PowerPoint Sunusu

ANTİVİRAL İLAÇLAR
VİRÜSLER canlılarla cansızlar arasında geçiş sınırındadırlar.
Canlı bir hücre içine girmedikçe hiçbir hayat belirtisi göstermezler, kültür
ortamında üremezler, ancak bir canlı hücre içine girdiklerinde bu konakçı
hücreden yararlanarak kendilerini tekrarlarlar (genetik düzeyde parazittirler).
Kopyalama ve çoğalma için gerekli biyokimyasal mekanizmaları olmadığı
için konakçıya bağımlıdırlar.
Yapıları:
Genetik materyali taşıyan DNA veya
RNA’dan oluşan çekirdek,
Bunun dışını saran “kapsid’’ adı
verilen protein yapısındaki kılıftan
oluşur.
Bazı virüslerde ise bunların da
dışında lipid içeren bir “zarf” bulunur.
Tam bir virüs yapısına “virion” adı
verilir.
Genetik materyal olarak sadece bir nükleik asid tipini (DNA veya RNA)
taşırlar. Buna göre virüsler DNA virüsleri ve RNA virüsleri diye iki ana gruba
ayrılır.
DNA virüsleri:
Herpesvirüsler
(Herpes simplex, Varisella-zoster (suçiçeği) ,
Sitomegalovirüs, Epstein-Barr),
Adenovirüsler (solunum sistemi, oküler keratit)
Poxvirüsler ( çiçek, kızamık)
Hepatitis B vb.
RNA virüsleri:
İnfluenza (Familya: Orthomyxovirus),
Rinovirüsler, Poliovirüsler (Familya: Picornavirus),
Kızamıkçık (Familya: Togavirus),
Kabakulak, kızamık (Familya: Paramyxovirus),
HIV (Familya: Retrovirüs),
Kuduz (Familya: Rhabdovirus)vb.
RNA virüslerinde, revers transkriptaz enzimi ile viral RNA şablonundan
konakçı hücresindeki DNA kopyalaması olur
DNA dan RNA kopyalaması tersine).
ve virus çoğalır
(doğal olan
Virüs yaşam siklüsü (RNA)
Kılıf açılması
RNA polimeraz
Adsorpsiyon
(-) ssRNA
Endozom
Endositoz
Translasyon
Viral proteiler
(-)
mRNA
(+)
(-)
Viral proteinler
Hücre zarına
yerleşir
Kapsid
Çekirdek
Tomurcuklanma
Nükleokapsid
Serbestlenme
Antiviral İlaçların Etki Mekanizmaları:
1. Virüsün hücre zarına yapışmasının engellenmesi
2. Virüsün hücre içine girişinin engellenmesi
3. Virüsün protein kılıfının açılmasının engellenmesi
4. Viral nükleik asidlerin değiştirilmesi
(konakçı hücrenin virüsü çoğaltamayacağı şekilde)
5. Viral protein sentezinin baskı altına alınması
6. Viral nöramidaz enziminin inhibisyonu
Bir virüs enfeksiyonunun antiviral ilaçlarla tedavisi bir dereceye kadar
sınırlıdır. Viral enfeksiyonlara karşı korunma en iyi şekilde aşı ile yapılabilir.
ANTİVİRAL İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI
Kullanım yerlerine göre:
1. Herpes virüslere etkili ilaçlar:
Asiklovir
Gansiklovir
Pensiklovir
Famsiklovir
Vidarabin
Trifluridin
İdoksirudin
2. HIV (Human Immundeficiency Virus) e etkili ilaçlar (antiretroviral ilaçlar):
Zidovudin (Azidotimidin, AZT)
Stavudin (d4t)
Zalsitabin (ddc)
Lamivudin (3TC)
Didanozin (ddl)
3. İnfluenza virusuna etkili (solunum sistemi infeksiyonlarında kullanılan)
ilaçlar:
Amantadin
Rimantadin
Oseltamivir
Zanamivir
Ribavirin
4. İmmün faktörler (immün globülinler ve insan interferonları)
Etki mekanizmalarına göre:
1. Nükleozid analogları (=antimetabolitler):
Nükleik asit zincirinde yer
yerine
zincire
bağlanarak
alan doğal nükleozidlerin (metabolitler)
viral
nükleik
asidlerin
biyosentezini
engellerler. En sık kullanılan madde grubudur. Konakçıya yüksek
toksisiteleri nedeniyle uzun süre kullanılmamalıdırlar.
a) Yanlış bazlara sahip antimetabolitler
b)Yanlış şekerlere sahip antimetabolitler
2. Proteaz inhibitörleri: Viral protein sentezini engelleyerek etki
gösterirler (Sakinavir, ritonavir, indinavir vb)
3. Siklik aminler (= sikloalkil aminler): Hücreye influenza virüslerinin
girmesini engellerler. Virüs nükleik asidlerinin serbestlenmesini ve
böylece replikasyonlarını engellerler (Amantadin, Rimantadin).
4. Nöramidaz inhibitörleri: İnfluenza virüslerinin enfekte ettiği hücreden
ayrılarak yeni hücreleri enfekte etmesini ve yayılmasını önlerler
(Oseltamivir, Zanamivir).
DNA primer yapı
NH2
N
O
O P O
OH
N
CH2
5' end
N
O
N
O P O
O
H
H
H
H
NH2
H
N
N
P
O CH2
OH
O P O
H
O
H
P
O
OH
H
H
O
Base
O
O
O
H
O
O
OH
O
O
Base
N
5’
N
O CH2
OH
NH
N
NH2
H
3’
H
O
Me
NH
O
N
P
O
OH
H
H
Base
O P O
O
H
O
O
O CH2
OH
H
O
H
H
O P O
Base
O
OH
H
H
O
O
3' End
DNA primer yapı
Nükleotid = Nükleik asid bazı + şeker (deksiriboz) + fosfat
NH2
Deoksiadenozin fosfat
N
N
Nükleik asid bazı
N
N
H2O3PO
O
Fosfat
H
H
H
H
HO
H
Şeker
Bir NÜKLEOTİT’in bileşenleri:
1. Bir heterosiklik baz
(purin ya da pirimidin)
2. Beş karbonlu bir monosakkarit
( D-riboz veya 2-deoksi-D-riboz)
3. Bir fosfat iyonu
Nükleozid
Nükleotid
DNA primer yapı
(DNA)
DNA BAZLARI
ŞEKERLER (PENTOZLAR)
H
1
CHO
2
CHO
CHO
OH
H
H
HO
H
H
3
OH
H
OH
H
OH
H
4
OH
H
OH
H
OH
5
CH 2OH
D-Riboz
CH 2OH
D-2-Deoksiriboz
CH 2OH
D-Arabinoz
Anomerik OH
.
H
1
OH
H
OH
H
OH
4
H
.
HO
O
H
H
OH
H
OH
.
H
CH 2OH
O
.
.
.
HO
O
H
OH
H
OH
.
H
CH 2OH
-D-ribofuranoz
H
-D-ribofuranoz
-L-ribofuranoz
O HO
4
HO
H
OH
H
OH
H
CH 2OH
-L-ribofuranoz
O HO
O
O
1
OH
HO
OH
.
CH 2OH
Fischer Formülleri
HO
O
H
OH
-D-ribofuranoz
HO
OH
-D-ribofuranoz
HO
OH
-L-ribofuranoz
Haworth Formülleri
D- CH2OH ile epoksi aynı yönde
L- CH2OH ile epoksi zıt yönde
β- Anomerik karbondaki OH ile CH2OH cis
α- Anomerik karbondaki OH ile CH2OH trans
OH
HO
HO
HO
OH
-L-ribofuranoz
Nükleozidler = Nükleik asid + şeker (deoksiriboz)
NH2
O
N
N
N
N
HO
O
H
N
N
O
H
H
Deoksidenozin
O
H
H
H
H
Deoksiguanozin
N
HO
O
O
H
HO
N
N
HO
H
H
CH3
HN
O
H
HO
N
N
H2N
HO
NH2
O
HO
H
H
H
H
H
Deoksitimidin
H
H
HO
H
H
Deoksisitidin
Nükleotidler
NH2
O
N
N
N
N
H2O3PO
H
H
Deoksiadenozin
fosfat
O
H
H
H
H
Deoksiguanozin
fosfat
N
H2O3PO
O
H
HO
N
N
H2O3PO
H
H
HO
O
O
H
CH3
HN
N
N
O
H
N
N
H2N
H2O3PO
NH2
O
O
H
H
H
H
HO
H
Deoksitimidin
fosfat
H
H
H
HO
H
Deoksisitidin
fosfat
DNA primer yapı
NH2
5' end
N
O
O
O P O
OH
Base
O P O
O
N
CH2
H
H
H
O P O
NH2
H
N
O
Base
O
N
O
H
OH
O
O
P
N
O CH2
OH
OH
Adenin (A)
N
Sitozin (C)
O
O
H
H
H
H
O
H
O
Base
O P O
N
O
N
O
O
P
O CH2
OH
OH
H
H
O
OH
O
Me
NH
O
Base
N
O
P
O CH2
OH
H
O
H
H
3' End
Guanin (G)
NH2
H
H
O P O
N
O
H
O
NH
H
H
O
Timin (T)
DNA-Sekonder yapı-çift sarmal
Thymine
o
10A
Me
G C
AT
Major
groove
O
H2N
N
O
TA
T A
G C
G C
O
T A
AT
AT
T A
C G
G C
TA
T A
G C
GC
GC
T A
A T
C G
TA
T A
DNA DOUBLE HELIX
P
O
TA
T A
Minor
groove
O
Adenine
O
5'
o
34A
P
O
NH2
N
O
O
P
O
O
O
O
N
N
HN
3'
O
P
O
O
N
N
O
3'
O
O
5'
N
N
3'
O
5'
O
N
N
O
O
O
NH
O
3'
P
Cytosine
H2N
Guanine
5'
O
O
O
P
O
O
DNA replikasyon
O
O
P
O
O
O P O
Me
O
O
NH
O
H2N
O
N
N
NH2
O P O
O
N
P
O
O
N
O
H2N
O
N
HN
N
OH
N
O
O
O P O
O P O
Template
Şablon
O
O
O
O
P
O
O
N
N
O
OH
N
Uzayan zincir
Growing
chain
O
DNA replikasyon
O
O
P
O
O
O P O
Me
O
O
NH
O
H2N
O
N
N
N
OH
N
O
O
N
O
O
P
O
NH2
O P O
O
N
O
O
O
N
O
H2N
O
O
N
HN
N
O
N
P
O
O
O P O
O P O
Template
Şablon
Growingzincir
chain
Uzayan
O
RNA ve DNA FARKI
O
HOCH 2 O
RNA
H
OH
HN
H
H
H
OH
OH
N
H
O
Urasil
Riboz
O
HOCH2
DNA
H
OH
O
HN3
H
H
H
OH
H
Deoksiriboz
O
4
2 1
N
H
Timin
CH3
5
6
A-T
A-U
DNA
RNA
O
O
HN
O
N
H
Timin
CH3
HN
O
N
H
Urasil
RNA da pirimidin bazı timin yerine urasil, deoksiriboz yerine riboz
bulunur.
1. Herpes virüslerine etkili ilaçlar
DNA
Glukoprotein
nükleokapsit
zar
Lipid
bariyer
HERPES VİRÜSLERİN YAPISI
28
ASİKLOVİR
O
O
1
HN
H2N
HO
2
5
N
4
3
O
N
8
N
N
HN
7
6
O
H2N
N
HN
N
N
HO
H2N
N
O
N
H
guanin
9
OH R
R= OH Guanozin
R= H Deoksiguanozin
2-Amino-1,9-dihidro-9-[(2-hidroksietoksi)metil]-6H-purin-6-on
= 9-[(2-hidroksietoksi)metil]guanin
Herpesviruslar ve Hepatit B ye etkilidir. Sodyum tuzu IV kullanılır.
N
N
N
N
H
9H-purin
Etki Mekanizması:
N
O
N
viral timidin
OH
l
kinaz
r
üc
e
es
h
z
na
i
O k
ASÝKLOVÝR
N
O
O
O
P
O
O
P
O-
O
O
O
P
O
O-
P
OH
O-
ASÝKLOVÝR trifosfat (aktif)
OH
O-
ASÝKLOVÝR monofosfat
• Asiklovir bir ön ilaçtır. Etkili şekli trifosfatıdır.
• Trifosfatı hücre zarını geçemeyecek kadar polar olduğundan polar olmayan asiklovir şeklinde
önilaç olarak verilir.
• Önce virusun timidin kinaz enzimi asikloviri monofosfatına çevirir, bu da konak hücre kinazları
ile trifosfata çevrilir.
• DNA polimeraza bağlanır, nükleik asit zincirinde deoksiguanozinin yerini alır.
• 3’ Konumunda OH olmadığı için DNA zincirinin uzaması durur ve nükleik asit sentezi sonlanır.
• Asiklovir trifosfat, herpes virusların DNA polimerazını selektif olarak inhibe eder.
Deoksiguanozin trifosfat
Asiklovir trifosfat
Yanlış şeker-DNA polimerazı inhibe eder
O
O
N
HN
H2N
HO
N
N
O
asiklovir
N
HN
H2N
HO
N
N
O
O
9-karboksimetoksimetilguanin
(inaktif metabolit)
Asiklovir Sentezi
1. [(CH3)3Si]2NH
OH
N
N
H2N
N
2.
OH
COOCH 2CH 2OCH 2Cl
H2N
N
H
N
N
N
N
CH 2OCH 2CH 2OCO
guanin
NH3 / CH3OH
OH
heksametildisilizan
ile
etkileştirilerek
trimetilsilil grupları ile kapatılır.
1-Benzoiloksi-2-klorometoksi
etan
ile
trimetilaminli ortamda guanin alkillenir.
Silil grupları su ile hidroliz edilir. Amonyağın
metanoldeki
koparılır.
çözeltisi
ile
benzoil
artığı
N
N
Guaninin hidroksi ve amin grupları önce
H2N
N
N
CH 2OCH 2CH 2OH
GANSİKLOVİR
O
O
6
HN
H2N
H2N
N9
N
HO
1'
O
2'
N
HN
N
N
HO
2
N
HN
N7
1
O
H2N
N
O
guanin
N
H
N
N
N
N
H
9H-purin
OH R
R= OH Guanozin
3'
OH
R= H Deoksiguanozin
9-(1',3'-Dihidroksi-2'-propoksimetil)guanin
= 2-Amino-1,9-dihidro-9-[(1',3'-dihidroksi-2'-propoksi)metil]-6H-purin-6-on
• DNA polimeraz enzimine bağlanır.
• Deoksiguanozin trifosfatın DNA ya katılmasını yarışmalı olarak inhibe eder.
Viral DNA uzaması durdurur.
PENSİKLOVİR
FAMSİKLOVİR (ön ilaç)
O
6
1
HN
N
H2N
8
4
N
5
4
N
N
9
3
9
3
H3C
C
O
1
O
HO
1
2
3
2
3
8
2
5
N
N
N
2
H2 N
6
1
1
4
H3C
C
2
O
O
HO
2-Amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroksi-3-(hidroksi-
2-[2-(2-Amino-9H-purin-9-il) etil]-1,3-
metil)butil]-6H-purin-6-on
propandioldiasetat
=9-[4-Asetoksi-3-(asetoksimetil)butil]2aminopurin
• Herpes simpleks’ e etkilidirler.
• Famsiklovir Varisella zostere de etkilidir.
VİDARABİN
NH2
NH2
1
N
N
N9
N
HO
5'
N
N
N
N
HO
3'
OH
N
N
N
O
O
HO
4'
NH2
N
H
N
N
N
N
H
9H-purin
adenin
1'
OH OH
2'
Adenozin (metabolit)
9-β-D-Arabinofuranozil-9H-purin-6-amin = arabinosiladenin
= 9-β-D-Arabinofuranoziladenin
• Streptomyces antibioticus’ dan izole edilen adenozin türevi bir bileşiktir.
• Vidarabin bir ön ilaçtır. Etkili şekli trifosfatıdır.
• Yanlış şeker içeren bir nükleozid analoğudur.
• 2’ konumundaki OH grubunun konfigurasyonundaki değişiklik nedeniyle doğal nükleozid
adenozinin işlevini göremez.
• DNA polimerazı inhibe ederek nükleik asit sentezini durdurur.
• Herpes simplex’ in neden olduğu beyin iltihaplarında IV yolla kullanılan etkin ve seçici bir ilaçtır.
• Daha az toksik olması nedeniyle yerini asiklovire bırakmıştır.
Vidarabin Sentezi
NH2
NHCOC 6H5
N
N
N
N
H
Cl
+
O
CH 2OCH 2C6H5
OCH 2C6H5
N
N
NH3 / Na
OCH 2C6H5
N
N
O CH 2OH
HO
OH
6-Benzamidopurin ile 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabinofuranosil klorürün sıvı amonyak ve
sodyumlu ortamda etkileştirilmesi ile sentezlenir.
O
NH2
N
N
adenin deaminaz
N
N
HO
O
HO
OH
N
HN
(serum ve alyuvarlarda)
N
N
HO
O
HO
OH
arabinozilhipoksantin
TRİFLURİDİN / İDOKSÜRİDİN
O
3
HN
5
2
O
HO
4
N
R
TRİFLURİDİN
İDOKSÜRİDİN
O
HN
R
CF3
I
O
HO
1
N
O
O
1'
3'
OH
2'
OH OH
Üridin (metabolit)
TRİFLURİDİN= 5-(Trifluorometil)-2’-deoksiüridin
=5-(Trifluorometil)-1-(2’-Deoksi-β-D-ribofuranozil)urasil
=5-(Trifluorometil)-1-(2’-Deoksi-β-D-ribofuranozil)-2,4(1H,3H)pirimidindion
İDOKSÜRİDİN= 5-İyodo-2’-deoksiüridin
• Etkili şekilleri trifosfatlarıdır.
• Viral DNA polimerazı inhibe ederek antiviral etki oluştururlar.
• Trifluridin idoksüridin den daha az toksiktir; fakat daha pahalı bir ilaçtır.
• Herpes simpleks’ e etkilidirler.
Biyotransformasyonları
O
O
CF 3
HN
COOH
HN
O
HO
N
O
N
H
O
5-Karboksiurasil
(inaktif metabolit)
OH
Trifluridin
O
O
I
HN
HN
O
HO
N
O
O
N
H
Urasil
OH
Ýdoksirudin
SİTARABİN (sitidin antimetaboliti)
NH2
NH2
O
HO
2
N
4
3
N
N
HO
O
N
O
1
O
HO
HO
HO
OH
1-(β-D-ribofuranozil)sitozin = sitidin
1-(β-D-arabinofuranozil)sitozin
= 1-(β-D-arabinofuranozil)-4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin
= 1-(β-D-arabinofuranozil)-4-amino-2(1H)-pirimidinon
• İdoksüridin’e benzeyen bir pirimidin nükleozit analoğudur. Antineoplastik amaçla kullanılır.
• Deoksisitidin’in kullanımını bloke ederek viral DNA’ nın replikasyonunu inhibe eder.
• Herpes zoster infeksiyonlarında, idoksüridin’e dirençli viral enfeksiyonlar ve herpetik keratitlerin
tedavisinde kullanılır.