KBH`Da D Vitamininin Böbrek ve İskelet Sistemi Dışı Etkileri

KBH’DA D VİTAMİNİN BÖBREK VE İSKELET SİSTEMİ DIŞI ETKİLERİ
Prof. Dr. Faysal Gök
GATA Tıp Fakültesi ‐ Çocuk Nefrolojisi BD
ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ‐ANTALYA 2014
Neden D vitamini /hormonu?
1.
Toplumda %30‐50 oranında düşük düzeyde bulunuyor
2.
Fizyolojik etkileri nedeni ile bir çok hastalığın tedavisinde/korunmada
klinik uygulama alanı bulabilir?
3.
Preklinik ve klinik çalışmalar; genel populasyonda ve KBH da vitamin D
eksikliği ile KVH ve infeksiyon hastalıklları arasında güçlü bir ilişiki
gösterilmiştir
4.
Meta‐analiz verilerine göre, yeterli vitamin D desteği ile değişik
nedenlere bağlı bütün mortalitelerde %8 oranında azalma sağlamaktadır
Mehrotra R, Kidney Int. 2009; 76:977 – 83
Health.Clinic.Rev.Bone.Miner.Metab.2009
Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:345‐53
Vitamin D formları
 Vitamin D2 = Ergokalsiferol
 Vitamin D3 = Kolekalsiferol
 25(OH)D3 = Kalsidiol
• Ölçülen vitamin D, rölatif olarak inaktif
 1,25(OH)2D3 = Kalsitriol Aktif form
 Metebolitler; 1,24,25(OH)3D3, 24,25(OH)2D3
UV B
Deri
7 DHC
Pre‐vitamin D3
Diyet
Vitamin D3
BÖBREK
KC
CYP27B1
CYP2R1
25(OH) D3
1α25(OH)2 D3
25(OH)D / 1,25(OH)2D
• 1α hidrokslaz ve VDR bütün dokularda vardır (Zitterman,2003)
• Böbrek dışı dokularda lokal sentez ve inaktivasyonu
yapılmakta (GF ve sitokinlerle düzenlenir)
• Renal üretimi Serum kalsiyum,fosfor,PTH,FGF23 ve diğer faktörlerle düzenlenir • Hedef organlarda 24 hidroksilaz ile 1,24,25(OH)3D ve 24,25(OH)2D katabolize olur
• Endokrin, parakrin ve otokrin etkileri ile steroid gibi bir hormondur
Am J Physiol Renal Physiol 2005
DeLuca H. Am J Clin Nutr 2004
J cell Biochem 2003
Curr Rheumatol Rep 2008
Değişik dokularda hücre fonksiyonlarını düzenleyici etkileri vardır
1,25(OH)2D Etki Mekanizması
1. Lipofiliktir ve hücre membranını kolaylıkla geçer
2. Hedef hücrede
1. Genomik (transkripsiyon) etkisini nükleer reseptör süperailesinden VDR aracılığı ile gösterir
2. Genomik olmayan
MARRS: hücre içinden Ca++ salınmasını sağlıyor, Endoplazmik retikülüm üzerinden de MHC1 ekspresyonuna katkı (+)
TGFR ve EGFR aracılığı ile hücre döngüsünü düzenler (proliferasyon,diferansiasyon,maturasyon ve apopitosis) MARRS: membrane associated, rapid response steroid binding
TGF: Transforming Growth Factor
EGF: Epidermal Growth Factor
Am J Physiol Renal Physiol 2005, 289:F8‐28
VDR: Vitamin D Receptor, RXR: Retinoic acid X Receptor
MARRS: membrane associated, rapid response steroid binding
NGF: Nerve Growth Factor; p75NTR: low affinity neurotrophin receptor
TGF: Transforming Growth Factor,TNF: Tumour Necrosis Factor
EGF: Epidermal Growth Factor, MHC I: major histocompatibility complex class I.
D.A. Fernandes de Abreu et al. Psychoneuroendocrinology (2009)
Etki Mekanizması
1.
2.
3.
4.
5.
Vitamin D bağlayan protein (DBP)
6.
Hücre içine alınması
Hücre içindeki DBP bağlanması
7.
Mitokondride aktif metabolit veya inaktif metabolite
dönüşümü
Nükleer VDR ile etkileşimi
Retinoid X receptor (RXR) ve DNA ile etkileşim ve regulatuvar gen transkripsyonun sağlanması
Genomik olmayan a putative membran vitamin D reseptör (mVDR) yolağın aktivasyonu
Am J Physiol Renal Physiol 2005, 289:F8‐28
Fizyolojik Etkileri
Fizyolojik Etkileri
Endokrin Etkileri
•
•
•
•
•
GIS’ten Ca transportu
Kemik metabolizması
Böbreklerden Ca reabsorbsiyonu
Kan basıncının düzenlenmesinde
İnsülin sekresyonu düzenlenmesinde
Otokrin/Parakrin Etkileri
•
•
•
Hücre proliferasyonunun inhibisyonu
Hücre diferansiyasyonu/ matürasyonunun düzenlenmesinde
İmmünhomeostazın sağlanmasında
Böbrekte renin üretimi 
B hücrelerinde insülin sekresyonu 
Fizyolojik Etkileri
• Bir çok hücre fonksiyonlarını düzenler
– 200’den fazla gen üzerinde transkripsiyon etki gösterir
 Proliferasyonu [Hücre siklusunu G1/S fazında (p21 ve p27 gibi) kalmasını sağlayarak] kontrol eder
 Anjiogenesis inhibe eder  Apopitosisi indükleyebilir (DNA onarım)
 Matürasyonu indükler Dokularda Karsiniogenezisten Koruyucu Etkisi Vardır
Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002;9:87‐98. İmmünmodülatuvar Etkisi
Doğal ve adaptif immüniteyi düzenler İmmünhomeostazın devamlılığını sağlar
Endocrinol Metab Clin N Am 2010
D.A. Fernandes de Abreu et al. Psychoneuroendocrinology (2009)
Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376–387
Vitamin D Durumu
Serum 25(OH)D düzeyi
– Ölçüm kolaylığı, stabil olması ve üç haftadan uzun süren yarılanma süresi vardır Serum 25(OH)D düzeyinin Vitamin D eksikliğinin belirleyicisi konusunda görüş birliği olduğunu gösteren bir veri yoktur???
Am J Clin Nutr 2004;79:362‐71.
J Clin Endocrinol Metab 1988;67:644‐50.
25(OH)D
Konsantrasyonu
Değerlendirme
  10 ng/mL
Yetmezliği
 11–20 ng/mL
Eksikliği
 >20 ng/mL
Yeterli
Mayo Clin Proc 2011;86:50‐60
Düşük Vitamin D Görülme Sıklığı
Kanada, Meksika, Avrupa, Yeni Zelanda, Avustralya toplumunda %30‐50
Amerikan toplumunda %61‐92 Ülkemizde % 1,6‐19 Health.Clinic.Rev.Bone.Miner.Metab.2009
Pediatrics 2010
Hatun Ş. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları dergisi,2003
KBH’da Vitamin D Durumu
• KBH’da GFR < 30 mL/min/1.73 m 2 düşene kadar serum 25(OH) D düzeyinin relatif olarak stabil kaldığı gösterilmiştir • serum 25(OH) D konsantrasyonu eksikliği/yetersizliği normal populasyonda ve KBH’larında aynı oranda saptandı Journal of Renal Nutrition, 2014 Levin A, Kidney Int. 2007
KBH/Aktif D vitamin ve analogları
• kalsyum homeostasın devamlılığı ve PTH süpresyonu sağlanır • Vitamin D nin parakrin ve otokrin etkileri için yeterli değildir • KBH’da 25(OH)D eksikliği bir çok sistemik hastalığa sebep olabilir
GFR < 30 mL/min/1.73 m 2 zaman renal 1 α ‐hydroxylase yetmezliğine bağlı 1,25(OH) 2 D eksikliği sonucu hipokalsemi ve sekonder hiperparatirod gelişir Annals of Medicine, 2011; 43: 273–282
Klinikte Uygulanabilirliği?
KBH’daki vitamin D eksikliği, ile KVH ve infeksiyon hastalıklları riski arasında güçlü bir ilişikinin varlığını göstermiştir Holick, M (2006)
Klinikte Uygulanabilirliği?
1. Hiperproliferatif hastalıklarda (Kanser, psöriazis)
2. İmmün disfonksiyon durumlarında (Otoimmün
hastalıklarda) 3. Endokrin hastalıklarda (Hiperparatiroidi)
4. Etkili terapötik dozlar hiperkalsemi oluşturabilir D vitamini analogları
Etkili terapotik dozlar hiperkalsemi oluşturabilir bu nedenle aktif vitamin D terapotik
etkinliğini gösterecek ve hiperkalsemi riski az D vit analogları geliştirilmiştir
Aktif Vitamin D
İmmün Hücre Fonksiyonların Düzenlenmesinde Etkilidir (Preklinik)
Otoimmün Hastalıklarda Aktif vitamin D desteğinin;
• Otoimmün hastalık modellerinde – Tip1 DM,MS, Artrit, IBD, SLE gibi otoimmün
Hastalıkların gelişminden/ korumada etkili olduğu bir çok çalışmada gösterilmiştir
Nat Clin Pract Rheumatol 2008
Aktif vitamin D/analogları
Tip1DM
NOD mice larda Tip 1 DM gelişimini önlediği/ortaya çıkışını geciktirdiği gösterilmiş
–Periferal
(immünomodulasyon;doğal,adaptif) –Santral düzeyde etki ile (DC ve T hücrelerin thymik farklılaşmalarını/maturasyonlarını) sağlamaktadır
Mathieu ve ark. (1994)
Mathieu ve ark. (1995)
Gregori ve ark. (2002)
Van Etten ve ark. (2003)
Aktif vitamin D/analogları
MS
 MS (EAE ;experimental allergic encephalomyelitis) modelinde
 MS gelişimi önlediği gösterildi
Cantorna ve ark. (1996)
Lemire ve Archer (1991)
Mattner ve ark.(2009)
van Etten ve ark. (2007)
Aktif vitamin D/analogları
 Artrit modelinde Vitamin D ve analogları artrit
progresini durdurduğu gösterilmiştir
Cantorna ve ark. (1998)
Larsson ve ark. (1998)
 Lupus ve diğer otoimmün hastalıkların modellerinde hastalıkların gelişimini önlediği gösterilmiştir 1,24(OH)2D3 / OCT Koizumi ve ark., (1985) Abe ve ark. (1990)
 İBH modelinde hastalığın gelişmesinden koruduğu ve tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir
Cantorna ve ark. (2000)
Transplantasyon/ 1,25(OH)2D3
 Solid organ allotransplantasyonlarda yararlı olduğu gösterilmiştir  Allojenek adacık transplantasyon modelinde 1,25(OH)2D3 nun
MMF ile kombine kulanımı greft rejeksyonunu azaltığı
gösterilmiştir
Gregori S, Adorini ve ark. (2001)
Adorini ve ark. (2005)
Johnsson ve ark. (1995)
Veyron ve ark. (1993)
İmmün Hastalık Modeli Çalışmalarda
Aktif Vitamin D ve Analoglarının Tedavi Etkinliği Gösterilmiş
Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376–387
İmmün Hastalık Modeli Çalışmalarda
Aktif Vitamin D ve Analoglarının Tedavi Etkinliği Gösterilmiş
Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376–387
Klinik
Vitamin D / Kas Gücü
Çalışmaların çoğunda  Şiddetli kas güçsüzlüğü 25(OH)D; <20 ‐ <10 ng/ mL)
 İyi derecede kas gücü 25(OH)D (>20 ng/mL)
Am J Clin Nutr 2004; 80:752.
Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 571–594
Vitamin D / Mortalite
Randomize kontrolu çalışmalar vitamin D destek tedavisinin mortalite oranını azaltığı gösterilmiştir gösterilmiştir Meta‐analiz verilerine göre, yeterli vitamin D desteği ile değişik nedenlere bağlı bütün mortalitelerde
%8 
Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:345‐53
Kardiyovasküler Hastalıklar
Vitamin D eksikliğinde
– Kardiyovasküler mortalite arasında güçlü bir ilişki (+) – Ani kalp ölüm riskini 3‐5
– Hemodiyaliz hastalarda da aynı bulgular (+)
– Metabolik sendrom ve hipertansiyon riski 
J Clin Endocrinol Metab 2008
Kidney Int 2007
J Clin Endocrinol Metab 2011
Endocrinol Metab Clin N Am 2012
Solunum Yolu Enfeksiyonları ve TBC – Vitamin D düşük çocuklarda ÜSYE 
– Vitamin D eksikliği olan annelerin çocuklarında wheezing gelişme risk 
 Vitamin D destek tedavisi, TBC tedavi sonuçlarında düzelme sağladığı gösterilmiştir
Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 571–594
Nursyam EW, ve ark.,Acta Med Indones 2006
Otoimmun hastalıklar /vitamin D düzeyi
İnsidansı
 Epidemiyolojik çalışmalarda
 TİP 1 DM, SLE, MS ,IBD ve RA gibi otoimmun
hastalıkların insidansı ile
 Vitamin D düzeyi arasında ters bir korelasyon varlığı rapor edildi
Mevsimsel değişikliklerle, serum 25(OH)D3 düzeylerinin otoimmün
hastalıkların ortaya çıkışı arasında bir ilişki varlığı gösterilmiştir
Cantorna MT. ve ark. (2004)
Kamen D. ve ark. (2008)
Ponsonby AL. ve ark. (2005)
Kulie T. ve ark. (2009)
Cutolo M. ve ark. (2008)
Vitamin D (1,25(OH)2D3) /MS/RA
 Yüksek oran Vitamin D alan bayanlarda MS gelişme riski % 42 
 RA içinde aynı gözlemler bildirilmiştir
 MS ataklarını % 23  gösterilmiştir ( küçük bir pilot
çalışmada)
Neurol Neurosurg Psychiatry (2005)
Clin Exp Rheumatol (1999)
SLE gibi B hücre ile ilgili otoimmun hastalıklarda etkili
olabileceğini düşündürmektedir
(Chen et al., 2007)
Tip 1 DM
– Hayatın erken dönemlerinde • Vitamin D eksikliği olan çocuklarda  Tip 1 DM riski 3
• Vitamin D desteyi alan çocuklarda  Tip 1 DM riski %33 
– Erişkin (23000)
• İnsulin rezistansı, vitamin D düzeyi ile ters orantılı Lancet, 2001
Arch Dis Child, 2008
Diabetes Care, 2007
Epidemiology, 2008
Vitamin D/ Psoriasis
Vitamin D ile tedavi edilen tek otoimmun hastalıktır/ Patogenezi tam anlaşılmamış olmakla birlikte Th1 ile ilişkili keratinosit hiperproliferasyonudur
• Bir çok klinik çalışmada psoriasis tedavisinde vitamin D ve analoglarının başarı ile kulanıldığı rapor edilmiştir
• Topikal calcipotrio ( Dovonex, Daivonex, and Psorcutan) • Avrupa ve ABD de psoryasis tedavisi için onay almıştır
• Klinik çalışmalar OCT nin psoryasis tedavisinde etkili olduğunu göstermiştır (Barker et al., 1999), bu analog japonyada var Eur J Dermatol 2003 Br J Dermatol 2001
ViTAMiN D VE KANSER
 Bütün kanser çeşitleri , düşük vitamin D düzeyi ile ilişkili bulunmuştur (özelikle kolon Ca)  VDR gene polimorfizim; yüksek kanser risk ile beraberlik gösterir  VDR gen mutasyonu olan bayanlar yüksek oranda meme kanser riski taşır
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:422‐99
Vitamin D/Lösemi
Lösemi
– Lösemik hayvan model çalışmalarında etkili olduğu gösterilmiştir
– Klinik çalışma yoktur
Myelodisplastik sendrom – İki çalışmada yararlı olduğu gösterilemedi
– Myelodisplastik hastalarda 1,25(OH)2D3, 19‐NorD2 ve 1‐
Alfa‐(OH)D2 devam etmekte olan klinik çalışma mevcuttur
Koeffler ve ark., 1985
Richard ve ark., 1986
http://www.clinicaltrials.gov
Vitamin D/kolorektal Ca
Kolon kanseri
 Xenograft model MC‐26 kolon kanserinde ; tümor büyümesini %50 oranında azaltığı ve metastası önlediği gösterildi • Serum düzeyi düşük olanların yüksek oranda kolorektal
kanser geliştirme riski taşıdıkları gösterilmiştir
• Serum konsantrasyonundaki her 4 ng/mL 25OHD artış
% 6 kolorektal kanser gelişme riskini 
Çalışmanın başlangıcında Serum düzeyi; 25(OH)D (<12 ng/ mL )
Serum düzeyi;25(OH)D ( >24 ng/ mL )
Spina ve ark., 2007
J Clin Oncol, 2011;29:3775‐82
.
Vitamin D/Meme kanseri
Meme kanseri
 14 meme kanserli hasta
– Topikal calcipotriol ile • Üç hastada lezyon çapında %50
• Diğerlerinde daha düşük oranlarda cevap sağlandı
Bower ve ark., 1991
Vitamin D/ Prostat kanseri
– Prostat kanser Hücre kültüründe hücre büyümesini irreversibl inhibe ettiği gösterildi
– Hormon refrakter 11 metastatik prostat kanserli hastada (Faz 2) 1,25(OH)2D3 monoterapinin etkili olmadığı rapor edildi
– Androjen bağımsız prostat kanser tedavisinde 1,25(OH)2D3 ve docetaxel / docetaxel karşılaştırıldığında yaşam süresini biraz artırdığı rapor edildi
Peehl ve ark., 1994
Osborn ve ark., 1995
Beer ve ark., 2007
Pankreas Kanseri
– İn vitro; pankreatik kanser hücre proliferasyonunu, 25(OH)D3 ile inhibe edildiği gösterildi
– Yeterli vitamin D desteği ile tümörün büyümesi yavaşlatabilir
Nöroblastoma (Ksenograft model) – Vitamin D analogları ile başarılı tedavi sağlandı Over veya akciğer kanser – Vitamin D analogları ile klinik çalışması yok
Schwartz ve ark., 2004
SONUÇ
1. KBH’da Serum 25(OH)D konsantrasyonun yeterli düzeği olan 30 ng/mL (75 nmol/L) üstünde tutulması önerilmektedir
2. Vitamin D düzeyinin yeterli sınırlar içinde tutulabilmesi için tüm bebek ‐ çocuk ve adolesanların
3. hayatın ilk günlerinden itibaren 400IU/gün vitamin D desteği alınması önerilmektedir Annals of Medicine, 2011; 43: 273–282
Misra M, review of current knowledge and
recommendations. Pediatrics 2008