Tularemi - Prof.Dr.Mehmet Bakır

Tularemi
Prof. Dr. Mehmet BAKIR
Tularemi


Zoonotik bir infeksiyon
Etken
• Francisella tularensis
• küçük, gram negatif bir kokobasil

F.tularensis
• İnsanlar
• Bazı kemirgenler ve tavşanlar için oldukça
virulan bir bakteridir
Bulaşma




İnsandan insana geçiş saptanmamış
İnsanlara bulaşma:
•
•
•
•
Artropod ısırıkları
İnfekte hayvan, infeksiyöz hayvana ait doku yada sıvılar
Kontamine su veya yiyecek yenilmesi
İnfektif aerosollerin inhalasyonu
F.tularensis tularensis
•
Bulaşmada tavşan, koyun ve kene önemlidir
F.tularensis holarctica
•
Bulaşmada misk sıçanı, kunduz gibi suyla yaşamsal ilişkisi
olan çok sayıda vektör önemlidir

F.tularensis tularensis
• İnsanlar için bilinen en infeksiyöz
patojenlerden biridir

Antibiyotikler kullanıma girmeden önce
• Mortalite %5–60 arasındaydı.
• Günümüzde %2 olarak kabul edilmekte
Tularemi

Avrupa
• >%95’i ülseroglandüler yada glandüler
formda.

Türkiye’de
• Olguların %77.4 orofarengeal form
• Orofarengeal form genellikle baş ve boyunda
lokalizedi.
Klinik ve laboratuar bulgularına göre
tularemi olgularının tanımlanması
Tularemi Olgu
Tanımı
Özelliği
Şüpheli Tularemi
Tularemi ile uyumlu klinik semptomlar ve riskli temas
hikayesi
Olası Tularemi
Tularemi ile uyumlu klinik semptomlar var ve klinik
örneklerden Antijen yada DNA pozitifliğinin gösterilmesi
Tek bir serumda serolojik olarak pozitifliğin saptanması
Kesin (İspatlanmış)
Tularemi
Kültürde üreyen F.tularensis’in identifikasyonu (Ag
yada DNA bakılarak)
Farklı zamanda alınan serum örneklerinde 4 kat
artış (Tüp yada mikroagglütinasyon testi)
ELISA ile en az bir serumda yüksek düzeyde pozitiflik
saptanması
Etken


Proteobakteri
•
•
gama-altsınıfında
Francisella familyasında
• İki farklı F.tularensis türü var
• F.tularensis ve F.philomiragia
F.tularensis (4 alttürü var)
•
•
•
•
F.tularensis alttür tularensis
F.tularensis alttür holarctica
F.tularensis alttür novicida
F.tularensis alttür mediasiatica
Francisella







Küçük, aerobik, katalaz pozitif, pleomorfik, gram negatif
kokobasil
Gram veya Giemza yöntemiyle bipolar boyanır
F. Tularensis üreme için sistein veya sistin( diğer bir
sulfidril kaynağı) gerektirir
Glukoz sistein agar,Tiyoglikolat et suyu, Çukulatamsı
agar, Modifiye Thayer-Martin besi yeri
35° C de CO2 li ortam yada olmaksızın inkube edilir. 2-5
günde üreme görülür
Kontamine örneklerden üremeyi kolaylaştırmak için
ortama pensilin, siklohekzimid veya polimiksin ilave edilir
F. tularensis suşlarının hepsi β-laktamaz pozitiftir.
Francisella suşlarının özellikleri
F.tularensis
alttipler
Özellik
tularensis
holarctica
novicida
F.philomiragia
Üreme için sistein
gereksinimi
+
+
-
-
%6 NaCl ilave edilmiş
et suyunda üreme
-
-
+
+
Haraketli
-
-
-
-
Oksidaz
-
-
-
+
Nitrat redüksiyonu
-
-
-
-
Glukozdan
+
+
+
+
Gliserol
+
-
+
+
Jelatin hidrolizi
-
-
-
+
İnsan
Yüksek
Orta
düşük
düşük
Tavşan
Yüksek
düşük
düşük
Elde mevcut değil
Asid oluşumu
Virulans
F.tularensis alttürlerinin genel
özellikleri




F.tularensis alttür tularensis (Tip A)
•
•
Yüksek düzeyde virulandır.
Kuzey Amerikada yaygın.
F.tularensis alttür holarctica (Tip B)
•
•
•
Tüm kuzey hemisferde bulunur
Türkiye’de salgınlara neden olan alttürdür
Daha az virulandır
F.tularensis alttür mediasiatica:
•
•
Kazakistan ve Özbekistan’dan izole edilmiştir.
Orta düzeyde virulansa sahiptir.
F.tularensis alttür novicida:
•
•
•
ABD ve Avusturalya’dan izole edilmiştir.
İmmun yetmezlikli kişilerde hastalık oluşturur.
Düşük virulansa sahiptir.
Tularemi’de klinik


Bakterinin
•
•
•
•
virülansına
giriş yerine
alınan bakteri miktarına ve
kişinin bağışıklık durumuna bağlı olarak değişi.
F tularensis tularensis infeksiyonu F tularensis
holarctica’ya göre daha ağır seyirlidir.
Kuluçka süresi

1-21 gün arasında değişir

Tularemi
• Ortalama 3-5 gün
• Asemptomatik infeksiyondan
• Bakteriyemiye kadar değişen infeksiyona
neden olur.
Klinik

Ani başlayan
• Ateş (38-40oC)
• Tedavi edilmeyen olgularda haftalarca sürebilir
• Üşüme
• Baş ağrısı
• Bulantı-kusma
• Kırıklık, halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık ve terleme gibi

belirtilerle başlayabilir
Yada
•
ateş, boğaz ağrısı, öksürük, miyalji, karın ağrısı, diyare
yakınmaları ile de başlayabilir.
Klinik şekilleri






Ülseroglandüler
Glandüler
Oküloglandüler
Pnömonik
Tifoid
Orofarenjiyal
Ülseroglandüler tularemi-1

Hastalık:
• Kene ısırması veya infekte hayvanın
dokularına temas sonrası gelişir

Bir kaç gün sonra
• Giriş yerinde kırmızı, ağrılı papül gelişir
• Birkaç gün sonra
• Ülser gelişir (eskar)
• kenarları kalkık, ağrılı, düz tabanlı, çoğu zaman
koyu kabuklu
Ülseroglandüler tularemi-1

Ağrılı lenfadenopati

Lenf bezleri
• Bölgesel
• Bazen süpüre olur ve kendiliğinde
drene olabilir

Hastalık 3-4 hafta ve daha fazla
süre devam edebilir
Glandüler tularemi




Giriş yeri belli değildir
Ateş
Lenfadenopati
Tedavi edilmeyen hastalarda
hastalık haftalarca devam edebilir
Oküloglandüler tularemi



Giriş alanı konjonktiva
Tek taraflı konjonktivit (genellikle)
•
Gözde:
•
•
•
•
Ağrı, kaşınma, fotofobi, lakrimasyon,
Gözde konjesyon,
Konjonktival ödem ve
Mukopürülan akıntı
Ve lenfadenopati
•
•
•
Preauriküler
Submandibüler veya
Servikal
Pnömonik tularemi

Etken

Bazen
• solunum yoluyla alınır
• Özellikle laboratuvarda bulaşma
• Tifoid veya ülseroglandüler tularemi
olgularında görülebilir
Pnömonik Tularemi



Klinik belirtiler
• Ateş
• Öksürük
• Substernal yanma
• Yan ağrısı
• Balgam
Hiler lenfadenopati
Akciğer grafisi
• Yama tarzında infiltrasyon
• Bilateral olabilirler
• Lober konsolidasyon
• Plevral effüzyon
Tifoid Tularemi-1

Etkenin giriş yeri belli değil

Çoğunlukla altta
• Lenfadenopati yok
• Klinik sepsis şeklindedir
• Kronik hastalık ve ya
• direnci düşüren bir neden vardır
Tifoid Tularemi-2













Yüksek ateş
Üşüme
Şiddetli baş ağrısı
Kusma
Karın ağrısı
İshal
Öksürük
DIC
ARDS,
Organ yetmezliği ve şok
Olguların %50’sinde pnömoni
Menenjit görülebilir
Bakteri kandan izole edilir
Orofarenjiyal tularemi


Etken
•
•
kontamine su veya
besinler ile alınır
Klinik
•
•
•
•
•
•
Ateş
Ve şiddetli boğaz ağrısı
Eksüdatif tonsilit
Bazen ülseratif tonsilit
Ağız mukozasında ülserler
Tek taraflı veya iki taraflı ağrılı servikal lenfadenopati
Tularemi Seyrinde Görülebilen
Deri Lezyonları




Papüler
Papülo-veziküler
Erythema nodosum
Erythema multiforme
Komplikasyonlar







Lenf nodu süpürasyonu
Menenjit
Perikardit
Endokardit
Hepatit
Peritonit
Osteomyelit
Laboratuvar Tetkiklerinde








Beyaz küre
• Normal veya lökositoz olabilir
Sedimantasyon yükselebilir
CPK, AST, ALT yükselebilir
Trombositopeni,
Na düşüklüğü
Pyüri
Böbrek yetmezliği
Miyoglobinüri
Örnek




Hastaya ait
•
•
•
•
•
•
Tam kan, serum
Solunum sistemine ait sekresyonlar
Lezyondan sürüntü
Lezyondan yapılan aspiratlar
Doku biyopsisi
Otopsi materyal,
Memeli hayvanlara ait
•
•
•
Serum
Lezyondan yapılan aspirat
Otopsi materyali
Artropodlar (kene, sivrisinek)
Çevresel örnekler
•
Su, toprak, çamur, hayvan dışkıları yada çıkartıları
Kültür



Altın standart
Düzey III Emniyet kabini kullanılmalı
Kültür
• Moleküler epidemiyoloji, tiplendirme ve
alttürlerin saptanmasını sağlar

Besiyeri olarak Sistein yada sistin içeren
agarlar
Serolojik Tanı


ELISA ve aglütinasyon testleri:
•
Mikroagglütinasyon yada tüp aglütinasyonu
Antijen olarak
•
•
•
FopA, LPS, dış membran karbohidrat fraksiyonu
(OMP) ve ölü bakteri hücresi kullanılır.
Dezavantajı antikorların genellikle hastalığın 2.
haftasına kadar saptanamaması
Bazen brusella, proteus yada yersinia cinsi bakterilerle
çapraz reaksiyonlar göstermesidir.
Antijen saptamasına yönelik
testler




Direkt floresan antikor testi
İmmunohistokimyasal boyama
Ag-Capture ELISA başlıca testlerdir
Direkt Floresan Antikor testi
• Hızlı ve özgün bir testtir (duyarlılık sınırı ~106
hücre/ml).
Polimeraz Zincir Reaksiyonu
(PCR)

Hastaya ait
• lezyon, aspirat ve çevresel örneklerden
•
yapılabilen PCR ile F. tularensis genomik
segmentlerinin amplifikasyonu sağlanır
Son yıllarda Real-Time PCR teknikleri tercih
edilmektedir
Tedavi
Tedavi




Streptomisin
Tetrasiklin
veya her iki ilaç kombine verilebilir
•
Tedavi süresi 10-14 gündür
Gerekirse süpürasyon gösteren lenf nodları
cerrahi olarak drene edilir
Tedavi





Streptomisin (ilk seçilecek antibiyotik)
•
2 X 7,5–10 mg/kg İM
(İlk 3 gün 15 mg/kg 12 saatte bir uygulanabilir)
Gentamisin
•
3-5 mg/kg İV/İM
Tetrasiklinler (özellikle doksisiklin)
Doksisiklin
•
2 X 100 mg İV/PO
Kloramfenikol (menenjit olgularında düşünülmelidir)
•
4 X 15 mg/kg İV
Tedavi

Kinolonlar
• Siprofloksasin
• 2 X 400 mg İV veya
• 2 X 500-750 mg PO
• Levofloksasin
• 1 X 500 mg İV/PO
Pnömonik Tularemi







Streptomisin
•
2 X 1 g İM
Gentamisin
•
5 mg/kg İM/İV tek doz halinde veya 3 dozda
Doksisiklin
•
2 X 100 mg İV
Kloramfenikol
•
4 X 15 mg/kg İV
Siprofloksasin
•
2 X 400 mg İV
Levofloksasin
•
1 X 500 mg İV
Gatifloksasin
•
1 X 400 mg İV
Çocuklarda





Streptomisin
•
2 X 15 mg/kg İM (2 g/gün geçmemeli)
Gentamisin
•
2,5 mg/kg İM/İV 3 kez günde
Doksisiklin
•
•
≥45 kg 2 X 100 mg İV
<45 kg 2 X 2,2 mg/kg
Kloramfenikol
•
4 X 15 mg/kg İV
Siprofloksasin
•
2 X 15 mg/kg İV
Gebelerde

Gentamisin

Streptomisin

Doksisiklin

Siprofloksasin
• 5 mg/kg İM/İV/gün
• 2X1 g İM/gün
• 2X100 mg İV/gün
• 2X400 mg İV/gün
Antibiyotikler*
Toplam
Olgu
Sayısı
İzlenen
Olgu
Sayısı
İlk 20 Günde
Başarılı Kür
Oranı (%)
20 Günden
Sonra Başarılı
Kür Oranı (%)
SM+TET
TET
SM+DOX
AZITRO
OFLO
GM+TET
SM+CHM
DOX
80
18
16
9
6
6
4
3
51
17
12
8
5
1
4
1
13/20 (65)
6/8 (75)
2/3 (67)
---1/1 (100)
--
7/31 (22)
4/9 (44)
2/9 (22)
0/8 (0)
3/5 (60)
1/1 (100)
3/3 (100)
1/1 (100)
TOPLAM
142
99
22/32 (70)
21/67 (31)
Helvaci S, Gedikoglu S, Akalin H, Oral HB. Tularemia in Bursa, Turkey: 205 cases in ten years. European Journal of
Epidemiology.16 (3): 271-276 MAR 2000.
Korunma




Endemik bölgelere seyahat
•
•
Koruyucu elbise
Kimyasal sinek kovucular
İnfekte hayvan ve laboratuvar teması
•
•
Uygun koruyucu elbise giymeli
Deneyimli personel çalışmalı
Yüksek riskli meslektekiler (Ör.kırsal alanda çalışanlar)
•
Hastalıktan korunma konusunda eğitilmeli
İnfekte hastalar sekonder infeksiyon kaynağı değildir
•
Standar önlemler yeterlidir
Korunmada aşı

Aşı:
•
•

Eski Sovyetler Birliğinde canlı atenüe bir aşı
geliştirilmeş
Sınırlı alan çalışmalarında risk gruplarında iyi sonuçlar
elde edilmiş
ABD askeri araştırma laboratuvarında
•
•
Canlı aşı inhalasyon tularemi olgu sayısını azaltmış
Ulseroglandüler olgu sayısı değişmemiş fakat
semptomların şiddeti daha azdır
Aşı suşunun virulans potansiyeli ve suş varyasyonları
nedeniyle yaygın kullanılmamaktadır
Maruz kalma sonrası korunma


Erişkinler
•
•
Çocuklar
•
•

Doksisiklin 2X100 mg/gün PO
Siprofloksasin 2X500 mg PO/güna
Doksisiklin > 45 kg, 2X100 mg PO; < 45 kg, 2.2
mg/kg PO/gün(iki dozda)
Siprofloksasin 15 mg/kg PO/gün (iki dozda) a,b
Gebe kadın
•
•
Siprofloksasin 2X500 mg PO/güna
Doksisiklin 2X100 mg PO
Tedavi süresi 14 gündür
aFDA tarafından kullanımı onaylanmamıştır
bÇocuklarda siprofloksasinin dozu 1g/günü aşmamalıdır
Data from Tularemia as a Biologic Weapon: Medical and Public HealthManagement. JAMA 2001;285(21):2763–73.