pemfigus vulgaris etiyolojisinde psikolojik etkenler, algılanan stres
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ PSİKİYATRİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DR. MECİT ÇALIŞKAN PEMFİGUS VULGARİS ETİYOLOJİSİNDE PSİKOLOJİK ETKENLER, ALGILANAN STRES VE İLİŞKİLİ FAKTÖRLERİN ARAŞTIRILMASI DR. OKAN KEMAL KAPLAN (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL - 2007 Teşekkür. . . Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve deneyimlerini aktararak hekimlik görgü ve becerilerimin gelişmesine katkıda bulunan Klinik Şefim Dr. Mecit Çalışkan’a; gerek bilimsel gerekse manevi desteklerini her zaman yanımda hissettiğim Klinik Şef Yardımcım A. Mehmet Üçışık’a; benden ilgisini, yardımını esirgemeyen, tezimin başından sonuna dek tüm ayrıntıları irdeleyen, titizlikle yanımda olan değerli tez danışman uzmanım Dr. Melek Zeynep Soner Saygın’a; tezimin ana çatısını oluşturmada, kaynak bulmada yardımcı olan ve her türlü akademik desteği sağlayan Dermatoloji Klinik Şefimiz Dr. Ayşe Tülin Mansur’a; rotasyonlarım sırasında yanlarında çalışma imkanı bulduğum ve birikimlerinden faydalandığım Dr. Yıldız Barut, Dr. Nuri Yaşar Erenoğlu, Prof. Dr. M. Levent Kayaalp’e; birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım başta Dr. Cüneyt Ünsal olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma ve tüm klinik personelimize; beni yetiştirip, bugünüme gelmemi sağlayan aileme ve tezimin hazırlanması aşamasında desteğini ve sabrını esirgemeyen eşim Sevil’e; Teşekkürlerimi bir borç bilirim. Dr. Okan Kemal Kaplan İstanbul 2007 I İÇİNDEKİLER Sayfa No 1 GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Pemfigus Grubu Hastalıklar 3 Pemfigus Vulgaris 4 Tıbbi Durumu Etkileyen Psikolojik Etkenler Ve Psikosomatik Tıp 11 Psikosomatik Tıp İle İlgili Tarihçe 11 Sınıflandırmalarda Ruh – Beden İlişkisi 15 Etiyoloji 16 Psikokutanöz Bozukluklar 18 Psikonöroimmünoloji 21 Stres 24 Tarihçe 25 Stres Ve İmmün Sistem 26 Stres Yapan Faktörlere Bağlı Fizyolojik Yanıtlar 27 Aleksitimi 34 MATERYAL ve METOD 37 BULGULAR 41 TARTIŞMA 51 SONUÇLAR 57 ÖZET 58 II SUMMARY 60 KAYNAKLAR 62 KISALTMALAR 71 EKLER Ek-1.Bilgilendirilmiş Olur Formu 72 Ek-2 Etik Kurul Proje Onayı 73 Ek-3 Dermatoloji Hastalarında Psikopatoloji Araştırma Formu 74 Ek-4 Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği 75 Ek-5 Toronto Aleksitimi Skalası 76 Ek-6 Algılanan Stres Ölçeği 77 Ek-7 Sosyal Yeniden Uyum Ölçeği 78 III GİRİŞ VE AMAÇ Büllöz hastalıklar; nadir olarak görülmelerine rağmen hastalar ve aileleri üzerinde oldukça önemli bir etkiye sahip olmakta ve ciddi ekonomik sonuçlara yol açmaktadır. Son yıllarda bu hastalıklar yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. İmmünobüllöz hastalıklardan bir tanesi olan pemfigus ise deri ve mukozalarda intraepidermal bül ve erozyonlarla seyreden bir otoimmün hastalıklar grubudur. Histolojik olarak akantoliz ile karakterizedir. İlk olarak 1791’de Wihmann tarafından, kronik büllöz dermatozların bir grubu olarak tanımlanmıştır (1). İntersellüler bağların immünolojik mekanizmalarla yıkılması sonucunda deri ve mukozalarda büllerle kendini gösteren pemfigus grubu hastalıkların nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte etiyolojisinde genetik ve immünolojik faktörler, hormonal değişiklikler, enfeksiyonlar ve emosyonel stresin rol oynadığı düşünülmektedir (2, 3). Psikolojik faktörler ve dermatolojik hastalıklar arasındaki ilişkinin varlığı uzun zamandan beri tariflenmektedir. Deri hastalıklarının ortaya çıkmasından önce sıklıkla anksiyete, depresyon ve suçluluk duygularının geliştiği veya bu durumların dermatolojik lezyonların şiddetini arttırdığı bildirilmiştir (4). Son zamanlarda özellikle psöriazis (5), liken planus (6) ve Behçet Hastalığı (7) ile ilgili yapılmış çalışmalarda da görüldüğü gibi, depresyon ve anksiyete birçok cilt hastalığı için risk etmeni olarak tanımlanmıştır. Depresyon, anksiyete, obsesyon ve diğer psikolojik durumlarda olduğu gibi stres de, derimizde pek çok hastalığa ve belirtiye neden olabilir. Çünkü derimiz, iç ve dış ortamlar arasında, dış dünya ile bağlantımızın başladığı bir sınır oluşturan; duygu, heyecan ve tepkilerimizi ifade ettiğimiz; beden imajının somutlaştığı organımızdır. Diğer insanlarla olan iletişimimizde görev alan temel organlarımızdan biridir. Sevgi, şefkat, aşk, nefret, kızgınlık, öfke gibi tepkilerimizin en önemli ifade yeridir (8). 1 Psikiyatri ile dermatolojinin özel bir ilişkisi vardır. Deri ve sinir dokularının aynı embriyojenik dokudan, ektodermden köken almaları; bu iki sistemin yaşamın ileri evrelerinde birbirleriyle olan etkileşimlerinin birçok araştırmaya konu olmasına ve bu konuda çok sayıda araştırma yapılmasına sebep olmuştur (9). Şimdiye kadar cilt hastalıkları ile psikolojik durumun ve stresli yaşam olaylarının ilişkisini gösteren olgu bildirimleri veya olgu serileri incelemeleri şeklinde bir neden-sonuç ilişkisini göstermek için yetersiz kalan çalışmalar vardır. Bu ilişki psoriazis, alopesi areata, atopik dermatit ve ürtiker gibi cilt hastalıkları için daha ayrıntılı araştırılmışken; vitiligo, liken planus, akne ve seboreik dermatit gibi hastalıklar için oldukça yetersiz şekilde incelenmiştir. Yayınlanan diğer çalışmalarda da stresin ölçüm yöntemlerindeki yetersizlikler, retrospektif tasarımlar, kontrol grubunun olmaması gibi kısıtlılıklar vardır (10). Psikososyal faktörlerin deri hastalıklarını tetiklemesi, alevlendirmesi veya tedavinin gidişatını etkilemesine ilişkin mekanizmaların, pemfiguslu hastalarda da önemli olduğu, hastalığın başlamasına ve rekürrenslere neden olabildiği düşünülmektedir. Literatürde son yapılan taramalar sonucunda, psikolojik faktörlerin pemfigus hastalığı ile ilişkisini gösteren olgu sunumları ve serileri mevcut olmasına rağmen karşılaştırmalı çalışmalar bulunamamıştır (2, 3, 10). Bu sebeple çalışmamızda, zorlu yaşam olaylarından kaynaklanan stresin, pemfigusun başlamasındaki rolünü ve bu hastalardaki kişilik özelliklerini, aleksitimi, anksiyete, depresyon düzeylerini ve bu durumların sosyodemografik özelliklerle olan ilişkisini belirlemeyi amaçladık. Araştırma sonuçlarının pemfigus grubu hastalıkların etiyolojisini aydınlatmada faydalı olacağını ummaktayız. 2 GENEL BİLGİLER PEMFİGUS GRUBU HASTALIKLAR Tanımlama: Pemfigus Yunancadan türeyen bir kelimedir, pemphix’in anlamı kabarcık ya da fiskedir. “Pemphigus” deyimi derideki büllöz erüpsiyonları kapsayan bir terimdir, ancak tanısal testlerin gelişmesiyle büllöz hastalıklar tekrar sınıflandırılmaya tabi tutulmuşlardır. Pemfigusun farklı alt-gruplarından birkaç yeni grup ortaya çıkarılmış ve çok sayıda otoantijen teşhis edilmiştir (Tablo 1.01). Antikorlar, kalsiyumabağlanan bir hücre-hücre adezyon molekülleri ailesi olan epidermal kadherinlere karşı yönelmişlerdir. İki ana alt-tür, pemfigus vulgaris ve pemfigus foliaseus epidermis içindeki ayrışma düzeyi ile birbirlerinden ayrılırlar. Pemfigus vulgaris’te ve oldukça nadir görülen bir formu olan pemfigus vejetans’da bölünme suprabazal düzeyde gerçekleşmektedir. Bül oluşumu ise pemfigus foliaseus’ta ve ilgili alt-türlerinde çok daha yüzeyseldir (11). Pemfigusun klinik özelikleri, immünopatolojisi ve immünogenetiği Tablo 1.02 ve Tablo 1.03‘de özetlenmiştir. 3 PEMFİGUS VULGARİS Pemfigus vulgaris hücreler arası antikorların yol açtığı bir otoimmün büllöz hastalıktır. En çok epidermiste ve ağız epitelinde görülür. Hastanın serumunda dolaşan intersellüler antikorlar vardır. Epidemiyoloji: Pemfigus grubu hastalıklar; tüm popülasyonda oldukça nadir görülen, insidansı 0,5-1,5 /100.000 kadar olan, otoimmün bir cilt hastalığı grubudur. Bu nedenle pemfigus hastaları ile çalışma yapmak ve vaka toplamak zordur. En yaygın formu olan pemfigus vulgaris ise insanlarda tüm ırkları ve her iki cinsiyeti etkileyen bir hastalıktır (11). Pemfigus vulgaris erkeklerde ve kadınlarda eşit sıklıkta, daha çok elli ya da altmış yaşındaki hastalarda görülür. Genç kişilerde nadirdir. Bir orta yaş hastalığı olan pemfigus, nadiren çocukları da etkilemektedir. Hastalık Batı ülkelerine kıyasla Hindistan’da daha erken yaşlarda ortaya çıkabilmektedir (12). 4 Pemfigus vulgaris, tüm pemfigus olgularının ortalama %70’ini oluşturmakla birlikte; Hindistan, Malezya, Çin ve Orta Doğu gibi doğu ülkelerinde de en yaygın otoimmün büllöz hastalık olarak tanınır (13). Hastalık daha çok Musevilerde ve Akdeniz kuşağında yaşayan kişilerde görülür. Musevi ırkında, özellikle Ashkenazi Musevilerinde pemfigus vulgaris’in etkilediği hastaların sayısı oldukça fazladır. Güney Afrika’da ise, pemfigus vulgaris, beyaz ya da siyah ırktaki insanlara kıyasla daha çok Hintlilerde yaygındır (14). Pemfigus, Batı ülkelerinde çok daha az görülür. Etiyoloji: Pemfigusa yatkınlık genetik faktörlerle bağlantılıdır. Kontrollerle karşılaştırıldığında, pemfigus vulgaris’li hastaların birinci derece akrabalarında, otoimmün hastalıkların gelişmesi çok daha fazladır (15) ve bu hastaların serumlarında anti-desmoglein antikorların varlığı da daha yüksektir (16). Pemfigus vulgaris’li hastalarda bazı büyük doku uygunluk kompleksi (major histocompatibility complex, MHC) sınıf II genotipler, HLA-DRB1*04 ve DRB1*14 alttürlerin bazı alelleri daha yaygındır (17). Bu aleller; T hücre antijen sunumu ve tanınmasını etkileyen, HLA-DRB1 peptid-bağlanma yerlerindeki aminoasit dizilimlerinde değişiklikler meydana getirebilirler (18). Hastaların birçoğunda, HLA fenotipi DR4 ya da DR6’dır. İlaveten, pemfiguslu birçok hastada spesifik bir HLA-DQ beta kısıtlama fragmanı tespit edilmiştir. Yatkınlık ayrıca immünoglobinleri kodlayan genler yardımıyla da saptanabilir (19). Pemfigus, immünolojik rahatsızlıklarla karakterize başka hastalıkları olan hastalarda da meydana gelebilir. Bazı hastalarda timoma ya da miyastenia gravis bildirilmiş; bazı hastalarda ise her üç hastalık da beraber mevcut bulunmuştur (11). Pemfigus, lupus eritematozu olan hastalarda da gelişebilir. Büllöz pemfigoid (BP) ve pemfigus birlikte bulunabilir (20). Castleman tümörleri gibi lenfoproliferatif hastalıkları olan hastalarda da pemfigus bildirilmiştir. Pemfiguslu hastalardan alınan bazı deri biyopsilerinde ya da periferal kan mononükleer hücrelerde viral DNA (herpes simplex, Ebstein-Barr virüs, human herpesvirusler 6 ve 8) saptanmış (21) ve bazı hastalarda HIV enfeksiyonu ile pemfigus hastalığının birlikteliği bulunmuştur (22). 5 Patogenez: Pemfigus vulgaris’teki patolojik değişiklikler akantoliz, yarıklar ve bazal hücre tabakasının hemen yukarısında yer alan intraepidermal bölgelerde bül oluşumu ile karakterizedir. Akantoliz, keratinositlerin birbirlerinden ayrılmasıdır. İntersellüler kohezyonun ya da temasın kaybolması tonofibrillerin desmozomlardan ayrılmasıyla başlar. Pemfigusta keratinosit yüzeylerine karşı otoantikorlar oluşmakta ve hem klinik hem de deneysel gözlemler dolaşan otoantikorların patojen özelliğe sahip olduklarını göstermektedir (23). Epidermiste hücreler arası adezyon: Keratinositler arasındaki adezyon, çeşitli intersellüler adezyon molekülleri ile yakından ilişkilidir (Tablo 1.04). Tutucu bağlantılardan biri olan desmozomlar, ökaryotik hücrelerin yapısında bulunan intermediate filamentleri, plazma membranına ve bitişik hücrelere bağlayan, küçük elektron-yüklü yapılardır (Şekil 1.01). Desmozomun majör adezyon bileşenleri; desmozomal kadherinler, desmogleinler ve desmokolinlerdir. Kadherinler, her biri sitoskeletona bağlı ekstrasellüler, transmembran ve sitoplazmik parçalardan oluşan bir transmembran glikoproteinlerdir. Desmoglein alt-familyası ise en az üç ilgili proteinlerden oluşur: desmoglein 1, 2 ve 3. Desmoglein 1, pemfigus foliaceus’ta ve biraz da pemfigus vulgaris’i olan hastalardan alınan serumda teşhis edilebilir. Desmoglein 3 ise pemfigus vulgaris’teki hedef antijendir. Desmozomun bir diğer adezyon bileşeni olan desmokolinler, birden fazla izoformda var olabilen proteinlerdir. Pemfigus vulgaris antijeni: Desmoglein 3 olarak da adlandırılan pemfigus vulgaris antijeni, epidermiste intersellüler adezyona aracılık eder. Antikor; desmoglein 3’ün ekstrasellüler amino-terminal bölgesine bağlanır (24). Eğer otoantikorlar sadece desmoglein 3’e yönelmişlerse mukozal lezyonlar baskın değildir. Pemfigus vulgaris’li 6 hastaların bazılarında desmoglein 3’e ilaveten desmoglein 1 de hedef durumundadır ve bu hastalarda mukokütanöz hastalık meydana gelir (25). Ayrıca pemfigus vulgaris’de desmokolinlere karşı oluşan otoantikorlar bulunabilir. Kadherin içermeyen antijenlere karşı oluşan antikorların da var olduğu bildirilmiştir. Desmozomun moleküler parçalarının şematik çizimi Şekil 1.01’de sunulmuştur. Antikorlar: Aktif hastalığı olan hastalarda hem IgG1 hem de IgG4 alt sınıfından antikorlar bulunur. Ancak IgG4 antikorları patojendir (26). Oto-antikor üretimi Thücrelere bağlıdır; oto-reaktif Th1 ve Th2 hücreler desmoglein 3 için özeldir ve pemfigus vulgariste görülürler. Erken pemfigus lezyonlarındaki desmozomlarda antikor-antijen kompleksler bulunmuştur (27). Pemfigus vulgaris antikorlarına ilişkin patojenite, çok sayıda çalışmalarla araştırılmıştır. Birçok çalışma, hastalığın aktivitesi ile antikor titresi arasında bir bağlantı olduğuna işaret etmektedir. Ayrıca, maternal pemfigus vulgaris antikorların transplasental transferi, yenidoğanda geçici büllere yol açabilmektedir (28). 7 Kompleman ve enflamatuar aracılar: Bir deri organ kültürüne ya da epidermal hücre kültürlerine ilave edilen Pemfigus IgG’si herhangi bir kompleman gerektirmeden akantolize yol açar. Ancak, kompleman patojeniteyi arttırır. Pemfigus antikorları, kompleman bileşenlerini epidermal hücrelerin yüzeyine sabitler. Antikora bağlanma; enflamatuar aracı maddelerin serbest kalmasıyla ya da aktive olmuş T hücrelerin kullanılmasıyla komplemanı aktive edebilir. Pemfigusta kompleman aktivasyonu interlökin-1α (IL-1α) ve tümör nekroz faktör- α (TNF-α) tarafından artar. IL-1, tromboksan B2 ve lökotrien B4 bül sıvısında mevcuttur. TNF-α ve IL-6 pemfiguslu hastaların serum ve lezyon derisinde bulunur. Akantolizdeki rolleri ise bilinmemektedir (29). Proteazlar: Plazminojen-plazmin sisteminin, akantoliz süreciyle bağlantılı olduğu birçok çalışmada ileri sürülmüştür. Plazminojen aktivatörler ve plazmin aktivitesi pemfigus bül sıvısında saptanabilmektedir. Bununla birlikte yapılan çalışmalar plazminojen aktivasyonunun hastalık oluşumu ve gelişmesinde bir ön koşul olmadığını göstermiştir. Plazminojen aktivatörün aktivitesi pemfiguslu hastalarda her zaman için hastalığın aktivite modelleri ile bağlantılı olmamaktadır. Ayrıca proteoliz, pemfigus vulgaris antikorları tarafından zarar gören epidermal hücrelerin yapısında meydana gelen tüm değişikliklerde yer almamaktadır. Tüm bunların yanında plazmin, epidermal hasarı arttırabilmektedir (30). Patoloji: En erken dönemde ortaya çıkan değişiklikler intersellüler alanda ödem meydana gelmesi ve bazal tabakadaki hücreler arası bağlantılarda kayıptır. Suprabazal epidermal hücreler; yarıklar ve büller meydana getirmek üzere bazal hücrelerden ayrılırlar. Bazal hücreler ise bazal membrana bağlı kalırlar, ancak birbirlerinden ayrı dururlar ve bül tabanında sanki bir sıra mezar taşları andırır bir görünüm alırlar. Bül çukurlarında bazı akantolitik hücreler bulunur (31). Elektron mikroskopi; intersellüler boşlukta meydana gelen genişlemenin, desmozomal birleşme yerlerinde yarılmaya kadar devam ettiğini göstermiştir. Hücreler birbirlerinden ayrılmaya başladıklarında, hücreler arası sitokeratin tonofilamentler çekirdek etrafını sarar ve desmozomal plaklar kaybolur. Bazal membrana bazal hücrelerin bağlanma süreci bundan etkilenmez (32). 8 Pemfigusun tanısı epidermisin içinde bulunan keratinositlerin yüzeyinde ve lezyonların etrafında IgG toplandığını gösterdiğinden doğrudan immünoflüoresans yardımıyla teyit edilir. IgG1 ve IgG4 en sık görülen alt sınıflardır. Kompleman bileşenler (C3), IgM ve IgA, IgG’den daha az sıklıkta görülür. Akantolitik yerlerde kesin olarak C3 toplandığı görülmüştür (33). Son derece güvenilir bir diyagnostik araç olan direkt immünoflüoresans, indirekt immünoflüoresans testinden daha güvenlidir. Bununla birlikte immünoflüoresans metotlarla boyama modelinde pemfigus vulgaristen, pemfigus foliaseusun ayırt edilmesinde zorluk çekilmektedir. Bu amaçla rekombinant desmogleinler yardımıyla ELISA kullanılabilir (34). Bu test objektiftir ve otomatiktir. Histopatoloji: Karakteristik bulgular akantoliz, intraepidermal yarık, kabarcık oluşumu ve bülü çevreleyen, bül boşluğunda serbestçe dolaşan akantolitik hücrelerin varlığıdır. Bu hücreler arasında intersellüler köprüler yoktur. Giemsa boyası ile Tzanck yöntemiyle boyanan bir bülün tabanından alınan smear numuneleri ile tipik akantolitik ya da Tzanck hücreleri görülebilir. Klinik özelikler: Pemfigus vulgaris, normal deride ve mukozalarda ya da eritematöz zeminlerde meydana gelen, ince duvarlı, nispeten gevşek, kolayca yırtılabilen büllerle karakterize bir deri hastalığıdır. Lezyonlar ilk başta ağızda ve daha sonraları kasıkta, kafa derisinde, yüzde, boyunda, koltuk altında ya da cinsel organlarda ortaya çıkarlar. Genelde ilk başlarda büller seyrektir ve önemsiz gibi görünürler. Ancak birkaç haftada yaygın ve çok sayıda lezyon meydana gelir. Bazen de birkaç ay içinde lezyonlar bir ya da birden fazla yerlerde ortaya çıkmaya başlar. Tüm hastalarda mukozal lezyonlar vardır. Pemfigus vulgaris’li hastaların yaklaşık %50-70’inde ağız lezyonları görülmektedir. Bu lezyonlar birkaç ay içinde yerlerini kütanöz lezyonlara bırakabilir ya da hastalığın tek gözle görülebilir bulgusu olmaya devam edebilirler (35). Olguların yaklaşık %60’ında ilk önce ağız lezyonları ortaya çıkar. Kısa ömre sahip bül çok çabuk patlar ve mukozada ağrılı erozyonlar meydana getirir. Lezyonlar dudakların dışına kadar yayılırlar ve ağır, ince çatlaklar halinde kabuklara dönüşürler. Hastalar oldukça yavaş iyileşme gösteren, düzensiz şekillerde yanak ya da damaktaki erozyonlardan yakınırlar. Erozyonlar epitelyumu değiştirerek periferik bir biçimde 9 yayılır (36). Bu şekilde değişime uğrayan diğer mukoza yüzeyleri ise konjunktiva, burun mukozası, farinks, larinks, özefagus, üretra, vulva ve servikstir. Bazı hastalarda kütanöz lezyonlar gelişir. Hastalığa katılım lokalize ya da genel olabilir. Hastalık kafa derisi, yüz, koltuk altı, kasıklar ve basınç noktalarını tutmayı yeğler. İçi berrak sıvıyla dolu gevşek kabarcıklar normal deride ya da eritematöz bir zeminde kendini gösterir. İçlerindeki sıvı kısa zamanda bulanık hale gelir ya da büller patlayarak daha fazla miktarda epidermis kaybına yol açan çok ağrılı erozyonlara dönüşür. Soyulan yerler daha sonra kabuk bağlar ve çok fazla iyileşme göstermezler. Hatta birlikte daha da büyürler. Bu aşamada parmakla kabarcığın üzerine sıkıca bastırılarak basınç uygulandığında normal görünümdeki epidermisi erozyona uğramış dermisten ayırmak mümkün olur (Nikolsky işareti). Nikolsky işareti pemfigusta pozitiftir. İyileşme yara izi olmadan gerçekleşir ancak deride pigmentsel değişiklik olur ve iyileşen lezyonlarda akantoma meydana gelir (37). Prognoz: Hastalığın şiddeti ve doğal seyri değişkendir. 1950’lerde kortikosteroidlerin kullanımından önce pemfigus vulgaris ölümcül bir hastalıktı. Mortalitesi ilk 2 yılda %50; 5 yılda neredeyse %100 idi. Ölümün ana nedenleri enfeksiyon, dehidratasyon ve malnütrisyondu (38). Günümüzde ise pemfigus tedavisinin ilk basamağı, otoantikor sentezini baskılayarak, hastalığı kısa sürede remisyona sokabilmektir. Ancak henüz sadece desmoglein otoantikorlarını baskılayacak herhangi bir tedavi yaklaşımı bulunamamıştır. Bu yüzden hastalığın tedavisi nonspesifik immünsupresyon üzerine kurulmuştur. Mutlak bir kontrendikasyon olmadığı takdirde pemfigus vulgariste ilk tedavi seçeneği, sistemik glukokortikoidlerdir. Günümüzde sistemik steroidlerle yapılan tedavide mortalite %5-15 arasında bulunmuştur. Ne var ki bu hastalardan bazıları tedavinin komplikasyonlarından dolayı hastalığa yenik düşmüşlerdir. Dolayısıyla morbidite ve mortalite hastalığın ne denli yaygın olduğuna, remisyon için gerekli prednizolon dozuna ve hastadaki diğer hastalıklara bağlıdır (39). Hastalığın etkisi genelde zamanla azalmaya başlar ve kötüleşmelerin birçoğu da daha çok tanıdan sonraki ilk iki yılda meydana gelir. Musevi ırkında ve yaşlı hastalarda sonuç çok daha vahimdir. 10 TIBBİ DURUMU ETKİLEYEN PSİKOLOJİK ETKENLER VE PSİKOSOMATİK TIP Psikosomatik tıp, ruh - beden bütünlüğü ve bunlar arasındaki etkileşim üzerinde durmaktadır. Psikolojik etkenlerin tüm hastalıkların gelişiminde önemli olduğu varsayılır. Ancak hastalığa yatkınlıkta, başlamasında, ilerlemesinde, alevlenmesinde ya da hastalığa verilecek tepkide psikolojik etkenlerin rolü tartışmaya açıktır ve hastalıktan hastalığa değişkenlik göstermektedir. Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı'nın gözden geçirilmiş dördüncü baskısında (DSM - IV - TR) psikosomatik terimi kullanılmamaktadır. Bunun yerine, tıbbi durumları etkileyen psikolojik etkenler "genel tıbbi durumun gidişini ya da sonlanmasını ters ve önemli ölçüde etkileyen ya da ters sonlanım riskini önemli ölçüde artıran psikolojik etkenler" olarak tanımlanmaktadır. Ancak psikolojik etkenlerin, genel tıbbi durumu nasıl ve ne şekilde etkileyebileceklerini anlayabilmek için Psikosomatik Tıp kavramının gelişimini bilmek gerekir. PSİKOSOMATİK TIP İLE İLGİLİ TARİHÇE Psikosomatik hastalıklarla ilgili kavramlar çok eskilere dayansa da Psikosomatik Tıp (Psikofizyoloji) son 50 yıldan beri tıpta öne çıkmıştır. Tarih öncesi zamanlara bakıldığında ölüm, ağrı, zayıflık ya da yaralanma gibi bedensel olayların tümü, kötü bir ruhun ya da diğer bir bireyin kötü niyetinin zarar gören birey üzerindeki etkisine bağlanıyordu. Süreğen ve şiddetli olgularda bireyin bedeninin kötü bir ruh tarafından esir alındığı düşünülüyordu. İnsanlık keskin taş aletleri bulduktan sonra (MÖ.10,000) hasta insanların kafatasları delinerek içerideki kötülüğün dışarı çıkarılmasına çalışıldı. Eski insanlar gibi Mısırlılar da hastalık ve ölümün insana dışardan geldiğine inanırlardı. Hastalık tanrıların, ruhların işiydi. Özellikle de ölüler ve insanların kötü isteklerinin sonucuydu. Bütün bu inanışlarla beraber gelişen cerrahi müdahale ise telkin ve törenlerle iyileşemeyen hastaların başlıca tedavi şekli olmuştu. 11 Sümer-Babil-Asur medeniyetlerinde (M.Ö.2500-500) kullanılan yazılar Mısırlıların ünlü cerrahi ve tıbbi yazılarına çok benzerlik gösteriyordu. Hastalıkların tedavisinde törenlerin yapılması yanında etkili ilaçların kullanılması da öneriliyordu (40). Eski Yunan’da Sokrat tüm organlar arasında bir etkileşme olduğunu söylemiş, hastaların bir bütün olarak ele alınması gerektiğini savunmuştu. Hipokrat’ın görüşleri de Sokrat’a benzerlik göstermekteydi. Hipokrat’a göre hastalıklar bedenden kaynaklanıyordu ve ruhlarla bir ilişkileri yoktu. Bütün bu görüşleri birleştiren Galen ise insan beynini; duyuların, hareketin ve nedenlerin merkezi olarak görüyordu. Bu nedenle ruhu madde ya da bedenin ta kendisi olarak yorumlamıştı. Musevilikle beraber hastalık Tanrı’ya ve O’nun yasalarına karşı gelinerek yapılan bir günahın ardından verilen bir ceza olarak algılanmaya başlandı. Kişinin Tanrı’ya itaat etmesinde başarısız olması ile meydana gelen günah insanlarda hastalıkla cezalandırılmıştır. Yani, eğer bir kişi Tanrı’nın buyruğuna girerse hastalık da olmazdı. Hz. İsa ise beden ile ruhu bir tanımakla beraber, hastalıkların Tanrı’ya olan itaatsizliğin bir sonucu yani cezası olduğunu düşünmüyordu. Bu meselenin daha çok insanın dengesi ile ilgili olduğunu düşünüyordu. Bu yanı ile Yunanlılardan çok da farklı değildi. Orta Çağlarda, Yunan ve Latin yazarlar, Hıristiyan Kilisesi aracılığıyla okurlara ulaştırılmaya çalışılsa da, ruhsal güçler, şeytani güçler, cadılar ve günah gibi inançlar geri gelmişti. Dolayısıyla tedavide de, rahipler aracılığıyla gerçekleştirilen törenler ve nazarlıklar gibi sihir yöntemleri kullanılıyordu (40). Rönesansla birlikte, 1000 yıllık dini hâkimiyetin sonunda, doğal olayların akıl yolu ile açıklanmasına ve hastalıkların iyileştirilmesine olan ilgi geri döndü. Rönesans’tan 19. yüzyıla kadar bu bakış açısının baskın olduğunu görmekteyiz. 12 İlerleyen dönemde psyche ve somayı tekrar bir araya getiren Sigmund Freud (1865-1939); mental bozuklukların ve somatik rahatsızlıkların oluşmasında emosyonel faktörlerin rolünü vurgulamıştı. Yapmış olduğu psikanalizler, somatik rahatsızlıklarda psikolojik durumun ne denli etkin bir rol oynadığını ortaya koyuyordu. Yunanlı ve Romalı bilim adamlarının bıraktığı yerden devam eden Freud, emosyonel çatışmaları ayrı bir alan olarak varsaymış ve soma ile olan ilişkilerini vurgulamıştır (41,42). Freud’un varsayımından yola çıkarak çok sayıda araştırmacı, 20’inci yüzyılın ilk yıllarında, psyche ve soma arasındaki ilişkiyi anlamaya yönelik çalışmalarda bulunmuşlardır. Sandor Ferenczi, 1926’da, otonom sinir sisteminin kontrolü altında olan organlardaki konversiyon reaksiyonu ile ilgili çalışmalar yapmıştır (43). 1929’da, George Groddeck, ateş ve kanama gibi tartışmasız olarak organik kabul edilen belirtilerin dahi psişik anlamları ve bilinçdışı fantezilerle bağlantısı olduğunu ileri sürmüş ve bunları konversiyon belirtisi olarak ele almıştır (44). Birinci Dünya Savaşı sırasında ortaya çıkan savaş nevrozu (“shell shock”) olguları ve nöro-endokrin çalışmalar bu konuya ilginin artmasını sağlamıştır. 1950’de, Franz Alexander, belli bir uyaran ya da stresin, bireylerde, kendini önceden belirlenmiş bir organda, belli bir yanıtla göstereceğini öne sürdü (45). Alexander, bireyin ortaya çıkan stresi bastırabildiğini ancak bu bastırma sonrası otonom sistem yoluyla sempatik yanıtların arttığını ya da parasempatik yanıtlar ile vejetatif işlevlerin değiştiğini gözlemledi. Dolayısıyla uzun süreli otonomik uyarılma ve gerilim, fizyolojik rahatsızlıklarla sonuçlanabiliyordu. Örneğin, pasif-bağımlı bir kişi kendisini ya da bağımlılığını tatmin edemezse ruhsal gerilim meydana geliyordu. Bu durum, parasempatik sistemi uyarabiliyordu. Sonuçta gastrik asit salgısı ve mide hareketleri artıyordu. Bu durum peptik ülsere kadar ilerleyebiliyordu. Başka uyaranlar da yine aynı kişilerde, sempatik sistemi uyarabiliyordu. Sonuçta migren, hipertansiyon ya da artrit meydana gelebiliyordu. Alexander bu ilişkilere uyuşmazlık kümeleri adını vermişti. Alexander’in Chicago Psiko-Analitik Enstitü grubu bu orijinal bulgulara destek vermekteydi (46). Ancak bu önermelerin her olguda uygulanabilirliği tartışmalıydı. Bir 13 başka deyişle, uyuşmazlıklara bakarak hastalıkları önceden tahmin etmek ya da bunun tersini yapmak her zaman mümkün olmuyordu. Başka araştırmacılar, söz konusu kavramı kişinin bütünlüğüne uyarlayarak çalışmalarına devam ettiler. Koroner hastalıklara yatkın, huzursuz, zamanla yarışan bir hasta tipi 1959’da M.Friedman ve R.H.Rosenman tarafından tanımlanmıştır (47). Friedman ve çalışma arkadaşları daha sonraları, tip A hastasına uyabilecek psikolojik özellikleri, bir liste halinde yayınladılar. Bu listede yüksek plazma trigliseritleri, yüksek kolesterol seviyeleri, vücuda giren glukoza karşı oluşan hiperinsülinemik yanıt ve idrarda yüksek noradrenalin seviyeleri bulunmaktaydı (48). 1950’lerde, Harold Wolff ve Steward Wolf, gastrointestinal ve solunum sistemlerinin mukozalarındaki vasküler faaliyetlerdeki kronik hiper- ya da hipofonksiyonun patolojiye yol açtığını gözlemlemiştir. Wolff’e göre bu sistemlerin aşırı çalışması, korku ve üzüntülü olma haliyle yakından bağlantılıydı (49). 1950’de Hans Selye, hipofiz-adrenokortikal aksın çok değişik tipte fiziksel ve psişik streslere hormonal değişikliklerle karşılık verdiğini ve bunun da romatoid artrit ve peptik ülser gibi organik hastalıklara yol açabileceğini öne sürdü (50). Günümüzde, genetik olarak düzenlenen beyin aktivitesinin, geçmiş deneyimlerin ışığında çevresel uyaranlara aktif olarak tepki verdiği ve bireyin bedeni, zihni ve çevresiyle bir bütün olarak değerlendirilmesi gerektiği düşünülmektedir (51). 14 SINIFLANDIRMALARDA RUH – BEDEN İLİŞKİSİ Psikiyatrinin, uluslararası en yaygın olarak kullandığı iki tanı sisteminin, yani DSM-IV ve ICD sınıflandırmalarının, ruh-beden ilişkisine bakışı biraz farklıdır. DSM sınıflandırması, ortaya çıkan bedeni hastalığı, psikiyatrik durumdan ayrı olarak üçüncü eksende belirtir. Bu bedensel hastalığın yol açtığı psikiyatrik durumu da birinci eksende ‘Fizik Hastalığın Yol Açtığı Ruhsal Durum’ olarak simlendirir. Bu ruhsal durum bir mental bozukluk olabileceği gibi psikolojik belirtiler, baş etme biçimi, uygunsuz davranışsal veya fizyolojik tepkiler de olabilir. Klasik olarak psikosomatik tıpta ortaya sürülen psikiyatrik neden – bedeni hastalık arasındaki nedensellik ilişkisi, oldukça zayıflamıştır. Tıbbi durumu etkileyen psikolojik etkenler için DSM - IV - TR tanı ölçütleri Tablo 2.01 'de yer almaktadır. Ruhsal hastalığın bir parçası olarak fiziksel belirtiler gösteren mental bozukluklar (örn; konversiyon bozukluğu); organik patolojiye bağlı olmayan fiziksel belirtilerin izlendiği mental bozukluklar (örn; somatizasyon bozukluğu, hipokondriazis); mental bozukluklarla ilişkili olabilen fiziksel yakınmalar (örn; kas zayıflığı, asteni, yorgunluk ve tükenmişlik gibi eşlik eden somatik yakınmaların yer aldığı distimi) ve madde kullanım bozukluklarına eşlik eden somatik yakınmalar (örn; nikotin bağımlılığına bağlı öksürük) bu tanı grubuna dahil edilmemektedir (52). 15 ICD sınıflamasında ise bu ilişki DSM-IV-TR’ye oranla daha genel ve belirsiz, ancak daha fazla nedensel bir ilişkiyi işaret edecek şekilde tanımlanmıştır. Sadece herhangi bir hastalığın etiyolojisinde psikolojik durumların varlığı düşünülürse, bunun o hastalık tanısına ek olarak kaydedilmesi bildirilmiştir. Uluslararası Hastalıklar ve İlgili Sağlık Sorunlarına İlişkin İstatistiksel Sınıflandırma (ICD-10)‘nın 10’uncu defa gözden geçirilen baskısında yer alan ölçütler Tablo 2.02’de listelenmiştirler (53). ETİYOLOJİ Psikosomatik hastalıklarda çok etkenli bir etiyoloji söz konusudur. Bu hastalıkların ortaya çıkışında kalıtımsal, bedensel, ruhsal ve çevresel etkenler bir arada rol oynarlar. Ruhsal yatkınlık açısından ise daha çok erken çocukluk çağındaki gelişim bozuklukları ve ruhsal travmaların rolü vardır, ancak yoğunluk ve tip bakımından kişiden kişiye değişen bir özellik gösterirler. İnsanın psikofizyolojik yapısı; genetik, prenatal (doğum öncesi) ve erken çocukluk yaşantısına ait etkenlerin birbiriyle karşılıklı etkileşim halinde bulunduğu bir örgüttür. Bu örgüt, sürekli değişim gösteren dış çevre ortamı (psikososyal çevre) ile de karşılıklı etkileşim içindedir. Bu sistemin kendine göre bir denge durumu (homeostazis) 16 vardır. Dıştan veya içten gelen herhangi bir uyaran (veya durum değişikliği) sistemin dengesini bozduğunda ya da bozma tehdidinde bulunduğunda, sistem, kendi olanaklarını kullanarak dengesini korumak veya değişen duruma uyum sağlamak üzere dengeyi yeniden kurmak için harekete geçer. Bunda başarılı olamadığında, önce sistemde işlev bozukluğu (hastalığa yatkınlık) belirir. Bu bozukluğun derecesi ve sürekliliğine göre de hastalık oluşur. Psikosomatik hastalıkların temelinde söz konusu olan, homeostatik dengenin bozulması ve bu bozulmaya karşı organizmanın kendi olanaklarıyla yeterli ya da yetersiz biçimde bir çözüm bulmaya, en azından uyum sağlamaya (adaptasyon) çalışmasıdır. Organizmanın homeostatik dengesi biyolojik, psikolojik ve sosyal durumlarla sıkı bir etkileşim ilişkisi içindedir (54). Bedendeki hemen hemen her organ sistemi, psikosomatik hastalıklardan etkilenebilmektedir (51). Tablo 2.03’de kardiyovasküler, gastrointestinal ve diğer beden sistemleri ile ilgili ve psikolojik sonuçlarla ilişkisi olduğu öne sürülen bazı özgül bozukluklar sıralanmıştır. Bazı olgularda stres, bozukluğu hızlandırabilmekte ya da alevlendirebilmektedir. 17 PSİKOKUTANÖZ BOZUKLUKLAR Psikokütanöz bozukluklar, dermatolojik ve psikiyatrik bulgularla ortaya çıkan ve derinin düşünme, davranış ve algılama bozukluklarında hedef organ haline geldiği bir grup dermatolojik hastalığı kapsamaktadır. Psikokütanöz rahatsızlıklar, birçok psikiyatrik hastalık ile ilişkili olabilir (55). Sınıflandırma Psikokütanöz rahatsızlıklar DSM-IV-TR tablosu kullanılarak sınıflandırılabilir (Tablo 2.04). Bu tabloda bizi özellikle ilgilendiren birinci grupta sıralanmış hastalıklardır. Bu grupta tam anlamıyla bir cilt hastalığı olarak ortaya çıkan bir durumun, etiyolojisinde veya seyrinde psikolojik durumların varlığına işaret edilmektedir. Bir psikiyatrik sınıflandırmada adı geçecek kadar bu bağlantının gösterildiği cilt hastalıkları; atopik dermatit, psöriazis, alopesi areata, ürtiker ve anjioödem, akne vulgaris, rozase, telogen efluvium, primer hiperhidrosis, seboreik dermatit, prurigo nodularistir. Henüz psikolojik durumlarla ilişkisini gösteren çalışmalar yetersiz olduğu için, büllöz bir hastalık olan pemfigusun adı bu tabloda geçmemektedir. 18 Deri Hastalıklarında Emosyonel Faktörler Klinik deneyimler; emosyonel stresin bir deri hastalığına yol açabileceğini ya da en azından hastalığa bağlı morbiditenin artmasına yol açarak rahatsızlığı kötüleştirebileceğini göstermektedir (55). Cilt Hastalıkları polikliniklerine başvuran hastaların en az üçte birinin, etkin tedavisinin emosyonel faktörlerin tanınması ve tedavi edilmesiyle bağlantılı olduğu düşünülmektedir (56). Artefakt dermatiti gibi bir deri hastalığında bu ilişki birincil ve nedenseldir. Diğer bozukluklar için bu ilişki genelde daha karmaşıktır. Bu çapraşık etkileşim, ellerdeki kronik dermatitin obsesif kompulsif bozukluğu olan hastalarda görülen sık el yıkama alışkanlığının bir sonucu olarak (57) ya da atopik dermatitteki tedavi yanıtsızlığının, bozuk ana-baba-çocuk ilişkisinin sonucu olarak açıklanabilir (58). Emosyonel faktörlerin cilt hastalıklarındaki önemi, giderek artan bir destek görmektedir. Örneğin, psöriazisi olan stresli hastalarda hastalık süresi oldukça uzundur ve yalın bir psikiyatrik konsültasyon desteği ile hastalığın şiddeti azaltılabilir (10). Deri üzerinde ‘psyche’nin tesiri, sinir sistemindeki kimyasal aracı maddelerin bir duyguyu kütanöz bir lezyona çevirdiğine işaret etmektedir. Bu aracı maddeler sinir lifleri tarafından deri üzerine doğrudan üretilebilen hormonlar olabileceği gibi; keratinositler, Langerhans hücreleri ve belki de Merkel hücreleri gibi diğer hücrelerden de aracı madde olarak üretilebilir (59). Nöropeptidler, substans P (SP), substans Y, vazo-aktif intestinal peptid (VIP), kalsitonin gene-bağlı peptid (CGRP) ve melanosit stimüle edici hormon (MSH); hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanarak derideki değişimlerde etkili olabilirler. 19 Derinin Psikolojik Önemi Bazı dokunma uyarıları temel bir gereksinime dayanır. Yenidoğan memeliler yalama, sıvazlama ve okşama gibi uyaranlara ihtiyaç duyar. Masaj yapılan bebeklerde kilo alımının masaj yapılmayan bebeklere göre %50 daha fazla olduğu bildirilmiştir. Bebeği kundaklamak, ihtiyacı olan sıcaklığı, dokunuşu içeren bir çevrede olmasını sağlar ve kalp atışındaki düşüş ile stresinin de azaldığı gözlenebilir. Emosyonel ihmal gören çocuklarda, büyüme duraklaması görülebilir ki bu sevgi ve dokunmanın olmadığının dışarıya sergilenmesidir. Isı, ağrı duyumunun ve erojen bölgelere dokunmanın psikolojik etkileri vardır. Aromaterapi ve kinesteziyoloji gibi deriye yönelik alternatif tıp tedavilerinin hastalarda iyileşmeyi hızlandırdığı bildirilmiştir (60, 61). Deri, emosyonel tanımlama ve anksiyetenin dışa boşaltılması için gerekli olan bir organdır. Yapısı ve rengi, sosyal ve politik açıdan bir anlama sahiptir. Deri rahatsızlıkları esas hastalığın boyutu ile orantısız bir psikolojik sıkıntı yaratabilir (62). Beden İmajı Beden imajı, fiziksel görünümün ve beden deneyiminin dahili ve öznel bir temsili olarak algılanabilir (63). Beden imajı, 3-4 yaşlarında gelişmeye başlar (64). Bu kavram psikolojik ve sosyolojik açıdan hayati bir öneme sahiptir (65). Beden imajına derinin görünümü ve algılanması da dahildir. Beden imajı açısından önemli bölgeler arasında yüz, kafa derisi, saçlar, kadınlarda göğüsler ve genital bölgeler sayılabilir. Deri sorunları yaşayan kişilerin, beden imajında ve dolayısıyla psikolojilerinde değişiklikler olması beklenebilir. Bu kişilere etkin bir tedavi uygulayarak ve empatik bir destek ile yardımcı olmak mümkündür. Psikiyatrik destek, kişinin sorunlarının üstesinden gelmesine yardımcı olabilir. 20 PSİKONÖROİMMÜNOLOJİ Bağışıklık sisteminin deri yanıtlarıyla olan ilişkisi, nöro-immüno-kutanözendokrin (NICE) sistemin bir parçası olarak tanımlanmaktadır (66, 67). Psikonöroimmünoloji ise, bu ayrılmaz sistemin beyin, davranış ve bağışıklık sistemi arasındaki karşılıklı etkileşimlerini inceleyen bir bilim dalıdır. Kısaca bahsetmek gerekirse bağışıklık sistemi; vücudun savunma sistemidir ve vücuda giren harici patojenler (virüs-bakteri-mantar-parazit) ve neoplastik değişikliğe uğramış hücreleri bulup yok etme yeteneğine sahiptir. Doğal bağışıklık, patojenlere veya enfekte hücrelere karşı özgül-olmayan tarzda direnç gösterir. Bu direnç, antijenler olarak bilinen kimyasal maddelere karşı meydana gelmektedir. Mononükleer fagositik hücreler ve NK (katil hücreler) hücreleri, özgül-olmayan bağışık yanıta aracılık eden hücrelere örnek olarak verilebilir. Kazanılmış bağışıklıkta görev alan T hücreleri, bir saldırı olduğunda yabancı ziyaretçileri öldürerek; B hücreleri ise antikor salgılayarak immün yanıtta rol alırlar. Hem doğal, hem de kazanılmış bağışıklık; immün hücrelerden interlökinlerin ya da sitokinlerin salgılanması ile etkilerini gösterirler. Merkezi Sinir Sistemi ve Bağışıklık Sistemi Arasındaki Biyolojik Bağlantılar MSS ve bağışıklık sistemi iki önemli fizyolojik sistemle birbirlerine bağlanmışlardır; hipotalamo-hipofizer-adrenal (HPA) aks ve sempatik-parasempatik dallardan oluşan otonom sinir sistemi. Hipotalamo-Hipofizer-Adrenal (HPA) Aks: HPA aks, hormonal sistem ile merkezi sinir sistemi (MSS) arasındaki ayrılmaz yapısal, işlevsel ilişkileri ve bu iki sistemin yönettiği davranışları düzenler. Klasik anlayışta, hormonlar endokrin bezlerden salgılanan ve salgılandıkları yerden uzaktaki bölgelerde etkilerini göstermek üzere kanla taşınan ürünler olarak tanımlanır. Bununla 21 birlikte, nörobilimdeki ilerlemeler beynin, hormon salgılayışını kontrol eden düzenleyici bir hedef bölge olarak iş görmesinin yanı sıra, kendisinin de salgılayıcı işlevinin olduğunu göstermiştir. Hormonlar, hedef dokudaki klasik etkilerinin yanı sıra, nörotransmitterlerin etkilerini düzenleyici nöromodülatörler olarak ya da nadiren bağımsız bir şekilde nörotransmitter işlevlerine sahip olarak rol oynayabilirler. Bu şekilde hormonlar, karmaşık davranışları düzenlemek yanında, çevrenin değişen isteklerine uyum sağlamak için organizmanın plastisitesinde rol oynayacak ideal özelliklere sahiptirler (68). Beynin, bağışıklık sistemiyle iletişime geçebilmesinin yollarından biri de HPA sistemidir. Kortizol, hücresel bağışıklık yanıtını bastırarak, immün yanıta neden olan birçok hücrenin etkisini değiştirebilen, kimyasal bir maddedir. Kortizol aynı zamanda, bazı immün hücreleri uyararak kan dolaşımından çıkmalarını ve lenfoid organlara ya da periferal dokulara nüfus etmelerini sağlayabilir. Ayrıca nöroendokrin ve bağışıklık sistemdeki immün hücreler nöroendokrin peptidler üretebilirler (örneğin, endorfin, ACTH gibi). Bağışıklık sistemi hücreleri bu maddeler yoluyla birbirleriyle iletişimde bulunabilirler (66). Otonom Sinir Sistemi: Sempatik sinir sistemi, sinir hücrelerinin beyin sapından başlayarak omuriliğin aşağısına kadar uzanan bir sinir ağıdır ve uçları bağışıklık sistem hücreleri dahil (kemik iliği, timus, dalak, lenf nodları gibi lenfositlerin büyüme, eğitim ve işlev görme yeteneklerini kazandıkları) çok çeşitli organlarda son bulur. Norepinefrinin ve nöropeptid Y’nin sempatik yolla salgılanması, beyin ve bağışıklık sistem arasındaki iletişimin esas kaynağıdır. İlaveten sempatik sinirler, adrenal beze de girerek yayılırlar ve kan dolaşımına epinefrin salgılanmasına neden olurlar. Epinefrin sempatik sinyal düzenleyici olarak bağışıklık hücrelerine ulaşır (66). Hem laboratuar, hem de doğal koşullarda, sempatik aktivasyon ve katekolamin salgılanmasının, bağışıklık hücrelerin (NK-katil hücreler dahil) ve T lenfositlerin 22 aktiviteleri üzerinde düşük konsantrasyonlarda uyarıcı, yüksek konsantrasyonlarda engelleyici etkisi olduğu görülmüştür. Çok iyi açıklanamamasına rağmen son çalışmalar, otonom sinir sisteminin parasempatik dalının, bağışıklığı düzenleyici işlevleri olduğunu göstermektedir. Vagus sinirinin uyarılması, asetilkolinin bölgesel olarak salıverilmesi sonucu, endotoksinlere sistemik yanıtta zayıflamaya yol açmaktadır. İn vitro olarak asetilkolin, makrofajlarda endotoksinlerle uyarılan TNF-α üretimini engeller (69). Bağışıklığın Merkezi Modülasyonu: Sinir sisteminde olduğu gibi bağışıklık hücrelerindeki transmitter alıcıları da hücre zarlarına yerleşmiştir, çoğunlukla G proteinine bağlanmış durumdadırlar ve ikinci mesaj yolaklarıyla ilişki halindedirler (69). Beyin-bağışıklık sistemi arasındaki bu tip iletişimler beynin, bağışıklığın regülasyonunda fizyolojik bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Nöroendokrin kontrolde adı geçen peptidlerden biri CRF’dür ve bu peptidin beyinde salgılanması sonucu pek çok immünolojik tepkime değişikliğe uğrar. 23 STRES Stres, Latince'den türemiş ve İngiliz dilinde kullanılan bir terimdir. Stres Latincede "estrictia", Fransızcada "estrece" kelimelerinden gelir. İsim olarak birinci anlamı "zorlanma, gerilme ve baskıdır". Kelime 17. yy'da "felaket, musibet, bela, dert, keder, elem" gibi anlamlarda kullanılmıştır. 19. ve 20. yüzyıllarda stresin, sezgi yolu ile bedensel ve psikolojik hastalıkların sebebi olduğu düşünülmüştür (70). Stres pek çok anlamda kullanılan bir terimdir. Stres geniş anlamda organizmanın dengesini bozabilecek etkenlerin tümü için kullanılabilir. Ayrıca stres kelimesi ile ‘kişinin fizyolojik, biyokimyasal, psikolojik stres tepkileri’ne işaret edilir. Stres kavramına ilişkin tanımlar alabildiğine çoğaltılabilir. Bütün bu tanımlara bakarak, stres kavramı ‘zararlı uyaran’, ‘zararlı uyarana karşı tepki’, ‘zararlı uyaran ile organizma arasındaki etkileşim’ biçiminde tanımlanmaktadır. Kısacası stres, organizma için olumsuz ve sağlığı bozan bir durumdur (70). Dolayısıyla günümüzde stres iki şekilde tanımlanmaktadır: a) Biyokimyacılar, fizyologlar ve araştırmacılar “organizmaya zarar veren etkenler” olarak tarif ederler. b) Günümüzde geçerli olan anlamıyla ise, zarar veren etkenlere karşı organizmada (psikolojik, fizyolojik ve davranış alanlarında) ortaya çıkan olumsuz değişiklikler ve tepkilerdir. Stres vericiler, fizyolojik (travma, sıcak, soğuk gibi), psikolojik (duygusal gerilimler, iç ve dış çatışmalar, eş problemleri) veya sosyal (çevre etkenleri, kültürel değişim v.b) içerikli olabilir (70, 71). Stres, psikiyatrik rahatsızlıklarda önemli bir faktördür. Psikiyatrik hastalıkların tetikçisi olduğu düşünülen stres, bu yönüyle psikiyatrinin temel ilgi alanlarından biridir. Çoğu zaman stresin giderilmesi ile vejetatif bulguların kaybolduğu ya da hafiflediği bir gerçektir. 24 Strese neden olan ve bir dizi yanıtı harekete geçiren her şey, beden tarafından değişiklik olarak algılanmaktadır. Akut strese karşı bedenin gösterdiği psikolojik yanıt ile ilgili pek çok şey bilinmektedir. Ancak bilinmeyen ya da az bilinen şey kronik strese karşı bedenin vereceği reaksiyondur. Kronik strese karşı bedenin vermiş olduğu nöroendokrin ve immün yanıtların daha ayrıntılı araştırılması gerekmektedir (72). TARİHÇE Stres deyimi ilk defa Hans Selye (1907-1982) tarafından kullanılmıştır. Stresin tıbbi bir kavram olarak ifadesi daha çok tıbbi araştırmalara dayanmaktaydı ve bedenin patolojik yanıtı olarak tanımlanmıştı. Selye genel uyum sendromu olarak adlandırdığı bir stres modeli geliştirmiştir. Stresi hoş ya da nahoş durumların neden olduğu, herhangi bir talebe karşı özgün olmayan bir bedensel tepki olarak tanımlamıştır (73). Stres konusunda yine çığır açan bir diğer araştırmacı Walter Cannon’dur (18711945). 1920'lerde, Walter Cannon stresin hastalıkla ilişkisi ile ilgili ilk sistematik çalışmayı yapmıştır. Cannon, gastroenteroloji ve radyoloji alanlarındaki çalışmalarında, psikolojik emosyonların otonom sinir sistemini etkilediğini bildirmiştir. Cannon, metotlu bir şekilde, stresin sempatik sinir sistemi üzerindeki etkisini de araştırmıştır. Çalışmalarının sonucunda, stresin, hastalarda gastrik erozyona ve kardiyovasküler yanıta yol açtığını gözlemlemiştir (73). Otonom sinir sisteminin uyarılmasının organizmayı hipertansiyon, taşikardi ve kardiyak atım miktarında artışla kendini gösteren "savaş ya da kaç" yanıtına hazırladığını göstermiştir. Bu durum savaşabilen ya da kaçabilen hayvanlar için uygunken, uygarlaşmış olma nedeniyle her ikisini de yapamayan bireylerde ortaya çıkan stres hastalıkla sonuçlanmıştır (örn; hipertansiyona neden olmuştur) (74). 1950'lerde Harold Wolff (1898-1962) gastrointestinal yolun fizyolojisinin, bazı özgül duygusal durumlarla ilişkili olabileceğini gözlemlemiştir. Aşırı çalışmasını hostilite ve az çalışmasını üzüntü ile ilişkilendirilmiştir. Bireyin tepkilerinin genel yaşam durumuna ve stresli olayın algılanma durumuna bağlı olduğu inancından dolayı Wolff bu tür tepkileri özgül olarak kabul etmemiştir (74). 25 STRES VE İMMÜN SİSTEM Nöroendokrin ve immün sistemin etkileşimi sonucu oluşan denge ile vücudun hemostazı sağlanmaktadır. Vücut hemostazını bozan herhangi bir stres etkeni sonucunda, organizmanın adaptif yanıtında bazı değişiklikler meydana gelir. Bu yanıtın merkezi sinir sistemindeki effektörü “stres sistemi” olarak adlandırılmaktadır (75). Stres sisteminin ana komponentleri, kortikotropin salgılatıcı faktör (CRF) ve hipotalamus ile beyin sapındaki sempatik sistem nöronlarıdır. Bu komponentlerin uyarılması sonucu, hipofiz-pituiter-adrenal (HPA) aksı ve adrenal/medüller sempatik sinir sistemi (SSS) aktive olur ve glikokortikoidlerle katekolaminler salınarak vücut hemostazını korumaya çalışırlar. Sonuç olarak stres, stres sistemi aracılığı ile adaptif ve non-adaptif immün sistem üzerine etki etmektedir (75, 76). 1970 - 1980'li yıllarda tanımlanan bazı sitokinlerin beyin, özellikle de HPA aksı ve sempatik sinir sistemi üzerine stimule edici etkisinin olduğu gösterilmiştir. İnflamatuar sitokinlerin dolaşımda artması sonucunda plazma glikokortikoid (GK) düzeylerinin arttığı; hipotalamik, noradrenerjik nöronların aktivitesinin değiştiği ve dalaktaki norepinefrinin azaldığı gösterilmiştir (75). Çalışmalardan elde edilen sonuçlar, stres yaratan bir uyaranın, enfeksiyonlar, kanser ve otoimmün hastalıklar dahil bağışıklık sistemine bağlı hastalıkların gelişmesinde etkili olduğuna işaret etmektedir. 26 STRES YAPAN FAKTÖRLERE BAĞLI FİZYOLOJİK YANITLAR Stres yapan bir olaya bedenin reaksiyonu, aslında, stresin bedende yaratacağı etkiyi azaltmak amacını gütmektedir. Bununla birlikte akut strese karşı bedenin fizyolojik yanıtı konusunda bilgimiz halen yeterli değildir. Hatta kronik strese karşı meydana gelen yanıtla ilgili bilgiler daha da yetersizdir. Strese Karşı Nörotransmiter Yanıtlar: Stresin immün sistem üzerine olan etkilerinde bazı nöroendokrin mekanizmalar görev almaktadır. Bu iletişimde en önemli mekanizmalardan birisi, immün sistem hücrelerinin merkezi sinir sisteminden gelen sinyalleri alma yeteneğidir. Günümüzde immün sistem hücrelerinin transmitter, peptid ve hormonlara özgü reseptör taşıdığı ve lenfoid dokularda otonom sinir sistemi innervasyonu olduğu bilinmektedir (75). Çeşitli türdeki stresörler beyindeki noradrenerjik sistemleri uyarırlar (en belirgin olarak lokus seruleus) ve bu etkileme otonom sinir sisteminden katekolaminlerin salgılanmasına neden olur (77). Her ne kadar belli bir stresöre kronik anlamda maruz bırakılan bir hayvan zamanla bu duruma karşı bir tolerans geliştirse de, aynı hayvan yeni ya da alışılmışın dışında bir stresöre karşı şiddetli bir yanıt sergileyebilir. Stresörler, ayrıca beyindeki serotonerjik sistemleri de aktive ederler. Son zamanlardaki kanıtlar; glukokortikoidlerin tüm serotonin işlevlerini artırma eğilimi olmasına karşın, serotonin-reseptör alt tiplerinde glukokortikoidler tarafından yapılan regülasyonda ve depresyon gibi hastalıklardaki serotonin işlevleriyle ilgili farklılıklar olabileceğini öne sürmektedir (74). Örneğin; glukokortikoidler 5-HT2 reseptör aktivitesini artırabilir ve böylece majör depresif bozukluk patofizyolojisinde suçlanan bu reseptör tiplerinin etkinliklerinin yoğunlaşmasına katkıda bulunabilir. Yine stres mezoprefrontal yollardaki artırmaktadır. 27 dopaminerjik sinir iletimini de 1980’in sonlarında, aminoasit ve peptiderjik nörotransmiterlerin stres yanıtıyla bağlantılı oldukları ve stres yanıtında karmaşık bir şekilde yer aldıkları kesinlik kazanmıştır. Çalışmalar kortikotropin-salgılatıcı faktörün (CRF) (sadece hipotalamikpitüiter-adrenal aksın hormonal düzenleyicisi olarak değil, nörotransmitter olarak), glutamatın (N-metil-D-aspartat [NMDA] reseptörleri üzerinden), ve γ-aminobütiril asitin (GABA), strese yanıtın oluşmasında ya da dopaminerjik ve noradrenerjik beyin döngüleri gibi diğer strese yanıt veren sistemlerin modülasyonunda önemli rol oynadığını göstermektedir. Bu karşılıklı etkileşimler aydınlandıkça, strese yanıtların hangi durumlardan etkilendiğini de bulmak mümkün olacaktır (78). Strese Karşı Endokrin Yanıtlar: Strese yanıtta, CRF hipotalamustan hipofizyal-pitüiter-portal sisteme salgılanır. CRF anterior pitüiterde adreno-kortikotropik hormonun (ACTH) salınımını tetikleyerek etkinlik gösterir. ACTH salındıktan sonra, adrenal kortekste glukokortikoidlerin sentez ve salınımını uyarmak için etkinlik göstermeye başlar. Glukokortikoidlerin bedende sayısız etkileri vardır. Bunlar, kısaca enerji kullanımını artırmak, kardiyovasküler aktiviteyi artırmak ("savaş ya da kaç" yanıtı) ve büyüme, üreme ve immünite gibi işlevleri baskılamak şeklinde özetlenebilir. Strese verilen yanıtın düzenlenmesinde etkili merkez faktör, kortikotropinsalgılayıcı faktör (CRF)’dür. CRF, in vivo, hücresel ve humoral yanıtlara karşı immünosüpresif etki göstermektedir. Hipotalamik-pitüiter-adrenal aksın; anterior pitüiter, hipotalamus ve hipokampus gibi suprahipotalamik beyin bölgeleri gibi birçok seviyede negatif feedback kontrolü, kendinin son ürünleri (örn; ACTH ve kortizol) ile sağlanmaktadır. CRF'ye ek olarak, CRF salınımını atlayabilen ve glukokortikoid salınımını başlatmak için direkt etki gösteren, çeşitli maddeler (örn; katekolaminler, vazopressin ve oksitosin) salınmaktadır. İlginç olarak, farklı stresler farklı maddelerin, farklı örüntüde salınımını tetiklerler. Bu da bize, genel strese düzenli yanıt görüşünün fazla basit olduğunu göstermektedir. 28 CRF, stres durumunda nöroendokrin yanıtın koordinasyonunda görev alan önemli bir düzenleyici nöropeptittir. CRF, birçok stres uyaranı ile uyarılabilir ve sırasıyla HPA aksı ve sempatik sinir sistemini (SSS) aktive eder. Günümüzde CRF'nin immün sistem fonksiyonu üzerine olan etkisi iyi tanımlanmıştır. Laboratuar hayvanlarında CRF'nin intraserebra-ventriküler olarak uygulanmasını takiben, splenik NK aktivitesinin baskılandığı gösterilmiştir (79). Ayrıca CRF, B hücre sayısını, primer ve sekonder antikor yanıtını inhibe eder (80). CRF'nin immün sistem üzerine olan diğer etkileri lenfosit proliferasyon yanıtının, nonspesifik mitojenlere olan yanıtın ve T hücre yanıtının baskılanması olarak sıralanabilir. Öte yandan CRF IL-1-beta, IL-1-alfa, IL1, IL-2 ve IL-6 gibi bazı proinflamatuar sitokinlerin salınımını arttırmaktadır (74). Stres durumunda salınan glikokortikoidlerin (GK) immün sistemi baskılayıcı etkileri yanında, vücut hemostazını düzenleyici ve zarar verici immün aktivasyona karşı koruyucu etkileri de vardır (81). Endojen olarak salınan GK'lerin nötrolizasyonu durumunda, endotoksin veya otoimmüniteyi indükleyen uyaranlarla (ör; Streptokokal hücre duvarı antijeni) karşılaşmanın patolojiyi ve mortaliteyi arttırdığı bildirilmiştir (82, 83). GK'ler interferon (IFN) gama ve interlökin (IL)-2 ifadesini inhibe eder, öte yandan IL-4 ifadesini arttırılar. Bu sitokinler bazı durumlarda artık gerekli olmayan immün yanıtı baskılarken, gerekli olan yanıtın aktive olmasını sağlayabilirler. Örneğin, uzamış viral enfeksiyonlarda, IL-4 ifadesi B hücre yapımını arttırarak virüslere özgü antikor yanıtını sağlayabilmektedir (84). GK'lerin etkileri, GK reseptörü üzerinden olmaktadır. Uzamış stres durumunda, GK reseptörlerinde olan değişiklikler, hedef immün dokularda GK'lere karşı artmış veya azalmış duyarlılığa neden olur. Tüm bu bilgiler GK'lerin immünomodülatör rolü olduğunu ve stres durumunda salınan GK düzeyine göre immün yanıtın şekillendiğini göstermektedir (75). 29 Strese Karşı İmmün Yanıtlar: Genel olarak, bir stresör bağışıklık sistemi iki yolla etkileyebilir. Birincisi, stresör immün hücrelerde değişikliklere yol açabilir. İkincisi, stres immün hücrelerin çalışmasını değiştirebilir. İmmün yanıtın çok sayıda immün hücre alt tipinin arasındaki etkileşime bağlı olmasından dolayı, söz konusu hücrelerin değişime uğradıktan sonra tekrar dağılımı lokal immün yanıtı doğrudan etkileyebilir. Öyle görünüyor ki, akut stres sırasında kandan çekilen hücreler deriye göç etmekte ve büyük bir olasılıkla burada patojenlerle savaşa girmektedir (85). Bu stresin, immün hücrelerin migrasyonunu ve dağılımını da etkileyerek immün cevabı değiştirebileceğini göstermektedir. Strese yanıtın bir kısmı, immün işlevlerin glukokortikoidler tarafından baskılanmasını içermektedir. Bu baskılanma, hipotalamik-pitüiter-adrenal aksın stresin diğer fizyolojik etkilerini hafifletmeye yönelik destekleyici etkisini yansıtıyor olabilir. Bunun tam tersi, stres çeşitli yollarla immün uyarılmaya da neden olabilir. CRF kendi başına, lokus seruleusta lokalize CRF reseptörleri aracılığı ile hem santral hem periferik sempatik sinir sistemini uyaran ve adrenal medulladan epinefrin salınımının artmasına neden olan norepinefrin salınımını uyarabilmektedir. Buna ek olarak, norepinefrin nöronlarının immün hedef hücrelerle sinapsı olan direkt bağlantıları vardır. Böylece, stresörlerin ortaya çıkması durumunda interlökin-1 (IL-1) ve IL-6 gibi humoral immün faktörlerin (sitokinler) salınımını da içeren belirgin immün uyarılma olmaktadır. Bu sitokinler, teorik olarak glukokortikoid etkilerin artışına neden olan ve böylece immün aktiviteyi kendi kendine sınırlayan CRF'nin daha fazla salınımına neden olabilmektedir (69). Akut ya da Hafif Stres: İnsanlarda akut laboratuar stresörler (örn, karmaşık zihinsel aritmetik işlemi yapma, topluluk önünde konuşma, paraşütle atlama, fiziksel egzersiz gibi) bağışıklık sisteminde derin ve ani değişikliklere neden olurlar. Çalışmalar ve yapılan meta- 30 analizlerden elde edilen sonuçlar, akut stresör faktörlere maruz kalındığında; beyaz kan hücre sayısında, CD8 T lenfosit ve NK hücrelerin sayılarında artma olduğunu, toplam T ve B lenfositlerin sayısında azalma meydana gelebildiğini göstermiştir (Tablo 3.01). Akut ve şiddetli stresin, T lenfosit hücrelerden salgılanan sitokin karışımlarını da değiştirdiğini ve bunun da bağışıklık sistemi üzerinde etkili olduğunu biliyoruz. Öyle görünüyor ki, hayvanlarda ve insanlarda akut ya da hafif stres; Th-2 sitokin IL-4’ün üretiminde herhangi bir artışa neden olmaksızın, Th-1 sitokin IFN-γ’nin in vitro üretimine destek vermektedir (69). Kronik ya da Şiddetli Stres: Kronik ya da şiddetli stresle ilgili yapılan birçok çalışmada, bağışıklık sisteminde dolaşan beyaz kan hücre sayısında artma, CD4 (yardımcı) ve CD8 (sitotoksik) T hücrelerin sayısında azalma ile uyumlu bulgular elde edilmiştir. Ayrıca meta-analizlerde kronik stresin B hücreleri, T hücreleri ve NK hücrelerindeki azalma ile bağlantılı olduğu bulunmuştur (Tablo 3.01). Yine bağışıklık sistem değişikliklerinin, zamanla, bazı hastalıklara davetiye çıkarabilecekleri ifade edilmiştir. Tüm bunlar kronik ya da şiddetli stresin, humoral (antikor gibi) ve hücresel bağışıklığı bir şekilde doğrudan etkileyebildiğini göstermektedir. Benzer şekilde, sınava girmek ya da demansiyel süreçteki bir eşe bakmak gibi gündelik stresörlerin vücudun latent virüsleri bastırma yeteneğini bozduğu defalarca gösterilmiştir (özellikle Epstein-Barr virüsü). Bu bulgularla uyumlu olarak, bu gibi stresörler, bellek T hücre yanıtlarında düşüş, antijene-bağlı T hücre proliferasyonu ve viral yoldan transforme olan B lenfositlerin T-hücre aracılığı ile öldürülmesi gibi eylemlerle yakından ilgili bulunmuştur (69). 31 Diğer tarafta, hayvanlarda ve insanlarda kronik ya da şiddetli stres; Th-2 sitokin IL-4 ve IL-10’un üretimini arttırmadan ya da hiçbir şekilde etki yapmaksızın, Th-1 sitokinlerden IFN-γ ve IL-2 ile ilgili lenfosit üretimini bastırmaya meyilli bir etki sergileyebilir. Stres hormonları Th-1 / Th-2 paternini etkilemektedir. Stres sisteminin aktive olması durumunda GK ve katekolaminlerin etkisi ile Th-1 yanıtı baskılanarak Th-2 sitokin profili hakimiyeti olmaktadır (86). Laboratuar stresinin aksine, matem tutma ya da başkalarına bakım hizmeti vermek gibi kronik ya da doğal stres faktörleri, hücresel ve kalıtsal bağışıklıkla ilgili ciddi düşüşlerle yakından bağlantılıdır. Buna benzer bir model, majör depresyonu olan hastalarda da bildirilmiştir. Depresif bulgular ortadan kalktığında, doğal ve hücresel immün fonksiyon tekrar yerine gelir. Ancak spesifik-olmayan immün bulguların devam etmesinin, hücresel yanıtların hastalık-spesifik immün ölçümlerinde düşüşlere yol açtığı ve aşılara verilen yanıtlarda bozukluklara neden olduğu göz önünde tutulmalıdır (87). 32 İmmün ve İnflamatuar Yanıtın HPA Aksı ve SSS Üzerine Etkisi İmmün cevap sırasında salınan sitokinler, merkezi sinir sitemini uyararak CRF salınımına ve sonuç olarak HPA aksı ve sempatik sinir siteminin (SSS) uyarılmasına neden olur. HPA aksını uyaran başlıca sitokinler tümör nekroz faktörü (TNF) alfa; IL-1 ve IL-6’dır. Bu sitokinler, aynı zamanda, kendi üretildikleri hücreleri de uyararak kendi salınımlarını arttırırlar. Ayrıca TNF-alfa ve IL-1, IL-6’nın yapımını uyarırken, IL-6 TNF-alfa ve İL-1 yapımını inhibe eder. IL-6, GK’lerle sinerjik olarak davranır. Stres durumunda salınan katekolaminler, IL-6 salınımını arttırmaktadır (86). HPA aksı ve SSS, immün sistem ile MSS arasındaki feedback mekanizmalarda önemli rol alır. Bu mekanizmada afferent sinyal, sitokinlerle başlatılır. Sitokin ve mediatörler, HPA aksını ve SSS'yi aktive eder. IL-1 ve IFN-alfa, MSS'nin merkezi ve periferik komponentlerini stimule eder. Kanda IL-1 düzeyi artışı sonucu, hipotalamus SSS'yi uyarır ve periferik noradrenalin ile adrenalin düzeyleri artar. Yine sitokinlerin etkisi ile hipofizden ACTH ve adrenal bezden kortizol salınımı artar. Normalde ön hipofiz ve adrenal bezlerden IL-6, Transforming Growth Faktör (TGF) beta ve diğer bazı sitokinler salınarak lokal hormon üretimi uyarılır. Öte yandan IL-6, TNF-alfa ve IFN-γ CRF'nin ön hipofiz üzerine olan uyarıcı etkisini inhibe ederken, TNF-alfa, TGF-beta adrenokortikal hücrelerden ACTH'ye bağlımlı kortizol salınımını azaltır. IFN-γ, IL-2, epidermal growth faktörü, TGF-beta ve prostanoidlerin de HPA aksı üzerine etkisi vardır. IL-2 ve IL-12 ise sayılan bu sitokinlerin salınımını arttırma yolu ile indirekt olarak etki eder. Prostanoidler, hipotalamus üzerindeki direkt etkisi ile CRF salınımını arttırırlar (86). 33 ALEKSİTİMİ Duygular, dil ve bilinç bir bütündür. Bu bütünlük insanın varolma sürecinde çok önemli işleve sahiptir. Duygular, hedefe yönelik davranışlarımızın itici güç kaynağıdır. İnsan yaşamında bu denli öneme sahip olan duygularımızı fark etmek ve ifade etmek de bir o kadar önemlidir. Ancak insanın duygularını fark edip ifade edebilmesi, insanlık tarihi boyunca problem olagelmiştir. Bu tür problem ve yetersizlikleri anlatmak için kullanılan bir sözcük olan aleksitimi (alexithymia) başlangıçta psikosomatik hastalıklara özgü bir terim olarak ruh sağlığı alanında kullanılan bir kavram olmuştur. Ancak daha sonraları yapılan araştırmalarda hasta popülasyonun yanı sıra, sağlıklı bireylerde de aleksitiminin, yaygın bir özellik olduğu anlaşılmıştır (88). Aleksitiminin klinik tanımlamasında somatizasyonun çok önemli bir yer tutmasına rağmen yapılan araştırmalarda, aleksitimi ile psikosomatik bozukluklar arasında doğrudan bir ilişki olduğu kanıtlanamamıştır. Dolayısıyla aleksitimik özellikler ile psikosomatik bozukluklar arasında etiyolojik bir ilişki olduğunu söylemenin mümkün olmadığı, sadece bir benzerlikten bahsedilebileceği vurgulanmaktadır (89, 90). Sifneos'a göre aleksitimi bir hastalık değildir, daha çok kişilikle ilgisi vardır (91). Aleksitimik özelliklerin kalıcı mı, yoksa geçici mi olduğu konusunda da görüş ayrılıkları vardır. Ancak, Freyberger, bu problemi birincil ve ikincil aleksitimi ayrımı yaparak bir anlamda çözmüştür. Ona göre birincil aleksitimi, psikosomatik hastalarda bedensel tepkilerin ve şikayetlerin ortaya çıkmasını sağlayan süreklilik gösteren bir durumdur. İkincil aleksitimi ise kanser gibi ağır bedensel hastalarda, yoğun bakım hastalarında ve travma geçiren bireylerde geçici olarak ortaya çıkar (92). 34 Bazı uzmanlara göre aleksitimi tamamen sosyo-kültürel bir olaydır. Aleksitimi, zaten ilk olarak, duyguları sözel olarak ifade etmenin sağlıklı ve olgunluk belirtisi olarak kabul edildiği batı toplumlarında ortaya çıkmıştır. Ancak, bazı toplumlarda insanlar, çocukluktan itibaren yaşadıkları çevrede duyguları ifade etmek yerine gizlemeyi ve bastırmayı öğrenmektedirler. Çoğu doğu toplumunda, duygular bedenselleştirilmektedir. Buna dönüştürme (konversiyon) ya da bedenselleştirme (somatizasyon) de denilmektedir (93). Ülkemiz, bu açıdan, duyguların somatik tepkilere dönüştürüldüğü doğu toplumlarına daha yakındır (94). Nörofizyolojik yaklaşımı benimseyen uzmanlara göre ise, aleksitimi beyin yarım küreleri arasındaki kopukluk sonucu ortaya çıkan durumdur. Onlara göre aleksitimi, limbik sistemden neokortekse gitmek için harekete geçen duyusal uyaranların bloke edilmesi sonucu, bilinçli duygusal yaşantılara dönüşememesiyle oluşan arızadır. Von Rad aleksitimiyi, nesne ilişkileri görüşünden hareketle açıklamaya çalışmıştır. Ona göre aleksitimi; ayrılma-bireyselleşme sürecindeki aksama sonucu ortaya çıkan beden şeması bozukluğudur (95). Psikoanalitik kuram, aleksitimi için duygusal bastırma kavramını kullanmıştır. Bazı kuramcılar ise, duygusal yaşantılar konusundaki bilgisizlik ve anlamlandıramamaya bağlı olarak, aleksitimikler için duygusal cahillik kavramını önermektedirler. Bilişsel kuramı benimseyen araştırmacılara göre aleksitimi, bilişsel gelişim dönemlerindeki bazı eksikliklerden kaynaklanan ya da bilişsel süreçlerdeki çarpıtmalar ve işlevsel olmayan uyum bozucu otomatik düşünceler sonucu oluşan bir rahatsızlıktır. Pennebaker'a göre, aleksitimik özellikler kendini yansıtma (self-reflection) becerisi eksikliği ve duygusal ketlenme (emotional-inhibition) ile ilişkilidir (96). Birey, duyguların bilişsel süreç içinde işlenmesindeki yetersizlik nedeniyle, duygusal uyarımların bedensel öğeleri üzerine odaklaşır. Bu açıklama, aleksitimiklerdeki bedensel yakınmalarla uygunluk göstermektedir. Ketlenme, aslında bilişsel kaçınmayı ve duygusal bastırmayı içeren bir baş etme tarzıdır. Ketlenme, bastırma ya da aleksitimi şeklinde 35 kendini gösterebilir. Gerisinde aşırı stres, sosyal destek azlığı ya da travmatik bir olay olabilir. Bu nedenle aleksitimi kaçınmacı, ketleyici başetme tepkileri ile ilişkilidir ve bilişsel yeniden değerlendirmeyi engeller. Kişisel bir eğilim ve başetme tarzı olarak aleksitimi dört temel özelliğe sahiptir. 1.Duygularla ilgili düşünmede yetersizlik 2.Duygusal iletişimde yetersizlik 3.Duygusal ve bedensel tepkiler arasında bir çözülme 4. Sır verme eğilimi ve bu eğilimi bastırma arasında bir çatışma (97). Krystal, aleksitimi kavramının psikosomatik bozukluklarda olduğu kadar, psikiyatrik bozukluklarda da önemli bir ipucu olma olasılığını öne sürmektedir (98). Çalışmalarda depresyon, panik bozukluk, posttravmatik stres bozukluğu, sosyal fobi, yeme bozuklukları ve madde kötüye kullanımı gibi bazı psikiyatrik bozukluklarda aleksitimik özelliklerin görülebileceği vurgulanmıştır. Ayrıca aleksitiminin düşük eğitim düzeyi ile ilişkili olduğu, eğitim düzeyi arttıkça aleksitimi puanlarının düştüğü ileri sürülmektedir (99). Ülkemizde ve yurt dışında yapılan çalışmalarda, psikosomatik ve somatik hastalıkları olan bireylerde, peptik ülser hastalarında, hipertansiyon, ülseratif kolit, irritabl kolon sendromu, romatoid artrit, fibromiyalji, nörodermatit ve psöriazis hastalarında aleksitimiye yüksek oranda rastlanmıştır (100- 105). 36 MATERYAL VE METOD Ocak 2006 - Ocak 2007 tarihleri arasında, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Kliniği’ne ayaktan başvuran ya da yatarak tedavi gören, klinik ve histopatolojik olarak pemfigus tanısı almış hastalarla görüşülüp, 20 - 90 yaş arası çalışmaya katılmayı kabul eden 48 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Pemfigus hasta grubuna karşı, dermatofit infeksiyonu (tinea) olan aralarında yaş ve cinsiyet uyumu sağlanmış 48 gönüllü hasta kontrol grubu olarak alınmıştır. Mental retardasyon, psikotik bozukluk, demans, deliryum ve diğer amnestik bozukluklardan birine sahip olanlar ve ön görüşme sonrası çalışmaya katılımı reddedenler çalışmaya alınmamıştır. Her hastaya çalışmanın amacı açıklanmış, hastalar bilgilendirilmiş ve onayları yazılı olarak alınmıştır. Çalışmada şu ölçekler kullanılmıştır: 1.Sosyodemografik veri toplama formu: Araştırmacı hekim tarafından doldurulan bu formda, hastanın yaşı, cinsiyeti, medeni durumu, eğitim durumu, çalışma durumu, gelir düzeyi, sağlık güvencesi türü, psikiyatrik ve dermatolojik hastalık ve tedavi öyküsü, dematolojik hastalık başlangıcı öncesindeki ve hastaneye başvurmalarına yol açan son alevlenme öncesindeki stresli hayat olayları ile ilgili sorular yer almaktadır. 2.DSM-IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme (SCID-I): Özgün adı "Structured Clinical Interview for DSM-IV, Clinical Version" olan; First, Spitzer, Gibbon ve Williams tarafından geliştirilen bu görüşme, DSM-IV'e göre I. Eksen psikiyatrik bozukluk tanısı araştırılmasında, görüşmeci tarafından uygulanan yapılandırılmış bir klinik görüşmedir (106). Yapılandırılmış görüşmeyi sürdürebilecek bilişsel yeterliliğe sahip olan, ajitasyon ve ağır psikotik belirtileri olmayan 18 yaşından büyük kişilere, bu görüşmenin eğitimini almış görüşmeci tarafından uygulanabilir. Bu görüşme, altı modülden oluşmakta, toplam 38 tane DSM-IV I. Eksen bozukluğunu, tanı ölçütleri ile ve 10 tane I. Eksen bozukluğunu tanı ölçütleri olmadan “şu anda” ve “hayat boyu” olarak araştırmaktadır. Türkçe formun uyarlaması ve güvenilirlik çalışması Özkürkçügil ve ark tarafından yapılmıştır (107). 37 3. DSM-III-R Yapılandırılmış Klinik Görüşmesi Türkçe Versiyonu - Kişilik Bozuklukları Formu (SCID-II): Özgün adı "Manual for the Structured Clinical Interview for DSM-III-R Personality Disorders" olan; Spitzer ve ark. tarafından DSM-III-R sınıflandırmasına göre geliştirilmiş, ikinci eksende yer alan kişilik bozuklukları tanılarını koyma amacıyla uygulanan yapılandırılmış bir klinik görüşme yöntemidir (108). Bireyleri 12 Kişilik Bozukluğu açısından değerlendirir. Bunlar; Kaçıngan Kişilik Bozukluğu, Bağımlı Kişilik Bozukluğu, Obsesif Kişilik Bozukluğu, Pasif Agresif Kişilik Bozukluğu, 'Kendini Zarara Uğratan' (Self Defeating) Kişilik Bozukluğu, Paranoid Kişilik Bozukluğu, Şizoid Kişilik Bozukluğu, Şizotipal Kişilik Bozukluğu, Histriyonik Kişilik Bozukluğu, Narsistik Kişilik Bozukluğu, Sınır Kişilik Bozukluğu, Antisosyal Kişilik Bozukluğu. Türkçe çeviri ve uyarlamaları Sorias ve arkadaşları tarafından yapılmıştır (109). 4.Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADÖ) : Orjinali Zigmond ve Snaith (110) tarafından geliştirilen ve Aydemir Ö, Güvenir T, Küey L, Kültür S tarafından Türkçe Formun geçerlilik ve güvenilirlik çalışması yapılan (111) Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADÖ); hastada anksiyete ve depresyon yönünden riski belirlemek, düzeyini ve şiddet değişimini ölçmek amacıyla kullanılan, bir kendini değerlendirme ölçeğidir. Toplam 14 soru içermekte ve bunların yedisi (tek sayılar) anksiyeteyi ve diğer yedisi (çift sayılar) depresyonu ölçmektedir. Dörtlü Likert tipi bir ölçektir. 5. Yirmi Soruluk Toronto Aleksitimi Ölçeği (TAS) : Bagby ve arkadaşlarının 1994 yılında geliştirdiği 20 soruluk bir öz bildirim ölçeğidir. Ölçek aleksitiminin saptanması amacıyla geliştirilmiş etkin bir psikometrik değerlendirme aracıdır (112). Deneklerin 5 skorlu Likert tipi ölçek üzerinde, her bir cümleyi kabul ya da reddetmelerine göre yanıt vermeleri beklenir. Aynı zamanda üç alt ölçek ile duygularını belirlemekte ve bedensel duyumlarından emosyonlarını ayırt etmekteki güçlükleri (Faktör 1), duygularını ifade etme güçlüğü (Faktör 2) ve dışardan yönlendirilmiş düşünme (Faktör 3) değerlendirilir. TAS’ın Türkçe formunun geçerlilik ve güvenirlik çalışması Sayar tarafından 2001’de yapılmıştır (113). 38 6. Sosyal Yeniden Uyum Ölçüm Ölçeği (SYUÖ) Özgün adı “Social Readjustment Rating Scale (SRRS)”olan; Holmes T.H. ve Rahe R.H. (114-115) tarafından 1967 yılında geliştirilen Sosyal Yeniden Uyum Ölçüm Ölçeği; bireylerin değişen yaşam olaylarına göreceli (relative) uyum derecelerini sınamak amacıyla geliştirilen, psikometrik bir değerlendirme ölçeğidir. Çok sayıda araştırmalardan sonra insanların çoğunda belirgin stresörlerin benzer olduğu gözlenmiştir. Bu amaçla geliştirilen ölçekte, ortalama bir bireyin yaşamında değişen düzeylerde bozulma ve strese neden olan -ailesel, mesleki, ekonomik, ikamet, eğitim, din, eğlence ve sağlıkla ilgili- 43 yaşam olayı sıralanmış ve ciddiyetine göre stresörler puanlandırılmıştır; örneğin eşin ölümü100 yaşam değişikliği puanı; boşanma 73 puan; eşten ayrılma 65 puan; yakın bir aile bireyinin ölümü 63 puan. Olumlu ya da olumsuz tüm yaşam olaylarının sorgulandığı ölçeğin, birey tarafından kendi başına doldurulabilir olması ve tamamlanması için çok az zamana gereksinim duyulması testin bir avantajıdır. 7. Algılanan Stres Ölçeği (Perceived Stress Scale – PSS) Cohen ve ark. tarafından (116); son bir aydır, kişinin yaşantısını ne derecede ön görülemez, kontrol edilemez veya aşırı yüklenmiş olarak algıladığını ölçme amacıyla geliştirilen 10 soruluk bir ölçektir. Kısa ve sade ifadeleri olduğu için ilköğretim eğitimi almış kişiler tarafından kendi kendilerine doldurulabilir. Çalışmamızda okuma-yazma bilmeyenlere görüşmeci tarafından okunarak doldurulmuştur. Türkçe formunun geçerlilik ve güvenirlik çalışması Kaplan ve ark. tarafından 2006’da yapılmış olup, yayın aşamasındadır (117). 39 UYGULAMA Bir yıl sürecinde, Dermatoloji Kliniği’ne başvuran tüm pemfigus hastalarından psikiyatri konsültasyonu istenmiştir. İstenen konsültasyonda hastanın psikiyatrik durumu değerlendirilerek, araştırma kriterlerine uyan hastalara; yapılan çalışma anlatılarak, çalışmaya katılmak isteyen hastalardan yazılı olur alınmıştır. Çalışmamızda pemfigus vulgaris hastalarının 1. Eksen psikiyatrik bozukluk tanılarının araştırılması için SCID-I, 2. Eksen kişilik bozukluklarının saptanması için SCID-II uygulanmıştır. Hastaların anksiyete ve depresyon düzeyleri Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADÖ) ile, aleksitimi derecesi Yirmi Soruluk Toronto Aleksitimi Ölçeği (TAS) ile belirlenmesi amaçlanmıştır. Ayrıca hastalara ilk tanı konmasına sebep olan pemfigus lezyonları çıkmadan önceki 3 aylık dönem boyunca stresli bir hayat olayı yaşayıp yaşamadıkları, yaşamış iseler türünün ne olduğu sorulmuştur. Pemfigus grubu hastalıklar akut alevlenmeler ve ilerleyen dönemde semptomlarda kontrolün sağlandığı remisyon dönemleri ile devam ettiğinden, hastaların en son hastaneye başvurmalarını gerektirir alevlenmelerinden önceki üç aylık dönemde stresli bir hayat olayı yaşayıp yaşamadıkları ve yaşadıkları olayın türü de sorgulanmıştır. Aynı uygulamalar stresle ilişkisiz olduğu bilinen, dermatofit infeksiyonu (tinea) olan hastalardan oluşan kontrol grubuna da yapılmıştır. SCID-I, SCID-II klinisyen tarafından uygulanmış; takiben hastalara HADÖ, TAS, SYUÖ ve PSS uygulatılmıştır. İSTATİSTİK DEĞERLENDİRME Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, psikometrik ölçek sonuçlarının dağılımları göz önüne alınarak ikili grupların karşılaştırmasında parametrik olmayan Mann-Whitney-U testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlarda anlamlılık p<0,05 düzeyinde ve % 95 güven aralığında değerlendirilmiştir. 40 BULGULAR Çalışmaya 48 pemfigus vulgarisli olgu dahil edildi. Kontrol grubuna ise çalışma grubu ile yaş ve cinsiyet uyumu olacak şekilde dermatofit infeksiyonu (tinea) olan 48 olgu alındı. Pemfigus vulgaris grubundaki olguların 31’i (%64,6) kadın, 17’si (%35,4) erkekti. Pemfigus vulgaris grubunda yaş ortalaması 51,65±15,27 idi. Dermatofit infeksiyonu (tinea) grubundaki olguların 31’i (%64,6) kadın, 17’si (%35,4) erkekti. Dermatofit infeksiyonu (tinea) grubunda yaş ortalaması ise 51,58±15,81’dir. Pemfigus ve tinea gruplarının cinsiyet dağılımı ve yaş ortalamaları (t: 0,02 p=0,984) arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. İki grup arasında hastalık başlangıç yaşının ortalaması açısından [pemfigus için, 48,21±15,58 yaş; tinea için, 44,80±17,58 yaş] istatistiksel bir farklılık gözlenmemiştir (t: 1,01 p=0,317). Buna karşılık Tinea grununun dermatolojik hastalık süresi ortalamaları Pemfigus grubunun dermatolojik hastalık süresinden istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzun bulunmuştur (t:-2,36 p=0,02). 41 Bu iki grubun cinsiyet dağılımı ve medeni durumları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (Tablo 4.02). Buna karşılık Pemfigus ve Tinea gruplarının eğitim durumu dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:10,83 p=0,028). Tinea grubunda lise düzeyinde eğitim %12,5 ve üniversite eğitimi oranı %8,3 iken, bu oranlar pemfigus grubunda düşük (lise %4,2; üniversite %2,1) bulunmuştur. Pemfigus grubunda okuma yazma bilmeyenlerin oranı %35,4 olarak saptanmıştır. Pemfigus ve Tinea gruplarının çalışma durumları birbirinden anlamlı olarak farklıdır (Tablo 4.02). Tinea grubunda emeklilerin oranı %12,5 işçilerin oranı ise %22,9 iken; bu oranlar pemfigus grubunda daha düşüktür (emekli %4,2; işçi %10,4). Pemfigus grubunda esnaf ve çiftçilerin oranı tinea grubuna göre daha yüksektir (%27,1). 42 Sosyoekonomik düzey açısından üç gelir düzeyi tanımlanmıştır. Asgari ücret alanlar, düşük gelir düzeyi; asgari ücret-yıllık 25.000 YTL’ye kadar geliri olanlar, orta gelir düzeyi ve yıllk 25.000 YTL ve üstü geliri olanlar, yüksek gelir düzeyi olarak sınıflandırılmıştır. Pemfigus ve Tinea gruplarının, sosyoekonomik dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:13,75 p=0,001). Tinea grubunda yüksek gelir düzeyi olanların oranı pemfigus grubuna göre anlamlı olarak daha fazladır. Asgari gelir oranı ise pemfigus grubunda daha yüksek bulunmuştur (%24) (Tablo 4.02). Pemfigus ve Tinea gruplarının sağlık güvencesi tipleri dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir (Tablo 4.02). Tinea grubunda sağlık güvencesi SSK olanlar %50, Emekli Sandığı olanlar ise %12,5 oranında iken; bu oranlar pemfigus grubunda (%27,1; %4,2) daha düşüktür. Yeşil kart güvenceli olanların oranı pemfigusta (%18,8); tinea grubundan (%2,1) yüksek bulunmuştur. Genel olarak pemfigus hastalarının, kontrol grubuna göre daha düşük eğitim seviyesi ve daha düşük sosyoekonomik düzeyde oldukları söylenebilir (Şekil 4.02). 43 Pemfigus ve Tinea gruplarının sigara kullanımı dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir (Tablo 4.03). Tinea grubunda sigara içenler (%8,3); pemfigus grubuna (%27,1) oranla daha azdır. Sistemik hastalık varlığı, dermatolojik hastalık öncesi psikiyatrik hastalık varlığı ve ailede psikiyatrik hastalık varlığı açısından iki grup arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. 44 Buna karşılık Pemfigus grubunun dermatolojik hastalıkları başlamadan önceki 3 ay içerisinde, tinea grubuna göre daha sık stresli yaşam olaylarına maruz kaldığı saptanmıştır (χ²:60,27 p=0,0001). Pemfigus ve Tinea gruplarında dermatolojik hastalık başlangıcından önceki 3 ay süresinde maruz kalınan stresör türü dağılımları açısından da istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:60,33 p=0,0001) (Tablo 4.03). Pemfigus grubunda ailevi ve ekonomik stresörler daha yüksek olarak saptanmıştır (sırasıyla %56,3 ve %31,3). Pemfigus ve Tinea gruplarının dermatolojik hastalık başlangıcı sonrası psikiyatrik bir hastalığa yakalanma sıklıkları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:54,37 p=0,0001). Tinea grubunda, tinea tanısı konulduktan sonra psikiyatrik hastalığa yakalanma oranı %8,3 iken; bu oran pemfigus grubunda çok yüksek (%83,3) bulunmuştur (Tablo 4.03). Pemfigus ve Tinea gruplarındaki hastaların, hastaneye başvurmalarına yol açan son alevlenmelerinden önceki 3 aylık sürede psikososyal stresöre maruz kalmaları açısından aralarında istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:49,54 p=0,0001) (Tablo 4.03). Tinea grubunda psikososyal stresöre maruz kalma oranı %6,3 iken; bu oran pemfigus grubunda çok yüksek (%77,1) bulunmuştur (Tablo 4.03). Ailevi ve ekonomik stresörlerin, hastaların hastaneye başvurmalarına yol açan son alevlenmelerinden önceki 3 ay içerisinde, pemfigus grubu tarafından daha sık deneyimlendiği saptanmıştır (sırasıyla %35,4 ve %37,5). Hem hastalık başlangıcından, hem de son alevlenmenin başlangıcında önceki dönemde; pemfigus grubunun daha yüksek oranda stresli hayat olaylarına maruz kaldıkları görülmüştür. Bu olaylardan ailevi ve ekonomik stresörler daha ön planda bulunmuştur. 45 Pemfigus grubunun, dermatolojik hastalık başlangıcından önceki üç ay süresindeki Sosyal Yeniden Uyum Ölçeği (SYUÖ) puan ortancaları ve son alevlenmeden önceki üç ay boyunca SYUÖ puan ortancaları; tinea grubu SYUÖ puan ortancalarından istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (MW:198,5324 p=0,0001) (Tablo4.04-I). Pemfigus grubunun HADÖtoplam puan, depresyon ve anksiyete puanlarının ortancaları; tinea grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir (MW:411459-469 p=0,0001) (Tablo 4.04-II). 46 Pemfigus grubu, kontrol grubuna göre daha yüksek aleksitimi toplam puanları (TAStoplam) bildirmektedir (MW:229,5 p=0,0001). Bu hasta grubunun TAS1, 2, 3 alt ölçek ortancaları tinea grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (Tablo 4.04-II). Aleksitiminin her üç boyutundan da [Faktör 1: duyguları tanıma zorluğu; Faktör 2: duyguları ifade etme zorluğu; Faktör 3: dışa dönük düşünce] pemfigus grubu hastalar, tinea grubuna göre anlamlı derecede yüksek puanlar almışlardır. Pemfigus ve tinea gruplarının algılanan stres ölçeği puan ortalaması açısından aralarında [pemfigus 23,19±7,3 puan; tinea 11,65±6,29 puan] istatistiksel bir farklılık gözlenmiştir (Tablo 4.04-II). Pemfigus grubunun algılanan stres puanı ortancaları da tinea grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (MW:281 p=0,0001). 47 Pemfigus ve Tinea grupları arasında SCID-I’e göre I. Eksen tanı mevcudiyeti açısından istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:36,06 p=0,0001) (Tablo 4.05). Tedavi gerektirir I. Eksen psikopatolojisi; tinea grubunda % 10,4 oranında tespit edilmişken; bu oran pemfigus grubu için %68,7 olarak bulunmuştur. Pemfigus grubunda Eksen I tanılarına daha sık rastlanmaktadır. Tinea grubunda duygudurum ve anksiyete bozukluğu görülmezken bu oranlar pemfigus grubunda yüksek (%20,8 ve %12,5) bulunmuştur (Şekil 4.04-I). Pemfigus ve Tinea gruplarının SCID I’e göre 1. Eksen tanılarının dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:36,04, p=0,0001) (Tablo 4.05). Tinea grubunda major depresyon, distimik bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu görülmezken; bu tanılar pemfigus grubunda yüksek oranlarda (%16,7, %4,2 ve %12,5) bulunmuştur. Tinea grubunda depresif mizaç uyum bozukluğuna (%6,3) ve anksiyöz mizaçlı uyum bozukluğuna (%4,2) düşük oranda rastlanırken, bu oranlar pemfigus grubunda yüksek (%20,8 ve %14,6) bulunmuştur (Tablo 4.05). 48 Pemfigus ve Tinea grupları arasında SCID-II’ye göre 2. Eksen tanı mevcudiyeti açısından istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:7,20 p=0,007) (Tablo 4.05). Pemfigus grubu hastalarda Eksen II tanılarına daha sık olarak rastlanmaktadır. Pemfigus grubundaki hastaların %22,9’unda C kümesi Kişilik Bozuklukları saptanmıştır. Pemfigus grubunda 2. Eksende tanı mevcudiyeti açısından bağımlı, çekingen ve obsesif kompulsif kişilik bozukluğu tanılarına rastlanmıştır (sırasıyla % 2.1, % 14.6 ve %6,3). Tinea grubunda ise %4,2 oranında obsesif kompulsif kişilik bozukluğu saptanmıştır (Şekil 4.04-II). 49 Pemfigus ve Tinea gruplarında, psikiyatrik görüşme sonrası ilaç başlama gereksiniminde de istatistiksel farklılık gözlenmiştir (χ²:7,94 p=0,005) (Tablo 4.06). Tinea grubunda ilaç başlama ihtiyacı %8,3 oranında iken, bu oran pemfigus grubunda oldukça yüksek (%31,3) bulunmuştur (Şekil 4.05). 50 TARTIŞMA Bu çalışmada, çalışmayı kabul eden 48 pemfigus vulgaris hastası ve kontrol grubu olarak gönüllü 48 dermatofit enfeksiyonu (tinea) olan hasta grubu; sosyodemografik veriler ve psikiyatrik belirtiler açısından karşılaştırılmıştır. Yaş ve cinsiyet durumu açısından gruplar arasında istatistiksel fark bulunmamakla birlikte; örneklemimizde bütün grup değerlendirildiğinde, pemfigus vulgaris hastalarının eğitim düzeyleri ve sosyoekonomik düzeylerinin tinea grubundan daha düşük olduğu görülmüştür. Pemfigus vulgaris hastalarının, sosyoekonomik düzeyleri ve eğitim düzeyleri ile ilgili karşılaştırmalı literatürler bulanamamakla birlikte, tinea grubundan daha düşük düzeyde olmaları dikkatimizi çekmiştir. Çalışmamızda, dermatolojik hastalığın başlangıcından önceki yaşam dönemleri içerisinde, psikiyatrik bir hastalığa sahip olma oranları açısından; pemfigus ve tinea grupları arasında istatistiksel bir farklılık saptanamamıştır. Ancak dermatolojik hastalık başlangıcından önceki 3 ay sürecinde stresli hayat olaylarına maruz kalma, pemfigus grubunda %87,5; tinea grubunda ise %8,3 olarak tespit edilmiştir. Psikososyal ve çevresel sorunların türüne bakıldığında; pemfigus grubunda sorunların büyük oranda birincil destek grubuyla (ailevi; hayat arkadaşının ya da yakın aile bireylerinden birinin ölümü, aile bireylerinin sağlıklarında değişim, eşten boşanma ya da ayrı yaşama, aile fertleri arasında yaşanan çatışmaların sayısında değişme, cinsel işlevle ilgili bozukluklar gibi ) ve ekonomik durumla (mali durumda değişme, iş sorumluluklarında değişme, işten atılma ya da işverenle ilgili sıkıntılar, ipotek, borçlanma ya da haciz konması gibi) ilgili olduğu görülmüştür. Sosyal Yeniden Uyum Ölçeği (SYUÖ, Social Readjustment Scale) ile stresli hayat olayları puanlandırıldığında, pemfigus grubunda puan ortancası 74, tinea grubunda ise 0 olarak bulunmuştur. Dermatolojik hastalık başladıktan sonra ortaya çıkan psikiyatrik hastalık varlığı dağılımlarının, pemfigus ve tinea grupları arasında istatistiksel farklılık gösterdiği ve tinea grubunda psikiyatrik hastalık gelişme oranı %8,3 iken bu oran pemfigus grubunda %83,3 bulunmuştur. 51 Hastanın, hastanemize başvurmalarına neden olan son alevlenmelerinden önceki 3 ay sürecinde stresli hayat olayına maruz kalma pemfigus grubunda %77,1; tinea grubunda ise %6,3 olarak bulunmuştur. Psikososyal ve çevresel sorunlar, hastalık başlangıcıyla benzer şekilde birincil destek grubu (ailevi) ve ekonomik durumla ilgili alanlarda saptanmıştır. SYUÖ’ne göre stresli hayat olayları puanı, hastaneye başvurmayı gerektirir son alevlenmeden önceki 3 ay sürecinde; pemfigus grubunda ortanca 41, tinea grubunda ise ortanca 0 bulunmuştur. Pemfigus grubu hastalıkların etiyolojisinde emosyonel faktörlerle ilgili literatürlere bakıldığında; ilk defa 1965 yılında Perry ve Brunsting tarafından, pemfigus foliseus’un indüklenmesinde psikojenik faktörlerin rolünün olabileceği ifade edilmiştir (118). Brenner ve Bar-Nathan ise 1984 yılında psikojenik faktörlerin pemfigus vulgaris’deki rollerini tanımlamıştır (119). 1994 yılında Tamir ve arkadaşları ise emosyonel stresin tetiklemesiyle pemfigus vulgaris gelişen bir olguyu yayınlamışlardır. Yayınlanan olgunun tek başına dermatolojik tedaviden fayda görmemesi, buna karşılık tedavisine anksiyolitik eklenmesi ile cilt lezyonlarının gerilemesini göz önüne alan yazarlar, hastalığın gidişi ve tedavisi açısından da psikojenik faktörlerin önemini vurgulamışlardır (2). Çalışmamızda pemfigus vulgaris hastalarının, hem hastalık başlangıcında hem de hastaneye başvurmalarına neden olan son alevlenmeden önceki yaşam dönemleri içerisinde daha fazla stresli hayat olaylarına maruz kalmaları, etiyoloji ile ilgili literatür verilerindeki atıfları desteklemektedir. 1998 yılında Cremniler ve arkadaşları tarafından yapılmış olan benzer bir çalışmada pemfigus hastalığı başlamadan 1 yıl öncesinde stresli hayat olaylarına maruz kalmanın oluşturduğu psikoafektif etkinin varlığı Amiel anketi kullanılarak [skala: 0 (etkisiz) – 100 (olası en kötü etki)] araştırılmıştır. 13 hastanın 12’sinin pemfigus hastalığının başlamasından önceki yıl içerisinde stresli hayat olaylarına maruz kaldığı görülmüş ve Amiel skorlamasına göre 10 vaka 70 ve üstü, 6 vaka ise 90 ve üstü puan almışlardır (3). Biz çalışmamızda hatırlama biasını düşük seviyelerde tutmak için süreyi üç aylık dönemle sınırladık. Buna rağmen çalışmamız, Cremniler ve arkadaşları 52 tarafından yapılmış olan araştırmaya benzer şekilde; dermatolojik hastalık başlangıcından önceki 3 ay sürecinde stresli hayat olaylarına maruz kalma, pemfigus grubunda %87,5 olarak tespit edilmiştir. Goldberg ve arkadaşları rifampin kullanımı sırasında yaşadığı stres nedeniyle pemfigus atağı tetiklenen bir olgu bildirmişlerdir (120). Tamir ve arkadaşları tarafından da benzer bir olgu bildirilmiştir (2). Elde ettiğimiz sonuçlar ve literatür verileri göz önüne alındığında emosyonel stresin, pemfigus vulgaris hastalığının hem başlangıcında, hem de gidişinde önemli bir rol oynadığı düşünülebilir. Dolayısıyla, dermatoloji kliniklerinde pemfigus tanısı konulan hastaların tedavi sürecinde psikiyatri polikliniklerinin daha etkin bir rol oynaması ve bu bireylerin algıladıkları stresin düzeyini düşürebilecek girişimler önerilebilir. Çalışmamızda Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADÖ), toplam puan ortancası pemfigus grubunda 21, kontrol grubunda ise 9 bulunmuştur. Testin alt grupları olan, HADÖ-depresyon puanı ortancası pemfigus grubunda 10, kontrol grubunda 4; HADÖ-anksiyete puanı ortancası ise pemfigus grubunda 10, kontrol grubunda 4 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak pemfigus grubunun HADÖ toplam puan, depresyon ve anksiyete ortancaları tinea grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (MW:411 – 459-469 p=0,0001). 1998 yılında Cremniler ve arkadaşları tarafından yapılmış olan çalışmada pemfigus tanılı hastalardaki anksiyete ve depresyon semptomları Hamilton Anksiyete Ölçeği ve Montgomery Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (Montgomery Asberg Depression Rating Scale, MADRS) ile ölçülmüş ve Hamilton Anksiyete Skalasının sonuçları 13 vakanın 8’inde patolojik seviyelerde (›15) bulunmuştur. Montgomery Asberg Depression Rating Scale sonuçları 13 vakanın 6’sında normal sınırlar üzerinde (›20) olarak değerlendirilmiştir (3). İlgili literatürle uyumlu olacak şekilde çalışmamızda da pemfigus tanılı hastaların anksiyete ve depresyon düzeyleri tinea tanılı bireylerden belirgin olarak yüksek bulunmuştur. Bireylerdeki anksiyete ve depresyon, ağır seyirli bir hastalık olan pemfigusa ikincil olabilir ve hastalığın yeniden alevlenmesine yol açmış da olabilir. Alevlenmelerle psikiyatrik durumlar arasındaki ilişkiyi daha net ayırt edebilmek için daha geniş prospektif takip çalışmalarına ihtiyaç vardır. 53 Çalışmamızda aleksitimi ortanca puanları, pemfigus ve kontrol grubunda sırasıyla 62 ve 29 olarak bulunmuş ve pemfigus grubunda tinea grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yükseklik görülmüştür. Yirmi Soruluk Toronto Aleksitimi Ölçeğinin alt skorlamaları olan TAS 1, 2, 3 ortancaları da pemfigus grubunda tinea grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Literatürde pemfigus hastaları üzerinde yapılmış bir aleksitimi araştırması bulunmamaktadır ve bu nedenle çalışmamızın sonuçları büyük önem taşımaktadır. Aleksitimi nedeniyle ortaya çıkan bilişsel çarpıtmalar stres algısını değiştirebilir (96) ve pemfigus hastalığının gelişmesini kolaylaştırabilir. Nitekim çalışmamızda pemfigus grubunun algılanan stres puanı ortancaları tinea grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak çalışmamızda pemfigus hastalarında aleksitimi ve alt ölçek puanlarının da yüksek olarak tespit edilmesi pemfigus grubu hastalıkların etiyolojisinde aleksitimik faktörlerin rolü olabileceğini akla getirmektedir. Çalışmamızda Algılana Stres Ölçeği puan ortancası pemfigus grubunda 23, kontrol grubunda ise 10 bulunmuştur. Anksiyeteli yapıları nedeniyle bu bireylerin stres algıları çarpıtılmış olabilir ve ilk pemfigus ataklarından sonra bu algıları hastalıklarının tekrarlamasını kolaylaştırabilir (121). Sonuç olarak pemfigus hastalarında, yaşamsal zorlanmanın daha fazla olması ve bununla birlikte anksiyete ve depresyon puanlarının da yüksek tespit edilmesi pemfigus vulgaris etiyolojisinde emosyonel faktörlerin rolü olduğu hipotezini destekleyen bulgulardır. Hastalarda psikiyatrik hastalık ve tedavi öyküsünü sorgulandığında Pemfigus ve Tinea gruplarının SCID I dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir. Tinea grubunda duygudurum ve anksiyete bozukluğu görülmezken, bu oranlar pemfigus grubunda yüksek (%20,8 ve %12,5) bulunmuştur. Yine uyum bozuklukları, pemfigus grubunda tinea grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (%17 ve %10,4). Duygudurum ve anksiyete bozukluklarının tiplerine bakıldığında; tinea grubunda major depresyon, distimik bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu görülmediği ancak bu bozuklukların pemfigus grubunda yüksek oranlarda (%16,7, %4,2 ve %12,5) olduğu bulunmuştur. Tinea grubunda depresif mizaç uyum bozukluğu (%6,3), anksiyöz mizaçlı uyum bozukluğu (%4,2) olarak saptanmıştır. Bu oranlar pemfigus grubunda yüksek (%20,8 ve 54 %14,6) bulunmuştur. Literatürde pemfigus tanılı bireylerin yapılandırılmış psikiyatrik görüşmelerle değerlendirildiği bir çalışmaya rastlanamamıştır. Bu açıdan çalışmamızın sonuçlarını karşılaştıramamaktayız. Bununla birlikte, 1998 yılında Cremniler ve arkadaşları tarafından incelenen pemfigus olgularında anksiyete ve depresyon düzeyleri belirgin olarak yüksek olarak saptanmıştır. Ancak kontrol grubu bulunmaması bu çalışmanın yorumunu zorlaştırmaktadır (3). Pemfigus ve Tinea gruplarının SCID 2 dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir. Tinea grubunda C kümesi kişilik bozukluklarının oranı %4,2 iken, bu oran pemfigus grubunda yüksek (%22,9) bulunmuştur. Tinea grubunda bağımlı ve çekingen kişilik bozuklukları görülmezken bu oranlar pemfigus grubunda yüksek (%2,1, %14,6) bulunmuştur. 1998 yılında Cremniler ve arkadaşları tarafından yapılmış olan çalışmada pemfigus hastalarında hali hazırda var olan kişilik bozuklukları Personality Assessment Scale, Thematic Apperception Test ve Rorschach testi ile değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan 13 vakaya Personality Assessment Scale uygulanmış ve 11 vakada A, B ve C Kümesi kişilik bozukluklarına uyan bir örüntü saptanmıştır. Yazarlar 7 olgunun Kaçıngan-Bağımlı, 3 olgunun Antisosyal, 1 olgunun da Şizoid Kişilik Bozukluğu ile uyumlu örüntü sergilediğini bildirmişlerdir. Rorschach testi ve Thematic Apperception Testi uygulanan 9 hastanın 7 tanesinde ise şiddetli düzeyde kişilik bozukluğu ile yüksek oranda patolojik özellikler saptanmakla birlikte özgül bir profil elde edilememiştir (3). Cremniler ve arkadaşları tarafından yapılmış olan bu araştırmanın bulguları, bizim çalışmamız ile uygunluk gösterse de eksen II tanılarının değerlendirilmesinde yapılandırılmış bir görüşme kullanılmaması, bu çalışmanın kısıtlılıkları arasındadır. Bu bireyler eksen II tanıları nedeniyle daha çok stresle karşılaşabilir ya da yaşamlarındaki stresi çarpık olarak algılayabilirler. Dolayısıyla pemfigus hastalığının gelişmesi altta yatan eksen II tanısı nedeniyle kolaylaşabilir. Yine pemfigus tanılı bireylerdeki kişilik örüntüleri bu bireylerin etkin tedavi almalarını engelleyebilir. Tanı ve tedavi açısından taşıdığı önem göz önüne alındığında, pemfigus tanılı hastaların kişilik yapılarının aydınlatılması için diğer dermatozları olan hastalar ile karşılaştırılacağı ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu söylenebilir. 55 Son olarak pemfigus ve tinea gruplarının görüşme sonrası psikotoropik ilaç başlanma gereksinimleri açısından aralarında istatistiksel farklılık gözlenmiştir. Tinea grubunda ilaç başlama ihtiyacı %8,3 iken, bu oran pemfigus grubunda yüksek (%31,3) bulunmuştur. Bu bulgu da pemfigus tanılı hastalardaki psikopatolojinin kontrol grubuna göre ilaç kullanımı gerektirecek derecede ağır olduğu görüşünü desteklemektedir. Pemfigusun nadir bir hastalık olmasına bağlı olarak hasta sayısının az olması, kesitsel tasarım ve bu alandaki literatürün fakirliği çalışmamızın en önemli kısıtlılıkları arasındadır. Dolayısıyla gelecekte bu hasta grubu üzerinde yürütülecek çok merkezli ve ileriye dönük tasarımlanmış çalışmalara ihtiyaç duyulduğu söylenebilir. Ayrıca çalışmadaki örneklemin klinik temelli olması nedeniyle daha ağır olgular değerlendirilmiş olabilir ve elde ettiğimiz sonuçlar toplumdaki pemfigus ve tinea tanılı olgulara genellenemeyebilir. Tüm kısıtlılıklarına rağmen çalışmamız, dermatoloji ve psikiyatrinin örtüşen bir yüzüne ışık tutmuş, psikosomatik hastalıklar ve konsültasyonliyezon psikiyatrisi alanında pemfigus hastalığıyla ilgili önemli bir eksikliğe dikkat çekmiştir. 56 SONUÇLAR 1. Pemfigus ve Tinea gruplarının eğitim durumu dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir. Eğitimsiz olanların oranı pemfigusta, tinea grubundan yüksek bulunmuştur. 2. Pemfigus ve Tinea gruplarının sosyoekonomik dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmiştir. Asgari gelir oranı pemfigusta tinea grubundan yüksek bulunmuştur. 3. Pemfigus ve Tinea gruplarının dermatolojik hastalık öncesi psikiyatrik hastalık varlığı ve ailevi psikiyatrik yüklülük varlığı dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. 4. Pemfigus grubunda dermatolojik hastalık başlamadan önceki 3 aylık sürede ve hastaneye başvuruya neden olan son alevlenmeden önceki 3 ay süresinde psikososyal stres maruziyet oranı, tinea grubundan yüksek bulunmuştur. 5. Pemfigus grubunun SYUÖ1 ve SYUÖ2 ortancaları; HADÖ toplam puanı, depresyon ve anksiyete puan ortancaları; TAS1,2,3 puan ortancaları; algılanan stres puanı ortancaları, tinea grubundan yüksek bulunmuştur. 6. Pemfigus grubunda 1. Eksen tanı dağılım oranları ve 2. Eksen tanı dağılım oranları, tinea grubundan yüksek bulunmuştur. 7. Pemfigus grubunda psikiyatrik görüşme sonrası psikotropik ilaç başlama gereksinimi, tinea grubundan yüksek bulunmuştur. 57 ÖZET Amaç: Psikososyal faktörlerin pemfiguslu hastalarda önemli olduğu, hastalığın başlamasına ve rekürrenslere neden olabildiği düşünülmektedir. Ancak, literatürde bu konuda karşılaştırmalı çalışmalar bulunamamıştır. Bu sebeple çalışmamızda pemfigus grubu hastaların psikiyatrik durumlarının ve hastalıklarıyla maruz kaldıkları stres arasındaki ilişkinin, kontrol grubuyla karşılaştırmalı olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Ocak 2006 - Ocak 2007 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Kliniğine ayaktan başvuran ya da yatarak tedavi gören, klinik ve histopatolojik olarak pemfigus tanısı almış hastalarla görüşülüp, 20 - 90 yaş arası gönüllü olan 48 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Dermatofit infeksiyonu (tinea) 48 gönüllü hasta kontrol grubu olarak alınmıştır. Mental retardasyon, psikotik bozukluk, demans, deliryum ve diğer amnestik bozukluklardan birine sahip olanlar ve ön görüşme sonrası çalışmaya katılımı reddedenler çalışmaya alınmamıştır. Çalışmada Sosyodemografik veri toplama formu, DSM-IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme (SCID-I), DSM-III-R Eksen II Kişilik Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme (SCID-II), Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADÖ), Yirmi Soruluk Toronto Aleksitimi Ölçeği (TAS), Sosyal Yeniden Uyum Ölçüm Ölçeği (Social Readjustment Rating Scale) ve Algılanan Stres Ölçeği (Perceived Stress Scale – PSS) kullanılmıştır. İstatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotlar, bağımsız gruplar için t testi, parametrik olmayan ve normal dağılıma uymayan veriler için Mann-Whitney-U testi ve ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlarda anlamlılık p<0,05 düzeyinde ve % 95 güven aralığında değerlendirilmiştir. Bulgular: Pemfigus ve Tinea gruplarının yaş, hastalık başlangıç yaş ortalamaları, grupların cinsiyet ve medeni durum dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. Pemfigus gurubunda eğitim seviyesi ve sosyo-ekonomik düzey daha düşük olarak saptanmıştır. Pemfigus grubunun hastalık başlamadan önceki ve son ataktan önceki üç ay içersinde daha çok psikososyal stres tariflediği saptanmıştır. 58 Pemfigus grubunda anksiyete, depresyon, eksen I ve II patolojisi, aleksitimi ve algılanan stres düzeyleri kontrol grubuna oranla belirgin ölçüde yüksek olarak bulunmuştur. Sonuç: Sonuçlarımız pemfigus grubu hastalıkların etiyoloji ve tedavisinde stres, aleksitimi, anksiyete ve duygu durum bozukluklarının yanı sıra diğer eksen I ve II patolojilerinin de rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Elde edilen sonuçların çok merkezli, ileriye dönük olarak tasarımlanmış çalışmalarla ve daha büyük hasta örneklemleri üzerinde tekrarlanmasına gerek vardır. Anahtar sözcükler: pemfigus, psikiyatri, aleksitimi, algılanan stres, hayat olayları, anksiyete, depresyon 59 SUMMARY Objective: It is thought that psychosocial factors are important and may lead to onset and recurrence of the disease in patients with pemphigus. However, there are no controlled studies for this in the literature. Therefore, in this study, it was aimed to evaluate the psychiatric features of patients with pemphigus, comparative with a control group. Method: Patients diagnosed to have pemphigus both clinically and histopathologically and were treated either on an in- or outpatient basis in the Dermatology Department of Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital between january 2006 and January 2007 were interviewed and 48 of those who volunteered, from 20 to 90 years were enrolled into study. 48 volunteer patients with dermatophit infection (tinea) were enrolled as a control group. Those with mental retardation, a psychotic disorder, dementia, delirium and other amnestic disorders and those refusing participation were excluded from the study. Sociodemographic Form, Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), Structured Clinical Interview For DSM-III-R Axis II Disorders (SCID-II), Hospital Anxiety and Depression Scale, Toronto Alexithymia Scale (TAS), Social Readjustment Rating Scale and Perceived Stres Scael were used in the study. The statistical analyses were one with GraphPad Prisma V.3 program. Descriptive statistical methods, Student’s t test for independent groups, non-parametric Mann-Whitney U test and chi square test were used to evaluate data. The results were evaluated at the level of p< 0,05 and in a 95 % confidence interval. Results: Pemphigus and tinea groups were not found to differ in means of age, age of onset of disease, sex and marital status frequencies. Patients with pemphigus were found to have lower education and socio-economic status. It was found that patients with pemphigus report more psychosocial stress both in the three months prior disease onset as well as the last bout of the disease. Patients with pemphigus were found to have significantly elevated levels of anxiety, depression, axis I and II pathologies, alexithymia and perceived stress. 60 Conclusion: The results demonstrate that stress, alexithymia, anxiety and mood disorders as well as other axis I and II pathologies may play a role in the etiology and treatment of pemphigus group of disorders. Our results need to be replicated in multicenter, prospective studies conducted on larger populations. Key words: pemphigus, psychiatry, alexithymia, perceived stress, life events, anxiety, depression 61 KAYNAKLAR 1. Rabinson ND, Hashimato T, Amagai M, Chan LS. ‘The new pemphigus variants’.J Am Acad Dermatol, 1999; 40: 649-71. 2. Tamir A, Ophir J, Brenner S. Pemphigus vulgaris triggered by emotional stres. Dermatology. 1994;189(2):210. 3. Cremniler D, Baudin M, Roujeau JC, Prost C, Consoli SG, Frances C, Chosidow O. Stresful life events as potential triggers of pemphigus. Arch Dermatol. 1998 Nov;134(11):1486-7. 4. Özkan S. Psikiyatrik tıp: konsültasyon-liyezon psikiyatrisi. İstanbul: Roche Müstahzarları A.Ş,1993: 113-116. 5. Devrimci-Özgüven H, Kundakçı N, Kumbasar H, Boyvat A. The depression, anxiety, life satisfaction and affective expression levels in psoriasis patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000, 14:267-271. 6. Garcia-Pola Vallejo M J, Huerta G, Cerero R, Seoane JM. Anxiety and depression as risk factors for oral lichen planus. Dermatology 2001, 203: 303-307. 7. Çalıkoğlu E, Önder M, Coşar B, Candansayar S. Depression, anxiety levels and general psychological profile in Behçet's Disease. Dermatology 2001, 203:238-240. 8. Balcıoğlu İ. Medikal Açıdan Stres ve Çareleri. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri. Sempozyum Dizisi No:47. 2005. 9. Mercan S, Altunay İ.K. Psikiyatri ve Dermatolojinin Ortak Çalışma Alanı: Psikodermatoloji. Türk Psikiyatri Dergisi 2006; 17(2). 10. Picardi A, Abeni D: Stresful life events and skin diseases: disentangling evidence from myth. Psychother Psychosom. 2001 May-Jun;70(3):118-36. 11. Korman N J. Pemphigus. Dermatol Clin 1990;8:689-700. 12. Wilson C. Wojnarowska F, Mehra NK et al. Pemphigus in Oxford, UK, and New Delhi, India: a comparative study of disease characteristics and HLA antigens. Dermatology 1994; 189 (Suppl.1):108-10. 13. Adam BA. Bullous diseases in Malaysia: epidemiology and natural history Int J Dermatol 1992; 31:42-5. 14. Aboobaker, Morar N, Ramdial PK et al. Pemphigus in South Africa Int J Dermatol 2001; 40: 115-9. 62 15. Starzycki Z, Chorzelski TP, Jablonska S. Familial pemphigus vulgaris in mother and daughter. Int Dermatol 1998; 37:211-4. 16. Brandsen R, Frusic-Zlotkin M, Lyubimov H et al Circulating pemphigus IgG in families of patients with pemphigus: comparison of indirect immunofluorescence, direct immunofluorescence, and immunoblotting. J Am Acad Dermatol 1997; 36:44-52. 17. Ahmed AR, Mohimen A, Yunis EJ et al. Linkage of pemphigus vulgaris antibody to the major histocompatibility complex in healthy relatives of patients. J Exp Med 1993; 177:419-24. 18. Wucherpfennig KW, Yu B, Bhol K et al Structural basis for major histocompatibility complex (MHC-linked susceptibility to autoimmunity: charged residues of a single MHC binding pocket confer selective presentation of self-peptides in pemphigus vulgans. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 11935-9. 19. Gibson WT, Walter MA, Ahmed AR et al. The immunoglobulin heavy chain and disease association: application to pemphigus vulgaris. Hum Genet 1994;94: 675-83. 20. Sami N. Ahmed AR. Dual diagnosis of pemphigus and pemphigoid: retro-spective review of 30 cases in the literature. Dermatology 2001; 202:293-301. 21. Tufano M, Baroni A, Buommino E et al. Detection of virus DNA in peripheral blood mononuclear cells and skin lesions of patients with pemphigus by polymerase chain reaction. Br J Dermatol 1999; 141:1033-9. 22. Lateef A, Packles MR, White SM et al. Pemphigus vegetans in association with human immunodeficiency virus.Int J Dermatol 1999; 38:778-81. 23. Stanley JR. Defective cell-cell adhesion in the epidermis. Ciba Found Symp 1995; 189: 107-20. 24. Amagai M, Karpati S, Prussick R et al. Autoantibodies against the amino-terminal cadherin-like binding domain of pemphigus vulgaris antigen are pathogenic. J Clin Invest 1992; 90: 919-26. 25. Amagai M, Tsunoda K, Zillikens D et al. The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibody profile. J Am Acad Dermatol 1999; 40:167-70. 26. Bhol K, Natarajan K, Nagarwalla N et al. Correlation of peptide specificity and IgG subclass with pathogenic and non-pa thogenic: autoantibodies in pemphigus vulgaris: a model for autoimmunity. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:5239-43. 63 27. Hertl M. Humoral and cellular autoimmuiuty in autoimmune bullous skin disorders. Int. Arch Allergy Immunol 2000; 122 91-100. 28. Ruach M, Ohel G, Rahav D et al. Pemphigus vulgaris and pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 755-60. 29. Zillikens D, Ambach A, Zentner A et al. Evidence for cell-mediated immune mechanisms in the pathology of pemphigus. Br J Dermatol 1993; 128:636-43. 30. Reinhartz, Naher H, Mai H et al. Plasminogen activation in lesional skin of pemphigus vulgaris type Neumann. Arch Dermatol Res 1993; 284:432-9. 31. Lever W. Pemphigus and Pemphigoid. Springfield: Thomas, 1965. 32. Hashimoto K, Lever WF. An ultrastructural study of cell junctions in pem-phigus vulgaris. Arch Dermatol 1970;101:287-98. 33. Helander SD, Rogers RS III. The sensitivity and specificity of direct immunofluorescence testing in disorders of mucous membranes. J Am Acad Dermatol 1994:30:65-75. 34. Ishii K, Amagai M, Hall RP et al. Characterization of autoantibodies in pemphigus using antigen-specific enzyme-linked immunosorbent assays with baculovirusexpressed recombinant desmogleins. J Immunol 1997; 159: 2010-7. 35. Ryan JG. Pemphigus: a 20-year survey of experience with 70 cases. Arch Dermatol 1971;104: 14-20. 36. Zegarelli DJ, Zegarelli EV. Intraoral pemphigus vulgaris Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1977; 44:384-93. 37. Yesudian PD, Krishnan SG, Jayaraman M et al.. Postpemphigus acan-thomata: a sign of clinical activity? Int J Dermatol 1997; 36:194-6. 38. Ahmed AR, Moy R. Death in pemphigus. I Am Acad Dermatol 1982; 7:221-8. 39. Mourellou O, Chaidemenos GC, Koussidou T et al. The treatment of pem-phigus vulgaris: experience with 48 patients seen over an 11-year period Br J Dermatol 1995; 133:83-7. 40. Kaplan HI. History of psychosomatic medicine. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th ed. Vol 2. : Lippincott Williams & Wilkins. 2005:2105. 64 41. Freud S, Fragment of an analysis of a case of hysteria. In: Standard Edition of the Complete, Psychological Works of Sigmund Freud. Vol 7. London: Hogarth Press; 1953:40. 42. Freud S, On narcissism: An introduction. In: Standard Edition of the Complete Psychological Works of Sigmund Freud. Vol 14. London: Hogarth Press; 1957:73. 43. Ferenczi S, Further Contributions to the Theory and Technique of Psychoanalysis. London; Hogarth Press: 1926. 44. Groddeck G. The Book of the Id. New York: Nervous and Mental Disease Publishing; 1929. 45. Alexander F. Psychosomatic Medicine: Its Principles and Application. New York: W. W. Norton; 1950. 46. Alexander F, French TM. Pollock GH. Psychosomatic Specificity. Vol. I: Experimental Study and Results. Chicago: University of Chicago Press; 1968. 47. Friedman M, Rosenman RH: Association of specific overt behavior pattern with blood and cardiovascular findings: Blood cholesterol level, blood clotting time, incidence of arcus senilis, and clinical coronary artery disease. JAMA. 1959:769:1286. 48. Friedman M, Byers S, Rosenman RH: Coronary-prone individuals (type A behavior pattern): Some biochemical characteristics. JAMA. 1970;2:1030. 49. Wolf S, Wolff HG. Human Gastric Function. New York: Oxford University Press; 1943. 50. Selye H. The Physiology and Pathology of Exposure to Stress. Montreal: Acta; 1950. 51. Balon R. Reflections on relevance: Psychotherapy and Psychosomatics in 2005. Psychother Psychosom. 2006;75(1):5-11. 52. From American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Text rev. Washington, DC: American Psychiatric Association; copyright 2000, with permission. 53. Reprinted with permission from World Health Organization. International Classification of Mental and Behavioural Disorders: Diagnostic Criteria for Research. Copyright, World Health Organization, Geneva, 1992. 54. İlal GK. Psikosomatik Bozukluklara Genel Bakış: Güleç C, Köroğlu E, Psikiyatri Temel Kitabı. Cilt 2 : Hekimler Yayın Birliği, Ankara,1998: 760. 65 55. Koblenzer CS. Psychosomatic concepts in dermatology. Arch Dermatol 1983; 119:501. 56. Sneddon J, Sneddon I. Acne excoriee: a protective device Clin Exp Dermatol 1983:8:65-8. 57. Rasmussen SA. Obsessive compulsive disorder in dermatologic practice. J Am Acad Dermatol 1985; 13:965-7. 58. Koblenzer CS, Koblenzer PJ. Chronic intractable atopic eczema: its occurrence as a physical sign of impaired parent-child relationships and psychologic developmental arrest-improvement through parent insight and education. Arch Dermatol 1988;124: 1673-7. 59. Misery L. Are biochemical mediators the missing link between pschosomatics and dermatology? Dermatol Psychosom 2001;2: 178-83. 60. Autton N. Touch: An Exploration. London: Dalton, Longman & Todd, 1989: 40-63. 61. Keiko T, Adachi Y, Yokota Y et al. Effects of body touching therapy on the elderly. J Int Soc Life Science 2000; 18:246-50. 62. Seville RH. Stres and psoriasis: the importance of insight and emphathy in prognosis.J Am Acad Dermatol 1989;20:97-100. 63. Cash T, Pruzinsky T. Body Images. Development, Deviace and Change. New York: Guildford, 1990. 64. Cox M, Drawings of People by the Under-5s. London: Falmer Press, 1997:3-36. 65. Miller J. Self-recognition, self-regard, self-representation. In: On Reflection. London: National Gallery, 1998:134-82. 66. Alder R, Felten DL, eds. Psychoneuroimmunology, 3rd edn. San Diego: Academic Press, 2001. 67. Panconesi E, Hautmann G. Pathophysiology of stres in dermatology: the psychobiologic pattern of psychosomatics. Dermatol Clin 1996; 14:399-421. 68. Harris DS, Wolkowitz OM, Reus VI. Psychoneuroendocrinology. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th ed. Vol 1: Lippincott Williams & Wilkins. 2005:126-136. 69. Raison CL, Pearce BD, Miller AH. Immune System and Central Nervous System Interactions. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th ed. Vol 1. : Lippincott Williams & Wilkins. 2005:137-160. 66 70. Balcıoğlu İ. Medikal Açıdan Stres ve Çareleri; Stres Kavramı ve Tarihsel Gelişimi. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri. Sempozyum Dizisi No:47. 2005:9-12. 71. Uğur M. Stres Kavramı ve Psikiyatrik Hastalıklar; Balcıoğlu İ. Medikal Açıdan Stres ve Çareleri. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri. Sempozyum Dizisi No:47. 2005:13-33. 72. Arck PC, Slominski A, Theoharides TC, Peters EM, Paus R. Neuroimmunology of stress: skin takes center stage. J Invest Dermatol. 2006 Aug;126(8):1697-704. 73. Dimsdale JE, Irwin M, Keefe FJ, Stein MB. Stress and Psychiatry. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th ed. Vol 1: Lippincott Williams & Wilkins. 2005:2180-2195. 74. Sadock BJ, Sadock VA. Psychological Factors Affecting Medical Condition and Psychosomatic Medicine. Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry. 9th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2003:822-850. 75. Andrew H, Miller MD. Neuroendocrine and immune system interactions in stres and depression. Psychiatric Clinics of North America, 21 (2): 443,1998. 76. George P. Chrousos MD. III. Therapeutic and clinical implications of systemic allergic inflammation. Stres, chronic inflammation, and emotional and physical wellbeing: Concurrent effects and chronic sequelae. J Allergy Clin Immunol S275, 2000. 77. Sanders VM. Straub RH: Norepinephrine, the beta-adrenergic receptor, and immunity. Brain Behav Immun. 2002; 16:290-332. 78. Abelson JL. Curtis GC: Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in panic disorder: 24-hour secretion of corticotropin and cortisol. Arch Gen Psychiatry. 1996:53:323-331. 79. Irwin M, Hauger RL, Brown M, et al. CRF activates autonomic nervous system and reduces natural killer cell cytotoxicity. Am J Physiol. 255:R744,1998. 80. Irwin M. Brain corticotropin-releasing-hormone and interleukin-1 -induced suppression of specific antibody production. Endocrinology 133:1352,1993. 81. Munck A, Guyre PM. Glucocorticoids and immune function. In Ader R, Felten DL, Cohen N (eds): Psychoneuroimmunology, ed 2. New York, Academic Press, 447,1991. 82. Bertini R, Bianchi M, Ghezzi P. Adrenalectomy sensitizes mice to the lethal effects of interleukin 1 and tumor necrosis factor. J Exp Med. 167:1708,1988. 67 83. Sternberg EM, Hill JM, Chrousos GP, et al. Inflammatory mediator-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation is defective in streptococcal cell wall arthritis-susceptible Lewis rats. Proc Natl Acad Sci USA 86:2374, 1989. 84. Miller AH, Pearce BD, Ruzek MC, et al. Interactions between the hypothalamicpituitary-adrenal axis and immune system during viral infection: Pathways for environmental effects on disease expression. In McEwen BS (ed): Handbook of Physiology, in press. 85. Dhabhar FS, McEwen BS: Enhancing versus suppressive effects of stres hormones on skin immune function. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:1059. 86. Raison CL, Gumnick JF, Miller AH. Neuroendocrine-immune interactions: implications for health and behavior. In; Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, eds. Hormones, Brain and Behavior. Vol 5. San Diego, CA: Academic Pres; 2002. 87. Irwin MR, Pike JL, Cole JC, Oxman MN; Effects of a behavioral intervention, Tai Chi Chih, on varicella zoster virus specific immunity and health functioning in older adults. Psychosom Med. 2003;65:824-830. 88. Şahin, R.A.(l992). Peptik Ülserli Hastalarda Aleksitimik Özellikler. Türk PsikiyatriDergisi. 3 (1), 26-30. 89. Beach, M. Alexithymia and Somatization: Relationship to DSM III-R. Diagnoses”, Journal of Psychosomatic Research, 1994, 38(6),529-535. 90. Taylor, G.J.(1984). Alexithymia Concept, Measurement and Implications For Treatment", American Journal of Psychiatry, 141(6), 725-732. 91. Sifneos, P.E. Alexithymia and Its Relationship to Hemispheric Specialization Affect and Creativity”, Psychiatric Clinics of North America, 1988, 11(3),287-293. 92. Freyberger H. Supportive Psycho Therapeutic Techniques in Primary and Secondary Alexithymia", Psychotherapy Psychosomatic, 1977, 28, 337-342. 93. Lesser, I.M. "Current Concepts in Psychiatry: Alexithymia", The New England Journal Of Medicine, 1985, 312, (11), 690-694. 94. Koçak R. Aleksitimi: Kuramsal Çerçeve Tedavi Yaklaşımları ve İlgili Araştırmalar. Ankara Üniversitesi Eğitim Bilimleri Fakültesi Dergisi, 2002, 35;1-2. 95. VonRad, M. Alexithymia and Symptom Formation. Psychotherapy Psychosomatics, 1984, 28,337-342. 68 96. Pennebaker, J.W. Confession Inhibition and Disease. Advances in Experimental Social Psychology. 1989, 22, 211-244. 97. Paez, D, Basebe, N., Voldoseda, M.. Confrontation: Inhibition, Alexithymia and Health in James W. Pennebaker, Emotion, Disclousure and Health, 2. Edition. 1977. 98. Krystal, H.J. Alexithymia and Effectiveness of Psychoanalytic Treatment. International Journal of Psychoanalytic Psychotherapy. 1982, 9, 353-378. 99. Solmaz M, Sayar K, Özer Ö.A, Öztürk M, Acar B. Sosyal Fobi Hastalarında Aleksitimi, Umutsuzluk Ve Depresyon: Kontrollü Bir Çalışma. Klinik Psikiyatri 2000;3:235-241. 100. Yemez, B. Psikosomatik, Somatoform ve Diğer Bozukluklarda Alektesitimi Üzerine Kontrollü Bir Çalışma", (Uzmanlık Tezi), İzmir: Ege. Üniver. Sos. Bil. Enst. 1991. 101. Aslan, H ve ark.(1996). “Psikiyatrik, Psikosomatik Hastalarda Aleksitimi”, Nöropsikiyatri Arşivi, 33 (1), 13-18. 102. Gücer, Z. "Bazı Psikosomatik Hasta Gruplarının Aleksitimi Açısından Araştırılması" (Yayınlanmamış Doktora Tezi), Konya: Selçuk Üniversitesi Sosyal. Bil. Enst. l992. 103. Sayar K, Solmaz M, Trablus S, Öztürk M, Acar B (2000) İrritabl kolon sendromunda aleksitimi. Türk Psikiyatri Dergisi; 11:190-197. 104. Güleç H, Sayar K, Topbaş M ve ark. (2004) Fibromiyalji sendromu olan kadınlarda aleksitimi ve öfke. Türk Psikiyatri Dergisi, 15(3):191-198. 105. Güz H, Ay M, Dilbaz N. Bir Grup Dermotolojik Hastalarda Aleksitimik, Depresyon ve Anksiyete. Düşünen Adam, 2001, 14 (2), 99-103. 106. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW: Structured Clinical Interview for DSM-IV, Clinical Version (SCID-I/CV). American Psychiatric Pres, Washington D. C., 1997. 107. Özkürkçügil A, Aydemir Ö, Yıldız M ve ark. DSM-IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşmenin Türkçe’ye Uyarlanması ve Güvenilirlik Çalışması. İlaç ve Tedavi Dergisi 1999, 12:233-236. 108. Spitzer RL, Williams JBW, Gibbon M (1989) Structured Clinical Interview for DSM-III-R Personality Disorders (SCID-II). New York State Psychiatric Institute, Biometrics Research Department, New York. 69 109. Sorias S, Saygılı R, Elbi H, Vahip S, Mete L, Nifirne Z, Örnek I, Aydın C, Aktener E. DSM-III-R Kişilik Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme Formu (SCID II). Ege Üniversitesi, 1990. 110. Zigmond AS, Snaith PR. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983, 67: 361-370. 111. Aydemir Ö, Güvenir T, Küey L, Kültür S. Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği Türkçe formunun geçerlilik ve güvenilirliği. Türk Psikiyatri Dergisi 1997, 8: 280-287. 112. Bagby RM, Parker JD, Taylor GJ The 20-item Toronto-Alexithymia-Scale–I. Item selection and cross-validation of the factor structure. J Psychosom Res 1994, 38:23-32. 113. Sayar K, Güleç H, Ak I. Yirmi soruluk Toronto Aleksitimi Ölçeği'nin güvenirliği ve geçerliği (The reliability and validity of the Twenty-item Toronto Alexithymia Scale). Otuzyedinci Ulusal Psikiyatri Kongresi Bilimsel Çalışmalar Özet Kitabı (37th National Congress of Psychiatry, Scientific Studies Abstract Book), Istanbul, 2001:130. 114. Holmes TH, Rahe RH: The social readjustment rating scale. J Psychosom Res. 1967;11:213. 115. Holmes T. Life situations, emotions, and disease. Psychosom Med 1978;9:747. 116. Cohen S, Kamarck T & Mermelstein R. A Global Measure of Perceived Stress. Journal of Health and Social Behavior. 1983, 24: 385-396. 117. In Press: Kaplan OK, Ünsal C, Saygın MZ, Çalışkan M. Algılanan Stres Ölçeği’nin Türkçe güvenirlik ve geçerlilik çalışması (The Turkish reliability and validity study for the Perceived Stres Scale). 118. Perry HO, Brunsting LA; Pemphigus foliaceus. Arch Dermatol 1965;91:10-23. 119. Brenner S. Bar-Nathan EA: Pemphigus vulgaris triggered by emotional stress. J Am Acad Dermatol 1984;11:524-525. 120. Goldberg I, Ingher A, Brenner S. Pemphigus vulgaris triggered by rifampin and emotional stress. Skinmed. 2004 Sep-Oct;3(5):294. 121. Ursin H, Eriksen HR. The cognitive Psychoneuroendocrinology. 2004 Jun;29(5):567-92. 70 activation theory of stress. KISALTMALAR ACTH: Adreno-Kortikotropik Hormon BP: Büllöz Pemfigoid C: Kompleman CGRP: Kalsitonin Gene-Bağlı Peptid CRF: Kortikotropin Salgılatıcı Faktör DNA: Deoksiribo Nükleik Asit DSM-IV-TR: Mental Bozuklukların Tanısal Ve İstatistiksel El Kitabı (Gözden Geçirilmiş 4. Baskı) GABA: γ-Aminobütiril Asit GK: Glikokortikoid HADÖ: Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği HLA: Human Lökosit Antijen HPA: Hipotalamo-Hipofizer-Adrenal Aks ICD-10: Hastalıklar ve İlgili Sağlık Problemlerinin Uluslararası İstatistiksel Sınıflandırılması (10. Gözden Geçirme) IFN: İnterferon Ig: İmmünglobülin IL: İnterlökin MSH: Melanosit Stimüle Edici Hormon MSS: Merkezi Sinir Sistemi MADRS: Montgomery Asberg Depression Rating Scale MHC: Major Histocompatibility Complex NICE: Nöro-İmmüno-Kutanöz-Endokrin NK: Natural Killer (Katil Hücreler) NO: Nirtik Oksit NMDA respt: N-Metil-D-Aspartat Reseptörleri PSS: Algılanan Stres Ölçeği (Perceived Stress Scale) SCID-I: DSM-IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme SCID-II: DSM-III-R Yapılandırılmış Klinik Görüşmesi Türkçe Ver. - Kişilik Bozuklukları Formu SP: Substans P SSS: Sempatik Sinir Sistemi SYUÖ: Sosyal Yeniden Uyum Ölçüm Ölçeği TAS: Yirmi Soruluk Toronto Aleksitimi Ölçeği TNF: Tümör Nekroz Faktör TGF: Transforming Growth Faktör VIP: Vazo-Aktif İntestinal Peptid 5-HT: Serotonin (5-Hidroksitriptamin) 71 EKLER 72 73 74 75 76 77 78
