GABA

NORADRENERJİK DİSFONKSİYON
-NA tüm vücudun aktivite düzeyini ve canlılığı arttıran bir
katekolamin nörotransmiterdir.
-Gün boyunca en fazla aktif olan nörotransmiterdir.
-NA anksiyeteyi, öğrenmeyi ve psikolojik canlılık gibi haz
fonksiyonlarını içeren lokus seruleus (LC) ve adrenal medüllada en
yoğundur. Buralardan beynin pek çok bölgesine yolaklarla dağılır.
-NA primer olarak öğrenme ve bellek, mizaç ve duygulanım, uyku ve
uyanıklık siklusunun regülasyonu, sıkıntı, nosipersepsiyon,
güçlendirme ve ödülleme sisteminde rol oynar.
NORADRENERJİK DİSFONKSİYON
-NA’in canlılık etkisi (arousalite), postsinaptik bir inhibitör veya
disinhibitör nörona inhibitör etkisi nedeniyle olabilir.
-NA reseptörleri adrenerjik reseptörlerdir. Hem sinaptik otoreseptör
ve hem de postsinaptik reseptör olarak ortaya çıkarlar.
-Noradrenalin (NA)in son ürünlerinden olan metil hidroksifenil glikol
(MHPG)’ün yıkım ürünü vanil mandelik asit (VMA) in akut şizofreni
hastalarında normal kişilere göre anlamlı yükselme göstermediği,
ancak remisyondaki şizofreni hastalarına göre daha bir farklılık
gösterdiği bildirilmektedir.
NORADRENERJİK DİSFONKSİYON
-Sistem bir seri NAerjik reseptörlerden başlar:
1- α NAerjik reseptörler: Asıl olarak limbik
sistemde yer alırlar. Kortikal projeksiyonlarda da bulunurlar.
α-1 reseptörleri---------- postsinaptik
α-2 reseptörleri---------- presinaptik
2-ß NAerjik reseptörler: Asıl olarak inhibitör
doğada olup, kortikal projeksiyonlarda ve serebellumda
bulunurlar.
- α ve ß reseptörlerin tümü ikincil haberci aktivasyon olan
siklik adenosin monofosfata (c-AMP) bağlanırlar .
NORADRENERJİK DİSFONKSİYON
-Literatürde BOS ile ilgili olarak yapılan 32 çalışmadan 11’inde şizofreni
hastalarında NA düzeylerinin yüksek olduğu belirtilmektedir.
-Geç diskinezisi olan şizofreni hastaları diğer hastalara göre daha
yüksek BOS NA düzeyine sahiptirler.
-Ağır ve paranoid olan hastalarda da daha yüksek NA düzeyi
saptanmıştır.
Kognisyonda Noradrenalinin Rolü
-Merkezi NAerjik sistem 2 farklı projeksiyona sahiptir:
1- Seks ve yeme-beslenme davranışı ile ilgili olan (Ventrolateral
tegmental hücrelerde)
2- Bazı bilişsel işlevlerle ilgili olan (Locus seruleus hücrelerinde)
Şizofrenide Noradrenerjik Reseptörler
-Şizofreni hastalarının bir kısmında (paranoid tipte), NA
hiperaktivasyonu ve buna primer mi yoksa sekonder mi
olduğu pek belli olmayan α-2 reseptör duyarlılığında azalma
söz konusudur.
GLUTAMAT VE RESEPTÖRLERİNİN
ŞİZOFRENİDEKİ ROLÜ
Bir Nörotransmitter Olarak Glutamat-1
Aminoasit(aa) nörotransmitterler beyinde en fazla bulunan
nörotransmitterlerdir.
-Memeli beynindeki en bol ve en önemli eksitatör amino asit
glutamattır ve tüm sinapsların %40’ı tarafından kullanılır.
-Ayrıca aspartat, N-asetilaspartilglutamat (NAAG), sisteat ve
homosisteat da eksitatör nörotransmitterlerdir.
-Glutamat, presinaptik nöron terminallerinde glukoz ve glutaminden
sentezlenir ve sinaptik veziküllerde depolanır. Sinaptik aralığa salınarak
reseptörlerle etkileşir.
Bir Nörotransmitter Olarak Glutamat-2
-Glutamat reseptörleri içinde en iyi bilineni ve en karmaşık olanı Nmetil-D-aspartat (NMDA) reseptörüdür.
-NMDA iyonotropik bir reseptördür. Hücreyi depolarize eder.
-Glutamat sistemi, 100’den fazla farklı reseptör tipini kapsar ve bunlar
iki ana grupta toplanır.
-İyonotropik -----NMDA, AMPA (GluR-1-2-3-4), kainat reseptörleri
(Glu-R5-6-7 ve Ka1, Ka2)
-Metabotropik---- mgluR---3 grup reseptör sistemi var.
Glutamatın Fizyolojik İşlevleri
-Glutamat reseptörleri neredeyse beyindeki her nöronda yerleşiktir.
-Glutamaterjik ileti ayrıca özellikle dopaminerjik ve GABAerjik
sistemlerle karşılıklı ilişki içindedir.
Glutamat ve psikopatoloji;
Glutamat sistemiyle ilişkilendirilen en önemli psikopatolojiler
eksitotoksisite ve şizofrenidir.
Şizofreni ve Glutamat-1
-Dopamin teorisinin eksiklikleri, serebral korteksin
şizofrenide oynadığı role ilgiyi artırmıştır. Onun iki esas
nörotransmitteri ise glutamat ve GABA’dır.
-BOS’da glutamat konsantrasyonlarının düşük bulunmasıyla
şizofrenide NMDA reseptörlerinin hipofonksiyonu
gündeme gelmiştir.
Şizofreni ve Glutamat-2
-Şizofrenide görülen gri madde azalmasının, NMDA
reseptörlerince yönetilen nörotoksisitenin bir sonucu olduğu
ileri sürülmüştür.
-Hepsi de NMDA reseptör antagonisti olan fensiklidin
(melek tozu olarak bilinen uyuşturucu madde), ketamin
(disosiyatif anestezik) ve MK-801 gibi maddelerin
şizofreninin hem pozitif hem de negatif belirtilerini taklit
eden bir psikoza yol açtıkları gözlenmiştir .
Görüntüleme Çalışmaları
-Fonksiyonel görüntüleme çalışmaları da, şizofreni hastalarında bilişsel
işlemler sırasında frontal korteks ve hipokampusu aktive etmede
yetersiz kaldıklarını ortaya koymaktadır.
-Manyetik rezonans spektroskopi çalışmalarında prefrontal korteks,
hipokampus ve temporal lob’da, nöronal bütünlüğün işareti olan NA
seviyelerinin azaldığı bulunmuştur.
Diğer Nörotransmitterlerle Olan
Etkileşimler
-Dopamin hipotezine göre dopamin aktivitesindeki artış
sanrılar ve varsanılardan,
-Azalmış kortikal dopamin işlevi de negatif şizofreni
belirtilerinden sorumludur.
-Subkortikal seviyede dopamin ve glutamat arasında
karşılıklı bir antagonizmadan bahsedilmektedir.
MONOAMİN ENZİMLER
Monoamin Enzimler
Şizofreni etiyolojisinde monoamin enzimlerle ilgili olarak
Transmetilasyon hipotezi geliştirilmiştir. Bu öngörüyle irdelenen
monoaminler şunlardır:
-Dimetoksifentilamin (DMPA)
-Adrenokrom
-N-dimetiltriptamin (DMT)
-S-adenozilmetionin (SAM)
-Metionin Adenozin Transferaz (MAT)
-Tirozin Hidroksilaz (TH)
-Dopamin Beta Hidroksilaz (DBH)
-Katekolamin-O-metil transferaz (COMT)
-Monoamin oksidaz (MAO)
Transmetilasyon Hipotezi
Endojen adrenerjik bileşiklerin anormal transmetilasyonu
ile oluşan psikoaktif maddelerin şizofreniye neden olabileceği ileri
sürülmüştür.
Bugün gelinen noktada bu monoaminlerle yapılan çeşitli
araştırmalarda;
-MAT enzimi değeri şizofreni hastalarında düşük bulunmuş.
-TH enzimi 3 aydır ilaç kullanmayan şizofreni hastalarında, İlaç
kullananlara ve kontrollere göre daha yüksek bulunmuş.
-DBH enziminin aktivitesinin şizofrenide azaldığı
ve özellikle
paranoid alt grupta bu bulgunun daha belirgin olduğu bildirilmiş.
Transmetilasyon Hipotezi
-COMT enzimi aktivitesinin (eritrosit membranına bağlı) kronik
şizofreni hastalarında kontrollere göre daha yüksek olduğu
gözlenmiş. Ayrıca kronik şizofreni hastalarında görülen agresyon ve
homisidal davranışın, düşük COMT aktiviteli grupta daha fazla
olduğu saptanmış.
-Şizofreni etiyolojisinde suçlanan dopamin, serotonin ve
noradrenalin gibi transmitterlerin metabolizmasından sorumlu olan
MAO enzimi ile ilgili bazı araştırmalarda, paranoid alt grupta, işitsel
varsanıları olanlarda, pozitif aile öyküsü bulunanlarda ve geç
diskinezi geliştiren hastalarda azalmış MAO aktivitesi bildirilmiştir.
NÖROPEPTİDLER
-MSS işlevlerini yürütmekle görevli peptidlerin prekürsörü durumunda olan,
hipotalamus ve hipofiz kaynaklı hormonlar.
-Nöropeptidlerdeki bozukluğun değişik işlevlerin yanı sıra davranış alanlarında
bozulmaya neden olabileceği düşünülmektedir.
Nöropeptidler:
1-Endojen opiat sistemi (endorfinler)
-Pro-opiamelanokortin (POMC)
-Proenkefalin A sistemi (prototipik enkefalinler)
*met-enkefalin
*lö-enkefalin
-Proenkefalin B sistemi (dinorfinler ve alfa neoendorfinler)
2-Kolesistokinin
3-Taşikininler (P Maddesi, Nörokinin A ve B)
4-Nöropeptid Y
5-Sekretinler
6-Nörotensin
7-Ürokortin
Endorfinler
-Opiat antagonisti naloksanla yapılan bir çalışmada psikotik
semptomlarda, özellikle işitsel varsanılarda geçici bir düzelme
gözlenmiş, başka çalışmalar desteklemediği için bu tür hastalara
“Naloksan duyarlı şizofreni alt grubu” denilmiştir.
-Yine morfinle zaman zaman iyileşmeler sağlandığı gözlenerek
“beta endorfin”le yapılan bir çalışmada, uzun süreli izlemde psikotik
bulgularda azalma saptanmıştır.
Endorfinler(devam)
-Ayrıca gama endorfin’in bazı beyin bölgelerinde DA üzerinde
inhibisyon, alfa endorfin’in ise ters yönde etki gösterdiği gözlenmiştir.
Yine gama endorfine bazı şizofreni hastalarının kötü yanıt verdikleri,
bazılarının ise tam remisyona girdiklerini saptayan çalışmalar vardır.
-Sonuçta gama endorfinlerin endojen antipsikotik bir ajan gibi rol
oynadıkları, bazı şizofreni hastalarında gama endorfin eksikliğinin
psikotik süreci başlatabileceği, ancak bazı hastalarda da gama endorfin
fazlalığı bulunduğu şeklinde çelişkili veriler söz konusudur.
Kolesistokinin (CCK)
-Özellikle Nuc. Accumbens ve diğer limbik alanlarda DA ile yan yana kotransmitter olarak bulunur.
CCK-------A—B—C olmak üzere 3 tipi bildirilmiştir.
– CCK-A reseptörleri DA salınımı üzerine kolaylaştırıcı bir etki
gösterirken,
– CCK-B reseptörleri DA turnoveri üzerine inhibitör bir etkiye sahiptir.
– CCK ve CCK agonistleriyle, antagonistleri şizofreni tedavisinde
antipsikotik ilaç olarak kullanılmışlardır, ancak etkileri tartışmalıdır.
-CCK’nın Tip 2 şizofrenide bazı beyin bölgelerinde azaldığı belirtilmiştir.
-Antipsikotiklerin uzun süreli uygulaması frontal korteks ve mezolimbik
bölgelerdeki CCK reseptör sayısını arttırır.
Kolesistokinin (CCK)
Bu bulguların gelişimsel hipotez ile bağlantısı nasıl kurulabilir?
Şizofrenide etiyolojik role sahip olduğu düşünülen bir lezyon, korteks
afferentlerinin gelişimi için hayati önem taşıyan CCK hücrelerini tahrip
edebilir. Böyle bir tahribin parahipokampal ve prefrontal korteksteki
pre-alfa ve pre-beta katmanlarında var olduğu bildirilmiştir.
CCK reseptörü taşıyan piramidal hücre kaybı, nükleus
akkümbens üzerindeki stimülasyonun kaybolmasına neden olarak bu
bölgedeki DA salınım ve kullanımını azaltıp, DA konsantrasyonunu
artırır. Bu son bulgu da şizofrenideki mezolimbik DAerjik
hiperaktivasyona uyar.
Taşikininler
P maddesi nörokinin-1 (NK1), NK2 ve NK3 reseptörlerine bağlanır.
• P maddesinde primer bir artış olduğu gösterilmiştir. Ancak P Maddesi
subtantia nigradaki nöronlarda DA ile birlikte de bulunduğu için, bu
artışın hiperdopaminerjik aktiviteye de bağlanabileceği belirtilmiştir.
• DA sentezinde rolü olan tirozin hidroksilaz aktivitesi ile P maddesinin
artışının pozitif korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Haloperidol ve
Pimozid gibi antipsikotikler MSS’de P maddesinin aktivitesini
düşürmektedirler.
Aminoasitler ve GABA
Nörotransmitter olarak aminoasitler
Glutamat: MSS’de ana eksitatör madde.
Aspartat:Kendine özgü tanımlanmış reseptörü yoktur. Glutamatın
bazı reseptörleriyle ilişkisi olduğu düşünülmektedir.
Taurin: İmmatür beyinde daha konsantredir. Nöronal eksitabiliteyi
inhibe ettiği izlenimi vermektedir.
Glisin: Başta beyin sapı ve spinal kordda olmak üzere bir
Transmitter olarak iş görür. MSS’de de bulunur. Tüm dokularda
proteinlerin bazı peptidlerin ana öğesidir. Glutamatın etkisini
artırdığı saptanmıştır.
Aminoasitler ve GABA
Nörotransmitter olarak aminoasitler
Fenil alanin: DA prekürsörleri olarak, hiperdopaminerjik aktivasyon
nedeniyle zaten dolaylı olarak olaya katılır.
Fenil alanin (k.c.de)__F.a.hidroksilaz__Tirozin___tirozinhidroksilaz___
L-Dopa__ Dopa dekarboksilaz ___ Dopamin___ dopamin beta
hidroksilaz___Noradrenalin
Şizofrenide DA’den NA’e dönüşümü gerçekleştiren Dopamin Beta Hidroksilaz
aktivitesinin azaldığı tespit edilmiştir.
Aminoasitler ve GABA
• Nörotransmitter olarak aminoasitler
Fenil alanin yüksekliğiyle seyreden fenilketonüri hastalığında
psikotik tablo ortaya çıkabilmesi bunu desteklemektedir. İlk kez
1935’de bir FKÜ hastasının ailesinde 6 psikoz olgusu bildirilmiştir.
Serin’in aşırı miktarda verilmesi duyarlı bireylerde psikotik tablo,
aynı gruba verilen LSD benzeri indolaminler ise bazı kişilerde aralıklı
psikotik ataklar yaratmıştır. Destekleyici bir gözlem porfirili psikotik
hastaların nöbetleri sırasında serin salınmasında artış saptanmasıdır.
Aminoasitler ve GABA
GABA
• GABAerjik nöronlar beyindeki egemen nöronal hücre
topluluklarından oluşur ve GABA içermeyen herhangi bir nöral
devre yoktur.
– GABA-A ve GABA-B olmak üzere 2 reseptörü vardır.
• GABA hipotezi ilk kez 1972 yılında, GABA ve dopaminin etkilerinin
çift taraflı olduğu gözleminden yola çıkılarak, şizofrenide GABA
sisteminde bir hasar olduğu varsayımıyla öne sürülmüştür.
• Şizofrenide GABA’erjik fonksiyondaki bir eksikliğin DAerjik
aktivitede bir artışa neden olabileceğini akla yakın kılan çalışmalarda,
şizofreni hastalarında, GABA’nın sentezinde rol alan enzim olan GAD
(glutamik asit dekarboksilaz) aktivitesinde önemli ölçüde azalma
bildirilmektedir.
Aminoasitler ve GABA
-Normal kişilerde plazma aa seviyesi ile BOS’da NA’nin son
ürünü olan MHPG (3-metoksi 4-hidroksi feniletilglikol) seviyeleri
arasında var olan korelasyon, şizofreni hastalarında bulunmamaktadır.
-Aa lerle ilgili başka bir bakış da psikotik hastalarda kan-beyin
bariyerinde bozulmadan söz eder. Normal bireylerde yaşla birlikte
yavaş yavaş gerçekleştiği bilinen, BOS/Serum albumin oranındaki artışın
şizofrenide daha genç yaşlarda gözlendiği bildirilmiştir.
-Şizofrenide BOS HVA değerleriyle genişlemiş ventriküller arasında
negatif bir korelasyon olduğu bildirilmiştir.
Aminoasitler ve GABA
Sonuçta, ventrikül genişlemesine neden olacak beyin hasarının aa transport
sisteminde de bozulmaya yol açtığı ve BOS’daki aa değerlerini yükselttiği
söylenebilir.
Bu ilişki, bir beyin hasarının söz konusu olduğu ALS ve Parkinson gibi
hastalıklarda da gözlenmiştir. Ve bu ilişkinin hatırda tutulmasının
“progresyon gösteren ventriküler genişlemeli şizofreni” olgularının izlemi ya
da gidişatının öngörülmesinde faydalı olacağı düşünülmüştür.
Yine Çöliak Hastalığı ile şizofreni arasındaki bağlantı ilgi çekicidir. Her iki
hastalıkta glutenden kısıtlı diyetin iyi gelmesi ve glutenden yüksek diyetin
psikotik belirtileri alevlendirmesi ile bu iki hastalığın coğrafik arkadaşlığı,
araştırmacıları ortak predispozan faktörler aramaya itmiş; anlamlı bir sonuç
olarak, Çöliak hastalarının % 66-88’inde bulunan HLA-B8 antijeninin
dezorganize şizofreni hastalarında da bulunduğu gösterilmiştir.
PROSTOGLANDİNLER VE ŞİZOFRENİ
-Prostoglandinlerin MSS üzerine hem depresan hem de uyarıcı
etkileri vardır. Özellikle PGE’nin adrenerjik sinir uçlarından NA
salınımını inhibe ettiği bildirilmektedir. Şizofrenide prostoglandin
reseptör duyarlılığında bir azalma söz konusudur ve antipsikotik
tedavi ile bu durum değişmemektedir.
-Prostoglandinlerle yapılan yerine koyma tedavilerinde psikotik
semptomlarda belirgin gerileme gözlenmiştir.
-Ayrıca prostoglandinlerin diskineziyi azaltmaları, PGE-1’in
antidopaminerjik etkisine bir kanıt niteliğindedir.
BÜYÜME HORMONU
GH’un salınımı üzerine DA, NA, 5-HT, Ach ve GABA gibi nörotransmitterler
etkilidirler. Şizofrenide dopamini uyaran ya da artıran apomorfin ile yapılan
uyarılmış GH salınımıyla ilgili çalışmalarda, apomorfine körelmiş kortizol cevabı,
erkek hastalarda apomorfine körelmiş GH cevabı, GH cevabının hastalarda
kışın daha düşük olması gibi sonuçlar açıklanmıştır.
Şizofreninin ortaya çıkışı ve seyrindeki belirgin cinsiyet farklılıkları için
nöroendokrin bir temel açıklanmış ve bazı endokrin bozukluklarla birlikte
şizofreni görülmesi sıklığının yanı sıra, şizofreni tedavisinde kullanılan
antipsikotik ilaçların bazı endokrin yan etkiler ortaya çıkarmasına da dikkat
çekilmiştir.
Bir kolinesteraz inhibitörü olan pridostigmine GH cevabı araştırılmış ve
şizofreni hastalarında anlamlı düzeyde yüksek olmasına karşın, bu ilişkinin
şizofreniye özgü olmadığı düşünülmüştür.