Konjestif Kalp Yetmezliği`nde Hiponatremi Tedavisi

Nefrolog Bakış Açısıyla Konjestif
K lp Yetmezliğinde
Kalp
Y tm liğind Hip
Hiponatremi
n t mi
Tedavisi
Prof. Dr. Betül Kalender
KOÜ Tıp
T Fakültesi
F kül
i
İç Hastalıkları AD Nefroloji BD
25 04.
25.
04 2013
Konjestif Kalp Yetmezliği (KKY)
(KKY)-Hiponatremi
Hiponatremi
• Dekompanse KKY, dispne, ortopne, ödem,
raller,
ll
jjuguler
l venöz
ö d
dolgunluk
l
l k ve
radyolojik
y j bulgular ile karakterize.
• Hipervolemik hiponatremi
• Hiponatreminin şiddeti ile
k l yetmezliğinin
kalp
t
liği i ciddiyeti
iddi ti bi
birbirine
bi i
paraleldir.
KKY - Hiponatremi
• Kalp yetmezliği sonucu olarak serum
yumu u 125 mEq/L’nin
mEq/L
altında olduğu
uğu
sodyumunun
hastalar son dönem kalp hastası olarak
kabul edilirler.
edilirler
• Hiponatremi, dekompanse kalp yetmezliği
nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda,
hastalarda
kısa ve uzun vadeli olarak kötü prognoz
işaretidir.
işaretidir
KKY - Hiponatremi Patogenezi
• Kalp yetmezliğinde sıvı birikimi ve
hiponatremiden sorumlu ana patogenetik
faktör vazopressin (ADH) salınımındaki
artıştır.
artıştır
• Sterns RH, Gottlieb SS, UpToDate, 2012
• Leier CV, et al. Am Heart J, 1994
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Endikasyonlar
• Kalp yetmezliğinde hiponatremi tedavisi
için temel endikasyon;
– serum sodyumunun 120-125 mEq/L
altına
a
t na düşmesi
üşm s
– ve/veya hiponatremi semptomları
olması
lmas . ((serebral
b l öd
ödeme bağlı
b ğl olan
l bulantı,
b l t
kusma, irritabilite ve letarji)
KKY - Hiponatremi Tedavisi
S K
Sıvı
Kısıtlaması
tl
• Tedavi, primer olarak fazla sıvının
uzaklaştırılmasını hedefler.
hedefler
• Bu nedenle öncelikle, sıvı alımının
kısıtlanması gerekir.
gerekir
• Ama sıvı kısıtlamasına direnç gelişimi sıktır.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
Diüretikler
• KKY’de
KKY de, fazla sıvıyı uzaklaştırmanın en
eski yöntemlerinden biri, diüretik ilaçlar
ile idrar miktarının arttırılmasıdır.
arttırılmasıdır
• Diüretikler, özellikle yüksek dozlarda
hipokalemi hipovolemi,
hipokalemi,
hipovolemi aritmi,
aritmi
hipotansiyon ve böbrek fonksiyonlarında
b
bozulma
l
gibi
ibi komplikasyonlara
k
lik
l
yoll
açabilir.
• Dzau VJ, Hollenberg NK. Ann Intern Med, 1984.
• Riegger GA, Kochsiek K. Am J Cardiol, 1986.
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Diüretikler
• Diüretik
k direnci önemli
l bir sorundur.
• Diüretik direnci, günlük pratikte, 80 mg
f
furosemidin
idi ttekrarlanan
k l
d
dozlarına
l
veya
günde >240 mg
g
g furosemid kullanımına
(furosemid infüzyonu) veya kombine
diüretik (loop diüretikleri, tiyazid veya
aldosteron antagonisti) tedavisine rağmen,
pulmoner konjesyonun giderilememesi
olarak tanımlanabilir.
KKY - Tedavi
• V
Vazodilatatörler:
dil t tö l
İV nitrogliserin
it
li
i veya nesiridite
i idit
(rekombinan insan B-tipi natriüretik peptid-hBNP)
• İnotropik
p ajanlar:
j
Dobutamine,, dopamine,
p
,
milrinone ve levosimendan;
hipotansiyon atrial ve ventriküler aritmi ve
hipotansiyon,
mortalite artışı gibi önemli yan etkiler
• Shin
Sh n DD, et al. Am
m J Cardiol,
ard ol, 2007.
007.
• Elkayam U, et al. Am Heart J, 2007.
• RAS
S Blokajı
o aj
• Adenosin antagonistleri: Diüretikler ile birlikte
idrarı arttırır,
arttırır böbrek fonk
fonk. korur.
korur
• Gottlieb SS et al, Circulation. 2002.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
Venövenöz Ultrafiltrasyon
• KKY’de
KKY de fazla sıvıyı uzaklaştırmak için,
için
venövenöz ultrafiltrasyon (UF), loop
diüretiklerine alternatif olabilir.
olabilir
• Özellikle, diüretiklere yanıt vermeyen
hastalarda yaygın olarak kullanımlarına
rağmen, UF tedavisinin etkinlik ve
güvenilirliğini
ü
ili liği i araştıran,
t
randomize,
d i
kontrollü, büyük ölçekli çalışmalar yoktur.
• Costanzo MR, (UNLOAD Trial Investigators) J Am Coll Cardiol,
2007.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
Venövenöz Ultrafiltrasyon
• Dekompanse kalp yetmezliği nedeni ile
hastaneye yatırılan 200 hasta, diüretik tedavisi
(bolus veya infüzyon) ve venövenöz UF için
randomize edilmiş.
• Venovenöz UF’nin, diüretik tedavisine kıyasla,
48 saatte daha fazla kilo kaybı sağladığı (5.0
(5 0
+/- 3.1 kg’a 3.1 +/- 3.5 kg) ama, dispneyi daha
fazla iyileştirmediği gösterilmiştir.
gösterilmiştir
• Costanzo MR,
MR et al (UNLOAD Trial Investigators)
Investi ators) J Am Coll
Cardiol, 2007.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
P i
Periton
Diyalizi
Di li i (PD)
• PD ile böbrek yetmezliği olan veya olmayan
KKY’li
KKY
li hastalarda uzun süreli ve yavaş
ultrafiltrasyon ile plazma volümü
azaltılabilir hiponatremi iyileştirilebilir.
azaltılabilir,
iyileştirilebilir
• Ancak PD’nin KKY’li hastaların tedavisindeki
yeri ile ilgili prospektif randomize
çalışmalara gereksinim vardır.
• C
Cnossen N,
N ett al.
l Nephrol
N h l Dial
Di l Transplant,
T
l t 2006.
2006
• Sánchez JE, et al. Nephrol Dial Transplant, 2010.
• Konjestif Kalp Yetmezliğinde (KKY)
Hiponatremi Tedavisinde Yenilikler
• Vasopressin Reseptör Antagonistleri
• TOLVAPTAN
KKY - Hiponatremi Tedavisi
Vasopressin Reseptör Antagonistleri
• Toplayıcı kanallardaki V2 reseptörlerini
bloke eder,,
• Elektrolitsiz
El k l
serbest
b
su atılımını
l
arttırır
• ve böylece hipervolemi semptomlarını
azaltıcı
lt ve hiponatremiyi
hi
t
i i düzeltici
dü lti i etki
tki
yaratır.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l pt
Tolvaptan
• Tolvaptan oral, nonpeptid, selektif
vasopressin reseptör antagonisti olup
olup,
ABD’de 2009 yılında, hipervolemik ya da
normovolemik hiponatremilerin tedavisi için
onay almıştır.
• Hipovolemik hiponatremi de ise kullanımı
kontrendikedir.
• Zmily
Z il HD,
HD ett al.
l Int
I t J Nephrol
N h l Renovasc
R
Di 2011
Dis.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l
Tolvaptan
t
• Karaciğerde sitokrom P450 (CYP 3A) ile
metabolize olur,
ketokonazol klaritromisin,
klaritromisin
• P450 inhibitörleri (ketokonazol,
itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, nefazodone greyfurt
suyu….) ile birlikte alınırsa tolvaptan
konsantrasyonu artar
• Tersine P450 aktivatörleri (barbitürat,
barbitürat phenytoin
phenytoin,
karbamazepin….) ile alınırsa metabolizması artar,
etkinliği azalır.
azalır
• Amiodaron, warfarin, furosemid, hidroklortiyazid,
lovastatin veya digoksin ile ilaç etkileşimi yok.
yok
• Aç veya tok alınabilir.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l
Tolvaptan
t
• Tolvaptan’ın KKY’de standart tedaviye ek olarak
verilmesinin vücut ağırlığını ve ödemi azalttığı
verilmesinin,
azalttığı,
hiponatremiyi düzelttiği
• ve ayrıca kalp hızı, kan basıncı, elektrolitler ve
b b kf
böbrek
fonksiyonlarını
k i
l
olumsuz
l
etkilemediği,
kil
diği iiyii
tolere edildiği faz 2 çalışmalarda gösterilmiştir.
• Gheorghiade M, et al. Circulation, 2003.
• Gheorghiade M, (ACTIV in CHF Investigators). JAMA, 2004.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l pt n
Tolvaptan
• (SALT-1 ve SALT-2) çalışmalarında, KKY’li,
sirozlu ve uygunsuz ADH sendromlu / hiponatremi
p
ve p
plasebo g
grupları
p
• Randomize tolvaptan
• Tolvaptan 15 mg/gün dozunda başlanmış ve
gerekirse 30
30-60
60 mg/gün dozlarına yükseltilmiş.
yükseltilmiş
• Tolvaptan serum sodyumunu plaseboya göre 4. ve
30 günlerde arttırmış
30.
arttırmış. Ancak
Ancak, tedavi kesildikten
sonraki haftada serum sodyumu tekrar düşmüş.
• Tolvaptan
T l
t alan
l 225 h
hastanın
st
4’ü
4’ünde
d sserum
m
sodyumu hızlı yükselmiş (ilk 24 saatte, saatte
>0 5 mEq/L)
>0.5
mE /L)
• Schrier RW, et al. (SALT Investigators) N Engl J Med, 2006.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l
Tolvaptan
t
• SALTWATER ç
çalışması:
ş
SALT-1 ve SALT-2
çalışmasında tolvaptan tedavisi kesildikten
sonra hiponatremisi
p
tekrarlayan
y 111 hasta
• Tolvaptanın uzun süreli etkinlik ve
güvenilirliğini araştırmak için hastalar
tolvaptan tedavisi altında 2 yıl kadar takip
edilmiş.
• Bazal serum sodyumu 131 mEq/L ile
karşılaştırıldığında ortalama serum sodyum
karşılaştırıldığında,
düzeyi 135 mEq/L’den daha yüksek olarak
sürdürülmüş.
sürdürülmüş
Berl T, et al, SALTWATER Investigators. J Am Soc Nephrol, 2010.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l
Tolvaptan
t
• SALTWATER çalışmasında, Tolvaptan 15 mg/gün
d
dozunda
d b
başlanmış
l
ve 5 hastada
h t d ilk 8 saatte
tt
serum sodyumu hızlı yükselmiş (>saatte 1 mEq/L).
• Bir hastada hipernatremi (>145 mEq/L) nedeniyle
tolvaptan kesilmiş ama hiçbir hastada osmotik
demiyelinizasyon gelişmemiş.
• Çalışma süresinde, tolvaptan ile ilişkili yan etkiler
nedeniyle 6 hastada tedavi kesilmiş.
kesilmiş
• Başlıca yan etkiler; susama, ağız kuruluğu,
halsizlik sık idrara çıkma
halsizlik,
çıkma, poliüri,
poliüri polidipsi
Berl T, et al, SALTWATER Investigators. J Am Soc Nephrol, 2010.
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Tolvaptan
• EVEREST klinik durum çalışmasında hastaneye
yatırılmış KKY’li hastalarda (LVEF ≤ % 40)
standart tedaviye ilave edilen tolvaptanın kısa
süreli etkileri değerlendirilmiş.
• Bu 2048 (Çalışma A) ve 2085 hasta içeren
(Çalışma B) iki eşdeğer, prospektif, çift kör,
randomize plasebo kontrollü çalışma
randomize,
çalışma,
• Hastalar hastaneye yatırılışlarının ilk 48 saatinde
30 mg/gün
/ ü ttolvaptan
l
t veya plasebo
l
b alacak
l
k şekilde
kild
randomize edilmiş.
• Gheorghiade
h
h d M, et al.
l (EVEREST
(E E E
Investigators).
) the
h E
EVEREST
E E
Clinical Status Trials. JAMA, 2007.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l pt n
Tolvaptan
• A ve B ç
çalışmasında
ş
tolvaptan
p
ile 1. g
günde ve 7.
günde daha fazla kilo kaybı sağlamış. Dispne,
ortopne,
p
jjuguler
g
venöz dolgunluk,
g
raller ve
ödemde 1. günde iyileşme saptanmış ve ilk 3 gün
ve sonrasında p
plaseboya
y g
göre üstünlüğü
ğ devam
etmiş.
• Yapılandırılmış bir ölçek ile değerlendirilen, genel
klinik durumda iyileşme açısından tolvaptan ve
plasebo arasında farklılık saptanmamış.
• Ciddi yan etkiler her iki grupta benzermiş,
böbrek yetmezliği veya hipotansiyon olmamış.
olmamış
• Gheorghiade M, et al. (EVEREST Investigators). the EVEREST
Clinical Status Trials. JAMA, 2007.
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l
Tolvaptan
• EVEREST sonlanım çalışmasında, klinik durum
çalışmalarındaki tüm hastalar (4133 hasta)
değerlendirmeye alınmış.
• Ortalama takip süresi 10 ay
• Tolvaptan veya plasebo grupları
k
karşılaştırıldığında,
l
ld ğ d tüm
ü nedenlere
d l
b
bağlı
ğl
mortalite veya kardiyovasküler ölüm veya kalp
yetmezliği
liği iiçin
i h
hastaneye yatış açısından
d
farklılık saptanmamış.
• Konstam MA, et al. (EVEREST Investigators). the EVEREST
Outcome Trial. JAMA, 2007.
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Tolvaptan
• Yapılan
p
çalışmalar,
ç ş
hiponatremik
p
KKY’li
hastalarda, diüretik dahil standart tedaviye
eklenen oral tolvaptanın,
p
• Kalp yetmezliğinin hepsi değilse de bir çok
semptom ve bulgularında, ciddi bir yan etki
yapmaksızın iyileşme sağladığını göstermiş.
göstermiş
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Tolvaptan
• Ayrıca, tolvaptanın, kan basıncı, kalb hızı ve
serum elektrolitlerini
l kt litl i i olumsuz
l
etkilemediği,
tkil
diği
• Her ne kadar serum kreatininde hafif
yükselme,, serum üre azotunda hafif düşme
y
ş
yapsa da böbrek fonksiyonlarını ciddi olarak
etkilemediği
ğ g
görülmüş.
ş
KKY - Hiponatremi Tedavisi
T l
Tolvaptan
t
• En önemlisi,
önemlisi bu çalışmalar
çalışmalar,
• KKY’li hastalarda, Tolvaptan ile vazopressinV2 reseptör blokajının,
blokajının
• Uzun süreli kullanımda morbidite ve
mortaliteyi
y arttırmaksızın
• güvenli-hızlı sıvı uzaklaştırmak ve kısa vadeli
semptomları
mp m
tedavi etmek
m için
ç y
yararlı bir
tedavi olduğunu göstermiş.
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Tolvaptan
• Tolvaptan tedavisinin
tedavisinin, diüretik dozunda
azalma sağladığı bildirilmiş
• ancak
anca diüretik
ür t yerine
y r n kullanımını
u an m n
destekleyecek bir veri henüz yok.
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Tolvaptan
• En sık görülen yan etkiler (insidans >% 5):
– Susama,
S
– ağız kuruluğu,
– halsizlik
kabızlık,
– kabızlık
– poliüri,
– hiperglisemi
hi
li
i
KKY - Hiponatremi Tedavisi
Tolvaptan
• Susama hissinde artma serum sodyumunun
yükselme
ük l
h
hızını azaltır.
lt
• İlk 24 saat su kısıtlaması yapılmaz,
hipernatremiden korunmak için hastaya
susadıkça su içmesi önerilir.
• Böylece
Böylece, hastalar hızlı gelişebilecek
hipernatremi ve sonucunda osmotik
demiyelinizasyon gibi irreversibl nörolojik
hasardan korunur.
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Tolvaptan
• Tolvaptanın
l
başlangıç
b l
d
dozunun düşük
d
k tutulması
l
(15 mg/gün) ve istenen hızda ve düzeyde
serum sodyum
d
k
konsantrasyonu sağlamak
ğl
k için,
ilaç dozunun kademeli arttırılması
(30-60 mg/gün) önerilir.
• Tedavi başlangıcında hastanın volüm durumu ve
serum sodyum düzeyinin yakın takibi olası
hipernatreminin erken tanınmasını
sağlayacaktır.
sağlayacaktır
KKY - Hiponatremi
p
Tedavisi
Tolvaptan
• Yine, serum sodyumunun aşırı-hızlı yükselme
olasılığı yüzünden tolvaptan tedavisi başlatılan
veya tekrarlatılan hastaların hastaneye yatışı
önerilir.
önerilir
Sonuç
• Dekompanse
k
k
kalp
l yetmezlikli
l kl
hiponatremik
p
hastaların tedavisinde
standart tedaviye ilaveten tolvaptan
verilmesi,
verilmesi
• Sistemik konjesyonun giderilmesi ve
hiponatreminin düzeltilmesinde umut
verici bir tedavi olarak görülmektedir.
Sonuç
ç
• Tolvaptan’ın hipervolemik veya
normovolemik hiponatremilerde
• Standart tedaviye alternatif bir yöntem
olarak
l
k mı kalacağını,
k l
ğ
• ya da standart tedavinin yerini mi
alacağını
l
ğ
anlamak
l m k için
i i bi
biraz d
daha
h k
kanıtt
ve uygulamaya gereksinimimiz var.
Teşekkürler