternal homolog-sağ
İmprinting
paternal
allelin
ekspresyonu
Imprinting gametogenesis sırasında oluşur.
İmprint genler metillenmiştir ve
kromatin yapısı değişmiştir
CpG island
imprint olmayan gende
kromatin relaks yapıdadır.
methylated
CpG island
“relaxed”
chromatin
Kapalı
kromatin
yapısıstructure
of a nonimprinted gene
promotör metilasyonu önemlidir.
Methyl CpG binding proteins
imprinted
imprint
bölge
ekspresyon
Promotör
Neden imprint?
Çou imprint genler fetal büyüme ile ilişkili:
paternal ekspresyon fetal büyümeyi arttırır.
maternal ekspresyon fetal büyümeyi azaltır.
Teori:
Paternal ekspresyon
Fitnessi arttırır.
Maternal ekspresyon
Dişinin çoğalma
gücünü arttırır.
İmprinting ve insan hastalıkları
Angelman sendromu
Prader-Wili sendromu
Prader-Wili sendromu (PWS)
• 1/15,000
• Değişik anomaliler
• Orta düzeyde mental
gerilik
Prader-Wili syndrome (PWS)
• 70% paternally - kromozom
15 uzun kolunda delesyon.
• maternally-bölge taşınıyor.
İmprinting Prader Willi kromozom 15
1
2
3
Prader Willi
Angelman syndrome (AS)
•
•
•
•
•
•
•
İleri düzeyde mental gerilik
Çeşitli anomalliklşer
1/15,000
Ciddi öğrenme güçlüğü
Ataksi
Epilepsi
Palyaçovari haraketler
Angelman syndrome (AS)
kromozom15 maternal delesyon.
İmprinted genler 15q
maternal imprint ve paternal ekspresyon
PWS
IC
paternally imprint ve maternal ekspresyon AS
(ubiquitin ligase gene)
UBE mutations on maternal 15 ->angelman syndrome
Normal
PWS
genes
IC
Imprint reset in
sperm to reflect
male gender
AS
gene
Paternal
copy
Maternal
copy
PW genes expressed on paternal copy
AS gene expressed on maternal copy
Child is normal
Imprint reset in eggs
to reflect female
gender
Delesyon
Normal
PWS
genes
IC
AS
gene
Paternal
copy
Imprint reset in
sperm to reflect
male gender
Imprint reset in eggs
to reflect female
gender
Deletion
occurs
Maternal
copy
Deletion on paternal copy & no expression of the
PW genes from the maternal copy - child has
Prader-Wili
Delesyon
Normal
PWS
genes
IC
Imprint reset in
sperm to reflect
male gender
AS
gene
Paternal
copy
Maternal
copy
Deletion on maternal copy & no expression of the
AS genes from the paternal copy - child has
Angelman
Imprint reset in eggs
to reflect female
gender
Deletion
occurs
IC mutasyon
Normal
Mutation in
imprinting center
fixes this forever as
a “maternal” imprint
PWS
genes
IC
AS
gene
Paternal
copy
X
Imprint can’t be
reset in sperm
to reflect male
gender
Imprint reset in eggs
to reflect female
gender
X
Maternal
copy
Essentially this functions as two “maternally
inherited” copies of the region – the PW gene
regions are inactivated on both copies - child
has Prader Wili
X
IC mutasyon
X
Normal
PWS
genes
IC
Imprint can’t be
reset in eggs to
reflect female
gender
Imprint reset in
sperm to reflect
male gender
AS
gene
Paternal
copy
X
Maternal
copy
Essentially this functions as two “paternally
inherited” copies of the region – the AS gene is
inactivated on both copies - child has Angelman
Mutation in
imprinting
center fixes
this forever
as a
“paternal”
imprint
X
AS - tek gen mutasyonu
Normal
PWS
genes
IC
AS
gene
X
The maternally
inherited AS gene is
mutated = Angelman
syndrome
AS/PWS - uniparental disomi
30% uniparental disomi
Bir kromozomun iki kopyasının da ayni ebeveynden
gelmesi
AS/PWS - uniparental disomi
Normal
PWS
genes
IC
AS
gene
Maternal
disomy 15:
Prader-Wili
Paternal
disomy 15:
Angelman
Uniparental Disomy (UPD)trisomi sonucu
Chromosome loss
(trisomy rescue)
Trisomy for
chromosome 15
Uniparental disomy
Beckwith-Wiedemann Syndrome
1/15,000
www.nlm.nih.gov/.../ency/ imagepages/17076
• Uniparental disomi 11p15
• Çeşitli anomaliler
.htmwww.landsend.com/cd/fp/help/ 0,,1_26215_26859_.
Beckwith-Wiedemann Sendromu
Paternal duplikasyon veya maternal katılım olmayışı
11p15,
www.ich.ucl.ac.uk/ cmgs/bw.htm
ÜNİPARANTAL DİZOMİ
Homodizomi Mayoz II’deki hata sonucu oluşur
Heterodizomi Mayoz I ‘deki hata sonucu
oluşur
1988’de Kistik fibrozisle beraber kısa boylu bir
kişide üniparantel dizomi olduğu
gösterilmiştir(boy kısalığı izah edilemedi )
Renk körü bir erkek çocuğun babasındada
aynı probleme rastlandı.Bu durum üniparantal
dizomi olasılığını hatırlattı.
Mitokondriyal kalıtım

Hücre enerjisinin oluşumu Oksidatif fosporilasyon (OXPHOS)

Toksik reaktif oksijen türlerinin (ROS) OXPHOS sonucu oluşumu

Apopitozun başlangıcının düzenlenmesi
Mitokondrial DNA yapısında ağır (H,
Guanin'ce zengin) ve hafif (L,
Sitozince zengin) olmak üzere 2 iplik
yer alır. H.iplik;12S ve 16S rRNA,12
polipeptit ve 14 tRNA kodlar. L.iplik;
1 polipeptit ve 8 tRNA kodlar.
mtDNA genom:
•mtDNA :
•tRNAs
•rRNAs
•cytochrome oxidase, NADH-dehydrogenase, & ATPase subunits.
•Mitokondri genetik bilgisinin nukleusla ilgisi DNA:
•DNA polymerase, replication factors
•RNA polymerase, transcription factors
•ribosomal proteins, translation factors, aa-tRNA synthetase
•Additional cytochrome oxidase, NADH, ATPase subunits.
•mtDNA genler her iki iplikte.
Üniversal kod ve mitokondrial kod arasındaki farklar.
KODON
Üniversal
kod(nDNA)
Mitokondrial
kod(mtDNA)
UGA
STOP
Trp
AUA
Ile
Met
CUA
Leu
Leu
AGA
Arg
STOP
AGG
Arg
STOP
•Maternite analizi
•Pilogenetik sistematik
•Populasyon genetiği (ve
conservation genetiği)
•Forensics (maternal ID)
Mutasyonlar mtDNA ‘da
hastalıklara yol açar:
100 farklı mtDNA düzenlenmasi ve 50 farklı nokta
mutasyonu bulunmuştur.
1 / 8,500 mitokondriyal hastalığa rastlanır.

Missense mutasyonlar

Nokta mutasyonlar tRNA veya rRNA ‘da

Delesyon ve duplikasyonlar mtDNA’da
Mitokondriler maternal kalıtım
gösterirler:
Memeli yumurtası 100,000 mitokondri DNAsı taşır.
Mammalian sperm contain about 100 mtDNA copies
Heteroplasmi ve replikatif
segregasyon
İnsan mt hastalıklarına örnekler:
•Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON), OMIM-535000
•Körlük, optik sinir degenerasyonu
•Mutasyonlarin ND1, ND2, ND4, ND5, ND6, cyt b, CO I, CO II, ve ATPase 6
elektron transport zincirini engellerler.
•Kearns-Sayre Syndrome, OMIM-530000
•Göz kaslarında felç, pigment birikimi ve degenerasyon, ve kalp hastalıkları.
•Delesyon mtDNA tRNAs.
•Myoclonic epilepsy & ragged-red fiber disease (MERRF), OMIM-545000
•Spasm ve anormal dokular, kanda laktik asit birikimi, düzensiz hareketler
•Nucleotid sustitüsyonu mtDNA lisine tRNA’da.
mtDNA hastalar ve mutant mtDNA karışımı içerirler, hastalığın derecesi farklıdır